PL126597B1 - Method for producing new 4-phenyltien (2,3-c)-piperidines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-fenylotieno-[2,3-c] -piperydyn o wzorze ogól¬ nym 1 i la, w których R1 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 r oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub w przypadku gdy R1 stanowi grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla R2 oznacza atom chloru lub bromu lub R1 i R2 razem oznaczaja trój- lub czteroczlonowy lancuch alkilenowy, R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub grupe hydroksylowa lub trójfluorometylowa i R4 oznacza atom wodoru prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenyloalkilowa, przy czym grupa alkilowa zawiera 1-2 atomów wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o podobnej budowie opisane sa w polskim opisie patentowym nr 102 917. Jednakze w definiqi wzorów zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazków i zwiazków objetych patentem nr 102 917 wystepuje zasadnicza róznica, polegajaca na tym, ze w zwiazkach otrzymywanych wedlug wynalazku pierscien tienylowy jest podstawiony obligatoryjnie (R1 = Cl, Br lub grupa alklowa o 1—3 atomach wegla), podczas gdy w zwiazkach opisanych w patencie nr 102 917 pierscien tienylowy nie posiada zadnego podstawnika. Równiez zasadnicze róznice wystepuja w dzialaniach farmakologicznych porównywanych grup zwiazków. I tak zwiazki otrzymywane sposobem wynalazku wykazuja dzialanie przeciwdepresyjne, tymoleptyczne i pobudzajace osrod¬ kowy uklad nerwowy. Tymczasem zwiazki opisane w patencie nr 102 917 posiadaja dzialanie zmniejszajace agregage plytek krwi (trombocytów) i przewidzialajace stanom zapalnym.Zalozono, ze wartosci podane w opisie patentowym nr 102 917 sa prawidlowe, poddano zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku na dzialanie przeciwzapaleniowe i hamujace agregacje. Z wartosci podanych w przytoczonej tablicy wynika, ze zwiazki te dzialania takiego praktycznie nie wykazuja. Zas zwiazki z patentu nr 102 917 w tescie na antagonizm rozerpinowy okazaly sie nieaktywne. Dzialanie ich zas w tescie na serotonine i noradrenaline jest wyraznie gorsze.Test carragenowy: Badania prowadzono w oparciu o literature: Niemegeers et al. J. Pharm. Pharmacol. 16, 810 (1964) oraz Winter et al. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962).2 126597 Badania prowadzono na grupach skladajacych sie z 6 szczurów samców o ciezarze okolo 160 g. Wszystkie zwierzeta nie karmiono przez 16 godzin przed rozpoczeciem testu. Grupie kontrolnej nie podawano badanej substancji, zwierzeta otrzymywaly wode bez ograniczen. Pozostale zwierzeta otrzymaly badana substancje doustnie (3 mg/lOOg ciezaru ciala). Tylne lapy zwierzat zanurzono az po kostki w stojacej na wadze kapieli z rteci. Wskazania wagi mozna dzielac przez 13,6 przeliczyc na dane w mililitrach.W godzine po podaniu substancji badanej wstrzyknieto 0,1 ml karageniny, w postaci 0,1% zawiesiny w destylowanej wodzie w podeszwe obu tylnych lap szczura. W 3 godziny po zastrzyku zmierzono obrzek tylnych lap. Rozmiar zahamowania obrzeku zapaleniowego oblicza sie i wyraza jako wartosc procentowa na podstawie nastepujacego wzoru: % zahamowania = ACPV - TPV t nn ACPV Xl0° przy czym ACPV oznacza powiekszenie objetosci lapy u zwierzat kontrolnych, a ATPV — zwiekszenie lapy u zwierzat traktowanych.Dzialanie przeciwzakrzepowe (literatura: Born a. Cross, J.Phydiol. 