DK150158B

DK150158B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK150158B
Application number: DK458078AA
Authority: DK
Inventors: Claus Schneider; Karl-Heinz Weber; Adolf Langbein; Wolf Dietrich Bechtel; Karin Boeke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1977-10-15
Filing date: 1978-10-13
Publication date: 1986-12-22
Also published as: NZ188645A; IE782050L; CA1113095A; ES474218A1; YU240178A; FI63942B; AU4069878A; FR2405948B1; IL55727A; PT68656A; PL126597B1; JPS5470296A; NL7810307A; RO75532A; PL210271A1; IT7851501A0; GB2007219A; NO151324B; NO151324C; LU80366A1

Description

150158

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-phenylthieno-[2,3-c]piperidiner méd den almene formel _xVx 1 il I 6H-R4 150168 2 1 3 4 hvori R , R og R har den i kravet anførte betydning eller fysiologisk' acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Cycliseringen kan gennemføres direkte ved hjælp af sure cyc-liseringsmidler som phosphor- eller polyphosphorsyre, koncentreret svovlsyre eller trifluoreddikesyre uden opløsningsmiddel eller under tilsætning af et eller flere egnede inerte opløsningsmidler som f. eks. methylenchlorid, chloroform, dioxan, ethylendichlorid, benzen, toluen, xylen eller chlorerede benzener ved temperaturer mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel eller den anvendte opløsningsmiddelblanding.

Man kan imidlertid også først behandle en forbindelse med den almene formel II med et chlorerings- eller forestringsmiddel og herefter cyclisere med egnede ringslutningsmidler som f.eks. phosphor-pentaoxid eller polyphosphorsyre eller også med Friedel-Crafts-kata-lysatorer som f.eks. aluminiumchlorid eller tinchlorid.

Som chlorerings- eller forestringsmidler kommer til dette formål fortrinsvis phosphortrichlorid, thionylchlorid eller p-toluensul-fochlorid på tale.

i

Slutprodukter med den almene formel I, hvori R betegner chlor eller brom, kan også opnås ved sædvanlig chlorering eller bro-mering af fremstillede i 2-stillingen usubstituerede thieno-[2,3-c]-piperidiner. Til dette formål sættes der f. eks. elementært brom til det først fremstillede produkt, som er usubstitueret i 2-stillingen, fortrinsvis i form af et syreadditionssalt, i en organisk syre, f.eks. eddikesyre, eller i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. et chloreret carbonhydrid som tetrachlorkulstof, ethylen-chlorid eller chloroform, i kulden eller ved stuetemperatur. Indførelsen af chlor sker hensigtsmæssigt ved hjælp af sulfurylchlorid i overskud under svag opvarmning.

Fremstillede forbindelser, hvori R = hydrogen, lader sig al-kylere på velkendt måde f.eks. ved omsætning med et dialkylsulfat eller et alkylhalogenid.

Udgangsstofferne med den almene formel II kan fås ifølge ne- i i o a denstående reaktionsskema, hvori R , R og R har ovennævnte betydninger, enten over den med en 2-phenyl-2-hydroxy-ethylamin dannede Schiff'ske base eller over 2-thienylmethylaminen, som enten omsættes med en bromacetophenon eller et styrenoxid til udgangsforbindelsen II: 150158 •3 ΚΛ -3 a <t I · °f K r^N /"H /— “O CH } I '- ° _\ <°=o co CM J'? / <* O .X Ur-/ é fn "h i , m tc M / u / X -i X s X ffl rt a L/ \ * \ ΚΛ - oi γλ e S ^=zr\ AS u m \ I \ w 4 <r <1· >ί Ϊ ps e « -j- am mm cm m aj e a a t. ^ ^ rr\ o «

Pi Ή j- I

i-é

Ο «Μ E

hr· T M

hU ¢3

o S V

K-, K

—¢. Λ

H pH

« E

4 150158

Det er muligt, men ikke absolut nødvendigt, at isolere de således fremstillede udgangsstoffer med den almene formel II; de kan også anvendes direkte til cyclisering til opnåelse af de ønskede slutprodukter.

