CH678322A5 - - Google Patents

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CH678322A5
CH678322A5 CH4830/88A CH483088A CH678322A5 CH 678322 A5 CH678322 A5 CH 678322A5 CH 4830/88 A CH4830/88 A CH 4830/88A CH 483088 A CH483088 A CH 483088A CH 678322 A5 CH678322 A5 CH 678322A5
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dimethyl
nitrogen atom
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CH4830/88A
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Zoltan Dr Budai
Lujza Dr Petoecz
Tibor Dr Mezei
Enikoe-Kiszelly Sziri
Maria-Hegedues Szecsey
Gabor Gigler
Klara-Esess Dr Reiter
Aranka-Konya Dr Lay
Eva Furdyga
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 322 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Styrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittelpräparate, die die neuen Verbindungen enthalten. Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht,
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder
Ci_4-AIkoxygruppe stehen, oder
R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Gyolo-alkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4—7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf, zum Beispiel wirken sie tranquillant-sedativ, antidepressant, antiepileptisch, ferner schmerzstillend, lokalanästhetisch, gegen Parkinson, gegen Angina und hemmend auf die Salzsäuresekretion des Magens.
Zu den neuen Styrolderivaten der allgemeinen Formel (l) gehören selbstverständlich auch alle ihrer möglichen Stereoisomeren und deren Gemische.
Die neuen substituierten Styrolderivate der allgemeinen Formel (l) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Styrolderivate der allgemeinen Formel (II)
(worin die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-OH steht) mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel (III)
worin
2
CH678 322 A5
X-A-N v ,
Xq**
R
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(worin die Bedeutung von A, Rg undR4 die gleiche wie oben ist und X für Halogen oder eine Gruppe -O-NH2 steht) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Die Stilbenderivate der allgemeinen Formel (II) sind durch Umsetzung von Isophoron mit aromatischen Aldehyden zugänglich.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen X für die Gruppe H2N-O- steht, können gemäss J. Pharm. Sei. 58,138-140 (1969) hergestellt werden. Die als X ein Halogenatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannte und im Handel erhältliche Verbindungen.
Die Umsetzung der Stilbenderivate der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird in einem inerten Lösungsmittel oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel vorgenommen. Ais inerte Lösungsmittel kommen zum Beispiel Alkohole, zweckmässig Äthanol, Pyridin, Alkylpyridi-ne Triäthylamin, Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol, Kresol usw., Äther, zum Beispiel Te-trahydrofuran, Diisopropyläther, Dibutyläther usw., Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemische, ferner Dimethylsulfoxyd und Wasser in Frage.
Zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) werden basische Kondensationsmittel eingesetzt. Als Kondensationsmittel werden, abhängend von der Bedeutung von X und Y, Alkalimetalle, zweckmässig Natrium, Alkalimetallamide, zweckmässig Natriumamid, Alkalimetallhydroxyde, zweckmässig Natriumhydroxyd oder Gemische von Alkalimetallhydroxyden, zum Beispiel ein Gemisch aus Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder organische Basen, zum Beispiel Pyridin, Picolin, Triäthylamin usw., verwendet.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturintervalls ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 25°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 50-130°C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschten-falls in bekannter Weise zu physiologisch verträglichen Säureadditionsalzen oder quaternären Ammoniumderivaten umgesetzt werden. Zur Herstellung der Säureadditionssalze können zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure usw. verwendet werden.
Zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zur Quaternierung des Stickstoffatoms geeigneten Alkylhalogeniden oder mit Methansulfon-säureestern umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine geringe Toxizität (LDso-Werte von etwa 1000-2000 mg/kg) und verschiedene biologische Aktivitäten auf. Von den biologischen Wirkungen sind am bedeutendsten die Potenzierung der Hexobarbitalnarkose, wie Motilitätshemmung, der Tetrabenazin-ptose-Antagonismus, die Wirkung gegen Yohimbin-Toxizität, die Hemmung des Pentatrazolkrampfes, die Hemmung des maximalen Elektroschocks sowie die Wirkung im «Writhing»-Test mit Essigsäure und die Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an 18-22 g schweren Mäusen (Stamm CFLP) beiderlei Geschlechts vorgenommen, jede Dosis wurde an 10 Tieren untersucht. Die Substanzen wurden in einem Volumen von 20 ml/kg per os appliziert. Nach der Behandlung wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere wurden in Kunststoffschachteln, auf Hobelspänen als Streu, bei Raumtemperatur gehalten. Sie erhielten Leitungswasser und standardisiertes Mäusefutter ad libitum. Die Toxizitätsdaten wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon [J. L. Litchfield und F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)] bestimmt. Es ergaben sich Toxizitätswerte in der Grössenordnung von 1000-2000 mg/kg.