170, 397 (1964)). a) Pomiar predkosci agregacji Agregacje trombocytów mierzono w bogatej w plytki plazmie osób zdrowych. Dla zahamowania krzepnie¬ cia zadano krew cytrynianem sodu 3,14% w stosunku objetosciowym 1:10. b) Agregacja wywolana kolagenem Przebieg zmniejszania sie optycznej gestosci zawiesiny plytek mierzy sie po podaniu substancji wywoluja¬ cej agregacje fotometrycznie i rejestruje. Z kata nachylenia krzywej gestosci wnioskuje sie o predkosci agregacji.Punkt na krzywej, w którym wystepuje najwieksza przepuszczalnosc swiatla sluzy do obliczenia „gestosci optycznej".Ilosc kolagenu dobiera sie mozliwie mala, ale jednak taka, zeby dawala nieodwracalny przebieg krzywej reakcji. Do badan stosuje sie handlowy kolagen firmy Hormonchemie, Monachium. Przed dodaniem kolagenu plazme inkubuje sie z badana substancja przez 10 minut w temperaturze 37°C.Z otrzymanych liczb pomiaru oblicza sie graficznie EC50, odnoszace sie do 50% zmiany „optycznej gestosci" w odniesieniu do hamowania agregacji.Otrzymane wyniki podaje nastepujaca tablica: Tablica Zwiazek A B ' C D E F A 1 50 16 1,7 40 80 ntagonizm pogod 3 3 8,3 2,7 16 80 rozerpinj zinach 5 4,2 9,5 4,6 40 80 t 7 38 10 80 obni¬ zenie tempe¬ ratury 80 do 80 mg/kg zadnego dzialania Hamowanie serotoniny IC50 (mol) 3,5-10"* 5,4-10"° 0,54-10"* 10"fl 8-10"6 10-10"6 Hamowanie loradrenaliny LC50 (mol) 1,0-10"6 1,6-10"6 o^s-io-6 3-10"6 0,5-10 ~6 MO-10"6 Test z ka- ragenina hamowanie w% 0 2 4 16 - 3 Hamowanie agregacji trombocytów obnize¬ nie pred¬ kosci agregacji - -24 -57 - -22 gestosc optyczna % zmiany - -32 -70 - -21 LD50 myszy p.o. 1500 1100 2560 470 - A, B i C sa to substancje otrzymane sposobem wedlug wynalazku, przy czym: A = 2-chloro-4-/p-bromofenylo/-6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno-[2,3-c]-pirydyna, B = 2-cMoro-4-/p-chlorofenylo/-6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro- tieno-[2,3-c]-pirydyna i C = 2,6-dwumetylo-6-/p-bromofenylo/-4,5,6,7 Zwiazki z opisu patentowego nr 102 917: D, E i F, przy czym D = 4-fenylo-5,6,7,8-czterowodoro-tieno-[2,3-c]-pirydyna E = 4-fenylo-6-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-tieno- [2,3-c]-pirydyna F = 4-/p-bromofenylo/-6-benzylo-5,6,7,8-czterowodoro-tieno- [2,3-c]-pirydyna Przytoczone w tablicy wyniki przeprowadzonych badan swiadcza dobitnie o odmiennych wlasciwosciach farmakologicznych obu porównywanych grup zwiazków.Nowe zwiazki otrzymuje sie przez cyklizacje produktu wyjsciowego o otwartym pierscieniu o wzorze ogólnym 2 lub 2a, w którym R1 do R4 maja wyzej podane znaczenie.Cyklizacje mozna prowadzic bezposrednio za pomoca kwasowego srodka cyklizujacego, takiego jak kwas fosforowy lub polifosforowy, stezony kwas siarkowy lub kwas trójfluorooctowy bez rozpuszczalnika lub z dodat¬ kiem jednego lub wielu odpowiednich obojetnych rozpuszczalników, jak chlorek metylenu, chloroform, dioksan, dwuchlorek etylenu, benzen, toluen, ksylen lub chlorowany benzen, w temperaturach miedzy temperatura poko¬ jowa i temperatura orosienia kazdorazowo stosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Mozna jednak równiez zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub 2a najpierw traktowac odpowiednim srodkiem chlorujacym lub estryfikujacym i nastepnie cyklizowac odpowiednim srodkiem cyklizujacym, takim jak piecio¬ tlenek fosforu lub kwas polifosforowy lub równiez katalizatorami Friedel-Crafts'a, takimi jak chlorek glinowy lub chlorek cyny.Jako srodki chlorujacy lub estryfikujacy bierze sie pod uwage zwlaszcza trójchlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek p-toluenosulfonylu.