DK143280B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9,9a-dihydrothiazolo(3,4-a) indolderivater - Google Patents

Description

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 143280 B

(19) DANMARK

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 272/78 (51) IntCI» C 07 D S13/06 (22) Indleveringsdag 19· jan. 1978 (24) Løbedag 19· jan· 1978 (41) Aim. tilgængelig 5· aug. 1978 (44) Fremlagt 3· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 4. feb. 1977, 7703186, FR 23· dec. 1977* 7739029, FR

(71) Ansøger RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris 8e, FR.

(72) Opfinder Daniel Farge, FR; Alain Jossin, FR: Gerard Ponsinet, FR; Daniel Reisdorf, FR.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Analogifremgangsmåde til frerastil= ling af 9,9a-dihydrothiazolo(3,4- a)indolderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 9,9a-dihydrothiazolo-[3,4-a]indolderivater med den almene formel I

oq

o (D

° . ' N-LsLN - A

00

CM

00 rf T— hvori A betyder en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe, en ^ 5-isoquinolylgruppe eller en 5-isoquinolylgruppe, der er sub stitueret i 3-stillingen med en ligekædet eller forgrenet alkyl- 2 143280

gruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, i (R)-form eller i (s)-form eller en blanding deraf, i form af en fri base eller i form af et syreadditionssalt, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en amin med den almene formel II

H2N-A (II)

hvori A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et salt med den almene formel III

I II I I 1 IS (III) U. U-N-—=- I_R , A ^ hvori betyder en alkylthiogruppe, hvis alkyldel indeholder

1Q

1-4 carbonatomer, eller en benzylthiogruppe, og A betyder en iodidion, en sulfation, en tetrafluorboration eller en fluorsulfonation, hvorefter det fremstillede produkt eventuelt omdannes til et additionssalt med en syre. Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et basisk organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur nær 20°C.

Saltet med formlen III, hvori R"*" betyder en alkylthio- 1@

eller benzylthiogruppe, og A betyder en iodid-, sulfat-, tetra-fluorborat-eller fluorsulfonation, kan fremstilles ved, at en reaktionsdygtig ester med den almene formel V

R'1 - A1 (V)

hvori R'1 betyder en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller en benzylgruppe, og Ax betyder en reaktionsdygtig estergruppe, såsom et iodatom eller en alkyloxysulfonyloxygruppe, omsættes med 9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-3-thion med formlen IV

(iv) —n—Ls eller ved, at triethyloxoniumtetrafluorborat eller methylfluorsulfonat 143280 3 omsættes med forbindelsen med formlen IV.

Omsætningen kan gennemføres enten uden anvendelse af opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlor-methan, ved en temperatur nær 20°C.

9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-3-thionen med formlen IV kan fremstilles ved, at carbondisulfid i et basisk medium omsættes med et indolin med den almene formel VI

- j (VI)

‘E

H

hvori E betyder et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe.

Der arbejdes sædvanligvis i nærværelse af natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved en temperatur nær 20°C.

Forbindelsen med den almene formel VI kan fremstilles ved, at en mineralsyre omsættes med et indolin med formlen VII

- (VII)

CH20H

H

Når man ønsker at fremstille indolinet med formlen VI, hvori E betyder en hydroxysulfonyloxygruppe, gennemføres omsætningen med svovlsyre, enten i et vandigt medium ved en temperatur nær 160°C eller i et organisk opløsningsmiddel (såsom dimethylformamid) i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid ved en temperatur nær 20°C.

Når man ønsker at fremstille indolinet med formlen VI, hvori E betyder et bromatom, gennemføres omsætningen med en koncentreret vandig opløsning af hydrogenbromid (koncentration mindst 40 vægt-% og fortrinsvis 48 vægt-%) ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, og man isolerer produktet i form af hydrobromid.

Når man ønsker at fremstille indolinet med formlen VI, hvori E betyder et chloratom, gennemføres omsætningen sædvanligvis med thionylchlorid i et organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, mættet med hydrogenchloridgas, og man arbejder ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Derefter isolerer man det dannede produkt i form af hydrochlorid.