Hexobarbitalnarkose-potenzierende Wirkung
Die Untersuchungen wurden an weissen Mäusen in Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt. Eine Stunde nach der per os erfolgten Behandlung wurden sowohl die Kontroll- wie auch die Versuchstiere durch iv. Applikation von 40 mg/kg Hexobarbital eingeschläfert. Tiere, deren Schlafdauer das 2,5fache der durchschnittlichen Schlafdauer der Kontrolle übertraf, wurden als positiv reagierende Individuen betrachtet. Die auf diese Weise transformierten EDso-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 322 A5
Tabelle 1
Beispiel Nr.
LDso mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index LD50/ED50
16
1850
40
46,0
17
1600
13
123,0
15
2ÛÔ0
25
80,0
13
1800
9
200,0
30
>2000
21,5
>93,0
29
>2000
21,5
>93,9
Meprobamat
1100
260
4,2
Chlordiazepoxid 620
10
62,0
Hemmung der Motilität an Mäusen
Die Untersuchung erfolgte nach der Methode von Borsy et al. in einem 10-Kanal-Apparat, System Dews, mit je 3 Mäusen pro Kanal. Eine Stunde nach Verabreichung der Wirkstoffe bzw. Trägerstoffe per os wurden die Tiere in das Gerät gesetzt, und die Anzahl der Unterbrechung des IR-Lichtstrahls wurde 30 Minuten lang registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle Ii zusammengefasst beziehungsweise statistisch entsprechend dokumentiert.
Tabelle Ii
Hemmung der Mobilität an Mäusen
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index LD50/ED50
2
2000
190
10,5
1
1300
60
22,0
3
1000
58
17,0
16
1850
150
12,3
5
2000
120
17,0
13
1800
100
18,0
10
1000
60
16,7
8
2000
170
11,8
25
1300
200
6,5
26
>1000
200
>5,0
30
>2000
200
>10,0
29
>2000
200
>10,0
Meprobamat
1100
270
4,1
[j. Borsy, E. Csânyi, L Lazar: Arch. Int Pharmacodyn, 124.1 (1960)3
TetrabenazinPtose-Antaaonismus
Methode
Die Versuche wurden gemäss der an Mäusen adaptierten Methode von Hoffmeister et al. vorgenommen. Gruppen von 10-20 Mäusen wurden per os mit den Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt, während die Kontrolle, ebenfalls per os, den entsprechenden Trägerstoff erhielt. Nach 30 Minuten wurden ip. 50 mg/kg Tetrabenazin appliziert, und 30, 60, 90 beziehungweise 120 Minuten später wurden in jeder Gruppe die Tiere mit geschlossenem Augenspalt gezählt.
Auswertung
Aufgrund sämtlicher Werte wurde für jede Gruppe ein Ptose-Durchschnittswert berechnet und die Abweichung dieses Wertes von der Kontrolle (also die Hemmung) in Prozent ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt.
4
CH678 322 A5
Tabelle Hl
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer index
18
2000
40,0
50,0
20
2000
8,5
235,3
Amitriptylin
225
12,0
18,7
[Hoffmeister, F., Wutfee, W. und Kroneberg, G.: Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.) IE 846 (1969)]
Yohimbin-Toxizitätstest an Mäusen
15
Methode
Gruppen von je 10 Mäusen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise dem Trägermittel behandelt. Nach einer Stunde erhielten die Tiere ip. in einem Volumen von 20 ml/kg die suble-20 tale Dosis Yohimbin. Nach einer beziehungsweise nach 24 Stunden wurden die verendeten Tiere gezählt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
EDso mg/kg
Therapeutischer Index
11
2000
40
50
10
1000
40
25
9
2000
50
40
8
2000
35
57,1
7
2000
60
33,3
Viloxazin
440
20
22
Imipramin
320
21
15,2
Amitriptylin
225
12,5
18
[Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol.21,51 (1963)]
40
Hemmung des Pentetrazol-Krampfes an Mäusen
Die Untersuchung wurde nach der modifizierten Methode von Bensiger und Hane an weissen Mäusen vorgenommen. An aus 6 Tieren bestehenden Gruppen wurden die durch 125 mg/kg Pentetrazol ip. 45 ausgelösten Tonusextensorkrämpfe der hinteren Gliedmassen registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise das Trägermittel (Kontrolle) wurden den Tieren eine Stunde vor dem Pentetrazol oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengefasst.