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza chlor lub brom, mozna otrzymac przez zwykle chlorowanie lub bromowanie nie podstawionej w pozycji 2-tieno-/2,3-c/- piperydyny. W tym celu pro¬ dukt, w którym R1 oznacza wodór zwlaszcza w postaci soli addycyjnej z kwasem, w organicznym kwasie, na przyklad w kwasie octowym, lub w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w chlorowanym weglowodorze, takim jak czterochlorek wegla, chlorek metylenu lub chloroform zadaje sie na zimno lub w tem¬ peraturze pokojowej elementarnym bromem. Wprowadzenie chloru zachodzi skutecznie za pomoca chlorku sulfurylu w nadmiarze, przy slabym ogrzewaniu.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, wJctórym R2 oznacza wodór i R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, mozna równiez w poprzednio opisany sposób chlorowac lub bromowac.Zwiazki w których R4 oznacza wodór mozna alkilowac w znany sposób, na przyklad przez reakcje z siar¬ czanem dwualkilowym lub halogenkiem alkilowym.Wyzej opisanymi sposobami mozna otrzymac, na przyklad nastepujace produkty koncowe, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami: 2-chloro-4-fenylo-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 223—225°C. 2-chloro4-/p-bromofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 257—259°C. 2-chloro-4-/p-metylofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 259—261°C. 2-chloro-4/p-chlorofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 226—228°C. 2-bromo-4-/p-metylofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 263—265°C. 2-bromo-4-fenylo-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 210—212°C. 2-bromo-4-/p-bromofenylo/-6-etylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 258—259°C. 2,6-dwumetylo-4'fenylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 226—228°C. 2,6-dwumetylo-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 258—260°C. 2-bromo4-/p-bromofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 122—123°C. 2-chloro-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 283—286° C. 2-chloro-4-/m-hydroksyfenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 188—189°C.4 126 597 2,6-dwumetylo-4-/p-chlorofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 254—255°C. 2-metylo-4-/p-cWorofenylo/-6-izopropylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 165-166°C. 2,6-dwuetylo-4-/P'tolilo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 231—232°C. 2-metylo-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 282-283°C, 2-metylo-4-/p-bromofenylo/-6-benzylo-l2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 246-247°C. 2-metylo-4-/p-bromofenylo/-6-fenyloetylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 144-146°C. 2-propylo-4-/p-fluorofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 228-230°C. 2,6-dwumetylo-4-/m-trójfluorometylofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 246-248° C. 2,6-dwumetylo-3-chloro-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 254—255°C. 2,6-dwumetylo-3-bromo-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 261 -262°C. 4-/p-bromofenylo/-6-metylo-5,6,7,8-czterowodorobenzotieno-[2,3-c]-piperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 270—272°C. 4-/p-bromofenylo/-6-n-propylo-5,6,7,8-czterowodorobenzotieno-[2,3-c]-piperydyna, chlorowodorek topnieje w temperaturze 249—250°C.