CS204036B2 - Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid - Google Patents

Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid Download PDF

Info

Publication number
CS204036B2
CS204036B2 CS786668A CS666878A CS204036B2 CS 204036 B2 CS204036 B2 CS 204036B2 CS 786668 A CS786668 A CS 786668A CS 666878 A CS666878 A CS 666878A CS 204036 B2 CS204036 B2 CS 204036B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
chlorine
group
optionally
Prior art date
Application number
CS786668A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Schneider
Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Wolf D Bechtel
Karin Boeke
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772746443 external-priority patent/DE2746443C2/de
Priority claimed from DE19782833378 external-priority patent/DE2833378A1/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of CS204036B2 publication Critical patent/CS204036B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká nových 4-fenyl-thieno[2,3-cjpiperidinů obecného . vzorce I,
bo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou - skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, jejich , fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, způsobu výroby těchto látek a jejich použití jako účinných látek v léčivech.
V souhlase s vynálezem je možno shora uvedené nové sloučeniny získat cyklizací výchozích látek s otevřeným řetězcem obecného vzorce II,
ve kterém R1 až R4 mají shora uvedený význam.
Cyklizací je možno uskutečnit přímo, působením kyselého cyklizačního činidla, jako kyseliny fosforečné nebo polyfosforečné, koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny 1пМиогос^ё, bez rozpouštědla nebo ve kterém
R1 znamená atom chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku nebo v případě, že R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje R2 atom chloru nebo bromu, nebo
R1 a R2 společně tvoří tří- nebo čtyřčlenný alkylenový řetězec,
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R4 představuje atom vodíku, přímou ne204036 za přídavku jednoho nebo několika vhodných inertních rozpouštědel, jako methylenchloridu, chloroformu, dioxanu, ethylendichloridu, benzenu, toluenu, xylenu nebo chlorovaného benzenu, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel, pod zpětným chladičem.
Je však možno postupovat i tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí nejprve vhodným chloračním nebo esterifikačním činidlem a pak teprve vhodným cyklizačním činidlem, jako kysličníkem fosforečným nebo polyfosforečnou kyselinou, nebo také katalyzátory Friedel-Craftsova typu, jako chloridem hlinitým nebo chloridem cíničitým, přičemž dojde к cyklizaci.
Jako chlorační, popřípadě esterifikační činidla přicházejí v daném případě v úvahu s výhodou chlorid fosfority, thionylchlorid nebo p-toluensulfonylcihlorld.
Ty finální produkty obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená chlor nebo brom, je možno získat běžnou chlorací, popřípadě bromací thieno[ 2,3-c ]piperidinů nesubstituovaných v poloze 2. Za tím účelem se na produkt obsahující ve významu symbolu R1 vodík, s výhodou ve formě adiční soli s kyselinou, v organické kyselině, například v kyselině octové, nebo v indiferentním organickém rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako v tetrachlormethanu, methylenchloridu nebo chloroformu, za chladu nebo při teplotě místnosti působí elementárním bromem. Zavádění chloru se účelně provádí působením nadbytku sulfurylchlorldu za mírného záhřevu.
Ty produkty obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku a R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je možno rovněž chlorovat nebo brómovat shora popsaným způsobem. Sloučeniny obsahující ve významu symbolu R4 vodík je možno o sobě známým způsobem, například reakcí s dialkylsulfátem nebo alkylhalogenidem, alkylovat.