4 143280

Indolinet med formlen VII kan fremstilles, idet der gås ud fra ethyl-2-indolcarboxylat med formlen VIII

^-jT (VIII) JLcoo c2h5

H

under anvendelse af den af Ξ. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970) beskrevne metode.

Aminen med den almene formel II, hvori A betyder en 5-iso-quinolylgruppe, der er substitueret i 3-stillingen med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, kan fremstilles, idet der gås ud fra et 3-alkylisoquinolin med den almene formel IX

/aV/\-r I I (IX) hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, under anvendelse af den af N. P. Buu-Hoi et al., J. Chem. Soc. 3924 (1964) beskrevne metode.

Isoquinolinet med den almene formel IX kan fremstilles ifølge den af J. Murakoshi et al., Yakugaku Zasshi 79, 1578 (1959) eller den af F. Damerow, Ber. 27, 2232 (1894) beskrevne metode.

De her omhandlede forbindelser med formlen I kan eventuelt omdannes til additionssalte med syrer. Additionssaltene kan fremstilles ved, at forbindelserne med formlen I omsættes med syrer i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel. Som eksempel på anvendelige organiske opløsningsmidler kan der nævnes alkoholer, ketoner, ethere og chlorerede opløsningsmidler. Det dannede salt udfældes efter eventuel koncentrering af opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.

De her omhandlede forbindelser med den almene formel I og/eller disses salte kan eventuelt renses under anvendelse af fysiske metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.

De her omhandlede forbindelser med formlen I samt disses salte udviser bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber. De er fremfor alt virksomme som analgetiske midler, antipyretiske midler og midler mod inflammationer.

143280 5

Den analgetiske virkning er påvist ved oral indgift til rotter i doser på mellem 2 og 50 mg/kg, hvorved man har anvendt den af L. O. Randall og J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) beskrevne forsøgsmetode, modificeret af K. F. Single et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971).

Den antipyretiske virkning er påvist ved oral indgift til rotter i doser på mellem 2 og 20 mg/kg, hvorved man har anvendt den af J. J. Loux et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972) beskrevne forsøgsmetode.

Flertallet af de her omhandlede forbindelser udviser en antiinflammatorisk virkning ved oral indgift til rotter i doser på mellem 5 og 250 mg/kg, hvorved den anvendte forsøgsmetode er den af K. F. Benitz og L. M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963) beskrevne.

Ved oral indgift til mus er den letale dosis 50% (DL,-q) af de her omhandlede forbindelser med formlen I mellem 300 og 900 mg/kg eller højere end sidstnævnte værdi.

Til medicinske formål kan de her omhandlede forbindelser med formlen I anvendes enten i form af baser eller i form af farmaceutisk acceptable salte, dvs. ugiftige i de anvendte doser.

Af særlig interesse er de forbindelser med formlen I, hvori A betyder en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe, en 5-iso-quinolylgruppe eller en 5-isoquinolylgruppe, der er substitueret med en alkylgruppe indeholdende 1-3 carbonatomer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere 1 nedenstående eksempler.

Eksempel 1 3

Til en opløsning af 4,5 g 3-aminopyridin i 150 cm pyridin sætter man 14,0 g 3-methylthio-9,9a~dihydrothiazolo[3,4-a]indolium--(RS)-iodid. Den fremkomne suspension går successivt i opløsning.

Efter 24 timer ved en temperatur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 50°C.

3 . 3

Remanensen opløses i en blanding af 500 cm dichlormethan og 150 cm 2 N natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 200 cm^ vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (40 mm Hg) ved 40 C.

3

Den fremkomne remanens omkrystalliseres i 40 cm absolut ethanol.

Der fås herved 8,2 g 3-(3-pyridylimino)-9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]-indol-(RS) med smp. 131°C.

6 143280 3-Methylthio-9,9a-dihydrothiazolo ί3,4-aj indolium-(RS)--iodid kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 30,0 g 3 9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-3-thion-(RS) i 150 cm dichlormethan 3 sættes 40 cm methyliodid. Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering og vaskes to gange med 50 cm3 ether. Krystallerne tørres derefter ved 20°C under formindsket tryk (20 mm Hg). Der fås 50,2 g 3-methylthio-9,9a--dihydrothiazolo-[3,4-a]indolium-(RS)-iodid, der smelter ved 135-140°C under sønderdeling.