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie wedlug schematu podanego najysunku, albo przez utworzona z 2-fenylo-2-hydroksyetyloamina zasade Shiffa albo przez 2-tienylometyloamine, która poddaje sie reakcji albo z bromoacetofenonem albo z tlenkiem styrenu, do zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.Mozliwe jest ale nie konieczne wyodrebnienie tak wytworzonych produktów wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2, mozna je bowiem równiez bezposrednio poddawac cyklizacji do koncowego produktu.Produkty koncowe o wzorze ogólnym lila mozna ewentualnie znanymi sposobami przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tego kwasami sa zarówno kwasy nie¬ organiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas aminosulfonowy, jak równiez kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas glukonowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas hydroksyetanosulfonowy.W wzorze ogólnym la R1 oznacza atom chloru lub bromu albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2' oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowai R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa. Odpowiednie we wzorze 2a R1, R2\ R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 i la i ich sole addycyjne z kwasami stanowia wartosciowe srodki farmaceutyczne o wlasciwosciach przeciwdepresyjnych, które wywieraja w szczególnosci dzialanie tymoleptycz- ne i pobudzajace osrodkowy uklad nerwowy.Wiadomo, ze przy róznych postaciach depresji dochodzi do zuboze¬ nia okreslonych obszarów mózgu w biogenne aminy, przede wszystkim w noradrenaline i serotonine. Pomnoze¬ nie biogennych amin mozna osiagnac przez przeszkodzenie przyswajania ich w neuronach. Odpowiednie badanie wykazuje, ze nowe zwiazki przeszkadzaja ponownemu przyswojeniu przede wszystkim serotoniny, ale i równiez noradrenaliny przez neurony. Przewyzszaja wiec one znacznie znane produkty handlowe, na przyklad Nomi- fensin, które hamuja zaledwie przyswojenie noradrenaliny.Badanie przeprowadzono na shomogenizowanym wyizolowanym mózgu szczurów. Tak otrzymana zawiesi¬ ne synaptozomenu z deuteryzowana noradrenalina lub serotonina i roztworem wodnym o róznych stezeniach badanej substancji inkubowano przez 10 minut w temperaturze 37°C. Po zakonczeniu inkubacji oddzielono medium przez przesaczenie i zmierzono radioaktywnosc zawiesiny synaptozomenu.Badanie kontrolne przeprowadzono bez badanej substanqi dla oznaczenia przyswojenia radioaktywnej aminy.Jako IC 50 oznacza sie kazdorazowo ilosc substancji badanej w molach, która wystarcza do przeszkodzenia 50% przyswojenia.126597 5 Inny test do oznaczania dzialania przeciwdepresyjnego jest testem antagonizmu wobec rezerpiny, polegajacym na podniesieniu spowodowanego przez rezerpine obnizenia temperatury ciala. Badania przeprowa¬ dzono na myszach, przy czym na dawke stosowano 5 zwierzat. Po 17 godzinach od wprowadzenia i.p. dawki 2 mg/kg rezerpiny zmierzono w temperaturze pokojowej wynoszacej 19°C obwodowo temperature ciala. Nastep¬ nie podano doustnie badana substancje i mierzono temperature ciala po uplywie 1, 3, 5 i 7 godzin. Dla kazdego punktu czasu pomiaru oznaczono srednia dawke substancji czynnej (ED50). Jest to dawka, przy której tempera¬ tura ciala traktowanych rezerpina zwierzat zblizona jest w 50% do normalnej temperatury zwierzat kontrolnych nie traktowanych rezerpina.Nastepujaca tablica podaje wyniki: Zwiazek chlorowodorek-2-chloro- 4-fen ylo-6-metylo- | [2,3-c]-tienopiperydyny chlorowodorek 2-chloro- 4-/p-bromofenylo-6-me tylo- | [2,3-c]-tienopiperydyny chlorowodorek 