Slutprodukterne med dén almene formel I kan eventuelt overføres ved sædvanlige metoder til deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

Som syrer til dette formål egner sig såvel uorganiske syrer, som hydrogenhalogenidsyrer,svovlsyre, phosphorsyre og aminosulfon-syre, som organiske syrer,som myresyre, eddikesyre, propion- syre, mælkesyre, glycolsyre, gluconsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzoesyre, salicylsyre, citronsyre, ascorbinsyre, para-toluensulfonsyre eller oxyethansulfonsyre.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I og syreadditionssaltene heraf udgør værdifulde farmaceutika med anti-depressive egenskaber, der specielt udøver en thymoleptisk og centralstimulerende virkning.

Det er velkendt, at der ved forskellige depressionsformer i bestemte hjernearealer opstår en mangel på biogene aminer fremfor alt på noradrenalin og serotonin. De biogene aminer kan forøges på den måde, at optagelsen i neuronerne forhindres. En egnet forsøgsanordning viser, at de omhandlede forbindelser fremfor alt hastimer genoptagelsen af serotonin, men også genoptagelsen af noradrenalin i neuronerne. De er derfor de kendte handelsprodukter f.eks. ifomifen-sin(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-phenylisochinolinmaleat), der udelukkende hæmmer optagelsen af noradrealin, betydeligt overlegne.

I de danske patentansøgninger nr. 2799/76 og nr. 3154/77 (svarende til US-patentskrift nr. 4104390) kendes forbindelser som er strukturmæssigt beslægtede med forbindelserne med formlen I, men som dog afviger fra disse, bl.a. ved ikke at have nogen til R^ svarende substituent i 2-stillingen. Disse forbindelser er imidlertid beskrevet som havende en inflammationshæmmende og trombozytaggregationshæmmende virkning, mens de ikke er angivet som havende nogen antidepressiv virkning.

Forsøg har bekræftet, at disse kendte forbindelser har et væsentligt andet virkningsspektrum end forbindelserne med formlen I, som fremstilles ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Til dette formål er der udført forsøg med nedenstående forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen, og forbindelser som beskrives i 5 150158 ovennævnte US-patentskrift, hvilke forsøg omfattede bestemmelse af antidepressiv virkning, antiinflammatorisk virkning og trombozyt-aggregationshæmmende virkning, såvel som bestemmelse af akut toxicitet. Ved disse sammenlignende forsøg blev følgende forbindelser afprøvet: A. 2-Chlor-4-(p-brom-phenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[2,3-c]pyridin, beskrevet i eksempel 6 nedenfor, B. 2-chlor-4-(p-chlor-pheny1)-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-2,3-c]pyridin, beskrevet i eksempel 11 nedenfor, C. 2,6-dimethyl-4-(p-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[2,3-c]pyridin, beskrevet i eksempel 1 nedenfor, D. 4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin, beskrevet i eksempel 3 i US-patentskrift nr, 4104390, E. 4-phenyl-6-methy1-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin, beskrevet i eksempel 5 i US-patentskrift nr. 4104390, og F. 4- (p-brom-phenyl)-6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin, alment beskrevet i US-patentskrift nr. 4 104390.

Følgende testmetoder blev anvendt: 1. Reserpin-antagonisme.

Denne test blev udført på mus under anvendelse af 5 dyr per dosis. 17 timer efter i.p. administrering af 2 mg/kg reserpin blev legemstemperaturen målt perifert ved en stuetemperatur på 19°C. Derefter blev prøvestoffet administreret oralt, og legemstemperaturen blev målt efter 1, 3, 5 og 7 timers forløb. For hver måling blev EDj-Q-værdien bestemt, dvs, den dosis ved hvilken legemstemperaturen hos de dyr, som var behandlet med reserpin, nærmede sig 50% til den normale temperatur af de ikke behandlede kontroldyr.

2. Noradrenalin- og serotoninhæmning.

Testen blev udført på homogeniseret, isoleret rottehjerne.

Den således opnåede synaptosomsuspension blev inkuberet med deu-teriseret noradrenalin eller serotonin og med forskellige koncentrationer af en opløsning af testforbindelsen i vand i 10 minutter ved 37°C. Efter afslutning af inkuberingen blev mediet fraskilt ved filtrering, og radioaktiviteten af synaptosomsuspensionen blev målt. Et kontrolforsøg uden testforbindelse foretages til bestemmelse af optagelsesmængden af de radioaktive aminer.

Som IC betegnes den mængde af testforbindelsen i mol, som er tilstrækkelig til at forhindre 50% af optagelsen.

6 150158 3. Med carrageenin-fremkaldt lokal ødem.

Litteratur: Niemegeers et al., J. Pharm. Pharmacol. 16, 810 (1964).

Winter et al., Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962).

Der blev anvendt 6 voksne han-rotter med en vægt på ca. 160 g.

I 16 timer før forsøget fik forsøgsdyrene ingen føde. En kontrolgruppe forblev ubehandlet; disse dyr fik vand ad libitum. Prøveforbindelsen blev administreret peroralt til dyr i de øvrige grupper ( 3 mg/100 g legemsvægt).

Til bestemmelse af volumenet af dyrenes bagpoter blev disse neddyppet til anklerne i et kviksølvbad på en vægt, og den vægt som blev registreret blev delt med 13,6 til opnåelse af volumenet udtrykt i ml.

En time efter administrering af testforbindelsen blev der injiceret 0,1 ml carrageenin i form af en 1% suspension i destilleret vand i trædefladen på begge bagpoter, og 3 timer efter injektionen blev volumenet af bagpoterne atter målt.

Hæmningen af den ødemagtige inflammation blev beregnet og udtrykt i % efter ligningen: % hæmning = -M^-ATEV x 100,

ACPV

hvor ACPV er forøgelsen af potevolumenet hos kontroldyr, og ATPV er forøgelsen af potevolumenet hos de behandlede dyr.

4. Thrombocytaggregationshæmning.

Litteratur: Born and Cross, J. Physiol. 170, 397 (1964) a) Måling af aggregationshastigheden.

Thrombocytaggregationen blev målt i det blodpladerige plasma fra sunde forsøgspersoner. For at hindre coagulation var blodet blandet med 3,14% natriumcitrat i et volumenforhold på 1:10.

b) Aggregation fremkaldt af collagen.

Forløbet af formindskelsen af den optiske tæthed af blodplade-suspensionen efter tilsætning af det aggregationsudløsende stof blev målt fotometrisk og optegnet. Hældningsvinklen af tætheds-kurven angav aggregationshastigheden og det punkt på kurven, hvor lysgennemgangen var størst blev anvendt til beregning af den optiske tæthed.

Der blev valgt en så lille collagenmængde som mulig, men dog 7 150158 tilstrækkelig til at fremkalde en irreversibel reaktion. Der blev anvendt kommercielt collagen fremstillet af Hormonchemie, Miinchen, Tyskland. Før tilsætningen af collagen, blev plasmaet inkuberet med testforbindelsen i 10 minutter ved 37°C.

Ud fra de således opnåede data blev den procentvise forandring af optisk tæthed beregnet.

Resultaterne af disse sammenligningsforsøg er anført i nedenstående tabel I: __8__ 150158 Τ ΓΊ ο ο δ ~ ο . J? ο ο νο ? ..