50
55
60
65
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CE
CH 678 322 A5
Tabelle V
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index
2
2000
140
14,3
1
1300
56
23,2
3
1000
68
14,7
16
1850
185
10,0
17
1600
148
10,8
18
2000
190
10,5
4
2000
180
11,1
5
2000
125
16,0
15
2000
120
16,6
14
2000
70
28,5
12
1000
23
43,5
11
2000
78
25,6
9
2000
160
12,5
8
2000
58
34,5
7
2000
80
25,0
23
1000
58,0
17,2
25
1300
15,5
83,9
33
>1000
63,0
>15,9
24
>1000
110,0
>9,1
34
>2000
180,0
>11,0
Trimethadion
2050
490
4,3
IBerisiger, R., Harie, P.: Arch. Int Pharmacodyn. 167r 245 (1967)]
Maximale Hemmung des Elektroschocks an weissen Mäusen Methode
Die Untersuchung wurde an weissen Mäusen mit einem Gewicht von 20-25 g vorgenomen. Durch eine corneale Elektrode erhielten die Tiere einen elektrischen Schlag mit den Parametern 50 Hz, 45 mA, 0,4 s. Als antikonvulsive Wirkung wurde die völlige Hemmung des Tonusextensorkrampfes der hinteren Gliedmassen betrachtet. Die Wirkstoffe beziehungsweise (Kontrolle) des Trägermittels wurden eine Stunde vor dem Elektroschock per os appliziert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt
Tabelle VI
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index
1
1300
110
11,8
3
1000
88
11,4
13
1800
64
28,1
Trimethadion
2050
400
5,1
[Swinyard et al.; J. Pharmacol. exp. Ther. 106.319 (1952)]
«Writhino Test» mit Essigsäure an Mäusen Methode
Die Untersuchung wurde gemäss der Methode von Newbould vorgenommen, die Menge der ip. dosierten Essigsäure wurde jedoch geändert, weif bei einer Konzentration von 0,75%, einer Dosis von 20 mg/kg und einem Volumen von 20 ml/kg die Reaktionen zuverlässiger waren. Zwischen der 5. und der 10. Minute nach Verabreichung der Essigsäure wurden bei jedem Tier die charakteristischen «writhing»-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 322 A5
Reaktionen gezählt und die Gesamt-writhing-Zahi (innerhalb der 5 Minuten) bestimmt. Diese Werte wurden in Prozent der bei den Kontrolltieren ermittelten Werte ausgedrückt. Die Behandlung mit den Wirkstoffen beziehungsweise dem Trägermittel erfolgte per os eine Stunde vor der Applikation der Essigsäure. Jede Dosis wurde an 12 Tieren untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII zusammengefasst.
Tabelle VII
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index
1
1300
160-
•8,1
5
2000
155
12,9
12
1000
50
20,0
10
1000
153
6,5
8
2000
178
11,2
25
1300
ca. 200
65
29
>2000
ca. 160
>12,5
34
>2000
ca. 200
>10,0
Paracetamol
510
180
2,8
[Newbould, B.D.: Brit. J. Pharmacol.35,487 (1969)]
Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität an Mäusen
Der Test wurde nach der Methode von Stone ausgeführt. Die Wirkstoffe beziehungsweise das Trägermittel wurden per os verabreicht. Eine Stunde später erfolgte die iv. Applikation von 1,4 mg/kg Nicotin. In der nächsten Stunde wurden die Krämpfe und die Letalität registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII zusammengestellt.
Tabelle VIII
Beispiel Nr.
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer Index
2
2000
78
25,6
1
1300
12
108,0
3
1000
33
30,3
16
1850
70
26,4
17
1600
40
40,0
18
2000
88
22,7
15
2000
70
28,6
8
2000
35
57,1
7
2000
80
25
Trihexyphenidyl
365
20
18,3
[Stone, C.C., Mecklenburg, K.L, Torchiane, M.L.: Arch. Int. Pharmacodyn. 117. 419(1958)]
Wirkung gegen Anaina an Ratten Methode
Die Untersuchung wurde mit männlichen Ratten von 180-220 g Gewicht vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan narkotisiert (70-700 mg/kg ip.) Das EKG wurde mit Nadelelektroden gegen eine Standard-Il-Ableitung registriert. Die Wirkung gegen Angina wurde nach der Methode von Nieschultz untersucht. Die experimentelle Coronarinsiiffizienz wurde durch Applikation von Vasopressin (1 IE/kg iv.) ausgelöst. Jede Dosis wurde an 10-12 Tieren untersucht. Sowohl an den Versuchs- wie auch an den Kontrolltieren wurde die Grösse der T-Welle vor und nach der Verabreichung des Vasopressins gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefasst.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 322 A5
Tabelle IX
Beispiel Nr,
Dosis mg/kg
Hemmung %
28
2
-31
30
2
-45
33
2
-47,1
20
2
-54,4
Prenylamin 2 -32,0
Untersuchung der Hemmung der Maaensekretion an Ratten
Die Untersuchung wurde nach der Methode von Nakamura an Wistar-Ratten eines Gewichtes von 150-230 g vorgenommen, die 48 Stunden lang gehungert hatten. Jede Gruppe bestand aus 4 männlichen und 4 weiblichen Tieren. Am Tag des Versuches wurden die Tiere mit Äther narkotisiert, der Pylorus wurde abgebunden, und sofort nach der Operation wurden die zu untersuchenden Verbindungen per os verabreicht. 5 Stunden nach der Operation wurden die Tiere mit Äther getötet, der Magen wurde entnommen, entlang der grossen Krümmung aufgeschnitten und auf eine Kunststofffläche ausgebreitet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt.