2-bromo-4- /p-tolilo/-6-metylo- | [2,3-c]-tienopiperydyny chlorowodorek 2-chloro- 4-/p-tolilo/-6-metylo- | [2,3-c]-tienopiperydyny chlorowodorek 2-chloro- 4-/p-chlorofenylo/-6-metylo- | [2,3-c]-tienopiperydyny chlorowodorek 2,6-dwumetylo- 4-/p-bromofenylo/- | [2,3-c]-tienopiperydyny 2-bromo-4-/p-bromofenylo/- 6-metylo-[2,3-c]- | tienopiperydyna chlorowodorek 2,6-dwumetylo- 4-fenylo-[2,3-c]- | tienopiperydyny 2-bromo-4-fenylo-6-metylo- [2,3-c]-tienopiperydyna Antagonizm wobec rozerpiny po 1 3 5 7 godzinach mg/kg 13 30 90 90 50 3 4,2 38 48 80 80 80 44 12,5 18 20 16 8,5 9,5 10 1,7 2,7 4,6 80 55 7,5 32 100 19 25 80 80 _ . _ ¦ _ Zahamowanie serotoniny IC 50 (mol) i 10"5 3,5 • 10"6 9 -10"6 10"5 5,4 • 10"6 0,54 • 10"6 4,1 • 10"6 8 • 10"5 5,4 • 10"6 Zahamowanie noradrenaliny IC 50 (mol) 1,4 • 10"6 1,0 • 10"6 0,64 • 10"6 0,9 • 10~* 1,6 • 10"6 0,28 • 10"6 1,6 • 10"6 0,56 • 10"6 2,3 • 10 "6 1 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. 2,6-dwumetylo-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna Roztwór 50 g (0,355 mola) 2-metylo-5-/metyloaminometylo/-tiofenu i 98,7 g p-bromo-cj-bromoacetofeno- nu w 500 ml etanolu miesza sie z równowaznikowa iloscia weglanu potasowego przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do oziebionego do temperatury 5°C roztworu dodaje sie porcjami 16,9 g borowodorku sodowego i miesza przez 3 godziny. Dla usuniecia nadmiaru borowodorku sodowego wylewa sie mieszanine na lód, ekstra¬ huje chlorkiem metylenu i zateza. Pozostalosc chromatografuje sie chlorkiem metylenu na kolumnie z zelu krzemionkowego i otrzymuje 96 g, co odpowiada 79,4% wydajnosci teoretycznej N-metylo-N-/2- metylotienylo- 5-metylo/-2- /p-bromofenylo/-2-hydroksyetyloaminy o temperaturze topnienia 145—147°C. 30 g (0,888 mola) tej etyloaminy miesza sie z 450 g kwasu polifosforowego przez 10 minut w temperaturze 30°C, krótko ogrzewa do temperatury 90°C i powoli chlodzi. Nastepnie mieszanine rozklada sie woda, alkalizu- je amoniakiem i ekstrahuje eterem etylowym kwasu octowego. Roztwór ten wylugowuje sie weglem aktywnym i saczy przez ziemie okrzemkowa. Po zatezeniu pozostalosc rozpuszcza sie w 800 ml izopropanolu i wytraca chlorowodorek zwiazku tytulowego za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Otrzymuje sie 20,5 g. co odpowiada 65% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 258—260°C (z izopropanolu).6 126597 Przyklad II. ¦ 2-chloro-4-/ni-hydroksyfenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna 14,6 g (0,1 mola) 2-chloro-5-tiofenoaldehydu, 18,9 g (0,1 mola) chlorowodorku l-/m-hydroksyfenylo/-2- aminoetanolu i 14 g weglanu potasowego ogrzewa sie w 200 ml benzenu z 0,2 ml kwasu trójfluorooctowego pod chlodnica z oddzielaczem wody przez 4 godziny do wrzenia.Do oziebionej do temperatury 5°C mieszaniny reakcyjnej dodaje sie powoli borowodorku sodowego roz¬ puszczonego w 100 ml metanolu. Miesza sie jeszcze przez 30 minut w temperaturze 5°C. Rozpuszczalnik usuwa sie starannie w prózni i pozostalosc dla rozlozenia nadmiaru borowodorku sodowego zakwasza sie kwasem solnym. Nastepnie zobojetnia sie amoniakiem, ekstrahuje chlorkiem metylenu i zateza. Jako pozostalosc pozo¬ staje 29,6 g oleju, który rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu. Do roztworu wkrapla sie w temperaturze 0°C 120 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0°C, nastepnie wylewa na lód, zobojetnia amoniakiem i ekstrahuje octanem etylu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 8,4 g, co odpowiada 32% wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 188—189°C (z octanu etylu).Przyklad III. 2,6-dwumetylo-3-bromo-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]-tienopiperydyna 3 g (0,008 mola) chlorowodorku 2,6-dwumetylo-4-/p-bromofenylo/-[2,3-c]- tienopiperydyny i 8 g bromku glinu rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego. Do ochlodzonego do temperatury 15°C roztworu wkrapla sie 1,4 g bromu i w temperaturze pokojowej miesza przez kilka godzin do zakonczenia calkowitego reakcji. Nastepnie mieszanine rozklada sie lodowata woda, alkalizuje amoniakiem, ekstrahuje eterem etylowym kwasu octowego i zateza. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym mieszanina chlorku metyle¬ nu i metanolu (95:5). Przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie 2,25 g, to jest 61% wydajnosci teoretycznej chlorowodorku zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 261-262°C.Przyklad IV. 2-chloro-4-fenylo-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna lig (0,068 mola) 2-chloro-5-/metyloaminometylo/-tiofenu ogrzewa sie w 50 ml metanolu z 8,2 g (0,068 mola) tlenku styrenu przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Rozpuszczalnik usuwa sie w prózni i pozostalosc oczyszcza zelem krzemionkowym za pomoca chlorku metylenu. Otrzymuje sie 12,1 g oleju, który ogrzewa sie w 100 ml dioksanu z 6,5 g tlenochlorku fosforu i nastepnie z 5,9 g pieciotlenku fosforu.Nadmiar tlenochlorku fosforu i rozpuszczalnik usuwa sie w prózni, pozostalosc rozklada sie woda, alkali¬ zuje, ekstrahuje chlorkiem metylenu i oczyszcza za pomoca zelu krzemionkowego i chlorku metylenu. Przez traktowanie eterowym roztworem kwasu solnego otrzymuje sie 17,9 g, co odpowiada 83% wydajnosci teoretycz¬ nej chlorowodorku zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 223-225°C. (z etanolu).Opisanym poprzednio sposobem otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym la: Przyklad 1 V VI VII VIII IX X 1 M XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX l_ XXI J R1 2 Cl Br Cl Br CH3 Cl Br Br Cl CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 j C3H7 CH3 R2' 3 H H H H H H H H H H H H H H H | H H R3 4 p-Br P-CH3 p<:h3 H H p-Cl p-Br p-Br p-Br p-Cl p-Cl p<:h3 p-Br p-Br p-Br p-F , m-CF3 R4 5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 H CH3 izo-C3H7 C2H5 H -CH2-C6H5 •CH2"CH2 "CgH5 CH3 CH3 Temperatura topnienia C sól HC1 6 257-259 263-265 259-261 210-212 (zasada) | 226-228 226-228 122-123 (zasada) 1 258-259 283-286 254-255 165-166 231-232 282-283 246-247 144-146 228-239 246-248 J126597 7 1 XXII XXIII XXIV 2 CH3 3 Cl -/CH2/4- -/CH2/4- 4 p-Br p-Br p-Br 5 CH3 CH3 n-C3H7 6 254-255 270-272 249-250 Przyklad XXV. 2-bromo-4-/p-bromofenylo/-6-metylo-[2,3-c]-tienopiperydyna. 5g (0,0145 mola) chlorowodorku 4-p-bromofenylo4,5,6,7-czterowodoro-6- metylo-tienol2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 260—263° C (wytworzonej przez cyklizacje N-metylo-N-/tienylo-5-metylo/-2-p-bromo- fenylo-2-hydroksyetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I miesza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego i wkrapla równowaznik bromu po czym ogrzewa przez 5 godzin do temperatury 100°C, dodaje lodowatej wody, alkalizuje i ekstrahuje octanem etylu. Po usunieciu rozpuszczalnika produkt krystalizuje sie z metanolu. Wydaj¬ nosc: 3,3 g (= 60% wydajnosci teoretycznej). Temperaturatopnienia: 122-123°C.Przyklad XXVI. 2-chloro-4-/p-chlorofenylo/-6-metylo-[2,3-c]- tienopiperydyna. 