Shora popsaným způsobem je možno získat například následující výsledné produkty, popřípadě ve formě adičních solí s kyselinami:
2-chlor-4-fenyl-6-methylthieno [ 2,3-c ]piperidin,
2-chlor-4-(p-bromfenyl)-6-methylthieno[ 2,3-c Jpiperidin,
2-chlor-4-(p-methylfenyl)-6-methyl- thienof 2,3-c Jpiperidin,
2-chlor-4- (p-chlorf enyl) -6-methyl- thieno [ 2,3-c Jpiperidin,
2-brom-4- (p-methylf enyl ] -6-methyl- thleno [ 2,3-c ] piperidin,
2-brom-4-f enyl-6-methylthieno [ 2,3-c ] - piperidin,
2-brom-4- (p-bromf enyl) -6-ethylthieno- [ 2,3-c] piperidin,
2.6- dimethyl-4-fenylthieno, [2,3-c] piperidin,
2.6- dimethy 1-4- (p-bromf enyl ] -thieno- [ 2,3-c jpiperidin,
2-brom-4-(ρ-bromfenyl )-6-methylthieno- [ 2,3-c] piperidin,
2-chlor-4- (p-bromfenyl )-thieno- [ 2,3-c] piperidin,
2-chlor-4- (m-hydroxyf eny 1) -thieno-
-[ 2,3-c Jpiperidin
2.6- dimethy 1-4- (p-chlorf enyl) -thieno- [ 2,3-c Jpiperidin,
2-imethyl-4- (p-chlorf enyl) -6-isopropyl-
-thieno-[ 2,3-c] piperidin
2.6- diethyl-4- (p-tolyl ] -thieno-
-[ 2,3-c Jpiperidin,
2-methy 1-4-(p-bromf enyl ]-thieno-
-[2,3-c]plperidin,
2-methyl-4-(p-bromf enyl)-6-benzylthieno-
-[2,3-c]plperidin,
2-methyl-4- (p-bromf enyl) -6-f enylethyl-thieno[ 2,3-c ] piperidin,
2-pr opyl-4- [ p-f luorf enyl)-6-methyl-thieno-[2,3-c] piperidin,
2.6- dimethy 1-4- (m-trlf luormethylf enyl) thieno[ 2,3-c ] piperidin,
2.6- dimethyl-3-cihlor-4- (p-bromfenyl) -
-thieno[ 2,3-c Jpiperidin,
2.6- dimelhyl-3-brom-4- (p-bromfenyl) -
-thieno [ 2,3-c Jpiperidin,
4- (p-bromfenyl) -6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno [2,3-c ] piperidin,
4- (p-bromfenyl ] -6-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno [ 2,3-c ] piperidiin.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat postupem podle následujícího reakčního schématu, a to buď přes Schiffovu bázi, vytvořenou s 2-fenyl 2-hydroxyethylaminem, nebo přes 2-thienylmethylamin, který se podrobí reakci buď s bromacetofenonem, nebo se styrenoxidem za vzniku výchozí látky obecného vzorce II.
Takto připravené výchozí látky obecného vzorce II je možno izolovat. Tato- izolace není však bezpodmínečně nutná, -protože zmíněné výchozí látky je možno používat rovněž přímo pro -cyklizaci na žádané výsledné produkty.
Produkty obecného vzorce I je popřípadě možno obvyklými metodami převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami. Jako kyseliny se k danému účelu hodí jak anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná a sulfamová, tak i anorganické kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, mléčná, glykolová, glukonová, maleinová, jantarová, vinná, benzoová, salicylová, citrónová, askorbová, p-toluensulfonová nebo hydroxyethansulfonová.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami představují cenná farmaceutika s antldepresivními vlastnostmi, zejména s thymolepticíkým a centrálně dráždivým účinkem.
Je již známo, že -při různých formách deprese v určitých oblastech mozku dochází k depleci biogenních aminů, především noradrenalinu a serotoninu. Hladinu biogenních aminů je možno zvýšit tak, že se brání jejich odebírání neurony. Z vhodného uspořádání pokusu je zřejmé, že nové sloučeniny brzdí především odebírání serotoninu, ale i noradrenalinu neurony, a jsou proto výrazně lepší než známé obchodní preparáty, například Nomifensin, které brzdí pouze odebírání noradrenalinu.
Pokus -se. provádí s homogenizovaným velkým mozkem krysy. Takto získaná suspenze synaptosomů se 10 minut inkubuje při- teplotě 37 °C s -deuterovaným noradrenalinem, popřípadě - serotoninem, - a různě koncentrovanými -vodnými - roztoky- testované látky. Po ukončení inkubace - se směs zfiltruje a změří se radioaktivita - suspenze synaptosomů.
Ke stanovení odebraného množství radioaktivních aminů se provádí kontrolní -pokus bez testované látky.
Symbolem ICso se· -označuje takové množství testované sloučeniny, při jehož použití se zbrzdí odebírání zmíněných aminů z - 50 procent.
Dalším testem ke stanovení antidepresivního účinku je antagonizování reserpinu, při němž se zjišťuje schopnost - testované sloučeniny -rušit hypotermický účinek reserpinu. Pokus se provádí na myších. Pro- . každou dávku se používá 5 zvířat. Za 17 hodin po intraperitoneálním podání reserpinu v dávce 2 - mg/kg se při teplotě místnosti 19 °C změří -periferní teplota, načež se orálně podá testovaná látka a po uplynutí 1, -3, 5 a 7 hodin se změří tělesná teplota. Pro každé - měření se zjistí střední účinná dávka (EDso}, která -představuje takovou dávku, při jejíž aplikaci se tělesná teplota zvířat, jimž byl podán reserpin, přiblíží normální teplotě neošetřených kontrolních zvířat o 50· -%.
Dosažené -výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
CO 1 00 <0 co CD co co | CO co
o O o O O O 1 O 1 · Q CD
t—1 rH rH Ή rH rH rH rH tH
Φ. CD Φ CD cp 00 CO . CO OO'
t-H rH CD - Q rH CM, rH . UD cm
o CD CD
co co' I co co [ co to LO ..
UO I I Q LO 1 Ι- Ο O rH 1 o 1 O 1 o
o rH tH o rH o rH rH rH rH rH
A LO CD Λ Φ. Φ uo tH 00 Φ......
oo Uý o φ LO
CJ 'Cú й •r«4 Tj o Λ tx
CO o rH
O oo
ID
O
00 in 0D CM O
rH . CD Φ CO 00
co co o oo
ID ID b in ID
cm rH oo cm b CM
o 00 Φ co
ΙΟ. -Φ Φ . . rLD r— in
Ί
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se* však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2,6-Dimethyl-4- (p-bro.mfenyl)[ 2,3-c]thienopiperidin
Roztok 50 g (0,355 mol) 2-methyl-5-(methylaminomeíhyljthiofenu a 98,7 g p-brom-ω-bromacetofenonu v 500 ml ethanolu se spolu s ekvivalentním množstvím uhličitanu draselného 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. К výslednému roztoku, ochlazenému na 5 °C, se po částedh přidá 16.9 g natriumborohydridu a směs se 3 hodiny míchá. К odstranění nadbytku natriumborohydridu se směs vylije na led, extrahuje se methylenchloridem a extrakt se odstraní. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu (eluce methylenchloridem) 96 g (79,4 % teorie) N-methyl-N-(2-methyl-5-thienylmethy 1 )-2-( p-br omf eny 1) -2-hydroxyethylaminu o teplotě tání 145 až 147 °C.
g (0,088 mol) tohoto ethylaminu se spolu se 450 g polyfosforečné kyseliny 10 minut míchá při teplotě 30 °C, pak se krátce zahřeje na 90 °C a pozvolna se ochladí. Výsledná směs se rozloží vodou, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Roztok se protřepe s aktivním uhlím a zfiltruje se přes křemelinu. Po odpaření se zbytek rozpustí v 800 ml isopropanolu a etherickým chlorovodíkem se vysráží hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu.
Získá se 20,5 g (65 % teorie) žádaného produktu, tajícího po krystalizaci z isopropanolu při 258 až 260 CC.
Příklad 2
2,6-Dimethyl-4- (p-bromf enyl) [ 2,3-c ] thienopiperidin
Smísí se 3,45 g (0,01 mol) 2-methyl-4-(p-bromfenylf 2,3-c jthienopiperidlnhydrochloridu o teplotě tání 282 až 283 °C, 50 ml etheru, 2,8 g (0,02 mol) uhličitanu draselného a 1,5 g (0,01 mol) methyljodidu a směs se 2 hodiny zahřívá na vodní lázni. Anorganické soli se odsají, rozpouštědlo se odpaří a ze zbytku se etherickým chlorovodíkem vysráží hydrochlorid, který se překrystaluje z isopropanolu.
Získá se 3,25 g (91 '% teorie) hydrochlorídu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího při 258 až 260 °C.
Příklad 3
2-Chlor-4- (m-hy dr oxyf enyl)[ 2,3-c ] thienopiperidin
14,6 g (0,1 mol) 2-chlor-5-thiofenaldehydu, 18,9 g (0,1 mol) l-(m-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolhydrochloridu a 14 g uhličitanu draselného se ve 200 ml benzenu s 0,2 ml kyseliny trifluoroctové 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, opatřeným odlučovačem vody.
К reakční směsi ochlazené na 5 °C se pozvolna přidá 4,2 g natriumborohydridu rozpuštěného ve 100 ml methanolu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 30 °C, načež se rozpouštědlo co nejvíce odpaří ve vakuu a zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou к rozkladu nadbytečného natriumborohydridu. Směs se zneutralizuje amoniakem, extrahuje se methylenchloridem a extrakt se odpaří. Jako zbytek se získá 29,6 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu а к roztoku se při teplotě 0°C přikape 120 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se vylije na led a po neutralizaci amoniakem se extrahuje ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědla se získá 8,4 g (32 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 188 až 189° Celsia.
Příklad 4
2,6-Dimethyl-3-brom-4-(p-bromfenyl)[ 2,3-c ] thienopiperidin
Ve 100 ml ledové kyseliny octové se rozpustí 3 g (0,008 mol) 2,6-dimetíhyl-4-(p-bromf enyl) [ 2,3-c ] thienopiperidinhydrochloridu a 8 g bromidu hlinitého. К roztoku ochlazenému na 15 °C se pomalu přikape 1,4 g bromu a směs se při teplotě místnosti několik hodin míchá až do úplného proběhnutí reakce. Reakční směs se rozloží vodou s ledem, zalkalizuje se amoniakem, extrahuje se ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95:5). Přídavkem etherického chlorovodíku se získá 2,25 g (61 o/o teorie) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího při 261 až 262 °C.
Příklad 5
2-Chlor-4-f enyl-6-methyl [ 2,3-c ] thienopiperidin g (0,068 mol) 2-chlor-5-(methylaminomethyljthiofenu v 50 ml methanolu se spolu s 8,2 g (0,068 mol) styrenoxidu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografii na siliikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 12,1 g olejovitého produktu, který se ve 100 ml dioxanu zahřívá nejprve s 6,5 g oxychloridu fosforečného a pak s 5,9 g kysličníku fosforečného.
Nadbytečný oxychlorid fosforečný a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozloží vodou, zalkalizuje se, extrahuje se me204036 thylenchloridem a produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Působením etherického chlorovodíku se získá 17,9 gramu (83 % teorie) hydrochloridu slouče niny uvedené v názvu, tajícího po krystalizaci z ethanolu při 223 až 225 °C.
Shora popsaným postupem se získají rovněž následující sloučeniny obecného vzorce I:
příklad číslo R1 R2 R3 R4 Teplota tání (°С) hydrochloridu
6 Cl Н р-Вг СНз 257—259
7 Br Н р-СНз СНз 263—265
8 Cl Н р-СНз СНз 259—261
9 Br н Н СНз 210—212 (báze)
10 СНз н Н СНз 226—228
11 Cl н р-С1 СНз 226—228
12 Br н р-Вг СНз 122—123 (báze)
13 Br н р-Вг С2Н5 258—259
14 Cl н р-Вг н 283—286
15 СНз н Р-С1 СНз 254—255
16 СНз н р-С1 1-С3Н7 165—166
17 C2H5 н р-СНз С2Н5 231—232
18 СНз н р-Вг н 282—283
19 СНз н р-Вг —СН2—СбН5 246—247
20 СНз н р-Вг —СН2—СН2—СбН5 144—146
21 СзН7 н p-F СНз 228—230
22 СНз н m-CF3 СНз 246—248
23 СНз С1 р-Вг СНз 254—255
24 (СН2)4- р-Вг СНз 270—272
25 (СН2)4- р-Вг П-СЗН7 249—250
Tablety
V následující části jsou uvedeny příklady prostředků obsahujících jako účinné složky sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu.
Dražé jádro dražé obsahuje následující složky v níže uvedených množstvích:
účinná látka podle vynálezu 25,0 mg
mléčný cukr 50,0 mg
kukuřičný škrob 22,0 mg
želatina 2,0 mg
stearát hořečnatý 1,0 mg
100,0 mg
Příprava:
Směs účinné látiky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se za použití 10% vodného roztoku želatiny granuluje sítem o velikosti ok 1 mm, granulát se vysuší při 40° Celsia a znovu se protluče sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsí se vylisují jádra dražé, která se obvyklým způsobem opatřují povlakem za použití vodné suspenze cukru, kysličníku titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem. Výsledné dražé má hmotnost 200 mg.
Složení: účinná látka podle vynálezu 10,0mg mléčný cukr 40,0mg kukuřičný škrob 44,0mg rozpustný škrob 5,0mg stearát hořečnatý 1,0mg
100,0 mg
Příprava:
Účinná látka spolu se stearátem hořečnatým se granuluje za pomoci vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pak vylisují tablety o hmotnosti 100 mg, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky.
Cípky
Složení jednoho čípku: účinná látka podle vynálezu 10,0 mg čípková hmota 1690,0 mg
Příprava:
Jemně práškovaná účinná látka se za pomoci ponorného homogenizátoru vmísí do roztavené a na 40 °C ochlazené čípkové hmoty. Výsledná hmota se pak při teplotě °C lije do předchlazených forem, _ ,_______
Ampule. · (injekční roztoky)
Složení:
účinná látka podle vynálezu ' pyrosiřičitan sodný dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny chlorid sodný
5,0 hmot, dílů
1,0 hmot, dílu
0,5 hmot, dílu
8,5 hmot, dílu redestilovaná voda do 1000,0 hmot.dílů
Příprava:
Účinná látka a pomocné látky se rozpustí v potřebném množství vody a dalším přidáním vody se roztok upraví na žádanou koncentraci. Výsledný roztok se pak zfiltruje a za aseptických podmínek se plní do ampulí o objemu 1 ml. Ampule se pak sterilizují a zataví. Každá ampule obsahuje 5,0 mg účinné látky.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby nových 4-fenyl-thieno[2,3-c]piperidinů obecného vzorce i, ve kterém
R1 znamená atom chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje .atom vodíku nebo v případě, že R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje R2 atom chloru nebo bromu, nebo
R1 a R2 společně tvoří tří- nebo čtyřčlenný alkylenový řetězec,
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 nebo· 2 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce . Ii, ve kterém R1 až R4 mají shora uvedený význam, popřípadě po· předchozím působení vhodného chloračního, popřípadě esterifikačního činidla, cyklizuje, načež se výsledný produkt, v němž R1 znamená atom vodíku, popřípadě chloruje nebo brómuje, nebo se výsledný produkt, v němž R2 znamená atom vodíku a R1 představuje alkylovou skupinu · s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě chloruje nebo brómuje, nebo/a se výsledný produkt, v němž R4 znamená atom vodíku, popřípadě alkyluje k zavedení shora definované alkylové skupiny ve významu symbolu R4, a takto získaný produkt se popřípadě převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a
R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce ii, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodě uvedený· význam, popřípadě po předchozím působení vhodného chloračního, popřípadě esterifikačního· činidla, cyklizuje, načež se popřípadě výsledný produkt, v němž R1 znamená atom vodíku, chloruje nebo brómuje, a získaný produkt se popřípadě převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce i, ve kterém
R1 znamená atom chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, .
R2 v případě, že R1 znamená alkylovou sku204036 plnu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje atom chloru nebo bromu, nebo v případě, Že R3 znamená hydroxylovou skupinu nebo/a R4 znamená atom vodíku nebo fenylethylovou skupinu, představuje R2 atom vodíku, nebo
R1 a R2 společně tvoří tří- nebo čtyřčlenný alkylenový řetězec,
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodě uvedený význam, popřípadě po předchozím působení vhodného chloračního, popřípadě esterifikačního činidla, cyklizuje, načež se výsledný produkt, v němž R1 znamená atom vodíku, popřípadě chloruje nebo brómuje, nebo se výsledný produkt, v němž R2 znamená atom vodíku a R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě chloruje nebo brómuje, nebo/a se výsledný produkt, v němž R4 znamená atom vodíku, popřípadě alkyluje к zavedení shora definované alkylové skupiny ve významu symbolu R4, a takto získaný produkt se popřípadě převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
CS786668A 1977-10-15 1978-10-13 Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid CS204036B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772746443 DE2746443C2 (de) 1977-10-15 1977-10-15 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19782833378 DE2833378A1 (de) 1978-07-29 1978-07-29 Neue 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS204036B2 true CS204036B2 (en) 1981-03-31

Family

ID=25772905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786668A CS204036B2 (en) 1977-10-15 1978-10-13 Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4322423A (cs)
JP (1) JPS5470296A (cs)
AT (1) AT368504B (cs)
AU (1) AU522759B2 (cs)
BG (1) BG28715A3 (cs)
CA (1) CA1113095A (cs)
CH (1) CH644126A5 (cs)
CS (1) CS204036B2 (cs)
DD (1) DD139581A5 (cs)
DK (1) DK150158C (cs)
ES (1) ES474218A1 (cs)
FI (1) FI63942C (cs)
FR (1) FR2405948A1 (cs)
GB (1) GB2007219B (cs)
GR (1) GR65251B (cs)
HU (1) HU176486B (cs)
IE (1) IE47455B1 (cs)
IL (1) IL55727A (cs)
IT (1) IT1109215B (cs)
LU (1) LU80366A1 (cs)
NL (1) NL7810307A (cs)
NO (1) NO151324C (cs)
NZ (1) NZ188645A (cs)
PL (1) PL126597B1 (cs)
PT (1) PT68656A (cs)
RO (1) RO75532A (cs)
SE (1) SE442510B (cs)
SU (1) SU718011A3 (cs)
YU (1) YU240178A (cs)
ZA (1) ZA785769B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927294A1 (de) * 1979-07-06 1981-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
US4282227A (en) * 1980-05-22 1981-08-04 Smithkline Corporation Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines
DD210278A5 (de) * 1982-03-05 1984-06-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine
IL71661A0 (en) * 1983-04-27 1984-07-31 Boehringer Ingelheim Kg 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4572911A (en) * 1984-08-02 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651068A (en) * 1969-11-13 1972-03-21 Colgate Palmolive Co Derivatives of 1 2 3 4-tetrahydrobenzothieno(2 3-c)pyridines
FR2315274A1 (fr) * 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application
GB1576511A (en) * 1977-03-29 1980-10-08 Parcor Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO151324B (no) 1984-12-10
DD139581A5 (de) 1980-01-09
IE782050L (en) 1979-04-15
CH644126A5 (de) 1984-07-13
SU718011A3 (ru) 1980-02-25
ES474218A1 (es) 1979-04-01
FI63942B (fi) 1983-05-31
GB2007219B (en) 1982-07-21
IL55727A (en) 1982-01-31
FR2405948B1 (cs) 1981-11-06
CA1113095A (en) 1981-11-24
IL55727A0 (en) 1978-12-17
NO783481L (no) 1979-04-18
HU176486B (en) 1981-03-28
AU522759B2 (en) 1982-06-24
DK150158B (da) 1986-12-22
PL210271A1 (pl) 1979-09-24
BG28715A3 (en) 1980-06-16
AU4069878A (en) 1980-04-17
PL126597B1 (en) 1983-08-31
FI63942C (fi) 1983-09-12
US4322423A (en) 1982-03-30
FR2405948A1 (fr) 1979-05-11
GB2007219A (en) 1979-05-16
DK458078A (da) 1979-04-16
LU80366A1 (de) 1979-11-07
NZ188645A (en) 1981-05-29
AT368504B (de) 1982-10-25
JPS5470296A (en) 1979-06-05
ATA710978A (de) 1982-02-15
YU240178A (en) 1982-08-31
NL7810307A (nl) 1979-04-18
ZA785769B (en) 1980-06-25
GR65251B (en) 1980-07-31
FI783125A (fi) 1979-04-16
IT1109215B (it) 1985-12-16
RO75532A (ro) 1980-11-30
IE47455B1 (en) 1984-03-21
IT7851501A0 (it) 1978-10-13
NO151324C (no) 1985-03-20
SE442510B (sv) 1986-01-13
DK150158C (da) 1987-07-06
PT68656A (de) 1978-11-01
SE7810728L (sv) 1979-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3294611B2 (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
SK279453B6 (sk) Estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholo
KR930009442B1 (ko) 진통활성을 갖는 아릴헤테로아릴카르비놀 유도체와 그의 제조방법
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
CZ8398A3 (cs) Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
US3996214A (en) 5-(1,1-Diphenyl-4-(cyclic amino) but-2-trans-en-1-yl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and intermediates thereto
JPH0245629B2 (cs)
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
IL44721A (en) Pharmaceutical composition containing certain 1,4-or 1,3-disubstituted piperidine derivatives
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
CS204036B2 (en) Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid
EP0681583B1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
JPS59141558A (ja) ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物
JPH0378858B2 (cs)
EP0091511B1 (en) 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments
NZ202045A (en) Benzisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
RU2183624C2 (ru) Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
US4032640A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
KR820000787B1 (ko) 4-페닐-티에노-[2, 3-c]-피페리딘의 제조방법
US4220651A (en) Antipsychotic levorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, analogs and derivatives
US4205074A (en) Anti-spasmodic substituted quinolizidine and indolizidine compounds
US3868463A (en) Method of treating arrhythmia
US4096146A (en) 4-[5(R)-Alkyl(or alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(S) or 2(R)-ylcarbonyl]-quinolines, antipodes or racemates thereof and processes for their preparation