9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-3-thion-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 45,8 g 2-hydroxy- 3 sulfonyloxymethylindolin-(RS) i 400 cm 1,5 N natriumhydroxidopløsning 3 sættes 65 cm carbondisulfid. Efter to timers omrøring ved en temperatur nær 20°C fås en opløsning, og derefter dannes beigefarvede krystaller. Man fortsætter omrøringen i 12 timer. De dannede krystaller fraskilles derpå ved filtrering, vaskes med vand og omkry- 3 stalliseres i 850 cm ethanol. Der fås herved 31,3 g 9,9a-dihydro-thiazolo[3,4-a]indol-3-thion-(RS) i form af hvide krystaller med smp. 132°C.

2-Hydroxysulfonyloxymethylindolin-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Man opløser 29,8 g 2-hydroxymethylindolin-(RS) 3 3 i en blanding af 11,5 cm 34 N svovlsyre og 60 cm vand. Reaktionsblandingen opvarmes, og vand afdestilleres under formindsket tryk (10 mm Hg). Opvarmningsbadets temperatur hæves successivt til 160°C, og derefter opretholdes denne temperatur i 2 timer. Der fås herved 45,8 g 2-hydroxysulfonyloxymethylindolin-(RS) i form af hvide krystaller.

2-Hydroxymethylindolin-(RS) kan fremstilles ifølge den af E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970) beskrevne metode.

Eksempel 2

Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 6,0 g 5-amino-3-methylisoquinolin og 12,0 g 3-methyl-thio-9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indolium-(S)iodid, fås der efter omkrystallisering i ethanol 8,3 g 3-[(3-methyl-5-isoquinolyl)imino]--9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-(S) i form af hvide krystaller med smp. 182°C.

[a]30 =- 92,5- 1,5° (c = 1, chloroform).

7 143280

Eksempel 3

Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 5,7 g 5-amino-3-methylisoquinolin og 11,4 g 3-methyl-thio-9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indolium-(R)-iodid, fås der efter omkrystallisering i ethanol 7,3 g 3-[(3-methyl-5-isoquinolyl)imino]--9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-(R) i form af hvide krystaller med smp. 181°C.

[a]^° = + 92,0 - 1,5° (c = 1, chloroform).

Eksempel 4 3

Til en opløsning af 7,0 g 4-aminopyridin i 200 cm pyridin sættes 17,5 g 3-methylthio-9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]in-dolium-(RS)-iodid. Den fremkomne suspension går successivt i opløsning. Efter 18 timer ved en temperatur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg). Remanensen 3 3 opløses i en blanding af 400 cm methylenchlorid og 200 cm 2 N natriumhydroxid. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til et volumen 3 på ca. 100 cm under formindsket tryk.

Den fremkomne opløsning hældes på en søjle af 300 g siliciumdioxid (søjlediameter 3 cm) . Man eluerer først med 2400 cm^ 3 methylenchlorid og derefter med 6000 cm af en blanding af methylenchlorid og methanol i volumenforholdet 99,3:0,7, og man opsamler 3 eluatfraktioner med et volumen pa 200 cm . Efter inddampning af fraktionerne 20-40 fås der 6,9 g 3-(4-pyridylimino)-9,9a-dihydrothiazolo-[3,4-a]indol-(RS) i form af hvide krystaller, der efter omkrystallisering i acetonitril smelter ved 140°C.

Eksempel 5

Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 4,2 g 5-aminoisoquinolin og 9,3 g 3-methylthio-9t9a- -dihydrothiazolo[3,4-a]indolium-(RS)-iodid, fås der efter omkry- 3 3 stallisering i 250 cm heptan og omkrystallisering i 50 cm acetonitril 5,0 g 3-(5-isoquinolylimino)-9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol--(RS) med smp. 142°C.

