PL154358B1 - Method of obtaining novel derivatives of cyclohexene-2 - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of cyclohexene-2

Info

Publication number
PL154358B1
PL154358B1 PL1988276892A PL27689288A PL154358B1 PL 154358 B1 PL154358 B1 PL 154358B1 PL 1988276892 A PL1988276892 A PL 1988276892A PL 27689288 A PL27689288 A PL 27689288A PL 154358 B1 PL154358 B1 PL 154358B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
nitrogen atom
atom
alkyl
Prior art date
Application number
PL1988276892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL276892A1 (en
Inventor
Zoltan Budai
Luzja Petocz
Tibor Mezei
Eniko Szirt
Maria Szecsey
Gabor Gigler
Klara Reiter
Aranka Lay
Eva Furdyga
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL276892A1 publication Critical patent/PL276892A1/xx
Publication of PL154358B1 publication Critical patent/PL154358B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

ZZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 154 358
Patent dodatkowy do patentu nr - Int. Cl.* 1 * 3 * 5 C07C 251/58
Zgłoszono: 88 12 30 /p. 276892/ C07D 207/08 C07D 211/06
URZĄD Pierwszeństwo 87 12 31 Węgry C07D 241/04 C07D 265/30 6ZUE18H 0 6 0 L H A
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 89 08 21
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 1129
Twórcy wynlazku: Zoltan Budai, Ltjza Petocz, Tibor Mzel, Eniko Szirt, Maria
Szecsey, Gabor Gigler, Klara Reiter, A ranka Lay, Eva Furdyga, Istvan Gyertyan, Istvan Gadały!
Uprawtf.ony e patentu: Egls Gyogyszergyar, Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANA NOWYCH POCHODNYCH CYKILOHćXKETNJ-2
Przedmiotem wyrnlazku jest sposób wftwrzarnLa nowych pochodnych cykloheksenu-2, o ogól1 2 nym wzorze 1, w który A oznacza prostoŁańcuchowy lub rozgałęziony Gg-Cc-Haillen, R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższy alkil lub niższy alkoksyl, wględ12 3 4 nie R i R razem tworzą metySenodaoksyl, a R i R niezależnie oznaczają G,-Ce-alkil lub
4 - P
Gj-Gg-cykkooakkl, względnie R i R razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień o 4 - 7 członach, który mże zawierać jako człon pierścienia atom siarki lub atom tlrnu albo dodatkowy atom azotu ewntwanie podstawiony Gi-C/--lkilem lub benzylem, a także ich farmklOc>oicznie dopmzczalnych soli addycyjnych z kwasami i IY-rzędowych soli amanlowrch. Związki stwarzane sposobem według ^ralazku mją cenne działanie farraklOogicete, a zwłaszcza działanie tratkwilizująco-uspolkiJa jące, przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, przeciw parkitsonizmowi, przeciwbólow, miejscowo znieczulające, inhibitujące ^idzelanie soku żołfdkowego i przeciiauszticow.
Stosowane tu określenie niższy dotyczy grup o 1 - 4 atomach węgla. OtkrSlenie alkil dotyczy prostych lub rozgałęzionych, nasyconych alifayycznych grup ^glowodorowych, np. metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, itd. Określenie alkoksyl oznacza grupę alkiloeteoową, w której część alkioowa odpowiada powyszej definicji. Okleśśetie atom chlorowca obejmuje atom chloru, bromu, fluoru i jodu, przy czym atomem tym jest korzystnie atom chloru lub
4 bromu. Hettrocsklictny pierścieniem -NR R jest korzystnie pierścień piper'azytlows, N-mtylupiperazynowy, N-betzyllpipeΓazynlws, Mrfoliruwy, pirolddynowy lub pipeiydynowy.
Grupa A korzystnie oznacza etylen, trójmetylen lub 2-metyloteójmetyltn.
2
R i R m>gą być jednakowe lub różne i korzystnie oznaczają atom wodoru lub chloru albo meeoksyl.
4
R i R mogą byc jednakowe lub rożne i korzystnie oznaczają meeyl lub etyl. Grupa -NR-R- korzystnie oznacza grupę awιunetyllamitlwą, dwuetyloaminową, meeylo/ety0oaamtnową,
154 358
154 358 pi pera zmową, N-benzylopiiKirazynową, N-metyloplperazynową, rorfolinową, pirolidjm°wą lub pipę rydynową.
Farraaooioicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 mogą być sole utworzone z farmkooooicznie dopuszczalnym, kwasami organicznymi lub nieorganicznymi np. z kwasem chlorowcowodorowi, takim jak kwas solny lub brorowrOorowt, albo kwasem siarkowym·, azototym, fosforowym, mleinowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, lekowym, bursztnn0'ym, octowym, ηβίΒίκτιΠ. fonowym, etanosufOoroΊym, propionowym, jablkołym, itp. Szczególnie korzystnymi solami są fumrany.
Solami IV-rzędowym amoniowymi rogą być tego typu sole powzecknie używane w lecznictwie.
Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzane wszystkich ster<riZro(BeΓÓi i izo merów optycznych związków o wzorze 1 oraz wszelkich ich meszanLn. '
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że pochodną stHbenu o ogólnym wzorze 2, w któ1 2 rym R IR mją wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu, podcdaje się reakcji z po3 4 chodną amnonakilową o ogólnym wzorze 3, w którym A, R i R maą wyżej podane znaczertLe, a X oznacza grupę o wzorze -O-MH, względnie pochodną stHbenu o ogólnym wzorze 2, w któ12 £ rym R i R mją wyżej podane a Y oznacza grupę o wzorze »N-OH, poddaje się reak3 4 cji z pochodną aminoalkllową o ogólnym wzorze 3, w którym A, R i R mją w^żej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku lub obojętnej meszarmnle rozpuszczalników i w obecności zasadowego środka kondensującego, po czym ewshOtnllole powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego frrmkkOogicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub PT-rzędową sól amaidLow^ i/lub ewnltialnie sól związku o wzorze 1 przeprowadza sią w wolny związek o wzorze 2.
Przykładami rozpuszczalników stosowanych w reakcji sątwoda, alkohole, np. etanol, pirydyna, rlkilopiΓydynt· trójetyooamina, węglowodory aromayczne, np. benzen, toluen, ksylen, krezol, itd., etery, np. tetrahydrofuran /TH/, eter izopropylowy i eter butylowy, dwιuneeylrfoΓmrmid /DM/, Ow..ιuetytorcetrm.O· dw.umtytlrjU.fotlenek /HISS-, a także ich m.eszaniny, np. mieszanina wody i DMSO.
Reakcję prowadzi się * obecności zasadowego środka kotniemuuącego, dobranego w zależności od znaczenia podstawników X i Y. V tym celu rożna stosować np. metal alkaliczny, np. sód, amidek metalu alkalicznego, np. amidek sodowy, wodorotlenek metalu alkalicznego /np. wodorotlenek potasowy lub sodowy albo ich miesrainrn/, względnie zasadę organiczną, np. pirydynę, pikolinę lub tr·ójetyroaminę.
Reakcja roże przebiegać w szerokim zakresie wart^ci temperatury, od około 23°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie stosuje się -temperaturę 30 - 130°C.
Otrzymane związki o wzorze 1 można przeprowadzać w ich ^ρ^^ο^τ^ζ»^ dopuszczalne addycyjne sole z kwasami lub ly-rzędowe sole rmonirwe znanym, sprsrbrm., poddając związek o wzorze 1 reakcji z odpowiednim kwasem w stommym rozpuszczalniku, względnie z odpowiednim halogenkiem alkilu lub metanosuLfonianem, odpowiednim w reakcji czwartorzędowania.