Tabelle X
Beispiel
LD50 mg/kg
ED50 mg/kg
Therapeutischer
Nr»
Index
26
über 1000
ca. 50
über 20
30
über2000
ca. 150
über 13,3
29
über2000
ca. 200
über 10,0
34
über2000
ca. 100
über 20,0
Trithiozin über 200 ca. 240 über 8,3
Der in den Tabellen angegebene therapeutische Index errechnet sich in jedem Fall als der Quotient LDso/EDfio.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate können unter Verwendung an sich bekannter Träger- und Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Darreichungsformen enthalten in einer Einheit den Wirkstoff in einer Menge von 0,5-500 mg.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 (EGYT-3721)
5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-3'-dimethylamino-propoxyimino)-2-cyclohexen
Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Xylol wird bei 60°G unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyi-2-cyclo-hexen-1 -on-(E)-oxim in 150 ml absolutem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 2 h lang bei 60ÔC gehalten und dann unter fortgesetztem Rühren mit der Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chìor-propan in 20 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird weitere 6 h lang bei 130°C gerührt, dann auf 30°C gekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und anschliessend mit der wässrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure oder einem Gemisch von 11,0 g (0,11 Mol) 36,5%iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser extrahiert. Die auf 0-5°C gekühlte wässrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt und die sich ölartig abscheidende Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Ausbeute: 23,3 g (71,5%),
Kp: 178-180°C/25 Pa.
2-(E)-Butendioat (Vi)
22,8 g (0,07 Mol) Base werden in 200 ml Aceton gelöst. Unter intensivem Rühren werden zu der Lösung 8,1 g (0,07 Mol) Fumarsäure gegeben. Wenige Minuten, nachdem sich die Fumarsäure gelöst hat,
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beginnen gelbe, flockige Kristalle auszufallen. Das Produkt wird bei 0°C 3 h lang kristallisiert, dann abfiltriert und getrocknet,.
Ausbeute: 28,9 g (96,4%), Schmp: 152-154°C.
Analyse für C25H34N2O5 (442,5)
berechnet, %: C 67,85, H 7,74, N 6,33 gefunden, %: C 67,93, H 7,97, N 6,19 UV: Xmaxl = 320 nm (e = 48 363) und Ä.max2 = 320 nm (e = 38 973)
Beispiel 2 (EGYT-3750)
5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyi-1-(E)-(4'-methyl-1'-piperazinyl-propoxyimino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des 1-Dimethylamino-3-chlor-propans 19,4g (0,11 Mol) 1-(4'-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 33,2 g (87,0%) gelbes, viskoses Öl.
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp: 218-220°C Analyse für C32H43N3O9 (613,7)
berechnet, %: C 62,63, H 7,06, N 6,85 gefunden, %: C 63,07, H 7,12, N 6,87 UV: W = 318 nm (e=48 388)
Beispiel 3 (EGYT-3751)
5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-2'-dimethylamino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 50°C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclo-hexen-1-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 10 min lang gerührt und dann bei 60°C mit einem Gemisch aus 11,8 g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-1 -chlor-äthan und 20 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h lang gekocht, dann abgekühlt und mit der Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure in 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird auf 0-5°C gekühlt und dann mit Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt, mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft.
Ausbeute: 29,8 g (95,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 216-219°C Analyse für C24H32N2O5 (428,5)
berechnet, %: C 67,26, H 7,53, N 6,54 gefunden, %: C 67,73, H 7,67, N 6,64 UV: W = 318 nm (e = 48 475)
Beispiel 4 (EGYT-3752)
5,5-DimethyI-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(4"-methyl-1"-piperazinyl-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt 5,5-Dime-thyI-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'chlorphenyl)-vinyi]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim einsetzt.
Ausbeute: 48,1 g (93,2%)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp: 218-220°C Analyse für C32H42CIN3O9 (648,1)
berechnet, %: G 59,29, H 6,53, Cl 5,47, N 6,48 gefunden, %: C 59,61, H 6,62, Cl 5,50, N 6,42 uV: w = 324 nm (e = 500,99)
Beispiel 5 (EGYT-3753)
5,5-Dimethyl~3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Zu einer aus 9,2 g (0,4 Grammatom) metallischem Natrium und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Na-triumäthylatiösung werden bei Raumtemperatur 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und 23,7 g (0,15 Mol) 1-DimethylamÌno-3-chIorpropan-hydrochiorid gegeben. Das Gemisch wird 4 h lang gekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Natriumchlorid
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wird abfiliriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt,
mit Chloroform extrahiert und der Extrakt eingedampft.