8 143280

Eksempel 6

Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud’fra 8,7 g 5-amino-3-methylisoquinolin og 17,5 g 3-methyl-thio-9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indolium-(RS)-iodid, fås der efter omkrystallisering i ethanol 11,4 g 3-[(3-methyl-5-isoquinolyl)imino]--9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-(RS) i form af hvide krystaller med smp. 182°C.

Eksempel 7

Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 3,3 g 5-amino-3-ethylisoquinolin og 6,3 g 3-methylthio--9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indolium-(RS)-iodid, fås der efter om- 3 krystallisering i 40 cm ethanol 4,4 g 3-[(3-ethyl-5-isoquinolyl)imino]--9,9a-dihydrothiazolo[3,4-a]indol-(RS) i form af hvide krystaller med smp. 142°C.

De farmakologiske egenskaber af forbindelserne fremstillet ved . fremgangsmåden ifølge opfindelsen er påvist ved de i det følgende omtalte forsøg, hvis resultater er sammenfattet i den efterfølgende tabel.

A) Akut giftighed.

Der bestemmes den dosis af den undersøgte forbindelse, der ved oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse dør (LD^q).

B) Analgetisk virkning (metode ifølge Siegmund med anvendelse af phenylbenzoquinon).

Til mus (hanner) med en vægt på 17-21 g indgives intra-peritonealt 0,25 ml af en 0,02%'s vandig-alkoholisk opløsning af phenylhenzoquinon. Hos de fleste kontroldyr medfører denne injektion inden for 10 minutter smertesymptomer, der karakteriseres ved intermitterende sammentrækninger ar bugen, vridninger af kroppen samt, meget ofte, udstrækning af bagpoterne. De mus, der inden for 10 minutter efter injektionen ikke udviser denne phenylbenzo-quinon-følsomhed (det drejer sig om højst 5%), fjernes. Til de øvrige mus indgives straks den forbindelse, der skal undersøges, og de anbringes i grupper på 10 dyr i kasser opdelt i rum med dimensionerne 13 x 13 cm, således at hver mus forbliver isoleret i nele forsøgsperioden.

9 143280

Efter indgivelsen af forbindelsen, der skal undersøges, iagttages musene i 5 minutter hvert 15. minut. Alle mus, der herved ikke viser nogen smertereaktion, anses for at være underkastet analgetisk virkning.

Der bestemmes for hver forbindelse den dosis DA5q, der, når den når sin maksimale virkning, undertrykker smertereaktionerne hos 50% af de med phenylbenzoquinon behandlede dyr.

C) Analgetisk virkning (metode ifølge Randall og Selitto).

Hos rotter med en vægt på 160-200 g fremkaldes inflammation ved, at man i en bagpote injicerer 0,1 ml af en 20%'s suspension af bryggerigær i en 1%'s vandig opløsning af tragantgummi. Smertetærsklen bestemmes som det tryk, der skal udøves på den inflammerede pote, for at dyret trækker poten væk. Der anvendes et Ugo-Basile analgesimeter til at pålægge et med tiden voksende tryk på den inflammerede overflade. Nir dyret trækker poten væk, aflæses trykkraften (p) på apparatet.

Den undersøgte forbindelse indgives oralt 2 eller 2,5 timer efter injiceringen af bryggerigærsuspensionen. Smertetærsklen måles dels hos kontroldyr og dels hos behandlede dyr, første gang 3 timer efter injiceringen af bryggerigær og anden gang 1 time senere. Der anvendes 20 kontroldyr, 10 dyr pr. dosis af den undersøgte forbindelse og 3 doser pr. forbindelse. Der bestemmes den dosis (DA^g) af den undersøgte forbindelse, der vid sin største virkning giver en sådan smertelindring, at 50% af dyrene tåler et tryk på den inflammerede pote på f + 2&f, hvor f er det gennemsnitlige tryk, som kræves, for at kontroldyrene skal trække poten væk, og Af er standardafvigelsen.

D) Antipyretisk virkning (hypertermi fremkaldt hos rotter ved hjælp af bryggerigær).

