DD287491A5

DD287491A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten styrolderivaten

Info

Publication number: DD287491A5
Application number: DD88324422A
Authority: DD
Inventors: Zoltan Budai; Lujza Petocz; Tibor Mezei; Eniko Szirt; Maria Szecsey; Gabor Gigler; Klara Reiter; Aranka Lay; Eva Furdyga; Istvan Gyertyan; Istvan Gacsalyi
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-29
Publication date: 1991-02-28
Also published as: DE3900028A1; HU202195B; CS900788A2; CN1034709A; ES2024077A6; YU47605B; GR880100869A; IL88827A; GR1002384B; PL276892A1; FR2625501A1; CH678322A5; HUT48867A; AT396362B; IL88827A0; IT8823180A0; SE8804688D0; IT1227919B; PL154358B1; SE8804688L

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Styrolderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Erfindungsgemaesz werden substituierte Styrolderivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin die Substituenten R1, R2, R3, R4 und A die gleiche Bedeutung haben wie sie in der Beschreibung und in den Anspruechen angegeben ist. Formel (I){wertvolle pharmakologische Eigenschaften, tranquillant-sedative, antidepressive, antiepileptische, schmerzstillende, lokalanaesthetische; Wirkung gegen Parkinson und/oder Angina; Anwendung als Arzneimittel}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Styrolderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit tranquillant-sedativer, antidepressiver, antiepileptischer, schmerzstillender, lokalanästhetischer und die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung sowie mit Wirkung gegen Farkinson und/oder Angina. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel.

Charakteristik des bekannten Standes dbt Technik

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen tranquillant-sedative, antidepressive, antiepileptische, schmerzstillende, lokalanästhetische und die Migensäure hemmende Wirkung haben. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von substituierten Styrolderivaten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit gleichzeitig tranquillant-sedativer, antidepressiver, antiepileptischer, schmerzstillender, lokalanästhetischer und die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue substituierte Styrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quüternaren Ammoniurm'erivate der allgemeinen Formel (I)

(I)

hergestellt, worin

A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R' und R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder C^-Alkoxygruppe stehen

R' und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Alky.'gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6

Kohlenstoffatomen stehen oder R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert isi.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf, zum Beispiel wirken sie tranquillant-sedativ, antidepussant, antiepileptisch, ferner schmerzstillend, lokalanästhetisch, gegen Parkinson, gegen Angina und hemmend auf die Salzsäuresekretion des Magens.

Zu den neuen Styrolderivaten der allgemeinen Formel (I) gehören selbstverständlich auch alle ihrer möglichen Stereoisomeren und deren Gemische.

Die neuen substituierten Styrolderivate der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man Styrolderivate der allgemeinen Formel (II)

,1

(II)

(worin die Bedeutung von R' und R² die gleiche wie oben ist und Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-OH steht) mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel (III)

X-A-N ( ,

(worin die Bedeutung von A, R³ und R⁴ die gleiche wie oben ist und X für Halogen oder eine Gruppe-O-NH₂ steht) in Gegenwart ' eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.

Die Siilbenderivate der allgemeinen Formel (II) sind durch Umsetzung von Isophoron mit aromatischen Aldehyden zugänglich. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen X für die Gruppe H₂N-O- steht, können gemäß J. Pharm. Sei.58, 138-140 (1969) hergestellt werden. Die als X ein Halogenatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannte und im Handel erhältliche Verbindungen.

Die Umsetzung der Siilbenderivate der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II!) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungmittel oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel kommen zum Beispiel Alkohole, zweckmäßig Äthanol, Pyridin, Alkylpyridine, Triäthylamin, Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol, Kresol usw., Äther, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Dibutyläther usw.. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemische, ferner Dimethylsulfoxyd und Wasser in Frage. Zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formoln (M) und (III) word er, basische Kondensationsmittel eingesetzt. Als Kondensationsmittel werden, abhängend von der Bedeutung von X und Y, Alkalimetalle, zweckmäßig Natrium, Alkalimetallamide, zweckmäßig Natriumamid, Alkalimetallhydroxide, zweckmäßig Natriumhydroxid oder Gemische von Alkalimetallhydroxiden, zum Beispiel ein Gemisch aus Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder organische Basen, zum Beispiel Pyridin, Picolin, Triäthylamin usw., verwendet.

Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturintervalls ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 25°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 50 bis 130°C. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in bekannter Weise zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten umgesetzt werden. Zur Herstellung der Säureadditionssalze können zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfcnsäure usw. verwendet werden. Zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zur Quaternierung des Stickstoffatoms geeigneten Alkylhalogeniden oder mit Methansulfonsäureestern umgesetzt. Pharmakologisch besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel (I), in denen A für Äthylen, Trimethylen oder 2-Methyhrimethylen steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy stehen, insbesondere die 2-(E)-Butendioat-Salze dieser Verbindungen.

Pharmakologisch besonders wertvoll sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Äthyl stehen oder in denen R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperazinyl-, N-Methyl-piperazinyl-, N-Benzyl-piperazinyl-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine geringe Toxizität (LD₆₀-Werte von etwa 1000-2000mg/kg) und verschiedene biologische Aktivitäten auf. Von den biologischen Wirkungen sind am bedeutendsten die Potenzierung der Hexobarbitalnarkose, die Motilitätshemmung, der Tetrabenazinptose-Antagonismus, die Wirkung gegen Yohimbin-Toxizität, die Hemmung des Pentetrazolkrampfes, die Hemmung des maximalen Elektroschocks sowie die Wirkung im „Writhing"-Test mit Essigsäure und die Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde ai 118-22g schweren M iuse··, (Stamm CFLP) beiderlei Geschlechts vorgenommen, jede Dosis wurde an 10 Tieren untersucht. Die Sl bstanzen wurden in einem Volumen von 20ml/kg per os appliziert. Nach der Behandlung wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere wurden in Kunststoffschachteln, auf Hobelspänen ?ls Streu, bei Raumtemperatur

gehalten. Sie erhielten Leitungswasser und standardisiertes Mäusefutter ad libitum. Die Toxizitätsdaten wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J.L.Litchfield und F.W.Wilcoxon: J. Pharmacol.Exp.Ther.96,99/1949/) bestimmt. Es ergaben sich Toxizitätswerte in der Größenordnung von 1000-2000mg/kg.

Hexobarbltalnarkose-potenzlerende Wirkung

Die Untersuchungen wurdon an weißen Mäusen in Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt. Eine Stunde nach der per os erfolgten Behandlung wurden sowohl die Kontroll- wie auch die Versuchstiere durch iv. Applikation von 40mg/kg Hexobarbital eingeschläfert. Tiere, deren Schlafdauer das 2,5fache der durchschnittlichen Schlafdauer der Kontrolle übertraf, wurden als positiv reagierende Individuen betrachtet. Die auf diese V/eise transformierten ED_M-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle I

Beispiel	LD_M mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer
Nr.			Index
			LD₆₀/ED_M
16	1850	40	46,0
17	1600	13	123,0
15	2000	25	80,0
13	1800	9	200,0
30	>2000	21,5	>93,0
29	>2000	21,5	>93,0
Meprobamat	1100	260	4,2
Chlordiazepoxid	620	10	62,0

Hemmung der Motllltät an Mäusen

Die Untersuchung erfolgte nach der Methode von Borsy et al. in einem 10-Kanal-Apparat, System-Dews, mit je 3 Mäusen pro Kanal. Eine Stunde nach Verabreichung der Wirkstoffe bzw. Trägerstoffe per os wurden die Tiere in das Gerät gesetzt, und die Anzahl der Unterbrechung des IR-Lichtstrahles wurde 30 Minuten lang registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle Il zusammengefaßt beziehungsweise statistisch entsprechend dokumentiert.

Tabelle Il

Hemmung der Motilität an Mäusen

Beispiel	LD₆₀ mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer
Nr.			Index
			LD₆₀/ED_M
2	2000	190	10,5
1	1300	60	22,0
3	1000	58	17,0
16	1850	150	12,3
5	2000	120	17,0
13	1800	100	18,0
10	1000	60	16,7
8	2000	170	11,8
25	1300	200	6,5
26	>1000	200	>5,0
30	>2000	200	>10,0
29	>2000	200	>10,0
Meprobamat	1100	270	4,1

(J.Dorsy, E.Csänyi, I.Läzär: Arch.Int.Pharmacodyn. 124,1 (I960)).

Tetrabenazinptose-Antagonismus

Methode

Die Versuche wurden gemäß der an Mäuse adaptierten Methode von Hoffmeister et al. vorgenommen. Gruppen von 10-20 Mäusen wurden per os mit den Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt, während die Kontrolle, ebenfalls per os, den entsprechenden Trägerstoff erhielt. Nach 30 Minuten wurden ip. 50mg/kg Tetrabenazin appliziert, und 30,60,90 beziehungsweise 120 Minuten später wurden in jeder Gruppe die Tiere mit geschlossenem Augenspalt gezählt.

Auswertung

Auf Grund sämtlicher Werte wurden für jede Gruppe ein Ptose-Durchschnittswert berechnet und dio Abweichung dieses Wertes von der Kontrolle (also die Hemmung) in Prozent jusgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Beispiel Nr.	LD₆₀ mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer Index
18 20	2000 2000	40,0 8,0	50,0 235,3
Amitriptylin	225	12,0	18,7

(Hoffmeister, F., Wuttke, W., und Kronoberg, G.: Arzreim.-Forsch. (Drug. Res.) 19,846 (1969!).

Yohimbin-Toxizitätstest an Mäusen Methode Gruppen von je 10 Mäusen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise dem Trägermittel behandelt.

Nach einer Stunde erhielten die Tiere ip. in einem Volumen von 20ml/kg die subletale Dosis Yohimbin. Nach einer beziehungsweise nach 24 Stunden wurden die verendeten Tiere gezählt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Beispiel Nr.

11 10

Viloxazin Imipramin Amitriptylin

LD₆₀ mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer
		Index
2000	40	50
1000	40	25
2000	50	40
2000	35	57,1
2000	60	33,3
440	20	22
320	?1	15,2
225	12,5	18

(Quinton.R.M.: Brit.J.Pharmecol.21,51 (19631).

Hemmung des Pentetrazol-Krampfes an Mäusen Die Untersuchung wurde nach der modifizierten Methode von Bensigor und Hane an weißen Mäusen vorgenommen. An aus 6 Tieren bestehenden Gruppen wurden die durch 125 mg/kg Pentetrazol ip. ausgelösten Tonusextensorkrämpfe der hinteren Gliedmaßen registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise das Trägermittol (Kontrolle) wurden den Tieren eine Stunde vor dem Pentetrazol oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengefaßt.

Tabelle V

Beispiel Nr.

LD₆₀ mg/kg	ED₅O mg/kg	Therapeutischer
		Index
2000	140	14,3
1300	56	23.2
1000	68	14,7
1850	185	10,0
1600	148	10,8
2000	1R0	10,5
2000	180	11,1
2000	125	16,0
2000	120	16,6
2000	70	28,5
1000	23	43,5
2000	78	25,6
2000	160	12,5
2000	58	34,5
2000	80	25,0
1000	58,0	17,2
1300	15,5	83,9
>1000	63,0	>15,9
>1000	110,0	> 9,1
>2000	180,0	>11,0

23 25 33 24 34

Trimethadion

2050

490

4,3

(Bensiger, R., Hane, D.: Arch.Int.Pharmacodyn. 167,245 [l.\>7]).

Maximale Hemmung des Elektroschocks an weißen Mäusen

Methode

Die Untersuchung wurde an weißen Mäusen mit einem Gewicht von 20-25g vorgenommen. Durch eine corneale Elektrode erhielten die Tiere einen elektrischen Schlag mit den Parametern 50 Hz, 45mA, 0,4 s. Als antikonvulsive Wirkung wurde die völlige Hemmung des Tonusextensorkrampfes der hinteren Gliedmaßen betrachtet. Die Wirkstoffe beziehungsweise (Kontrolle) das Trägermittel wurden eine Stunde vor dem Elektroschock per os appliziert. Die Ergebnisse sind ir. der Tabelle Vl zusammengestellt.

Tabelle Vl

Beispiel Nr.	LD₆₀ mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer Intex
co co -»	1300 1000 1800	110 88 64	11,8 11,4 28,1
Trimethadion	2050	400	5,1

(Swinyard et al.: J. Pharmacol, exp. Ther. 106,319 [1952]).

„Writhing Test" mit Essigsäure an Mäusen Methode

Die Untersuchung wurde gemäß der Methode von Newbould vorgenommen, die Menge der ip. dosierten Essigsäure wurde jedoch geändert, weil bei ener Konzentration von 0,75%, oiner Dosis von 20mg/kg und einem Volumen von 20ml/kg die Reaktionen zuverlässiger waren. Zwischen der 5. und der lO.Minute nach Verabreichung der Essigsäure wurden bei jedem Tier die charakteristischen „writhing"-Reakticnen gezählt und die Gesamt-writhing-zahl (innerhalb der 5 Minuten) bestimmt. Diese Werte wurden in % der bei don Kontrolltieren ermittelten Werte ausgedrückt. Die Behandlung mit den Wirkstoffen beziehungsweise dem Trägermittel erfolgte per os eine Stunde vor der Applikation der Essigsäure. Jede Dosis wurde an 12 Tieren untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII zusammengefaßt.

Tabelle VII

Boispiel LD₆₀ mg/kg

1 1300

5 2000

12 1000

10 1000

8 2000 25 1300 29 >2000 34 >2000

Paracetamol 510 180 2,8

(Newbould, B.D.: Bril. J. Pharmacol. 35,487 (19691).

Hemmung des Nlcotlnkrampfes und der LetalitSt an Mäusen

Der Test wurde nach der Methode von Stone ausgeführt. Die Wirkstoffe beziehungsweise das Trägermittel wurden per os verabreicht. Eine Stunde später erfolgta die iv.Applikation von 1,4mg/kg Nicotin. In der nächsten Stunde wurden die Krämpfe und die Letalität registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII zusammengestellt.

Tabelle VIII

ED₆₀	mg/kg	Therapeutischer
		Index
	160	8,1
	155	12,9
	50	20,0
	153	6,5
	178	11,2
ca.	200	65
ca.	160	> 12,5
ca.	200	>10.0

Beispiel	LD₆₀ mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer
Nr.			index
2	2000	78	25,6
1	1300	12	108,0
3	1000	33	30,3
16	1850	70	26,4
17	1600	40	40,0
18	2000	88	22,7
15	2000	70	28,6
8	2000	35	57,1
7	2000	80	25
Trihexyphenidyl	365	20	18,3

(Stone, CC, Mecklenburg, K. L., Torchiana, M.L: Arch. Int. Pharmacodyn. 117,41911958.1).

Wirkung gegen Angina an Ratten Methode

Die Untersuchung wurde mit männlichen Ratten von 180-22Og Gewicht vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloraloseurethan narkotisiert (70-700mg/kg ip.). Das EKG wurde mit Nadelelektroden gegen eine Standard-Il-Ableitung registiiert. Die Wirkung gegen Angina wurde nach der Methode von Nieschultz untersucht. Die experimentelle Coronarinsuffizienz wurde durch Applikation von Vasopressin (1 IE/kg iv.) ausgelöst. Jede Dosis wurde an 10-12 Tieren untersucht. Sowohl an den Versuchs- wie auch an den Kontrolltieren wurde die Größe der T-WeIIe vor und nach der Verabreichung des Vasopressins gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefaßt.

Tabelle IX

Beispiel Nr.	Dosis mg/kg	Hemmung %
28 30 33 20 .	IO IO IO IO	-31 -45 -47,1 -54,4
Prenylamin	2	-32,0

Untersuchung der Hemmung der Magensekretion an Ratten

Die Untersuchung wurde nach der Methode von Nakamura an Wistar-Ratten eines Gewichtes von 150 bis 230g vorgenommen, die 48 Stunden lang gehungert hatten. Jede Gruppe bestand aus 4 männlichen und 4 weiblichen Tieren. Am Tag des Versuches wurden die Tiere mit Äther narkotisiert, der Pylorus wurde abgebunden, und sofort nach der Operation wurden die zu untersuchenden Verbindungen per os verabreicht. 5 Stunden nach der Operation wurden die Tiere mit Äther getötet, der Magen wurde entnommen, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten und auf eine Kunststofffläche ausgebreitet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt.

Tabelle X

Beispiel Nr.	LDso mg/kg	ED₆₀ mg/kg	Therapeutischer Index
26 30 29 34	über 1000 über 2 000 über2000 über 2 000	ca. 50 ca. 150 ca.200 ca. 100	über20 über 13,3 über 10,0 über 20,0
Trithiozin	über 200	ca. 240	über8,3

Der in den Tabellen angegebene therapeutische Index errechnet sich in jedem Fall als der Quotient LD₆₀/ED_M. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und qiiaternären Ammoniumderivate können unter Verwendung an sich bekannter Träger- und Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Darreichungsformen enthalten in einer Einheit den Wirkstoff in einer Monge von 0,5 bis 500mg.

Ausfuhrungsboispiol

Das erfindungsgemäßa Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1 (EGYT-3721)

5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(3'-dimethylamiPopropoxyimino)-2-cyciohexen Zu der Suspension von 2,4g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50ml absolutem Xylol wird bei 60°C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim in 150ml absolutem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 60°C gehalten und dann · lter fortgesetztem Rühren mit der Lösung von 13,3g (0,11 Mol) i-Dimethylamino-3-chlor-propan in 20 ml Xylol versetzt. Das G ,lisch wird weitere 6 Stundenlang bei 130X gerührt, dann auf 30°C gekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und anschließend mit der wäßrigen Lösung von 15g (0,1 Mol) Weinsäure oder einem GemiGch von 11,0g (0,11 Mol) 36,5%iger wäßriger Salzsäure und 5GmI Wasser extrahiert. Die auf 0-5⁰C gekühlte wäßrige Lösung wird r"it konzentriertem Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt und die sich ölartig abscheidende Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Ausbeute: 23,3g

Kp.: 178-180°C/25Pa.

2-(E)-Butendioat(l/l)

22,8g (0,07 Mol) Base werden in 200mlAceton gelöst. Unter intensivem Rühren werden zu der Lösung 8,1 g (0,07 Mol) Fumarsäure gegeben. Wenige Minuten, nachdem sich die Fumarsäure gelöst hat, beginnen gelbe, flockige Kristalle auszufällen. Das Produkt wird bei 0°C 3 Stunden lang kristallisiert, dann abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute: 29,9g (96,4%), Schmp.: 152-154⁰C. Analyse für C₂₅H₃₄N₂O₆ (442,5) berechnet, %: C 67,85 H 7,74 N 6,33 gefunden, %: C 67,93 H 7,97 N 6,19 UV: \_max1=32Onm(e

Beispiel 2 (EGYT-3750)

5,ö-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(4'-rRethyl-1'-piperazinyl-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des i-Dimethvlainino-3-chlor-propans 19,4g (0,11 Mol) 1-(4'-M'3thyl-pip3razinyl)-3-chlor-,ⁱ)ropan.

Ausbeute: 33,2g (87,0%) gelbes, viskoses Öl.

2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218-220"C Analyse für C₃₂H₄₃N₃O₉ (613,7) berechnet, %: C 62,63 H 7,06 N 3,85 gefunden, %:. C 63,07 H 7,12 N 6,87 UV: A_msx = 318nm (ε = 48388).

Beispiels (EGVT-3751)

5,5-Dimethyl-3-(E)-ph3nylvinyl-1-(E)-(2'-dimethylamino-äthoxy-iminc)-2-cyclohexen Zu der Suspension von 2,4g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100ml absolutem Benzol wird bei 5O⁰C unterständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9g (0,1 Mol) ö.S-Dimethyl-S-tEJ-phenylvinyl^-cyclohexen-i-on-IEl-oxim in 50ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann bei 6O⁰C mit einem Gemisch aus 11,8g (0,11 Mol) 1-Dimethylainino-i-chlor-äthan und 20ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und mit der Lösung von 16,5g (0,11 Mol) Weinsäure in 100ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird auf 0-5⁰C gekühlt und dann mit Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt, mit Dichloräthan extrahiert und das Lcsi ngsmittel abgedampft.

Ausbeute: 29,8g (95,3%) 2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 216-219°C Analyse für C₂₄H₃₂N₂O₆ (428,5) berechnet, %: C 67,26 H 7,53 N 6,54 gefunden, %: C 67,73 Η7Λ7 N 6,64 UV: X_m,„ = 318nm (e = 38475).

Beispiel 4 (EGYT-3752)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyll-1-(E)-(4"-methyl-1"-piperazinyl-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim 26,4g (0,1 Mol) S.S-Dimethyl-S-'^IM'-chlorphenyD-vinyll^-cyclohexen-i-on-fEl-oxim einsetzt.

Ausbeute: 48,1 g (93,2%) 2-(E)-Butendioat (Vj) fichmp.: 218-22O⁰C Analyse für C₃₂H₄₂CIN₃O₉ (648,1) berechnet, %: C 59,29 H 6,53 Cl 5,47 N 6,48 gefunden, %: C 59,61 H 6,62 Cl 5,50 N 6,42 UV: X_m„ = 324nm (ε - 500,99).

Beispiel 5 (EGYT-3753)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlcrphenyl)-vinyl)-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohoxen Zu einer aus 9,2g (0,4 Grammatom) metallischem Natrium und 200ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung werden bei Raumtemperatur 26,4g (0,1 Mol) S.ö-Dimethyl-S-tEl-W-chlorphenyD-vinyll^-cyclohexen-i-on-(E)-oxim und 23,7g (0,15 Mol) i-Dimethylamino-S-chlorpropan-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang gekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100ml Wasser verrührt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt eingedampft. Ausbeute: 128,8g (89,2%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 178-18O⁰C Analyse für C₂₆H₃₃CIN₂O₆ (477,0) berechnet, %: C 62,36 H 6,97 Cl 7,43 N 5,87 gefunden %: C 63,05 H 7,03 Cl 7,47 N 5,84 UV: X_mix1 = 229nm (e = 13517) X_mlx2 = 322nrn(e = 53312).

Beispiele (EGVT-4108)

5,5-Dimethyl-3-(E)-((3',4'-dichlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiet 1 angegebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 3,9g (0,1 Mol) Natriumamid und statt ö.S-Dimethyl-S-IEl-phenylvinyl^-cyclohexen-i-on-fEl-oxim 29,8g (0,1 Mol) ö.S-Dimethyl-S-fEi-lO'^'-dichlorphenyD-vinyll-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim.

Ausbeute: 34,9g (88,3%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 164-166⁰C

Analyse für C₂₆H₃₂CI₂N₂O₆ (511,4)	C 58,71	H 6,31	Cl	13,86	N 5,48
berechnet,⁰«:	C 58,92	H 6,51	Cl	13,83	N 5,41
gefunden, %:	!22nm (ε =	: 25500)
UV: X_n^l = J	X_m._x2 = 240nmte =	6923).

Beispiel 7 (EGYT-4026)

5,5-Dimethyl-3-[(2',6'-dichlorphenyl)-vinyl)-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino!-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, vorwendet jedoch statt Natriumhydrid 5,5g (0,1 Mol)Kalitimamidundals Oxim 29,8g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2',6'-dichlorphenyl)-vinyi]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.

Ausbeute: 37,1 g (93,8%)

2-(Ei-Butendioat (1/1) Schmp.: 135-137'C Analyse für C₂₆H₃₂CI₂N₂O₆ (511,4) berechnet, %: C 58,87 H 6,31 Cl 13,86 N 5,48 gefunden,⁰/»: C58,87 H6,42 Cl 13,78 N5,40 UV: \_mrx = 308nm (s = 34345).

Beispiel 8 (EGVT-4025)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlcrphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclohex6n 24,8g (0,1 Mol) S.S-Dimethyl-S-fEMß'-chlorphenyl-vinyll^-cyclohexen-i-on und 19,1 g (0,1 Mol) i-Dimethylamino-3-propoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 200ml absolutem Äthanol und 75ml Pyridin zwei Stunden lang gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird mit wäßriger Natronlauge auf pH alkalisch gestellt und die Base mit Dichloräthan extrahiert.

Ausbeute: 33,0g (91,4%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 150-153⁰C Analyse für C₂₅H₃₃CIN₂O₆ (477,0) berechnet, %: C 62,95 H 6,97 Cl 7,43 N 5,87 gefunden, %: C 62,87 H 7,10 Cl 7,34 N 5,80 UV: A_m,_x = 322nm (ε = 46681).

Beispiel 9 (EGYT-4024)

5,5-Dimethyl-3-(E)-((2'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(3"-dimethylamino-propcxy-imino)-2-cyclohexon Zu der Lösung von 40g 1,0MoI) Natriumhydroxid und 11,2g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 50ml Wasser werden 20ml Dimethylsulfoxyd, 26,4g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und 13,4g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-3-chlor-propan gegeben. Das Gemisch wird bei 50-6O⁰C 4 Stunden lang intensiv gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und die Base mit Benzol extrahiert. Das Produkt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute: 31,2g (86,7%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 136-138°C Analyse für C₂₆H₃₂CIN₂O₆ (476,0) berechnet, %: C 63,08 H 6,78 Cl 7,45 H 5,88 gefunden, %: C 62,94 H 6,82 Cl 7,35 H 5,82 UV: X_1115x = 322 nm (ε = 41 356).

Beispiel 10 (EGYT-4023)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3',4'-dimethoxyphenyl)-vinyll-1-(E)-(3"-dimethy!amino-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 28,9g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3',4'-dimethoxyphenyD-vinylJ^-cyclohexen-i-on-fEl-oxim. Ausbeute: 34,1 g (88,3%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 13b-138°C Analyse für C₂₇H₃₈N₂O₇ (502,6) berechnet, %: C 64,52 H 7,62 N 5,58 gefunden %: C 64,79 H 7,66 N 5,62 UV: X_m,_x1 =839,8ηηΊ(ε = 42215) X_mlx2 = 253,6nm (ε = 12759).

Beispiel 11 (EGYT-3964)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[4'-methoxyphenyl)-vinyl|-1-(E)-(3"-dimethylamino-propoxy-imino)-2-cyclaühexon Man arbeitet auf die im Beispiel 9 angegebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 25,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-I(4'-methoxyphenyll-vinyll^-cyclohexen-i-onlEJ-oxim. Ausbeute: 32,9g (92,3%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 163-165⁰C Analyse für C₂₆H₃₆N₂O₆ (472,6) berechnet, %: C 66,08 H 7,68 N 5,93 gefunden, %: C 66,15 H 7,76 N 5,89 = '5532).

Beispiel 12 (EGYT-3873)

5,5-Dimethvl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-2'-[bis(2"-methyläthyl)-amino-äthoxy-iminol-2-cyclohexen Zu der Suspension von 2,4g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 5O⁰C unterständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9g (0,1 Mol) S.S-Dimethyl-S-iEJ-phenylvinyl^-cyclohexen-i-on-IEl-oxim in 50ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Suspension bei 60°C tropfenweise mit 15,7g (0,1 Mol) 1-Brom-3-chlor-propan versetzt und dann bei 60⁰C zwei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem auf diese Weise hergestellten 5,5-Dimethyl-S-tEl-phenylvinyl-i-IEl-O'-chlor-propoxy-iminol^-cycloioxen (Ausbeute: 28,5g,93,2%) werden 250ml wasserfreies Äthanol und 20,2 g (0,2 Mol) Diisopropylamin gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang gekocht, dann wird die braune Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt und mit 2x 100ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 29,9g (81,3%)

2-(E)-Butendioat(1/1)Schmp. 123-125X Analyse für C₂₈H₄₀N₂O₆ (484,6) berechnet, %: C 69,39 H 8,32 N 5,78 gefunden, %: C 69,55 H 8,25 N 5,75 UV: X_m,_x = 320nm(e = 54413).

Beispiel 13 (EGYT-3872)

D.L-S.S-Dimethyl-S-IEJ-phenylvinyl-i-'.EI-O'-dimethylamino^'-methyl-propoxy-iminol^-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt i-Dimethylamino-3-chlorpropan 14,9g (0,11 Mol) i-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan.

Ausbeute: 29,0g (85,2%)

2-(E)-Butendioat(1/1)Schmp.: 173-175"C Analyse für C₂₆H₃₆N₂O₆ (456,6) berechnet, %: C 69,39 H 7,95 N 6,15 gefunden, %: C 69,12 H 8,04 N 6,04 UV: X_m,_x1=227nm(e

Beispiel 14 (EGYT-3870)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-'-(E)-(2"'-[bis(2"-methyläthyl)-amino-äthoxy-iminol-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4g (0,1 Mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyll-vinyll^-cyclohexen-i-on-fEl-oxim und statt i-Dimethylamino-3-chlor-äthan 18,üg (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.

Ausbeute: 34,2g (84,9%)

2-(E)-Butendioat(1/1)Schmp.:150-151°C Analyse für C₂₈H₃₉CIN₂O₆ (519,1) berechnet, %: C 64,78 H 7,57 Cl 6,83 N 5,39 gefunden, %: C 64,37 H 7,44 Cl 6,66 N 5,32

Beispiel 15 (EGYT-3869)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-dimethylamino-äthoxy-imino)-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Din hylamino-3-chlor-propan 11,8g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino^-chlor-äthan.

Ausbeute: 29,5g (8^,9%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 176-178⁰C Analyse für C₂₄H₃₁CIN₂O₆ (463,0) berechnet, %: C 62,26 H 6,74 Cl 7,65 N 6,05 gefunden, %: C 62,26 H 6,38 Cl 7,57 N 5,99 UV: A_m„ = 325nm (ε = 55759).

Beispiel 16 (EGYT-4337)

5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(2'-N-piperidyläthyl)-oximino-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 2-Dimethylamino-1 -chlor-äthan 16,2g (0,11 Mol) N-Piperidyl-2-chlor-äthan.

Ausbeute: 26,2g (74,3%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 157-159⁰C Analyse für C₂₇H₃₆N₂O₆ (468,6) berechnet, %: C 69,19 H 7,75 N 5,98 gefunden %: C 68,92 H 7,82 N 5,95 UV: X_max

Beispiel 17 (EGYT-4330)

B^-Dimethyl-S-IEJ-phenylvinyl-i-iEl-IN-morpholino-äthoxv-iminol^-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch tatt 1 -Dime'.hylsmino^-chlor-äthan 16,5g (0,11 Mol) 1 -Morpholino^-chlor-äthan.

Ausbeute: 30,0g (87,8%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schr.ip. 153-155⁰C Analyse für C₂₆H₃₄N₂O₆ (458,5) berechnet, %: C 65,48 H 7,47 N 6,11 gefunden, %: 3 65,73 H 7,56 N 6,05 UV: X_m,_x

Beispiel 18 (EGYT-4339)

D,L-5,5-Dimethyl-3-(E)-I(4'-chlo,phenyl)-vinyll-1-(E)-(3"-dimethylamino-2"-methyl-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26.4g 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphonyi)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.

Ausbeute: 34,2g (91,3%), Schmp.: 65-67⁰C 2-(E)-Butondioat (1/1) Schmp.: 180-183°C Analyse für C₂₆H₃₅CIN₂O₆ (491,0) berechnet, %: C 63.59 H 7,19 Cl 7,22 N ,71 gefunden, %: C 63,53 H 7,23 Ci 7,19 N G, UV: X_mlx

Beispiel 19 (EGIS-5067)

5,5-Dimethyl-3-(E)-I(4'-ch!orpheriyl)-vinyl]-1-(E)-3"-bis(2-methyl-äthyl)-amino-propoxy-imino-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-(4'-chlorphenylJ-vinyl^-cyclohexen-i-on-IEI-oxim.

Ausbeute: 34,1 g (81,8%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 104-109°C Analyse für C₂₉H₄₁CIN₂O₆ (533,1) berechnet, %: C 65,33 H 7,75 N 5,26 Cl 6,66 gefunden, %: C 65,29 H 7,92 N 5,22 Ll 6,65 UV: X_mt% = 323nm (e = 53985).

Beispiel 20 (EGIS-50G8)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(4"-phenylmethyl-1"-piporazinyl-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-i(4'-chlorphenyl)-vinyl)-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt i-Dimethylamino-3-chlor-propan 27,8g (0,11 MoD'-H'-Phenylmethyl-1 -piperazinyl)-3-chlor-propan.

Ausbeute: 48,0g (97,6%)

2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218-219⁰C Analyse für C₃₈H₄₁₁CIN₃O₉ (724,2) berechnet, %: C 63,02 H 6,40 N 5,80 Cl 4,90 gefunden, %: C 63,10 H 6,62 N 5,71 Cl 4,90

Beispiel 21 iEGIS-5069)

5.5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-(4"-phenylniethyl-piperazinyl)-propoxy-imino-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt i-D'inethylamino-S-chlor-propan 27,8g (0,11 Mol) 1 -(4'-Phenylmethyl-1 '-piperazinylW-chlorpropan.

Ausbeute: 43,3g (94,7%)

2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 210-212⁰C Analyse für C₃₈H₄₇N₃O₇ (689,8) berechnet, %: C 66,16 H 6,87 N 6,10 gefunden %: C 66,04 H 6,91 N 5,97 UV: X_m,_x = 319nm(e = 50887).

Beispiel 22

D,L-5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)-[(2'-dimethylamino-2'-methyl-athoxy)-imino]-2-cyclohe>;en Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1 -D.'methylamino^-chlor-äthan 13,3g (0,11 Mol) D.L^-Dimethylamino^-methyl-i-chlor-äthafi.

Ausbeute: 26,3g (60,5%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 142-144⁰C Analyse für C₂₆H₃₄N₂O₆ (442,5) berechnet, %: C 67,85 H 7,75 N 6,33 gefunden, %: C 67,82 H 7,81 N 6,30 UV:.\_mlx = 318nrn(e = 47946).

Beispiel 23 (EGIS-5735)

5_/5-Dimethyl-3-(E)-[(4-methoxyphenyl)-vinyl)-1-(E)-(2"-diäthylamino-ätho!<Y-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chlor-äthan

Ausbeute: 32,5 g (87,7%) 2-(E)-Butendioat(1/1)Schmp.: 138-141⁰C Analyse für C₂₇H₃₈N₂O₆ (486,6) berechnet, %: C 66,64 H 7,87 N 5,76 gefunden,⁰/»: C66,75 H7,75 N5,84 UV: A^_11xI =331 nm (ε = 38142) A_mK2 = 243nm(e = 12940).

Beispiel 24 (EGIS-5950)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-morpholino-propoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyO-vinyll^-cyclohexen-i-on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) 1 -Chlor-3-

morpholino-prop.-η.

Ausbeute: 38,28g (95%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 186-191⁰C Analyse für C₂₇H₃₆CIN₂O₆ (519,02)

N 5,39 N 5,35

berechnet, %	,: C 62,47	H 6,79	Cl 6,83
gefunden, %	: C 62,31	H 6,63	Cl 6,76
UV: A_1111xI =	327 nm (ε =	47821)
Αηι·χ2 =	340 nm (ε =	37664).

Beispiel 25 (EGIS-5759)

D,L-5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl)-1-(E)-|(2"-methyl-3"-dimethylamino-propoxy)-iminol-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch a's Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethy^l-3-(E)-I(4'· methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-ch!or-äthan 14,9g (0,1 i Mol) 1-Dimethylamino^-methyl-S-chlor-propan

Ausbeute: 30,46g (82,2%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 160-167⁰C Analyse für C₂₇H₃₈N₂O₆ (486,6) berechnet, %: C 66,64 H 7,87 N 5,76 gefunden, %: C 66,56 H 7,85 N 5,77 UV: A_011xI = 330nm (ε = 42345) A_mlx2 = 244nrn(8

Beispiel 26 (EGIS-5784)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-piperidinyl-äthoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyO-vinylj^-cyclohexen-i-on-IEl-oxim und statt 1-Dimethylamino-3-chlor-äthan 14,3g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-piperinyl-

äthan.

Ausbeute: 31 g (80,3%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 147-149⁰C Analyse für C₂₇H₃SCIN₂O₅ (503,02)

berechnet, %: C 64,46 H 7,01 Cl 7,04 N 5,57

gefunden, %: C 64,55 H 6,97 Cl 7,06 N 5,55

UV: X_011xI = 235nm (ε = 12600)

Beispiel 27 (EGIS-5955)

5,5-Dimethyl-3-(E)-((4'-chlorphenyl)-vinyl)-1-(E)-(N-morpholino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyll-vinylJ^-cyclohexen-l-on-IEl-oxim und statt i-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-

morpholino-äthan.

Ausbeute: 36,66g (94%) 2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 154-157⁰C Analyse für C₂₆H₃₃CIN₂O₆ (504,99)

berechnet, %: C 61,83 H 6,58 Cl 7,01 N 5,54

gefunden, %: C 61,81 H 6,53 Cl 6,95 N 5,59

UV: A_011xI =327nm (ε = 48132)

Beispiel 28 (EGIS-5953)

S.S-Dimethyl-S-tEMIS'-chlorphenyO-vinyll-i-fEMN-morpholino-äthoxy-iminoJ^-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-morpholino-äthan

Ausbeute: 33,91g (87,2%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 136-138°C Analyse für C₂₆H₃₃CIN₂O₆ (504,99) berechnet, %: C 61,83 H 6,58 Cl 7,01 N 5,54 gefunden, %: C 61,62 H 6,59 Cl 6,96 N 5,49 UV: A_mtx1=324nm(e = 43152) X_m,_x2 = 337nm(e = 33209).

Beispiel 29 (EGIS-5952)

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(N-morpholino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimothyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-morpholino-äthan,

Ausbeute: 31,8g (82,7%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 123-125⁰C Analyse für C₂₇H₃₆N₂O₇ berechnet, %: C 64,77 H 7,24 N 5,59 gefunden, %: C 64,52 H 7,17 N 5,56 UV: X_max = 327nrn(e = 42260).

Beispiel 30 (EGIS-5951)

ö.S-Dimethyl-S-IEl-IO'-methoxyphenylJ-vinyll-i-IEl-IN-morpholino-propoxy-iminol^-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl)-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) 1 -Chlor-3-morpholino-propan.

Ausbeute: 35,78g (89,8%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 125-13O⁰C Analyse für C₂₈H₃₂N₂O₇ (514,6) berechnet, %: C 65,34 H 7,44 N 5,44 gefunden, %: C 66,74 H 7,75 N 5,47 UV: X_m,„ = 327nm(e = 41736).

Beispiel 31

5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl)-1-(E)-(2^l'-diäthylamino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwondet jedoch als Oxim 27,5g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyD-vinyll^-cyclohexen-i-on-(E)-oxim und statt 1 -Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 MoI)I-Diäthylamino-2-chlor-äthan.

Ausbeute: 33,45g (89,2%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 134-137⁰C Analyse für C₂₆H₃₅CIN₂O₆ (491,0) berechnet, %: C 63,59 H 7,19 Cl 7,22 N 5,7 gefunden, %: C 63,50 H 7,13 Cl 7,20 N 5,65 UV: \_mix1 =323nm(c = 51805) A_mix2 = 239nm(e = 13375).

Beispiel 32 (EGIS-5758)

5,5-Dimethyl-3-(E)-I(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-1-(E)-(2"-diisopropylamino-äthoxy-imino)-2-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl)-2cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt i-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,0g (0,11 Mol) i-Diisopropylamino^-chlor-äthan. Ausbeute: 34,64g (87%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 131-133⁰C Analyse für C₂₉H₄₂N₂O₉ (514,2) berechnet, %: C 67,71 H 8,17 N 5,44 gefunden, %: C 67,57 H 8,22 N 5,56 UV: X_m,_x1=336nm(e = 30957) X_m,_x2 = 240nm(e = 11878).

Beispiel 33 (EGIS-5896)

o^-Dimethyl-S-IEMU'-methoxyphenyO-vinylJ-HEMN^iperidinyl-athoxy-iminoi^-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,3g (0,11 Mol) 1-Cr,ior-2-piperidinyl-äthan.

Ausbeute: 34 78 g (91%)

2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 146-148⁰C Analyse für C₂₈H₃₈N₂O₈ (498,6)

berechnet, %: C 67,44 H 7,63 N 5,61 gefunden, %: C 67,29 H 7,77 N 5,59UV: \_m.„

Beispiel 34 (EGIS-5954)

S.ö-Dimethyl-S-IEMfS'-chlorphenyO-vinyll-HEMN-morpholino-propoxy-iminol^-cyclohexen Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyD-yinyll^-cyclohexen-i-on-IEJ-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,81g (0,11 Mol) 1-Chlor-3- :norpholino-propan

Ausbeute: 37,56g (9.3,4%) 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 141-145X Analyse für C₂₇H₃₅CIN₂O₆

berechnet, %: C 62,47 H 6,79 Cl 6,83 N 5,59 gefunden, %: C 62,61 H 6,71 Cl 6,85 N 5,33 UV: A_mlx1 = 320nm (e = 43529)

X_m„2 = 239nm(e= 12868).

Beispiel 35

Herstellung einer Injektionslösung (25mg Wirkstoff) Eine Ampulle enthält 25,0 mg Wirkstoff und 5 ml doppelt destilliertes Wasser.

Beispiel 36	Herstellung von Tabletten	25,0 mg
Zusammensetzung einer Tablette:	97,0 mg
Wirkstoff	175,0 mg
Maisstärke	3,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat

300,0 mg

Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10-15%iger wäßriger Polyvinylpyrrolidinlösung naß granuliert. Das Granulat wird mehrmals getrocknet, dann mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert. Die Masse einer Tablette beträgt 300,0mg.

Beispiel 37

Herstellung von Dragees mit 25mg Wirkstoffgehalt Ein Dragee enthält:

Wirkstoff 25,0 mg

Maisstärke 245,0 mg

Gelatine 8,0 mg

Talkum 18,0 mg

Magnesiumstearat 4,0 mg

300,0 mg

Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10%iger wäßriger Gelatinelösung befeuchtet, durch ein Sieb hindurch granuliert und bei 40-45⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, dann mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragees von 300,0 mg Masse gepreßt. Die Dragees werden in an sich bekannte' Weise mit einem aus Zucker und Talkum bestehenden Überzug versehen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe auf die gewünschte Farbe gefärbt und dann mit Bienenwachs poliert.

Beispiel 38

Herstellung von Dragees mit 50mg Wirkstoffgehalt Ein Dragee enthält:

Wirkstoff 50,0 mg

Milchzucker 97,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

150,0 mg

Der Drageekern wird auf die im Beispiel 37 beschriebene Weise hergestellt. Die Masse eines Drageekerns beträgt 150,0mg.

Beispiel 39

Herstellung von Gelatinekapseln mit 100mg Wirkstoffgehalt Eine Kapsel enthält:

Wirkstoff 100,0 mg

Maisstärke 190,0 mg

Aerosil 6,0 mg

Magnesiumstearat 4,0 mg

300,0 mg

Je 300 mg des homogenisierten Gemisches werden in Gelatinekapseln gefüllt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Styrolderivaten der allgemeinen Formel (I) R¹

(I)

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder C₁^-Alkoxygruppe stehen oder

R¹ und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,

R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycioalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder

R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist, und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, sowie gegebenenfalls von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Stilbenderivate der allgemeinen Formel Il

(worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist und Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-OH stent) mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen ("ormel (III)

R³

x - λ - ir (in)

,4

(worin die Bedeutung von A, R³ und R⁴ die gleiche wie oben ist und X für Halogen oder eine Gruppe -O-NH2 steht) in einem inerten Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels urngesetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz oder quaternären Ammoniumsalz umsetzt oder gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen freisetzt sowie gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen Trägern zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Alkalimetallalkoholate, organische Basen, Alkalimetallhydride, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhydroxide verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Natriummethylat, Pyridin, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet.

4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer physiologisch verträglichen Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß sie *ur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit tranquillant-sedativer, antidepressanter, antiepileptisoher, schmerzstillender, lokalanästhetischer, die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung sowie mit Wirkung gegen Parkinson und/oder Angina eingesetzt werden.