Ausbeute; 128,8 g (89,2%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp; 178-180°C
Analyse für G25H33CIN2O5 (477,0)
berechnet, %: C 62,96, H 6,97, Cl 7,43, N 5,87
gefunden, %: C 63,05, H 7,03, Cl 7,47, N 5,84
ÙV; W1 = 229 nm (e= 13 517)
Xmax2 = 322 nm (e = 53 312)
Beispiel 6 (EGYT-4108)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3',4'-dichlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 angegebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid und statt 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3',4'-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,9 g (88,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 164-166°C Analyse für C25H32CI2N2O5 (511,4)
berechnet, %: C 58,71, H 6,31, C113,86, N 5,48 gefunden, %: C 58,92, H 6,51, C113,83, N 5,41 UV: W1 = 322 nm (e = 25 500)
W2 = 240 nm (e =6923)
Beispiel 7 (EGYT-4026)
5,5-Dïmethyl-3-i(2*l6*-dichlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cycIohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 5,5 g (0,1 Mol) Kaliumamid und als Oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2',6'-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cy-eIohexen-1 -on-(E)-oxim.
Ausbeute: 37,1 g (93,8%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 135-137°C Analyse für C25H32CI2N2O5 (511,4)
berechnet, %: C 58,87, H 6,31, Cl 13,86, N 5,48 gefunden, %: C 58,87, H 6,42, C113,78, N 5,40 UV: W = 308 nm (e = 34 345)
Beispiel 8 (EGYT-4025)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3''-dimethyIamino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
24,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chIorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on und 19,1 g (0,1 Mol) 1-DimethyIamino-3-propoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 200 ml absolutem Äthanol und 75 ml Pyridin 2 h lang gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird mit wässriger Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt und die Base mit Dichloräthan extrahiert. Ausbeute: 33,0 g (91,4%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 150-153°C Analyse für G25H33CIN2O5 (477,0)
berechnet, %: C 62,95, H 6,97, CI 7,43, N 5,87 gefunden, %: C 62,87, H 7,10, CI 7,34, N 5,80 UV: W = 322 nm (e = 46 681)
Beispiel 9 (EGYT-4024)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cycIohexen
Zu der Lösung von 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxyd und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser werden 20 ml Dimethylsulfoxyd, 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-DimethyI-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinylJ-2-cyclo-hexen-1-on-(E)-oxim und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan gegeben. Das Gemisch wird bei 50-60°C 4 h lang intensiv gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und die Base mit Benzol extrahiert. Das Produkt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
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Ausbeute: 31,2 g (86,7%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 136—138°0 Analyse für C25H32CIN2O5 (476,0)
berechnet, %: C 63,08, H 6,78, Cl 7,45, H 5,88 gefunden, %: C 62,94, H 6,82, Cl 7,35, H 5,82 UV: Xmax = 322 nm (e = 41 356)
Beispiel 10 (EGYT-4023)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3',4-dîmethoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 28,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3',4'-dimethoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (88,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 135-138°C Analyse für C27H38N2O7 (502,6)
berechnet, %: C 64,52, H 7,62, N 5,58 gefunden, %: C 64,79, H 7,66, N 5,62 UV: Jimaxl = 839,8 nm (e = 42 215)
Xrnax2 = 253,6 nm (e =12 759)
Beispiel 11 (EGYT-3964)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 25,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-i(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on(E)-oxim.
Ausbeute: 32,9 g (92,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 163-165°C Analyse für C26H36N2O6 (472,6)
berechnet, %: C 66,08, H 7,68, N 5,93 gefunden, %: C 66,15, H 7,76, N 5,89 UV: Xmax = 287 nm (e = 45 532)
Beispiel 12 (EGYT-3873)
5,5-DimethyI-3-(E)-phenylvinyI-1-(E)-2-[bis(2"-methyläthyl)-amino-äthoxy-imino]-2-cyclohexen
Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 50°C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenyIvinyl-2-cycIo-hexen-1-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethyiformamid gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Suspension bei 60°C tropfenweise mit 15,7 g (0,1 Mol) 1-Brom-3-chlor-propan versetzt und dann bei 60°C zwei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem auf diese Weise hergestellten 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyj-1-(E)-(3'-chlor-propoxy-imino)-2-cyclohexen (Ausbeute: 28,5 g, 93,2%) werden 250 ml wasserfreies Äthanol und 20,2 g (0,2 Mol) Diisopropylamin gegeben. Das Gemisch wird 10 h lang gekocht, dann wird die braune Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 20 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak versetzt und mit 2x100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 29,9 g (81,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 123-125°C Analyse für C28H40N2O5 (484,6)
berechnet, %: C 69,39, H 8,32, N 5,78 gefunden, %: C 69,55, H 8,25, N 5,75 UV: Xmax =320 nm (e = 53 413)
Beispiel 13 (EGYT-3872)
D,L-5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propoxy-imino)-2-cycIohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-DimethyIamino-3-chlor-propan 14,9 g (0,11 Mol) 1-DimethyIamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeute: 29,0 g (85,2%)
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2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 173-175°C Analyse für C26H36N2O5 (456,6)
berechnet, %: G 69,39, H 7,95, N 6,15 gefunden, %: C 69,12, H 8,04, N 6,04 UV: W1 = 227 nm(e=13 848)
Xmax2 = 318 nm (e =52 267)
Beispiel 14 (EGYT-3870)
5,5-Dimethyl-3-(E)-t(4'-chlürphenyl)-vinyl]-1-(E)-2",-[bis(2"-methyläthyl)-amino-äthoxy-imino]-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethy!-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -DimethyIamino-3-chlor-äthan 18,0 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,2 g (84,9%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 150-151°C Analyse für C28H39CIN2O5 (519,1)
berechnet, %: C 64,78, H 7,57, CI 6,83, N 5,39 gefunden, %: C 64,37, H 7,44, Cl 6,66, N 5,32 UV: Xmax =325 nm (e=53 228)
Beispiel 15 (EGYT-3869)
5,5-Dimethyl-3-(EH(4'-chIorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-dimethylamino-äthoxy-imino)-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-3-chlor-propan 11,8g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 29,5 g (84,9%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 176-178°C Analyse für C24H31GIN2O5 (463,0)
berechnet, %: C 62,26, H 6,74, Cl 7,65, N 6,05 gefunden, %: C 62,26, H 6,38, Cl 7,57, N 5,99 U V: W =325 nm (e = 55 759)
Beispiel 16 (EGYT-4337)
5,5-ÛimethyI-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(2'-N-pîperidyl-âthyI)-oximino-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 2-Dimethylamino-1-chlor-äthan 16,2 g (0,11 Mol) N-PiperidyI-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 26,2 g (74,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 157—159°C Analyse für C27H3SN2O5 (468,6)
berechnet, %: C 69,19, H 7,75, N 5,98 gefunden, %: C 68,92, H 7,82, N 5,95 UV: Xmax =318 nm (e = 47116)
Beispiel 17 (EGYT-4338)
5,5-DimethyI-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(N-morpholino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-DimethyIamino-2-chlor-äthan 16,5 g (0,11 Mol) 1-Morpholino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 30,0 g (87,8%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 153-155°C Analyse für C25H34N2O6 (458,5)
berechnet, %: C 65,48, H 7,47, N 6,11 gefunden, %: C 65,73, H 7,56, N 6,05 UV: W =318 nm (s = 42 172)
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Beispiel 18 (EGYT-4339)
D,L-5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-2"-meìhyI-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g 5,5-Dime-thyl-3-(E)-[(4'-chiorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-methyI-3-chlor-propan.
Ausbeute: 34,2 g (91,3%), Schmp: 65-67°C 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 180-183°C Analyse für C26H35CIN2O5 (491,0)
berechnet, %: C 63,59, H 7,19, CI 7,22, N 5,71 gefunden, %: C 63,53, H 7,23, Cl 7,19, N 5,43 UV: W =238 nm (e = 13 867)
Beispiel 19 (EGlS-5067)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-bis(2'-methyl-âthyl)-amino-propoxy-imino-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-(4-chlorphenyI)-vinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (81,8%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 104-109°C Analyse für C29H41CIN2O5 (533,1)
berechnet, %: C 65,33, H 7,75, N 5,26, CI 6,66 gefunden, %: C 65,29, H 7,92, N 5,22, CI 6,65 UV: w =323 nm (e = 53 985)
Beispiel 20 (EGIS-5068)
5,5-DimethyI-3-(E)-[(4,-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(4"-phenyImethyl-1"-piperazinyl-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyI)-vinyl]-2-cycIohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-3-chlor-propan27,8g (0,11 Mol) 1-(4'-Phenylmethyl-1'-piperazinyI)-3-chIor-propan.
Ausbeute: 48,0 g (97,6%)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp: 218-219°C Analyse für C3BH46CIN3O9 (724,2)
berechnet, %: C 63,02, H 6,40, N 5,80, Ci 4,90 gefunden, %: C 63,10, H 6,62, N 5,71, CI 4,90 UV: Xrnax =324 nm (e = 52 501 )
Beispiel 21 (EGlS-5069)
5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(4"-phenylmethyl-piperazinyl)-propoxy-imino-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-DimethyIamino-3-chlor-propan 27,8 g (0,11 Mol) 1-(4'-Phenylmethyl-1'-piperazinyl)-3-chlorpropan.
Ausbeute: 43,3 g (94,7%)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp: 210-212°C Analyse für C38H47N3O9 (689,8)
berechnet, %: C 66,16, H 6,87, N 6,10 gefunden, %: C 66,04, H 6,91, N 5,97 UV: Xmax =319 nm (s = 50 887)
Beispiel 22
D,L-5,5-DimethyI-3-(E)-phenyIvinyI-1-(E)-[(2'-dimethylamino-2-methyl-äthoxy)-imino]-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-2-chior-äthan 13,3 g (0,11 Mol) D,L-2-DimethyIamino-2-methyi-1-chlor-äthan.
Ausbeute: 26,3 g (80,5%)
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 322 A5
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 142-144°C Analyse für C25H34N2O5 (442,5)
berechnet, %: C 67,85, H 7,75, N 6,33 gefunden, %: C 67,82, H 7,81, N 6,30 UV: Xmax =318 nm (s = 47 946)
Beispiel 23 (EGIS-5735)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-diäthylamino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chiör-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chIor-äthan.