3 g (0,01 mola) chlorowodorku 4-p-chlorofenylo4,5,6,7-czterowodoro-6- metylo-tieno-[2,3-c]-pirydyny o temperaturze 240—242°C (wytworzonego przez cyklizacje N-metylo-N-tienylo-5-metylo/-2-p-chlorofenylo-2- hydroksyetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I) rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego.W ciagu 15 minut wprowadza sie gazowy chlor. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 4 godziny do temperatu¬ ry 70°C, po czym dodaje do wody z lodem, alkalizuje i ekstrahuje octanem etylu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie przez dodanie metanolowego roztworu HC1 chlorowodorek zwiazku tytulowego. Wydajnosc: 1,5 g (= 45% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 226—228°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-fenylotieno-[2,3-c]-piperydyn o wzorze ogólnym la, w którym R1 ozna¬ cza atom chloru lub bromu albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2' oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzy¬ lowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w którym R1, R2' i R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie, ewentualnie po uprzednim traktowaniu odpowiednim srodkiem chlorujacym ewentualnie estryfikujacym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych 4-fenylo-[2,3-c]-piperydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub, w przypadku gdy R1 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru lub bromu lub R1 i R2 razem stanowia trój- lub czteroczlonowy lancuch alkilenowy, R3 oznacza grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenyloetylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamie¬ nny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie, ewentualnie po uprzednim traktowaniu odpowiednim srodkiem chlorujacym ewentualnie estryfiku¬ jacym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.126 597 R'^S^N-Rl WZÓR 1 WZÓR la R* RvJHO - CK WZÓR 2 R 2' Rs HO-CH R1^ WZÓR 2 a N-R R' H2NR ,jni - R . S CHO R' R / sv CH2-NHRA R- ¦CH. NhL-OL-CH-OH H( 2 2. M<< y-2 . Ó-*3 X(/ o II lBr-CH-0 R* L R" R \ R^ HO K b OhN-CH^CH-OH R^ SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-fenylotieno-[2,3-c]-piperydyn o wzorze ogólnym la, w którym R1 ozna¬ cza atom chloru lub bromu albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2' oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzy¬ lowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w którym R1, R2' i R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie, ewentualnie po uprzednim traktowaniu odpowiednim srodkiem chlorujacym ewentualnie estryfikujacym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych 4-fenylo-[2,3-c]-piperydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub, w przypadku gdy R1 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru lub bromu lub R1 i R2 razem stanowia trój- lub czteroczlonowy lancuch alkilenowy, R3 oznacza grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenyloetylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamie¬ nny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie, ewentualnie po uprzednim traktowaniu odpowiednim srodkiem chlorujacym ewentualnie estryfiku¬ jacym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.126 597 R'^S^N-Rl WZÓR 1 WZÓR la R* RvJHO - CK WZÓR 2 R 2' Rs HO-CH R1^ WZÓR 2 a N-R R' H2NR ,jni - R . S CHO R' R / sv CH2-NHRA R- ¦CH. NhL-OL-CH-OH H( 22. M<< y-2 . Ó-*3 X(/ o II lBr-CH-0 R* L R" R \ R^ HO K b OhN-CH^CH-OH R^ SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL