CH644126A5 - 4-phenyl-thieno-(2,3-c)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents
4-phenyl-thieno-(2,3-c)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine der Formel I
in der
R1 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder, im Fall, dass R1 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch ein Chlor- oder Bromatom oder
R1 und R2 zusammen eine drei- oder viergliedrige Alkylen-kette,
R3 Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder die Hydroxy-oder Trifluormethylgruppe und
R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl-rest bedeuten,
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen werden erhalten durch Cyclisie-rung der ringoffenen Ausgangsstoffe der Formel II
HO-CH
N-R
worin die Reste R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Cyclisierung kann direkt z.B. mittels saurer Cyclisie-rungsmittel, wie z.B. Phosphor- oder Polyphosphorsäure, konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, ohne Lösungsmittel oder unter Zusatz eines oder mehrerer geeigneten inerten Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Äthylendichlorid, Benzol, Toluol,
Xylol oder chlorierter Benzole, in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches erfolgen.
Man kann jedoch auch eine Verbindung der Formel II zunächst mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Veresterungsmittel behandeln und anschliessend mit geeigneten Ringschlussmittel, wie z.B. Phosphorpentoxid oder Polyphosphorsäure, oder auch mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z.B. Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid, cyclisieren.
Als Chlorierungs- bzw. Veresterungsmittel kommen hierfür vorzugsweise Phosphortrichlorid, Thionylchlorid oderp-Toluolsulfochlorid in Betracht.
Solche Endprodukte der Formel I, in denen R1 Chlor oder Brom bedeutet, können erhalten werden durch übliche Chlorierung beziehungsweise Bromierung von in 2-Stellung unsubstituierten Thieno-[2,3-c]-piperidinen. Zu diesem Zweck wird ein Produkt mit R1 = Wasserstoff, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, zweckmässigerweise in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform und in der Kälte oder bei Raumtemperatur mit elementarem Brom versetzt; die Einführung von Chlor erfolgt zweckmässigerweise mittels Sulfurylchlorid im Überschuss unter schwachem Erwärmen.
Solche Endprodukte der Formel I, in denen R2 Wasserstoff bedeutet und R1 für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, können ebenfalls in der vorstehend beschriebenen Weise chloriert oder bromiert werden; Verbindungen mit R4 = Wasserstoff lassen sich in bekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid, entsprechend alkylieren.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, erhalten werden:
2-Chlor-4-phenyl-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin, 2-ChIor-4-(p-bromphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin, 2-Chlor-4-(p-methylphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-pipe-ridin,
2-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644126
2-Brom-4-(p-methylphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-pipe-ridin,
2-Brom-4-phenyl-6-methyI-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2-Brom-4-(p-bromphenyl)-6-äthyl-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2,6-Dimethyl-4-phenyl-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2-Brom-4-(p-bromphenyI)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2-Chlor-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2-Chlor-4-(m-hydroxyphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2,6-Dimethyl-4-(p-chlorphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-6-i-propyl-[2,3-c]-thieno-pipe-ridin,
2,6-Diäthyl-4-(p-tolyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin, 2-Methyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin, 2-Methyl-4-(p-bromphenyl)-6-benzyl-[2,3-c]-thieno-pipe-ridin,
2-Methyl-4-(p-bromphenyl)-6-phenyläthyl-[2,3-c]-thieno-piperidin,
2-Propyl-4-(p-fluorphenyl)-6-methyl-[2,3-c3-thieno-pipe-ridin,
2,6-Dimethyl-4-(m-trifluormethylphenyI)-[2,3-c]-thieno-piperidin,
s 2,6-Dimethyl-3-chlor-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-pipe-ridin,
2,6-Dimethyl-3-brom-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-pipe-ridin,
4-(p-Bromphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno-10 [2,3-c]-piperidin,
4-(p-Bromphenyl)-6-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-thieno-[2,3-c]-piperidin.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. erhalten werden gemäss folgendem Reaktionsschema, entweder über 15 die mit einem 2-Phenyl-2-hydroxyäthyIamin gebildete Schiff sehe Base oder über das 2-Thienylmethylamin, das entweder mit einem Bromacetophenon oder einem Styrol-oxyd zur Ausgangsverbindung II umgesetzt wird:
H2NR
CHO
NaBH/
M/
NaBH4
R
,Xi
CH2-NHR
£
0\
644 126
6
Es ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich, die so hergestellten Ausgangsstoffe der Formel II zu isolieren; sie können auch direkt für die Cyclisierung zu den gewünschten Endprodukten eingesetzt werden.
Die Endprodukte der Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden.
Als Säuren eignen sich hierfür sowohl anorganische Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Aminosulfonsäure, als auch organische Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxyäthan-sulfonsäure.
Die neuen Stoffe der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze stellen wertvolle Pharmazeu-tika mit antidepressiven Eigenschaften dar, die insbesondere eine thymoleptische und zentralanregende Wirkung ausüben.
Es ist bekannt, dass es bei verschiedenen Depressionsformen in bestimmten Gehirnarealen zu einer Verarmung an biogenen Aminen, vor allem an Noradrenalin und Serotonin, kommt; die biogene Amine können dadurch vermehrt werden, dass der Uptake in die Neuronen verhindert wird. Eine geeignete Versuchsanordnung zeigt, dass die neuen Verbindungen vor allem die Wiederaufnahme von Serotonin, aber auch die von Noradrenalin, in die Neuronen hemmen. Sie sind dadurch bekannten Handelsprodukten, zum Beispiel dem Nomifensin, das lediglich den Uptake von Noradrenalin hemmt, deutlich überlegen.
Der Versuch wird am homogenisierten isolierten Rattengrosshirn durchgeführt. Eine so erhaltene Synaptosomen-Suspension wird mit deuteriertem Noradrenalin beziehungsweise Serotonin und verschiedenen Konzentrationen einer 5 Lösung der Testsubstanz in Wasser 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation wird das Medium durch Filtrieren abgetrennt und die Radioaktivität der Synaptosomen-Suspension gemessen.
Ein Kontrollversuch ohne Testsubstanz läuft zur Bestim-10 mung der Aufnahmemenge der radioaktiven Amine mit.
Als IC 50 wird diejenige Menge an Testsubstanz in Mol bezeichnet, die ausreicht, um 50% der Aufnahme (Uptake) zu verhindern.
is Ein weiterer Test zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung ist der Reserpin-Antagonismus, die Aufhebung des durch Reserpin verursachten hypothermischen Effektes. Der Versuch wird an Mäusen durchgeführt, pro Dosis werden 5 Tiere verwendet. 17 Stunden nach einer i.p.-Gabe von 2 20 mg/kg Reserpin wird bei einer Raumtemperatur von 19°C die Körpertemperatur peripher gemessen. Danach wird die Testsubstanz oral gegeben ünd die Körpertemperatur nach Ablauf von 1,3,5 und 7 Stunden gemessen. Für jeden Zeitpunkt der Messung wird eine mittlere Wirkdosis (EDso) 2s bestimmt. Dies ist diejenige Dosis, bei welcher die Körpertemperatur der mit Reserpin behandelten Tiere der Normaltemperatur der unbehandelten Kontrolltiere um 50% angenähert ist.
30 Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse:
Verbindung
Reserpin-Antagonismus nach 1 3 S
7 h (mg/kg)
Serotonin-Hem-
mung
IC 50 (Mol)
Noradrenalin-Hemmung IC 50 (Mol)
2-Chlor-4-phenyl-6-methyl-[2,3-c]-thieno-
13
30
90
90
>10"5
1.4 • 10~6
piperidin-Hydrochlorid
2-Chlor-4-(p-bromphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-
50
3
4,2
38
3,5 • 10"6
1,0 ■ 10"6
thieno-piperidin-Hydrochlorid
2-Brom-4-(p-tolyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-
48
80
80
80
9 • 10"6
0,64 • 10"6
piperidin-Hydrochlorid
2-Chlor-4-(p-tolyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-
44
12,5
18
20
>10-5
0,9 • 10"6
piperidin-Hydrochlorid
2-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-
16
8,5
9,5
10
5,4 • 10~6
1,6 • IO"6
thieno-piperidin-Hydrochlorid
2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-
1,7
2,7
4,6
80
O Vi
O
l
ON
0,28 • 10"6
piperidin-Hydrochlorid
2-Brom-4-(p-bromphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-
55
7,5
32
100
4,1 • IO"6
1,6 • 10"6
thieno-piperidin
2,6-Dimethyl-4-phenyl-[2,3-c]-thieno-pipe-
19
25
80
80
8 - IO"5
0,56 • 10"6
ridin-Hydrochlorid
2-Brom-4-phenyl-6-methyl-[2,3-c]-thieno-pipe-
-
-
-
-
5,4 • IO-5
2,3 • 10~6
ridin
Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin Eine Lösung von 50 g (0,355 Mol) 2-Methyl-5-(methyl-amino-methyl)-thiophen und 98,7 g p-Brom-co-bromaceto-phenon in 500 ml Äthanol wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumcarbonat zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 5°C abgekühlten Lösung fügt man portionsweise 16,9 g Natriumborhydrid und rührt 3 Stunden. Zur Entfernung des überschüssigen Natriumborhydrids wird die Mischung auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel-Me-
thylenchlorid chromatographiert und ergibt 96 g = 79,4% d.Th. N-Methyl-N-[2-methylthienyl-(5)-methyl]-2-(p-brom-«o phenyl)-2-hydroxyäthylamin vom Fp. 145-147°C.
30 g (0,088 Mol) dieses Äthylamins werden mit 450 g Poly-phosphorsäure 10 Minuten bei 30°C gerührt, kurz auf 90°C erwärmt und langsam abgekühlt. Anschliessend wird das 65 Gemisch mit Wasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Diese Lösung wird mit Aktivkohle aufgeschlämmt und über Kieselgur filtriert. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 800 ml Iso-
7
644 126
propanol gelöst; mit ätherischer Salzsäure fällt das Hydro-chlorid der Titel verbindung aus.
Man erhält 20,5 g = 65% d.Th. vom Fp. 258-260°C (aus Isopropanol).
Beispiel 2
2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin
3,45 g = 0,01 Mol 2-Methyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin-Hydrochlorid vom Fp. 282-283°C, 50 ml Äther, 2,8 g = 0,02 Mol Kaliumcarbonat und 1,5 g = 0,01 Mol Methyljodid werden gemischt und 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, das Lösungsmittel verdampft und aus dem Rückstand mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 3,25 g = 91% d.Th. des Hydrochlorids der Titelverbindung vom Fp. 258-260cC.
Beispiel 3
2-Chlor-4-(m-hydroxyphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin
14,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-5-thiophenaldehyd, 18,9 g (0,1 Mol) 1 -(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid und 14 g Kaliumcarbonat werden in 200 ml Benzol mit 0,2 ml Trifluoressigsäure am Wasserabscheider 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Zu der auf 5°C abgekühlten Reaktionsmischung gibt man langsam 4,2 g Natriumborhydrid gelöst in 100 ml Methanol. Es wird noch 30 Minuten bei 5°C nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand zur Zersetzung von überschüssigem Natriumborhydrid mit Salzsäure angesäuert. Anschliessend wird mit Ammoniak neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Als Rückstand bleiben 29,6 g eines Öls, das in 150 ml Methylenchlorid gelöst wird. Dazu werden bei 0°C 120 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Die Mischung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, anschliessend auf Eis gegeben, mit Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 8,4 g = 32% d.Th. der Titel Verbindung vom Fp. 188-189°C (aus Essigester).
Beispiel 4
2,6-Dimethyl-3-brom-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin
3 g (0,008 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin-hydrochlorid und 8 g Aluminiumbromid werden in 100 ml Eisessig gelöst. Zu der auf 15°C gekühlten Lösung werden 1,4 g Brom langsam zugetropft und bei Raumtemperatur mehrere Stunden bis zur vollständigen Reaktion gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit Eiswasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (95:5) Chromatographien. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man 2,25 g = 61% d.Th. des Hydrochlorids der Titelverbindung vom Fp. 261-262°C.