Ausbeute: 32,5 g (87,7%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 138-141 °C Analyse für C27H38N2O6 (486,6)
berechnet, %: C 66,64, H 7,87, N 5,76 gefunden, %: C 66,75, H 7,75, M 5,84 UV: W1 = 331 nm (e=38142)
%<nax2 = 243 nm (e =12 940)
Beispiel 24 (EGIS-5950)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chIorphenyI)-vinyl]-1-(E)-(N-morpholino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-DimethyI-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dîmethyiamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 38,28 g (95%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 186-191 °C Analyse für C27H35CIN2O6 (519,02)
berechnet, %: C 62,47, H 6,79, Cl 6,83, N 5,39 gefunden, %: C 62,31, H 6,63, Cl 6,76, N 5,35 UV: W1 = 327 nm (e = 47 821)
Àmax2 = 340 nm (e =37 664)
Beispiel 25 (EG1S-5759)
DlL-5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-methyl-3"-dimethylamino-propoxy)-iminoJ-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethy[-3-(E)-[(4-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethyiamino-2-chlor-äthan 14,9 g (0,11 Mol) 1-Dimethylàmino-2-methyI-3-chlor-propan.
Ausbeute: 30,46 g (82,2%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 160-167°C Analyse für C27H3bN206 (486,6)
berechnet, %: C 66,64, H 7,87, N 5,76 gefunden, %: C 66,56, H 7,85, N 5,77 UV: W1 = 330 nm (e = 42 345)
W2 = 244 nm (e =12199)
Beispiel 26 (EGIS-5784)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-piperidinyl-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet als Oxim jedoch 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dlmethylamîno-2-chior-äthan 14,3 g (0,11 Mol) l-ChIor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 31 g (80,3%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 147-149°C Analyse für C27H35CIN2O5 (503,02)
berechnet, %: C 64,46, H 7,01, Cl 7,04, N 5,57 gefunden, %: C 64,55, H 6,97, CI 7,06, N 5,55
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678 322 A5
UV: W1 = 235 nm (e = 12 600)
W2 = 322 nm (e =41 487)
Beispiel 27 (EGiS-5955)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-morpholino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) 1-chIor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 36,56 g (94%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 154—157°C Analyse für C26H33CIN2O6 (504,99)
berechnet, %: C 61,83, H 6,58, Cl 7,01, N 5,54 gefunden, %: C 61,81, H 6,53, Ci 6,95, N 5,59 UV: a.max1 = 327 nm (e = 48 132)
Xmax2 = 340 nm (e =36 921 )
Beispiel 28 (EGIS-5953)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-morpholino-äthoxy-imino)-2-cycIohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3-chlorphenyl)-vinyi]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) 1-ChIor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 33,91 g (87,2%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 136-138°C Analyse für C26H33CIN2O6 (504,99)
berechnet, %: C 61,83, H 6,58, Cl 7,01, N 5,54 gefunden, %: C 61,62, H 6,59, CI 6,96, N 5,49 UV: W1 = 324 nm (s = 43152)
Xmax2 = 337 nm (e =33 209)
Beispiel 29 (EGIS-5952)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyI]-1-(E)-(N-morpholino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 31,8 g (82,7%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 123-125°C Analyse für C27H36N2O7 berechnet, %: C 64,77, H 7,24, N5,59 gefunden, %: C 64,52, H 7,17, N 5,56 UV: W =327 nm (e = 42 260)
Beispiel 30 (EGIS-5951 )
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-morphoIino-propoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cycIohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 35,78 g (89,8%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 125-130°C Analyse für C28H32N2O7 (514,6)
berechnet, %: C 65,34, H 7,44, N 5,44 gefunden, %: C 6,74, H 7,75, N 5,47 UV: Xmax =327 nm (e = 41 736)
15
5
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15
20
25
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35
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45
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60
re:
CH 678 322 A5
Beispiet 31
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chIorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-diäthylamino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Mari arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-DimethyI-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chlûr-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1 -Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 33,45 g (89,2%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 134-137°C Analyse für C26H35CIN2O5 (491,0)
berechnet, %: C 63,59, H 7,19, Cl 7,22, N 5,7 gefunden, %: C 63,50, H 7,13, Cl 7,20, N 5,65 UV: Wl = 323 nm (e = 51 805)
Xmax2 = 239 nm (e =13 375)
Beispiel 32 (EGIS-5758)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-diisopropylamino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -DimethyIamino-2-chlor-äthan 18,0g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,64 g (87%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp: 131-133°C Analyse für C29H42N2O6 (514,2)
berechnet, %: C 67,71, H 8,17, N 5,44 gefunden, %: C 67,57, H 8,22, N 5,56 UV: W1 = 336 nm (e = 30 953)
Aniax2 = 240 nm (e =11 878)
Beispiel 33 (EGIS-5896)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-piperidinyl-äthoxy-imino)-2-cyclohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2~methoxyphenyI)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chforäthan 14,3g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 34,78 g (91%)
2-(E)-Butendioat (1/1 ) Schmp: 146-148°C Analyse für C28H38N2O6 (498,6)
berechnet, %: C 67,44, H 7,68, N 5,61 gefunden, %: C 67,29, H 7,77, N 5,59 UV: W = 338 nm(e = 37 914)
Beispiel 34 (EGIS-5954)
5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-morpholino-propoxy-imino)-2-cycIohexen
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chior-äthan 18,81 g (0,11 Mol) l-Chlor-3-morphoIino-propan.
Ausbeute: 37,56 g (93,4%)
2-(E)-Butendioat (1/1 ) Schmp: 141-145-C Analyse für C27H35CIN2Óe (519,02)
berechnet, %: C 62,47, H 6,79, Cl 6,83, N 5,39 gefunden, %: C 62,61, H 6,71, Gl 6,85, N 5,33 UV: Xmaxl = 320 nm (e = 43 529)
Xmax2 = 239 nm (e =12 868)
Beispiel 35
Herstellung einer Injektionslösung (25 mg Wirkstoff)
Eine Ampulle enthält 25,0 mg Wirkstoff und 5 ml doppelt destilliertes Wasser.
16
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
CH678 322 A5
Beispiel 36
Herstellung von Tabletten
Zusammensetzung einerTablette:
Wirkstoff 25,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinyipyrrolidon 175,0 mg
Magnesiumstéarat 3,0 mg
300,0 mg
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10-15%iger wässriger Polyvinylpyrrolidinlösung nass granuliert. Das Granulat wird mehrmals getrocknet, dann mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert. Die Masse einer Tablette beträgt 300,0 mg.
Herstellung von Dragées mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Ein Dragée enthält:
Wirkstoff
25,0 mg
Maisstärke
245,0 mg
Gelatine
8,0 mg
Talkum
18,0 mg
Magnesiumstearat
4,omg
300,0 mg
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10%iger wässriger Gelatinelösung befeuchtet, durch ein Sieb hindurch granuliert und bei 40-45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird erneut durch ein Sieb getrieben, dann mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragées von 300,0 mg Masse gepresst. Die Dragées werden in an sich bekannter Weise mit einem aus Zucker und Talkum bestehenden Überzug versehen. Die fertigen Dragées werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe auf die gewünschte Farbe gefärbt und dann mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 38
Herstellung von Dragées mit 50 mg Wirkstoftjgehalt
Ein Dragée enthält:
Wirkstoff
50,0 mg
Milchzucker
97,0 mg
Polyvinyipyrrolidon
2,0 mg
Magnesiumstearat
1,0 mg
150,0 mg
Der Dragéekern wird auf die im Beispiel 37 beschriebene Weise hergestellt. Die Masse eines Dragée-kerns beträgt 150,0 mg.
Beispiel 39
Herstellung von Gelatinekapseln mit100 mg Wirkstoffgehalt Eine Kapsel enthält:
Wirkstoff Maisstärke Aerosi!
Magnesiumstearat 300,0 mg
100,0 mg 190,0 mg 6,0 mg 4,0 mg
Je 300 mg des homogenisierten Gemisches werden in Gelatinekapseln gefüllt.
17
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678 322 A5

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Substituierte Styrolderivate der allgemeinen Formel (I)
    CH^ CH^
    worin
    A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht,
    Rt und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder
    Ci-4-Alkoxygruppe stehen, oder
    R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Cycloal-kylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    R3 und R* zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4—7 Kohlenstoffatome enthaftenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist,
    sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen,
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Äthylen, Trimethylen oder 2-Methyl-trimethyIen steht.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy stehen.
    4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, in denen R3 und R* gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Äthyl stehen.
    5. Verbindungen nach einem der Anspüche 1-3, in denen R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperazinyi-, N-Methyl-piperazinyl-, N-Benzyl-piperazinyl-, Morpholino-, Piperi-dino- oder Pyrrolidinoring bilden.
    6. Die 2-(E)-Butendioat-Salze der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3.
    7. Verfahren zur Herstellung von substituierten Styrolderivaten der allgemeinen Formel (!)
    1
    worin
    18
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 678 322 A5
    A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht,
    Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder
    Ci-4-Alkoxygruppe stehen, oder
    R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Cycloal-kylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatöm einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist,
    und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Stilbenderivate der allgemeinen Formel (II)
    worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist und Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-ÖH steht, mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel (III)
    worin die Bedeutung von A, R3 und R* die gleiche wie oben ist und X für Halogen oder eine Gruppe -0-NH2 steht, in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (l) zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz oder quaternären Ammoniumsalz umsetzt oder gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen freisetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel Alkalimetallalkoholate, organische Basen, Alkalimetallhydride, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhy-droxyde verwendet.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmitte! Natriummethylat, Pyridin, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd verwendet.
    10. Arzneimittelpräparate, enthaltend als aktive Substanz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch vertägliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz, zusammen mit inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen.
    (11),
    R
    19
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