’ “'is ο \ -m r-ι ιλ 1

Q 3 · σ> Η Η CN

Α ε a. £ λ λ . , cii> ί •Η - Βϊ Ο »4 C Ό >-< ri m ri ΰ C! 2 i 7 ^ ΉΜί , 7 Τ' I ' β jJtHJ III ' d> a« φ ο Ο « -Ρ ρ σ' -—--— σ> <3 I 1 ρ σ> Ο Λ 4J W * >ι ® ^ - 0 'd c ο σ <υ ¢) ο •Q d 01 "Ί· tr γ-~ Οί g .¾ ΟΉ -Ρ cm m - η ο c ·ρ <υ ιΰ ι ι I · ·ι 2 = +> ^ (Τ' £ I to C <D £ Α <β -rl ϋ ^ Λ » O' .

c

W

c 0! §1 ο η τ νο in g £ «** Η φ m2 ο«-__ c νο

<ο VO t VO

33 ' —« ι ι ο I νο go.S " S s £ το s ·ο H-li'i- **» η χ κ qCo ονοη χ η „ c E m . ·. « - ο J OWCJ γΗγΗΟ η . ο «η S JS-Ch λ cq -----: ‘ < νο

rj VO VO I VD

•5 Ο 'ο ‘ο S νο Τ 'ο

c g's ^ ^ κ ο S

ο — κ κ γη χ.

Ρ 5 rr λ κ Ο S ο ιη ί ιη „° ϊ § m — - “Τ* βΐϋ η «η ο λ ΧΩ Λ Η._____ _____ 2 = π c αί 05 οοΉοεσο •ρ ρ* ο η to sip S*; ® C Ρ 4-> -Ρ <3 Λ ο__________

^ L

13 —- (Μ LO νο ·Ρ JJj^VTI rn.rn.rn Ο Ο .¾ .

Co Tren·«· γ 2113 ra_____ϋ__i-** g c £j? “i ^ g 81 g ρ 'ν η η οο η νο ο &,) Β α- ρ σ ^ 2 e <d ο ρ ο ε Λ ·η +> οο β) -Ρ--—κ:—u------ a) m © φ .Η Ο VO *Η Ο Ο (V tn f—ι «r οο Λ I $u Μ® Π ?r *1 *H ov I $&§< « ° B|sQ H *

3 ε H w - r S

•H S ·©. ι-ΐ S .

g laa·«·_£3*_ 9 150158

Ovenstående resultater viser tydeligt at forbindelserne, som fremstilles i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har andre egenskaber end de i strukturmæssig henseende nærmest beslægtede kendte forbindelser. Mere specielt udviser forbindelserne, som fremstilles i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, en udpræget reserpin-antagonisme, mens de kendte forbindelser til praktiske formål kan betragtes som ineffektive i den henseende. Ligeledes er forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, væsentligt mere effektive end de kendte forbindelser ved noradrenalin- og serotonin-hæmningsprøverne. På den anden side er forbindelserne, som fremstilles ifølge opfindelsen,i modsætning til de fra det nævnte US-patentskrift kendte forbindelser, praktisk taget uden virkning som anti-inflammatoriske midler og som anti-thrombotiske midler.

En række yderligere forbindelser, som fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er blevet afprøvet ved nogle af de ovenfor beskrevne prøver og resultaterne er anført i nedenstående tabel II.

150158 ιο _

C θΊ νΟ νΟ vD VO

' Η IT) i \ΓΊ I III

; ^ Ο U I Ο Ο Ο Ο · ο Η Η Η Η ο) er*- JT* · · · · U SO ^ ΚΩ

« "ί*Ή νο cn ^ Q Q

ο I Η ο Ο Η ' Ο Μ

ZjC

-rg — i u vo mo m in h H- m ο «π 2 9 3

C 0*-t I i—t I 1-( Η H

O S O o O

-y -η ε h · h .··

O

S3 Λ rr\ A r-i CO <t cy fy cn js , <t m u.

o S D1* •Η Λί

0 o o o O I

^21 n\ CO CM O CO

r- K ^

P

0 -----:

U

0)

H

H m

= Lf) ο O CO CM Q I

Η Μ §0 CO Η ΚΛ CO

S h S « ______ m o p tJi in in d *. · ο o cm in i § «*> in α h cm

H

I Η -H t)H

i <H S (i I ti J, >, ^ I Ο ΙΛΟ

1 ,£3 1 +> I ID ft *-i—i I

3J) -P G JI3 I -H CM Λ Hfi

4J Q) Ή S Ή ^ ft 1—i O SH

0 tJ SO I’d HI I Ο Λΐ

a 3 IH \OH SO HU -PH

|L vOk 1¾ G G >/d O

VO HI |Q) /“>. Q) Φ O C S 0 O

1 ft ~ ft H ft QH QJS I ft

Η ·Η Η -Η SH ftJ3 A I VO H

IS ft S ft H ft S -P ft G I ft

G I HI Ο I Ο I I Η Η I

So oo -P O Ur-1 <*·d SO _C c -PG IG .QOIHGG

n> l-PO. I -P O -d" P O I CM -P Η 1 -P

® H -3- I Η I I H -d"*—1 2 ft n I

V , Γ~>Λ I —'.G Ur-i£i II SI V I

.5 SOO 300000 S Η -Η O 3 O

'n ° i o 0 f Ο Η I O O S Q C Ο I

u. I H CM >, I NX IMS ! QJ --C I CM

: *0—X Cvl_X CM—iX CM3 CM P cvji—ι 11 150158

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thienopiperidin.

En opløsning af 50 g (0,355 mol) 2-methyl-5-(methylaminomethyl)-thiophen og 98,7 g p-brom-ω-bromacetophenon i 500 ml ethanol røres med en ækvivalent mængde kaliumcarbonat i 2 timer ved stuetemperatur. 3?il den til 5°C afkølede opløsning sætter man portionsvis 16,9 g natriumborhydrid og omrører i 3 timer. For at fjerne overskydende natriumborhydrid hældes blandingen på is, ekstraheres med methylen-chlorid og inddampes. Resten chromatogr.aferes over kiselgel-methylen-chlorid, hvorved man får 96 g = 79,4% af det teoretiske udbytte af N-methyl-N- (2-methylthienyl- (5) -methyl) -2- (p-bramphenyl) -2-hydroxy-ethylamin med smeltepunkt 145-147°C.

30 g (0,088 mol) af denne ethylamin røres med 450 g polyphos-phorsyre i 10 minutter ved 30°C, opvarmes kort til 90°C og afkøles langsomt. Herefter sønderdeles blandingen med vand, indstilles til alkalisk reaktion med ammoniak og ekstraheres med eddikesyreethyl-ester. Opløsningen opslæmmes med aktivt kul og filtreres over kisel-gur. Efter inddampning opløses remanensen i 800 ml isopropanol; man udfælder hydrochloridet af titelforbindelsen med etherisk saltsyre.

Man får 20,5 g = 65% af det teoretiske udbytte med smeltepunkt 258-260°C (med isopropanol).

Eksempel 2 2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thienopiperidin.

3,45 g = 0,01 mol 2-methyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin-hydrochlorid fremstillet analogt med nedenstående eksempel 3 med smeltepunkt 282-283°C, 50 ml ether, 2,8 g = 0,02 mol kaliumcarbonat og 1,5 g = 0,01 mol methyliodid blandes og opvarmes i 2 timer på et vandbad. De uorganiske salte frasuges, opløsningsmidlet afdampes og hydrochloridet udfældes af resten med etherisk saltsyre. Dette omkrystalliseres med isopropanol.

Man får 3,25 g = 91% af det teoretiske udbytte af titelforbindelsens hydrochlorid med smeltepunkt 258-260°C.

12 150158

Eksempel 3 2-Chlor-4-(m-hydroxyphenyl}-[2,3-c]-thienopiperidin.

14,6 g (0,1 mol) 2-chlor-5-thiophenaldehyd, 18,9 g (0,1 mol) 1- (m-hydroxyphenyl)-2-aminoethanol-hydrochlorid og 14 g kaliumcar-bonat opvarmes i 200 ml benzen med 0,2 ml trifluoreddikesyre med vandudskiller i 4 timer til kogepunktet.

Til den 5°C afkølede reaktionsblanding sætter man langsomt 4,2 g natriumborhydrid opløst i 100 ml methanol. Der omrøres endnu 30 minutter ved 5°C. Opløsningsmidlet fjernes vidtgående i vakuum, og resten syrnes med saltsyre for at sønderdele overskydende natriumborhydrid. Herefter neutraliseres med ammoniak, ekstraheres med methylenchlorid og inddampes. Som rest forbliver 29,6 g af en olie tilbage, som opløses i 150 ml methylenchlorid. Til dette drypper man ved 0°C 120 ml koncentreret svovlsyre. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C, hvorefter man hælder ud på is, neutraliserer med ammoniak og ekstraherer med ethylacetat.

Eksempel 4 2- Chlor-4-phenyl-6-methyl-[2,3-c]-thienopiperidin.

11 g (0,068 mol) 2-chlor-5-(methylaminoethyl)-thiophen opvarmes i 50 ml methanol med 8,2 g (0,068 mol) styrenoxid i to timer til kogepunktet med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten renses med kiselgel-methylenchlorid. Man får 12,1 g af en olie, som opvarmes i 100 ml dioxan med 6,5 g phosphoroxychlo-rid og herefter med 5,9 g phosphorpentaoxid.

Overskydende phosphoroxychlorid og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, resten sønderdeles med vand, indstilles til alkalisk reaktion, ekstraheres med methylenchlorid og renses med kiselgel-methylenchlorid. Ved behandling med etherisk saltsyre får man 17,9 g = 83% af det teoretiske udbytte af titelforbindelsens hydrochlorid med smeltepunkt 223-225°C (med ethanol).

Efter den foran beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser med den almene formel I: t 13 150158 1 3 4 ®mp * ^

Eksempel R R R HCl-salt ___________ 5 Cl p-Br CH^ 257 - 259 6 Br P-CH^ CH^ 263 - 265 7 Cl p-CH^ CH3 259 - 261 8 Br H CH3 210 - 212 (Base) 9 CH, H CH, 226 - 228 3 3 10 Cl p-Cl CH^ 226 - 228 11 Br p-Br CH^ 122 - 123 (Base) 12 Br p-Br C^ 258 - 259 13 Cl p-Br H 283 - 286 14 CH3 p-Cl CH^ 254 - 255 15 CH3 p-Cl i-CjE^ 165 - 166 16 C2H5 p-CH3 C2H5 231 - 232 17 CH3 p-Br H 282 - 283 18 CH3 p-Br -CH2-C6H5 246 - 247 19 CH3 p-Br CH2-CH2-C6H5 144-146 20 CjRj p-F CH3 228 - 230 21 CH3 m-CF3 CH3 246 - 248

Claims

150158 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylthieno-[2,3-c]-piperidiner med den almene formel R3 R1 hvori R betegner et chlor- eller bromatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R3 betegner hydrogen, et fluor-, chlor- eller bromatom, en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, en hydroxy- eller trifluormethyl-gruppe, og r4 betegner hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 carbonato-mer i alkyldelen, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man cyclicerer en forbindelse med den almene formel ^\~r3 V HO-CH i—1^4 ‘ L N-R Ra 3 4 hvori grupperne R og R har de ovenfor anførte betydninger, og 1' 1 R har samme betydning som R og desuden kan betegne hydrogen, eventuelt efter foregående behandling med et chlorerings- eller forestringsmiddel, hvorpå en fremstillet forbindelse, hvori R betegner H, chloreres eller bromeres på i og for sig kendt måde