Når der i nakken på rotter subkutant injiceres 20 ml/kg af en 20%'s suspension af bryggerigær i destilleret vand, stiger rotternes rektale temperatur, og efter 5-6 timer er den rektale temperatur ca. 1,5°C højere end hos kontroldyr. Den forhøjede temperatur holder sig på det nævnte niveau i mindst 20 timer.

Som forsøgsdyr anvendes han- eller hunrotter med en vægt på 130-150 g. Forsøgsdyrene holdes på en diæt af kun vand. Den undersøgte forbindelse indgives oralt eller subkutant 18 timer efter injiceringen af bryggerigæren. Den rektale temperatur måles dels hos 143280 ίο kontroldyr, som ikke underkastes nogen behandling, dels hos kontroldyr, som kun behandles med bryggerigær, og dels hos forsøgsdyr, som behandles med både bryggerigær og undersøgt forbindelse. Den rektale temperatur måles lige før indgivelsen af den undersøgte forbindelse og derefter 2, 4 og 6 timer senere. Der anvendes 1-3 doser pr. undersøgt forbindelse og 8 rotter pr. dosis. Der bestemmes DEj-q , der er den dosis af den undersøgte forbindelse i mg/kg, der ved maksimal virkning formindsker den med bryggerigær fremkaldte hypertermi med 50%.

E) Antiinflammatorisk virkning (abscesser fremkaldt hos rotter ved hjælp af carrageenin).

Når der i ryggen på rotter subkutant injiceres 0,5 ml af en 2%'s suspension af carrageenin i destilleret vand, dannes der inden for 24 timer en absces, der er velafgrænset og let kan skæres bort.

Ved dette forsøg anvendes rotter (af han- og hunkøn), der gennemsnitlig vejer 130-150 g. Den undersøgte forbindelse indgives oralt, halvdelen af dosen umiddelbart efter carrageenin-injektionen og den anden halvdel af dosen 6 timer senere. 24 timer efter carrageenin-injektionen fjernes abscesserne og vejes. Der anvendes 8 rotter pr. dosis og 3-4 doser pr. undersøgt forbindelse.

Den aktive dosis (DA^g) af hver undersøgt forbindelse er den totaldosis i mg/kg, der hos 50% af dyrene giver en absces, hvis vægt er formindsket med mindst 30% i forhold til abscessernes gennemsnitlige vægt hos kontroldyr, der kun er behandlet med carrageenin.

11 143280

Cr> a I -d cd d ι

S M C

g d -d 3 -η d o H > <D · d IH 0) Di 0) U1 d x tn tn +> •d tn rd <D tji-U r^m oo •d -d d O o 44 o d h m .μ i-ι d to in \ d d O < tp ^ C 4-i U (0 Q g

S I

d -η •η d d -H O) o — I ϋ g d · d m (UddtTi Du (D mmoi

d -H 0) >i 4-) CO I I

.μ d Cr>4J m in d m d H

Du d X) 44 O

•d 44 <U o\d ood 4J ΙΠ &Xl d 141 &i — d -d >ι <U !« C g

,< -μ Mg tnQ

d rd td T! d td

Ou

O

(U

tn D,~ d d o S o CM1) m ih 4I14¾ 4J o i m m cn m o

tJl <d +> \ +J rd in 'ί1 H O

d -d tn O A· d 0) H g d d ti <U — M om o d 4-) in d ru tn <!

> SOQ

rd 44 "ti ” ^ 0) tn d X! -d d rd -Ug

Eh ru &> t n <u Η ·Η rd m d ·

C Φ O

o · rd Du •S r- m id tn tn

d^ d tnooirdind'CN

\ g rd CN

tn ^ <u g

Xi O O 4J in

(U C S Q

o 15 o <U cn ,d ~ tn · Xl d O 0) t-l · >

id Du O O

dorn Cpoooooo tji ni d tn -d σι τι 0000 j g 4; 4J οσισισι

4J Q \ Md d d i I

d tn -d (U <D o · · o 44 g bi >> o id id o C -- d o O rd o o m d' d d •d <u ,Dvj · rdrNidd'inior^ d rd rd tn O Φ d 44 fc, -d m cu