Beispiel 5
2-Chlor-4-phenyl-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin
11 g (0,068 Mol) 2-Chlor-5-(methylaminomethyl)-thiophen werden in 50 ml Methanol mit 8,2 g (0,068 Mol) Styroloxyd 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Kieselgel-Methylenchlorid gereinigt. Man erhält 12,1 g eines Öls, das in 100 ml Dioxan mit 6,5 g Phosphoroxychlorid und anschliessend mit 5,9 g Phosphorpentoxyd erhitzt wird.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid und das Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit
Wasser zersetzt, alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Kieselgel-Methylenchlorid gereinigt. Durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure erhält man 17,9 j = 83% d.Th. Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. s 223-225°C (aus Äthanol).
Nach der vorstehend beschriebenen Methode werden folgende Verbindungen der Formel I erhalten:
10
IS
25
30
35
Beispiel Nr.
R'
R2
R3
R4
Fp. °C HCl-Salz
6
Cl
H
p-Br cm
257-259
7
Br
H
P-CH3 CH3
263-265
8
Cl
H
P-CH3 CHs
259-261
9
Br
H
H
cm
210-212
(Base)
10
CH3
H
H
cm
226-228
11
Cl
H
p-Cl cm
226-228
12
Br
H
p-Br cm
122-123
(Base)
13
Br
H
p-Br
C2H5
258-259
14
Cl
H
p-Br
H
283-286
15
CHJ
H
p-Cl cm
254-255
16
CHJ
H
p-Cl
Ì-C3H7
165-166
17
C2H5
h
P-CH3
C2H5
231-232
18
CH3
h p-Br h
282-283
19
ch3
h p-Br
-cm-CôHs
246-247
20
cm h
p-Br
-cmcm-cem
144-146
21
C3H7
h p-F
cm
228-230
22
CH3
h m-CFs CH3
246-248
23
CH3
Cl p-Br cm
254-255
24
-(CHa>
t-
p-Br cm
270-272
25
-(CH2>
t-
p-Br n-CsHr
249-250
Formulierungsbeispiele a) Dragees 401 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäss der Erfindung Milchzucker Maisstärke Gelatine 45 Magnesiumstearat
25,0 mg 50,0 mg 22,0 mg 2,0 mg 1,0 mg 100,0 mg
50
55
60
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 200 mg b) Tabletten Wirkstoff gemäss der Erfindung Milchzucker 65 Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat
10,0 mg 40,0 mg 44,0 mg 5,0 mg 1,0 mg 100,0 mg
644126
<s
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst, die je 10 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäss der Erfindung Zäpfchenmasse
10,0 mg 1.690,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingeführt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäss der Erfindung 5,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfît 1,0 Gew.-Teile s Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure
0,5 Gew.-Teile
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile io Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen i5 in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 5,0 mg Wirkstoff.
B
Claims (13)
1
R"
in der
R1 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder, im Fall, dass R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch ein Chlor- oder Bromatom oder
R1 und R2 zusammen eine drei- oder viergliedrige Alkylen-kette,
R3 Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die Hydroxy-oder Trifluormethylgruppe und
R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl-rest bedeuten,
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2
R'
r
R-
in der
R1'Wasserstoff,
R2 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die Hydroxy-oder Trifluormethylgruppe und
R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl-rest bedeuten,
oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze chloriert oder bromiert und gegebenenfalls in eines seiner physiologisch Verträglichen Säureadditionssalze überführt.
2. 2-Methyl-4-(p-bromphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
2
R'
2
PATENTANSPRÜCHE 1. 4-PhenyI-thieno-[2,3-c]-piperidine der Formel I
3
644126
additionssalze überführt.
3. 2-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
4. 2-Chlor-4-(p-bromphenyl)-6-methyl-[2,3-c]-thieno-piperidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
5. 2-Methyl-4-(p-bromphenyl)-[2,3-c]-thieno-piperidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidinç der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
cyclisiert und gegebenenfalls in eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I nach Anspruch 1, worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 6 hergestellte Verbindung der Formel I,
worin R4 Wasserstoff bedeutet, entsprechend alkyliert.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 6 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff bedeuten, chloriert oder bro-miert.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 ein Chlor- oder Bromatom und R2 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I'
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10. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
HO-CH
mit einem Chlorierungs- oder Veresterungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung anschliessend cyclisiert und gegebenenfalls in eines seiner physiologisch verträglichen Säure5
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 10 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, entsprechend alky-liert.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 10 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff bedeuten, chloriert oder bro-miert.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der Formel I in Kombination mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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