Pochodne Stilbenu o wzorze 2 można wytwarzać znanymi sposobam, poddając izoforon reakcji z aromatycznym aldehydem.
Wytścirwt związki o wzorze 3, w którym X oznacza grupę H^J-O-, rożna wytwarzać sposobem ujawnionym w J. Pharm. Sci., 38, 138 - 140 /1969/. Wytścirwe związki o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, są związkami zo^oym., dostępnymi w handlu.
Związki wywarzane sposobem według wyrnlazku w praktyce stosuje się w postaci środków farm teologicznych zawierających co najmnej jeden związek o wzorze 1 lub jego sól jako substancję czynną, a także frfraakOoriczoit dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, środki te nadają się do podawania doustnego, Orrdblttoi.czegr lub porajelitowego. Mogą one m.eć postać preparatów stałych /np. tabletek, pastylek, powlekanych pastylek, drażetek, kapsułek lub czopków/, półstałych /np. maść/ lub ciekłych /np. roztworów, emuulji, zawiesić. Preparaty zawierają znane organiczne lub nieorganiczne, stałe lub ciekłe nośniki /np. skrobię.
154 358 talk, stearynian mgnezu, węglan wapnia, w>dę, glikole polialkilenowe, itd./. Preparaty arngą także zawierać odpowiednie znane środki poMcricze /np. konserwanty, stabilizatory, dyspergatory, emaUggtory, zwilżacze, dezintegratory, baufory, sole modyfikujące ciśnienie osmotyczne, itd./. Oprócz związków o wzorze 1 i ich soli do preparatów tych rożna wprowdzać inne cenne substancje terapeutyczne. Preparaty wytwarza się znanym; sposobami, mieszając substancję czynną z odpowiednim stołym lub ciekłym nośnikiem i nadając mieszaninie żądaną postać.
K^o^z^s^l^^ie środkom nadaje się formę postaci dawkowanych dostarczających dawcę leku 0,5 - 500 m:·
Jak już wspominano, związki wytwarzane sposobem według wymlazku mają οιμι działanie farmatologiczne, a zwłaszcza działanie trankwillzującc-uspokajające, przeciwdepresyjne, prze^cwp^dacz^kow;, przeciw parkinsoeizmcwi, przeciwbólowe, miejscowo znieczulające, inh.bitujące wdzi elanie soku żołądkowego i przlciwdusznicowe· Sposób leczenia przy użyciu tych związków polega na podawaniu pacjentowi ilości związku, która skutecznie działa profilaktycznie lub leczniczo w stanach chorobowych wymggjących leków o w^ej podanym działaniu.
Związki o wzorze 1 i ich far®^toCogicznil dopuszczalne sole mają niską toksyczność /wartość LD^q ^MSi 1000 - 2000 ms/kgg. Ich aktywność biologiczną zbadano i udowodniono w niżej opisanych testach. Wyyiki tych testów świadczą o tym, że związki te są szczególnie efektywne jako substancje w^imc^i^^ą^e działanie narkozy hetoobarbitalowij, lehibitująd ruchliwość, antagonizujące ptozę wswoaną tetrabenazyną, w:ιMcnelCącl toksyczność johimbiny iehiiitującl skurcz pentatetrazolowy, inhibitujące mteymlny wstrząs elektryczny, obnażające ból w teście wicia po podaniu kwasu octowego i inhibitujące działanie nikotyny.
A. Test toksyczności ostrej oznaczanej na białych myszach.
Toksyczność ostrą związków badano ea białych myszach obu płci ze szczepu CU9. Myszy podzielono ea grupy po 10 zwierząt o wadze 18 - 22 g. Testowane związki podawano do^taete w objętości 20 m/kg. Po podaniu związków mszy obserwowano przez 7 dni, przetrzymując je w klatkach z tworzywa sztucznego o podłogach wylanych wiórkami drzewnym., w temperaturze pokojowaj. Zwierzętom podawano ad libitam wodę z kranu i standardowe pożywienie laboratoryjne dla myszy· Wartość LD^ określono metodą Liichfieldc i Wilcoxcna /j.Płarmacol, Exp. Ther., 96, 99 /1949//. WyieoHa ona 1000 - 2000 m/kg.
B. Działanie w:IImcniaCą<ce narkozę heksobaΓiitclową
W grupach białych myszy liczących po 6 zwierząt podano doustnie badany związek. Po upływie 1 godziny leszom dożylnie heksa^aMi^! /kwas 5-/cyklohetoennSoo-/-1,--<iwmetylokcrbiitrowr/ w dawce 40 am/kg. W grupie koniroleej podano tylko heksobarbbtal, aby wyrołaś sen. Zarejestrowano czas irwcnic snu. Gdy czas trwania snu zwierzęcia przewlszał czas snu w grupie kontrolnej 2,5-krotnie, reakcję uważano za dodatnią. Na podstawie danych uzyskanych w przypadku zwierząt, u których wstąpiła reakcja dodatnia obliczono wartość ED^j. Nc podstawie wartości dawek ΙΒ^θ i ΕΟ^θ wyznaczono dla każdego ze związków indeks terapeutyczny. Jako związki porównawcze zastosowano ιιϊργο^ιμΤ /dwutorbcminice 2-meeySo-2-pΓQpySlpΓtcacodiolutl,3/ oraz chlcrdlczepcksyd /4-teenek T-chloro^-metylcaminec--feneSoc33-l,4-benzodiazepiny/· Wyyiki testu przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
J Badany związek [ z przykładu er “——i1 1 1 1 ^50 / mg/kg/ —rt-1 1 1 I ED50 /m?/kg/ 1 1 1 1 __x. Indeks tercplattycz- ! ey LD^/ED50 {
! i 1 1 2 1 1 3 1 1 4 ΐ
f XVI t 1 1850 ut . -.J- 1 1 40 -—--Τ- ι 1 46,0
! χνιι 1 1 1600 1 1 | 13 1 1 I 125,0 i
; χν 1 1 2000 1 1 25 I 1 80,0 !
{ XIII 1 < 1 ( 1800 1 1 1 9 J 1 1 2010,0 ·
154 358 /ciąg dalszy/ tabeli 1
r- T---- ——r--- ’---(-----
1 u - 1 - ±_ . . 2 1 - L. . 3 L 4
XXX t 1 | 2000 1 1 21,5 « 1 93,0
l_ XXIX f t λ.. 2000 • 1 _L .. 21,5 1 1 . 1 93,0
Meprobarat I 1 1 1100 1 1 1 260 1 1
C hlordia zepoksyd 1 1 620 1 1 10 62,0
L·- ——A———·, .--—U—-- ——_L————
C. InhibitowarULe ruchliwości myszy
Test prowadzono metodą J.Borsy i innych /Arch. Int. Phamcodyn., 124, 1 /1960/ /, w 10-lałiaiOoiiym aparacie Dera, z użyciem 3 myszy w każdym kanale. Doustnie podawano leszom badany związek lub sam nośnik i po upływie 1 godziny zwierzęta umieszczano w aparacie. W ciągu 30 minut rejesrodirano liczbę zakłóceń proieniowania IR. Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Jako związek porównawczy stosowano meprobairat.
Tabela 2
i— Badany związek z przykładu nr 1 1 1 1 1 “>50 /mg/kg/ 1 i 1 1 1 ED50 /m/kg/ ~Γ 1 1 1 Indeks terapeutyczny ί ^50^5° {
1 1 1 2 1 1 3 1 i 4
Γ II Ύ 1 ( 2000 d—r 1 I 190 -r·- 1 1 10,5
I 1 1 1300 1 1 | 60 1 1 1 22,0
III 1 1 1000 1 1 58 1 I 17,0
XVI 1 1 1 1850 1 1 150 1 1 I 12,3
V 1 ł 2000 1 120 1 1 17,0
XIII 1 ł 1800 1 100 1 1 18,0
X 1 1 | 1000 1 1 1 60 1 1 I 16,7
VIII 1 1 2000 1 170 1 1 11,8
XXV I 1300 około 1
XXVI I 1 1 1 1000 200 około 200 1 1 I 1 6,5 5,0
XXX I 1 i 2000 około 200 1 1 10,0
XXIX 1 I 1 2000 około 200 1 1 1 10,0
1— Meprobarat 1 1 1 1100 -p- 270 T 1 1 1 4,1
- — — Π — D. Inhibitowanie ptoz- tetrabenzazynowej
Test przeprowadzono metodą Hoofmeistera i innych, zaadaptowaną dla potrzeb badań na myszach /Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 /1969/ /. W grupach liczących po 10 - 20 myszy podano doustnie badane związki w różnych dawlkach. W grupie kontrolnej podano tylko odpowiedni nośnik. Po 30 mimitach podano dootrzewnowo, w dawce 50 mg/kg, tetrabenazynę /3-izobutylo-9,10-dwumettosy-l,2,3,4,6,--heksahydrobenzo/~a_7chinolizynon-2/. Po upływie odpowiednio 30, 60, 90 i 120 m.nut policzono w każdej grupie zwierzęta z zamętą szparą powiek. Następnie w każdej grupie obliczono średnią wartość ptozy i odchylenie od wartości średniej w grupie kontrolnej /to jest irnhibitowanie/ wrażono w procentach. Z otrzymanych dai-c- wznaczono wrrości i wskaźnika terapeutycznego dla każdego badanego związku, a także dla związku porównawczego, to jest amitryptylin- /chlorowodorek 10, ll-dihydro-Ν,Νdwlmett-o-5H-dibenzo- α,d./c-elohtpteno- Δ -prop-loaminy/. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
154 358
Tabela 3
i Badany związek j z przykładu nr ' i W50 j /mg/kg/ 1 1 1 1 m50 /mg/kg/ ----r 1 1 a 1 Indeks terapeutyczny 1
i 1 1 2 1 1 3 1 1 ...... 4__________ΐ
a--—--— J XVIII 1 ! 2000 ----«7--—- 1 « 1 40,0 ——71 1 « 50,0 i 235,3 }
J XX $ 2000 1 1 1 1 8,5 a a a a
r- ———————« j Amitriptylin 225 1 1V 1 1 1 12,0 ——7a a a 18,7 J
E. Toksyczność johimbiny w teście na myyzach Badanie prowadzono Mtodą O^intona /Brit. J.^^harm^a^c^].. 21, 51 /1963/ /. W każdej gru-
pie myszy liczącej po 10 zwierząt podano odpowiednio związki badane i nośnik bez substancji czynnej. Po upływie 1 godziny w badanych grupach podano dootrzewnowe podśmertelną dawkę johimbiny w objętości 20 mg/kg ragi ciała. Liczbę zmałych zwierząt zarejesrrorano po 1 i 24 godzinach od podania johimbiny. Wyyiki testu przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Γ“ Badany związek z przykładu nr —---—r— 1 1 I a a W50 /mg/kg/ ——τ—— a a a a a *>50 /mg/kg/ —T— 1 a a 1 a -------------------7 Indeks terapeutycz-J ny LD5q/ED5O {
r* ——7——
1 1 a . L __ 2 a 3 a .«.A.. 4 J
XI a a 2000 a 1 l 40 a a 1 50 1
X 1 a 1000 a a 40 1 1 25
IX a a 2000 a 1 50 a a a 40
VIII a a 2000 a 1 35 1 1 57,1
VII a a a — I_ . 2000 1 a a 60 a a a 33,3 . |
Viloxazin a 1 440 a a 20 a 1 22
Irnipramin 1 a 320 a a 21 1 a 15,2
1 Anmtriptylina a 1 225 a a a 12.5 a a 1 18
F. Inhibitowamie skurczu po pentatetrazolu
Test proradzono na białych myszach zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Barnzigera i Hane /Arch. Int. Pharmcodyn., 167, 245 /1967//. W każdej grupie zwierząt liczącej po 6 myszy podano doustnie badany związek lub nośnik. W 1 godzinę po zabiegu każdemu zwierzęciu podano dootrzowιoor po 125 mg/kg pentatetrazolu i rejesrowrano skurcz ton^zny prostownika tyl-
nej łapy. Wyynki przedstawiono w tabeli 5. T a Jako związek porównawczy stosowano rΓimerhcdion bela 5
Γ ' -| —r- 7
Badany związek W50 a 1 *>50 1 | Indeks terapeutyczny
z przykładu nr ł - /mg/kg/ 1 a a /mg/kg/ 1 1 1 ^50^50
a- — “ “ Γ -——7— ---r- 7
1 ....i..... 2 I _ j 3 1 __ l_. 4 1
II 2000 1 a t 140 1 i 14,3 ί
I a 1300 a a 56 1 1 23,2
III a 1000 1 1 68 1 1 14,7
XVI 1850 a 1 185 1 1 10,0
XVII 1 1600 a a 148 1 1 10,8
XVIII 1 1 2000 I 1 1 190 1 1 1 10,5
IV 1 1 2000 1 1 • 180 1 1 1 11.1
*_______________________________________|________________________|
154 358 /ciąg dalszy/ tabeli 5
! 1 ' 2 1 --1 1 J
3 | 4
—|
V 1 1 2000 125 ! 16,0 1
XV 1 1 2000 120 } 16,6
XIV 1 1 2000 70 j 28,5
XII 1 1 1 1000 23 j 43,5
XI 1 1 2000 78 { 25,6
IX 1 1 2000 1 160 ' 12,5
viii 1 1 1 2000 1 1 58 5 34,5
VII 1 1 2000 ł • 80 } 25,0
XXIII 1 1 1000 1 1 1 58,0 ! 17,2
XXV 1 1 1300 1 15,5 J 83,9
rani 1 1 1000 1 1 63,0 · 15,9
XXIV 1 1 l 1000 1 1 | 110,0 ! 9,1
L-_ XXXIV i 1 1 .. . 1 2000 1 1 1 18(0,0 { 1 11,0
r— I 1 1 t 2050 1 1 1 ____1___- 490 ! 1 4,3
G. Inhibitowanie rafcayrolnego wstrząsu elektrycznego
Badanie metodą Swinyarda /j.Pharmacol. Exp. The nr. 106 , 319 /1952/ / prowadzono na białych mszach o wadze 20 - 25 g. Wstrząsy elektryczne o paramrtrach 50 Hz, 45 mA i 0,4 sekundy wywoływano przy użyciu elektrod rogówkowe h Jako kryterium działania przeciwdrgawkowego przyjęto pełne inhibitowanie tonicznego skurczu prostownika tylnej łapy. Na 1 godzinę przed wstrząsem elektrycznym zwierzętom podano doustnie odpowiednio badane związki lub nośnik bez substancji czynnej. Wy^dki testu przedstawiono w tabeli 6. Jako związek porównawczy stosowano trm^e^hadion.
Tabela 6
J Badany związek i z przykładu nr 1 1 1 1 _____ ^50 /mg/kg/ 1 1 1 1 1 ______ ED50 / --U-. 1 1 1 1 f J . Indeks terapeutyczny J ω5(/ΕΟ5Ο j
1 * - 1 2 1 3 1 1 4
I 1 1 1 1300 1 1 1 110 1 1 1 11,8
III 1 1 1000 1 1 88 1 1 1 11,4
MII 1 . 1 1800 1 1 1 64 1 1 J - 28,1
Trimethadion •——“Τ- ι 1 1 2050 1 1 i 400 l 1 1 5»1
____L___
H. Działanie przeciwbólowe na myszach /test wicia/
Test realitwι^zt na białych wszach zmodfikowaną metodą Newboulda /Brit. J. P^rmcch, 35, 487 /196!?///. Zwierzętom podawano dootrzewiowo 0,7% kwas octowy w dawce 20 m^/kg i objętości 20 ml/kg i w ciągu 5 minut, począwszy od piątej minuty po podanżu, liczono charakterystyczne reakcje wicia się. Liczbę epizodów wicia się obserwowano w grupach badanych i u zwierząt kontrolnych. Zahamoweniz w stosunku do grupy kontrolnej ocenia się procentowo. Badany związek lub nośnik podawano doustnie na 1 godzinę przed wstrzyknięciem kwasu octowego /12 zwierząt przy danej dawce/. Wynżki testu przedstawiono w tabeli 7. Jako związek porównawczy stosowano paracetamol.
154 358
Tabela 7
Badany związek z przykładu nr ! ^50 J t 1 1 1 1 1 1 ®50 /ms/kg/ -~T« 1 1 1 1 1 1 Indeks terapeutyczny “>50/ίΏ 50 *7
1 _ ί 2 _ i . I 3 1 _ Ł- 4 ..A
Γ I } 1300 - . j. 1 1 160 1 1 | 8,1
V ί 2000 1 1 155 1 12,9
XII J 1000 1 1 50 ł 20,0
X ! iooo 1 1 | 153 1 6»5
VIII J 2000 1 1 178 a 11,2
XXV J 1300 1 1 1 około 200 1 l I 65
XXIX ! 2000 1 1 około 160 1 1 12,5
XXXIV } 2000 1 1 około 200 1 1 10,0
Γ' Paracetamol ! 510 • _ _ _ 1 1 1 180 1 I __ L- 2,8
I. Inhibitowanie śmiercionośnego działania nikotyny na myszy
Test prowadzono na białych myszach metodą Stone'a /Arch. Int. Pharmcodyn. 177» 419 /1958//. Zwierzętom podano doustnie badane związki lub nośnik, a po upływie 1 godziny wstrzyknięto im dożylnie nikotynę w dawce 1,4 m/kS· Zarejestrowano kurcze i zejścia śmier telne ^stępujące w ciągu następnej godziny, po czym obliczono rartość ΕΟ^θ i rakażnik terapeutyczny dla każdego nowego związku badanego oraz dla stanowiącego związek porównawczy triheksyfenidylu /chlorowodorek rC-cskLreMkiylo-<C-einyropiprydSirprr^Ii>OιV· Wyniki przedstawiono w tabeli 8.
Tabela 8
Badany związek z przykładu nr 1 1 1 1 1 “>50 /mg/kg/ 1 1 1 1 1 rn 50 /^/kg/ 1 1 1 1 1 Indeks terapeutyczny “So^SO
1 · “ 7“ *“ “ · 1 J 2 — ———f—— 1 _ «.U — 3 a - 1 4
II 1 1 1 l 2000 1 1 1 78 1 1 1 25,6
I 1 1 1300 1 1 12 1 1 108,0
III 1 1 1 1000 1 1 1 33 1 1 l 30,3
XVI 1 1 1850 1 1 70 1 1 26,4
XVII 1 1 1600 ł 1 40 1 1 40,0
XVIII 1 1 a 2000 1 1 88 1 1 22,7
XV 1 1 2000 1 1 70 1 28,6
VIII 1 1 2000 1 I 1 35 1 1 1 57,1
VII 1 1 1 2000 1 1 1 80 1 1 25
Trlheksyfenidyl 1 1 1 365 1 1 20 7— 1 1 18,3
J. Działanie przeciwdusznicowe u szczurów
Działanie przeciwdusznicowe badanych związków oznaczono na uśpionych ch^Łoralozoai^i^-tanem /dawka dootrzewnowa 70 - 700 mg/kg/ samcach szczurów o radze 180 - 220 g, zgodnie z me todą Nischultza. Doświadczalną niewydolność wieńcową wywiano dożylnym podaniem rasopresyn w dawce 1 jednostka międzynarodow/kg. Stosowano po 10 - 12 zwierząt przy danej dawce. W grupach badanych i grupie kontrolnej zmierzono wysokość załamka T w EKG przed podaniem i p podaniu rasopresyny, po czym obliczono inhibitowanie w procentach. Jako związek porównaraz zastosowano prenylaminę /mleczan 3,3-dwU'enylopΓoppSlrl-metylrfeietsloaminy/· Wyyńki przed stawiono w tabeli 9.
154 358
Tabela 9
1 a 1 1 l _ ΒιΟ^ι związek z przykładu nr 1 1 1 1 Dawka -^^/kg/ ------7-1 a a a Inhibitowanie -%/
a 1 1 a ------— 2 a ------ 3 ---—-U
XXVIII
XXX
XXIII
XX
-31 -45 -47,1 -54,4
Prenylamina j_____________2_____________i.
-32,0
K. Działanie inhibitujące powstawanie wzodów
Test prowadzono metodą Nakamury na szczurach szczepu Wistar o wadze 150 - 230 g, głodzonych przez 48 godzin. W każdej grupie znajdowały się 4 samce i 4 samice. W dniu doświadczenia szczurom podwiązano o<diwiernLki i natychmiast po operacji podano im doustnie badany związek. Po u^ły^ie 5 godzin od operacji zwierzęta uśmiercono eterem i usunięto im żołądki, które rozcięto wzdłuż krzywizny większej i umieszczono na płytkach z tworzywa sztucznego. Wyyiki podano w tabeli 10. Jako związek porównawczy stosowano trithiozine.
Tabela 10
Badany związek z przykładu nr ^50 /mg/kg/ —
XXVI
XXX
XXIX
XXXIV
--------------Trithiozine ·♦· —μ.
I ponad 1000 ponad 2000 ponad 2000 ponad 2000 około 200 .U, /mg/kg/ ._________ około 50 około 150 około 200 około 100 około 240
T i
i i
i 4 .X
I
I
I a
a a
a i
a a
i a
i
Indeks terapeutyczny ^50^33 ponad 20 ponad 13,3 ponad 10,0 ponad 20,0 ponad 8,3
Wynalazek ilustrują pordższe przykłady, w których skrót t.t.· oznacza temperaturę topnienia, skrót t.wrz. temperaturę wrzenia, i w^ki analizy elementarnej podane są w procentach.
Przykład I. Wy^wazanie 5,5-dwunetyloo-3/E/-fenylowinylo-1-E/-3--dvu.imrtyloaminopropoksyymino/cykloheksenu-2
W trakcie stałego mieszania do zawiesiny 2,4 g -0,1 m>oa/ wodorku sodowego i 50 ml bezwodnego ksylenu dodano w 60°C roztwór 22,9 g-0,1 m>oa/ -E/^(^l«^u 5,5-dwiumtyyi-3-/E/fenylowinylocykloheks^-enonu-l w 150 ml bezwodnego ksylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 2 godziny, po czym w trakcie mieszania ---an- roztwór 13,3 g -0,11 moa/ l-dwumetyl-anlno-3-chloropropanu i 20 ml ksylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 6 godzin w 130°C, a potem -chł-dz-i- do 30°C. Mieszaninę przemyto 100 ml wody i wyekstrahowano wodnym roztworem 15 g -0,1 roHa/ kwasu winowego lub mieszaniną 36,% wodnego roztworu kwasu solnego -11,0 g, 0,11 moa/ i 50 m wody. Wodny roztwór ochłodzono do 0-5°C i zalkalioo^raio do pH 10 za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku lm)-^o-w^o. Wtrąconą oleistą zasadę wyekstrahowano -wuchloroetanem. R^^ip^ss^c^ćz^a-nik odparowano po- próżnią, a pozostałość p-ddan- frakcjonowaniu pod próżnią. Otrzymano 23,3 g -71.%/ żądanego związku o t.wrz. 17^180^/25 Pa.
Wyl^ralranie fumaranu -l/l/.
22,8 g -0,07 m>oa/ otrzymanej zasady rozpuszczono w 200 m acetonu, po czym w trakcie intensywnego mieszania do-ano 8,1 g -0,07 rota/ kwasu fumarowego. W kilka minut po rozpusz154 358 czenlu się kwasu fumarowego wtrąciły się żółte kłaczkowate kryształy. Mieszaninę pozostawiono do krystalizacji w 0°C przez 3 godziny, po czym wytrącone kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 29,9 g /€>,4%/ żądanego związku o t.t. 152-154°C.
Arallza elementarna dla ^5^4^05 /442,5/
Obliczono: C 67,85, H 7,74, N 6,33
Stwierdzono: C 67,93, H 7,97, N 6,19
UV: λ^χ1 “ 320nm / - 48363/ i
- 320nm / < - 38973/.
-'ΌΧ
Przykład II. Wyttwrranie 5,5-dwimmyto-3-/E/-^ien^^owiwi^ly/o].-/i^/^l/' 3-/-4-metylopiperazynylo-lPpoopoksyioino ^-cykloheksenu^
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz z użyciem Jako związku wyjściowego
19,4 g /O,ll moo// /l-4--πlety0opPperazyny/o-l-3--ch3r3ppΓopanu zarniasat l-^^wu^eey^y^i^^i^li^Ooj^.. chloropropanu, otrzymano 32,2 g /87,%/ żądanego związku w postaci lepkiego oleju. Fuuatran /1/2/ topniał w 2/8-220°C.
Analiza elementarna d/a ^2^43^0° /613,7/
Obliczono: C 62,63, H 7,06, N 6,85
Stwierdzono: C 63,07 H 7,12, N 6|87
UV: = 318 nm / £ - 48388/.
Przykład III. IWymazanie 5,5-D1ιwmotylo-0-/te/-fenylowinoOo-l-Λ!/-22-d>uιoetyloaminoetolksyimlno/cokl3hyksynu-2
W trakcie meszania w 50°C do za^esiny 2,4 g /0,1 rooa/ wadorku sodowego w 100 OL bezwodnego benzenu dodano roztwór 22,9 g /0,1 Kala/ /E/-okamu 5»5-dwwotyloo-3/E/feoylowinylocykloheks-2-enoinj-l w 50 OL bezwodnego DW. Mieszaninę OLeszano przez 10 mnut, po czym dodano w 60°C K^iazm^nę 11,8 g /0,11 mo/^/ l<-dwuιmeyyoaιmβOo2-<C;h.3r3ytrnu i 20 m bezwodnego benzenu. Mieszaninę reakcyjną meszaT/o przez 4 godziny w temperaturze wrzenia, a potem ochłodzono ją i ^ekstrahowano roztworem 16,5 g /0,11 roU/ kwsu winowego i 100 OL wady. Fazę wodną ochłodzono do 0-5°C, zr/krlZoowro3 wolorotlynki<o amonowym do pH 10, w^^^kstr^a^towano dwuchlor o metanem i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 29,8 g /95,3%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ wfoosła 216-219°C.
Analiza ylemy]0trror dla /428,5/
Obliczono: C 67,26, H 7,53» N 6,54
Stwierdzono: C 67,73, H 7,67, N 6,4
UV: 2 ox = 31t^r^m / «£ . 484-^^^/.
oax
Przykład IV. WyOlwrzarnLe 5,5-dlwaIιotyOoo33-fc/-j /4-ch/or3fynylo/winoO//-l-/// /- 3-/4-oetylopPpzratn>3oPr3ppoksyiminq/cyklohekseou-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie II, lecz zastępując ///-oksym 5,5-dwanoyylo-3-///-eoty0owinylocyklohyks-2-en3nu-l 26,4 g /0,1 /E/-oksymu 5,5-dw.ιuotylo3-3/E/[ A-chlorof enylo/winylo.7cykl3hyks-2-eo3nu-l, otrzymano 43,1 g /93,%/ żądanego związku.
Tt. fumaranu /l/2/ wpoiła 2/8-220°C.
Analiza elementarna dla C-j^l^gCNjOg
Oblacaoo3: C 59,59, H 6.33, Cl 5^7, N 6488
Stwierdzono: C 59,61, H 6522 , Cl 5,50, N 6>22
UV: λΠΆΧ c 324 nm / £ - 500,99/.
Przykład V. Wyywarzaniy 5,5-dwuIlOtyt03-3///-/' Ał-chlorofeny/o/winyloJ-l-///-/ /3-dwumeeyloaoinoppo3P>3Sitmino0cyklohyksenu-2.
Do roztworu etanolmu sodorngo, przygotowanego z 9,2 g /0,4 wda/ sodu i 200 Ol bezwod10
154 358 nego alkoholu, dodano w temperaturze pokojowj 26,4 g /0,1 mila/ /E/-oksymu 5,5-dwumetylo-3-/E/- /4-chlorofenylo/winylo.7cykllheks-2-tnonu-l. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej, odsączono wytrącony NaCl i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość zmieszano ze 100 mi wody, wyekstrahowano chlorooomnem i odparowano. Otrzymano 128,8 g /89»%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ ^nnoiła 178-180°C.
Analiza elementarna dla C25H33C1N2O5 łbTJ,Q/
Obliczom: C 62,^ , h 6,97, Cl 7,43, N 5,87
Stwierdzono: C 63,05, H 7,03, Cl 7,47, N,84
UV: Amx 1 - 229 nm / £ » 13517/
Xmax2 “ 322 nm /£ . 533X2/.
Przykład VI. Wyytraaoznit 5,5-dwuramtylOo3-/E/-/* /3,4-dw.ιchlllo0otnSolwinnS<ι/-l-/ /E/-33-d’uιmetyloamiolpΓopoksyiminolcykllhtkstou-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz zastępując wodorek sodowy 3,9 g /0,1 mdril amidku sodowego i ///^<^l^^;^m 5,5-dwunmtySl-3-ιfc5-0enylowinylocylk.oheks-2-tno]nι-l 29,8 g /0,1 m>oa/ ///—okymw 5,5-dwLumtySll3-///-/' /3,4-dwuc^h.oΓo0enylo/winylQ/cyklohete-2-tnonu-l, otrammaro 34,9 g /88>%/ żądanego związku. Tt. fumaranu /l/l/ wywoiła 164-166°C.
Analiza elementarna dla C25H3gC12N2°5 /511,4/
Obliczono: C 58,71, H 6,31, CC 13,86, N 5,88
Stwierdzono: C 58,92, H 6,51, CC 13,83, N 5.11
UV: . ,32 nn / £ - 25500/ i
Amax2 · 220 nrn /£ - 6923/,
Przykład VII. Wytrarrai^e 5,5-dwua»tyyoo3--Z /2,¢6-d»«chloloίotnlo0wWιnSq77l-/// /-/3-dwmetyloaminopropoiuyimino/cykloheksenu-2
Postępując analogicznie jak w przyKładzie I, lecz z użyciem 5,5 g /0,1 m>oa/ amidku potasowego i 29,8 g /0,1 rota/ ///-oksymu 5,5-dwumtyyoo3-i/E/-/’ /3,4-dwuchloΓoOenγll/winslq.7 /cykloheks-2-tnomu-l, otrzmano 37,1 g /93,%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ wynosiła 135-137°C.
Analiza elementarna dla ^5^32^2^^5 /511,4/
Obliczono: C 58,71, H 6,31, Cl 13,f6, N 5t48
Stwierdzono: C 58,87, H 6482, Cl 13,78, N 5.0
UV: Αωχ = 308 rm / £ s 34345/.
Przykład VIII. Wytwarz^i^e 5,5-dwunmtylo-33ZE/-//3-clil.o]rooennyoowinnyq77l-/// / - /3-dwumetyloaminoppololsySminoO-cylG.lhetotnu-2
Mieszaninę 24,8 g /0,1 rooa/ 5,5-dwumtyyOl33/fe/-~|Z/33cω.orofenySo/winylll^csW.lhete---tnlnu-n, 19,1 g /0,1 twoa/ chloro)wodorku ldiwum^tsllrmino-3-polplksyαminy, 200 ml bezwodnego etanolu i 75 ml pirydyny ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość aαlkαlżoowrnl roztworem NaOH do pH 10 i zasadę wyskstratowano dw.lcl·hLorottanem. trzymam 33,0 g /914%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ wynosiła 15O-153°C.
Analiza elementarna dla C25H33C1N2°5 /477,0/
Obliczlnl: C 62,95, H 6^7 , Cl 7,43, N 1,487
Stwierdzono: C 62,87, H 7,10 , Cl 74 34, N 58 80
Ul/: Α,,^χ = 322 nm / <£ = 46681/.
Przykład DC WyStraaozlnt 5,5-dwnntyloo3-/E///- /P-echmot-iOfJOyl—iwίOyJol-fE/-/ /3-dwulmełyllrminopropp>lsySmnolcyyŁLlhe]totnu-154 358
Do roztworu 40 g /1,0 mola/ NaOH i 11,2 g /0,2 mola/ KOH w 50 ml rady dodano 20 W DMSO,
26,5 g /0,1 molaa /E/-oksymu 5,55d*wuetylyio-/E/-/’ /2-chlorofenylo/winylQ/cykloheks-2-enonu-1 i 13,4 g /0,11 mooa/ l-dwuoetyloararnOl3-chllrlprlprnu, po czym mieszaninę intensywnie mieszano przez 4 godziny w 50 - 60°C. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i zasadę ^ekstra howano benzenem, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 31,2 g /86,%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ wymiła 136-138°C.
/476,0/
H 6,78, Cl 7,45, N 58»
H 6,82, Cl 7,35, N 5,22
--------- ^1556/Przykład X. Wyttrarzain.e 5,5-dwumteolo-3-//-i ^«'A-dwummeoksyfennliowinyli/,--/ ////33-dwmetyloaminoprlpoksyimino/cykloheksenu^
Postępując ainilogiczinie jak w przykładzie IX, lecz z użyciem 28,9 g /0,1 moE/ ///-oksymu 5,5-di.lπlotylOl-3/E/-2r /3,-di*umetok5ylenylo/winylLą/cylk.ohekSy2-enomι-l, otrzymano 34,1 g /θβ^#/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ ^noosła 135-138°C.
Analiza elementarna dla C27H38N2°7 /502,6/
Araliza elementarna dla C25H32C1N2O5
Obliczono:
Stwierdzono:
UV:
C 63,08, C 62,94, 322 nm / £
Obliczono: C 64^2, H 7,62, N 5»58
SOiieΓdalyl: C 64,79, H 7>66, N 5^2
Uf: λ .J « 839,8 nm !&= 42215,/
ΠαΛ
2 « 253,6 nt /£ = 12759/.
*'^Π1οα
Przykład XI. 5,5-dwnety 10-3-36://// /0-melskleίenylo/winllq7-l-/// /-/3-iw^ιmeOyloaoinlpΓlpoksyiOLyo/clklohekyeyu-2
Postępując aln^logicanie jak w przykładzie IX, lecz z użyciem 25,9 g /0,1 m>oa/ ^S/ossiwu 5,5)-(^wu^ett^lo-3^Z/-i /4-oetoksyeeyylo/wiyylą7clkLohe]k-2-eyonu-l, otrzymano 32,9 g /923%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ gnoiła 163-165°C.
Analiza elementarna dla CggHjgNgOg /472,6/
Obliczono: C 66,08, H 7.6Θ, N 5,93
SOiieΓ—zono: C 66115 , H 7,76 , N 5^9
Uf: λ „a* = 322 nm /<£ «= 45532/.
Przykład XII. Wylorarza^y.e 5,5--w.ιuttytllO-9E/-fenylolwinylo/---///- £ £2-/bis/ /2-metyloetyloroπliną7etoksyioino‘ J cykloheksenu^.
Do zawiesiny 2,4 g /0,1 moa/ wodorku sodowego w 100 mL bezwodnego benzenu wk-oplono w trakcie mieszania w 50°C roztwór 22,9 g /0,1 moa/ ///ooksymu 5,5-dwuuaotylll3-/E/-eeyylowinylo/--/Λ/--lkkloheks-2-enoyu-l w 50 W bezwodnego MM. Po ustaniu się gazu do-3μ w 60°C 15,7 g /0,1 l-broto^-chloropropanu i aaW.eεnnę ogrzewano -o wzenia przez godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej przemyto ją wodą i odparowano pod próżnią.
W ten sposób otrzymano 28,5 g /93,%/ 5,5--wuιlttylo-33-E//eenylowinylo-l-7/;/-3--cllrlopropoksynolino/clkllhekseyu-2, do którego dodano 250 o.l bezwodnego etanolu i 20,2 g /9,2 wE/ dwuizlpropllorminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wzenia przez 10 godzin. Brązowy roztwór odparowano pod próżnią, po czym dl-rnl 200 W wody i 20 W. stężonego roztworu NH^OH. Mieszaninę wyekstrahowano benzenem /2 x 100 W./, ^suszono i ldprrlwrnl pod próżnią. Otrzymano
29,9 g /81,%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ gnoiła 123-125°C.
Analiza elementarna dla 028^4c/'2°5 /484,6/
Obliczono: C 69,39, H 8,32, N 5,78
SOwner-alno: C 69,55, H 8,25, N 5,75
Uf: A.» = 320 no / £. = 53413/.
ΠΒΧ
154 358
Przykład XIII. Wytwarzanie D.L-5,5-dwuuetylo-3-/E/-fenylowinylo/-l-/E/-/3-dwuraetyloarnino-2-metylopropoksyimino/cykloheksenu-2.
Postępując roalogicaoie jek a przykładzie III, lecz zastępując l-^-^iUiiej^t^i^:^!^ir^i/-^/<^'hl/z/oz/pro 14,9 g /0,11 m/^/ l-dwwneeyl/aminyo2-ιeetyto-/-chloropz/pryu, /trzynao/ 29,0 g /85»%/ żą-roeg/ związku. T.t. fumarrou /l/l/ arno/iłe 17/-175°C.
Analiza eleiieotrzor -lr C26h36N2°5 /456»6/
Oblicz/o/: C 69,3-9, H 7,95» N 6,15
Stwierdz/o/: C 69,12, H θ,04, N 6,04
UV: λ 1 = 227 om / <£ = 1/848/ Amax / 2 = /18 om /£· « 52267/.
Przykład XIV. Wytwarzanie 5,5--w’unety0o/-////-/ /4-chl/rofeyylo/winy0o/-l-/E/- J2-/b>is2--πlety/ot0y0o/emin(^etoksyieiy/J cokl3hekseyu-2
Postępując rlyalogicayie Jrk w przykładzie III, po-<-ając zertej! 26,4 g /0,1 /E-/ksymu 5,5--wιunmty0lo3//E/-/' /4-chlorofynylQ/wiyolq7colSl/hete-2-eyonu-l i 18,0 g /0,11 molr/ l-dwuiaooΓopyl/emny32-chl/z/eteyu, /trzem/ /4,2 g /84,%/ żą^oeg/ związku. T.t. fueazrou /l/l/ ayyoiłr 15O-151°C.
Analizr elemeotrzor -lr C28H39C1N2O4 /519,1/
Ο^ΐβί/ι»: C 64,78, H 7,57, Cl 6,83, N 5,39
Stwier-lzoyo: C 64^^^7, H 7,^4», Cl 6,66, N 5/32
UV: /25 om / £ - 5/228/.
Przykład XV. Wyy^ιιeΓzary.e 5,9-dwuIneey0o-3-4//-2 /4-chlorofeyylo/winy0q/7ll/E/-/ /2-dwueetyloaminy/toksyimino/cykl/hekseyu-2
Postępując ely^logicayie Jrk w przykładzie V, lecz aestępując l·-iwummtyloaminy/-/Chlozopzopey 11,8 g /0,11 l-dwuneeyloaliiny/2-chl/zoetryu, /trzynao/ 29,5 g /84,%/ żą-roeg/ związku. T.t. furnzrou /l/l/ ^^/1^ 176-178°C.
Analizr elemeytazyr -lr ^24^/1® ®·^2θ5 /46/,0/
Oblicz/o/: C 62226, H 6,74, Cl 7,65, N 6^5
Stwierdz/rn/: C 62226, H 6/38, Cl 7,57, N 5,^9
UV: Λβχ * /25 om /^ = 55759/.
Przykład XVI. Wyy^.wezanie 9,5-dw-luiee10lO-/E/-ffnylokjWlyly-l-/4/-/2opOperodyyoet/ksoieiy//cykł^^hekseou-2
Postępując roal/gicznie jrk w przykłrdzie III, lecz zastępując 2--wLU!ety0lominy-llCłhLoz/etro 16,2 g /0,11 mo/a/ l-pipeΓy-yy/-2-chl/Γoeteyu, /trzynao/ 26,2 g /74»%/ żą-roeg/ związku. Tt. fu^zrou /l/l/ ^^/1^ 157-159°C.
Analizr elemeytazye -lr θ27^/6^2®5 /468,6/
Oblicz/o/: C 692 19, H 7,75, N 5,98
Stwier-aoy/: C 68,92 , H 78^, N 5,95
UV: λΜχ = /18 om /^ = 47116/.
Pzzykład XVII. Wy0waezanie 9,5--wuuitelOl0-/E/-ffnyyokinylo-l-/E/-/2-mooff/iyoetoksyieiyo/cyS[l/hekseyu-2
Postępując rlyίlogicayie jrk w przykładzie III, lecz zrstępując l-dwuInety0oaminyo2-clhl.or/etay 16,5 g /0,11 l-morf/liy/-2-chlorketryu, się /0,0 g /872%/ żą-eyeg/ związku. Tt. furazmu /l/l/ ^»/1^ 154-199°C.
Analizr eleeeytrzya -lr /458,5/
Obliczem/: C 65,48, H 7,l77, N óHl
Stwier-z/o/: C 65,7/, H 72 56, N 6^5
UV: jL·. = /18 zr /<* « 42172/.
154 358
Przykład XVIII. Wytwarzanie D,L-5,5-dwjmetylo-3-'/s/-Z/4-chlorofenylo/winylq7
Postępując analogicznie jrk a przykładzie III, lecz a użyciem 26,4 g ///-okseeu 5,5-dwu/ eeeyto-3-////?/4-chooroennyloaw-nyq<7<cyky.ohekS323enonu-l i 14,91 g /0,11 m>oa/ l/daurrefyo/ reino-^-eeeyyo^/chloroproornu, otrzymano 34,2 g /91,^/ żądanego związku o t.t. 65/67°C, t.t, Oumiranu -y/l/ a^r^ns/.ła 180-183°C.
Analiza elementarna dla C26H35C1n2°5 /491.0/
Obliczono: C 63.59, H 7,,19,, Cl 7,22, N 5,71
Stwierdzono: C 63,53, H 7.23, Cl 7.19, N 5.43
UV: A.fflax “ 238 run /£ = 13867/.
Przykład XIX. Wyttraazan-e 5,53dla.łuetylo-33/o/o/Ό43chyoroOenylo/ainyt<ą-l-OE//
- £ 3-Zbis02-eetyloetyOo/em-ą70propoksyimino J cyklohek/enu/2
Postępując analogicznie jak a przykładzie XII, lecz /to/ując 26,4 g /0,1 eo^/ ///-ok/y/ mu 5,5-da..uietylOo333E/-/743chyoroOenyyo/ainyyQ7cyklohkes-2-enonu-l, otrzymano 34,1 g /81,8%/ żądanego związku. T.t. Oueiranu /y/l/ a^rwoj^ła 1043109°C.
Analiza elementarna dla CggH^CUJgO^ /533,1/
Obliczono: C 653 33, Η 7,75 , N 5^6, Cl 6,66
Stwierdzono: C 65,29, H 7,92 , N 5i22, Cl 6,65
UI: λΜΧ 3 323 ne /<£ = 539Θ5/.
Przykład XX. Wyywaazaιnie 5,53dwmnetyyy-3-Z/OΌ?4-chlorofenytoOoannlq7-/y/E/-/ /3_/4_b-nty0pp0prratyno0propoksyiπιinq/cyklol’eksenu/2
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, yecz z użyci ee 26,4 g /0,1 «da/ /E/-ok/y3 ee 5,5-dwιu[letylOo33/E/-/’74/chyoroOentyo/ai:nylQ/cyklohekS323enoπu-l i 27,8 g /0,11 mooa/
1-Z 33/4/benzylopoperaz:nlj^·3-chorlopΓooMιnu, otrz^im 48,0 g żądanego związku. τ·^
Oumaranu /1/2/ wmo/ła 2183219°C.
Analiza eyeeeintarna dła CjgHągdN-jOg l72^,2/
Obliczono: C 63,02 , H 6,0) , N 5.80), Cl 4.903
Stwierdzono: C 63110 , H 6.62 , N 5,71 , Cl 4^0
UI: = 324 nm /<£ = 52501/.
Πχ3Χ
Przykład XXI. Wytwaazanie 5,5/d'«.ιπιetylt-3-Z£/-/enytylin-lo-l-/E/-/33/4-benzy/ yoOipeΓazyno/pΓopok/timinl7cykylhek/enu-2.
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, yecz zastępując y-da·ummeytoamin-o/3chloro/ propan 27,8 g /0,11 ιμ^/ y-//-b-nzy1op0pe;razynl/-3chh1rlppro]a-u, otrzyrnano 43,3 g /94,^/ żądanego związku. Tt. Oumaranu /1/2/ at1-o/:ła 2y0-212°C.
Analiza elementarna dya ^{3847^309 0689,80
Obliczono: C 86,316 , H 63,7, N 6310
Stwierdzono: C 66.(4·, Η 6i91 , N 5>77
UI: ŻłmcX = 319 nm /,£.= 50887/.
IucaX
Przykład XCII. Wyttarzanie D,L-5»5-dwalBeeyltyO-/E/-3en-tywanytoo/-OE/-/2-dwu/ eeeyloaein-o/-metytoetoksyiminoOcykloheksenu/2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, yecz z użyciem 13,3 g /0,11 m>oa/ D,L-23 /draunetytoamin-o/-c<hl.orletrnu zamiast l·draunetylclamin-o/-chłlroeta-u, otrzM-ano 26,3 /80,%/ żądanego związku. T.t. Oumaranu /y/l/ ^ο-ό/Ιι 1423144°C.
Analiza elementarna dya C25C34C2C5 /WZ,^/
Obliczono: C 67185, Η 7.75, K 6,33
Stwierdzono: C 87882, Η 78 81 , N 6,30 = 318 na / S = 47905/.
UI:
154 358
Przykład MCIII. Wytwarzanie 5,5-&wmetylo-:5-fe/-[/4-aeeoteytenylo/vin:ylqJ-l-/ ///-22-W^uletyloaeinoetoksyiei.nl/cykloheksenu-2
Postępując rralogicznie jrk a przykładzie III, lecz z użyciem 27,1 g /0,1 eoa/ /E/-oksyee 5,5-drauetylOo3--E//fenylowinytocyjloheks-2-enonuul, i 14,91 g /0,11 mla/ 1-dwuetylore.ro-2-chlozoetrnu, otrzyerno 32,5 g /&7,7&/ żądanego związku. T.t. fuetzrnu /l/l/ wynoiłr 138-141°C.
Analizr eleeentrznr dlr £27830^2^6 /486,6/
Obliczono: C 66,66, H 7,87, N 5,76
Stai.erd.zono: C ^^/77, H 7,75 , N 5,84
UV: λ 1 = 331nn / £-= ,3112/
I 2 = 243 in /£ = 1199/.
i*nax
Przykład IIIV. Wyt^ar^z^r^ie 5,5-dw.unetylOl-3-E/-Z/4-chloΓofenyto/winytoy8l_/ ///-3--π»ΓlolrrlPZlppoksyieino/cykloheksenu-2
Postępując rralogicznie jrk w przykłrdzie III, lecz z użyciem 38,5 g /0,1 ///-oksymu 5,5-dw^urty]^t^5l/E//-f /4-chlorofenyloiwinyl^cykloheks^-enonu-l i 18,01 g /0,11 l-chlolOl--mozfoirlppΓoprnu, otrzmano 38,28 g /95%/ żądanego związku. T.t. fueazmu /l/l/ lWyMoiłr 186-191°6.
Annlizr eleeentrznr dlr 627H-356IH2O5 /519,02/
Obliczono: 6 62,47, H 6,79, 61 6.83, N 5,39
Stwierdzono: 6 62,51, H 6.63, 61 6,76, N 5.35
UV: - 328 nn / € - 48821/
Anr*2 “ 340 nm / £ “ 38664/.
Przykład MII Wyywarzanne D,L-5,5-dlΛιmetyltlO-/E/-/74-:atolsyίennlolwinyly/-l-/ /e/-/3-eetylo-3-dwueetyllaeinoppoίP>lsytennO cykloheksenu^
Postępując rralogicznie jsk a przykłrdzie III, lecz z użyciee 28,1 g /0,1 iwUa/ 5s/o0ksyeu 7,5-diaunatyyo-3-/fί/-284ł-eetlksyfenyll/winylQ7cyłdLotoBte-2-enlInl-l i 14,9 g /0,11 KUa/ 1-dau eetyllreino-2-metylo-1-chloro>pΓlpanu, 30,46 g /82,2%/ żądrnego zaiązku. T.t. fue^zsnu /l/l/ aMeiłn 160-168°0.
Analizr eleeentrznr dlr £288388206 /486,6/
Obliczono: 6 66,64, H 7»87, N 5.66
Staie^r^d^z^c^no: 0 66,56, H 7t8S, N 5^7
UV: Aer*1 H° ne /£ s 42345/
A.2 = 244 ne / £ - 12199/.
•‘mar:
Przykład Miii. Wytwirrzrn.e 5,5-dwmaaylt-3-/E/--722c^ύ.ocr}lfnnto0winnlq7-l-/// /-/2-pipztyd}ncoθt oksyinii.no/cykloheksenu-2
Postępując aralogiczlnie jrk a przykładzie III, lecz z użyciee 28,5 g /0,1 eda/ 5^-oOksyee 5,5-dlwLunatytOl-3/fe/-/82-chllzlfenylo/winylQ7cykllheks-2-enlnu-l i 14,3 g /0,11 «da/ 1-0^^ zo-2-pipeItrttnoetanu, otrzyerno 31 g /80,3?#/ żądrnego zaiązku. T.t. fumrzrnu /l/l/ wynos łz 148-149°6.
Analizr eleeentazna dlr £2^^35^82^5 /503,02/
Obliczono: C 64,46, H 7011., 61 7,04, N 5.57
Staierdzono: e 64,55, H 6,97, 61 7.06, N 5»55
UV: - 235 ne /£== 12600/
-5n!_ 2 = 322 ne /£ = 41488/.
-'nax
Przykład MCIII. Wytrar^rn.e 5,5-dlw.lmatylt-3-/E/--74-chlorz>fennto/winntq77l-/
154 358 /E/-/2morf^olinoetoksym^^r^oy^<^j^kLlc^ł^<^k^£^i^r^u-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,5 g /0,1 mooa/ /e/-oksymu 5,5-dwunetySoo3-/E/-/74-chlorofeiylo/wlislQ7cs01.ohe]o5-2-eionu-l I 16,46 g /0,11 moOa/ l-chloro-2-morfolinoetanu, otrzymano 36,56 g /94%/ żądanego związku. Tt. fumaranu /l/l/ wyn-oiła 154-157°C.
Analiza elementarna dla C26H33C1N2°6 /504,99/
Obliczono: C 61,83, H 6,58, Cl 7,01, N 5,54
Stwierdzono: C 61,81, H 6,53, Cl 6,95, N 5^^
UI: λπβχ1 = 327 nm / £ = 48132/
A,ax 2 - 340 nm /£- * 369 3/·
Przykład XXVIII. WSt^arrzr^ie 5,5-dwmletyts-O-/E/-//732hhlrrnennSlOwiπnSon-2“/ ///-/2-morfolinotOoksyi[nio/cykloheksenu-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,5 g /0,1 mooa/ ///-oksymu 5,5-dwunetyloo33-E/-/73-chlorofenylo/winylq7cykloheks-2-enonu-l i 16,4 g /0,11 mo la/ l-chloro-2-morfolinoetanu, otrzmano 33,91 g /87,2%/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ wpoiła 136-138°C.
Analiza elementarna dla C26H33^^ii2°6 /504,99/
Obliczono: C 61,83, H 6,58, Cl 7,01, N 5>54
Stwierdzono: C ¢^1.,6^ , H 6,59, Cl 6,96, N 5,,99
LT: 1 1 = 324 nm / £ = 43152/
Omax
2 = 337 nm / £ = 33209/.
Przykład XXIX. Wyywarzarn.e 5,5-dwlUletylo-3-/E/--//3-metokoySennSlOwinnSqn-l-/ ///-22-mnrfolinoeOoksyimino/cykloheOsenu-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,1 g /0,1 moa/ /e/-oksymu 5,5-dwuletylOo---E/-/73-metoksyfenylo/winylQ7cykLoheko-2-eiOIi..ι-l i 16,46 g /0,11 mo^/' l-chloro-2-morfolinoetanu, otrzymano 31,8 g /82,%/ żądanego związku. Tt. fumaranu /l/l/ wynaoiła 123-125°C.
Analiza elementarna dla 027^36^07
Obliczono: C 64,77, H 7,24, N 5>99
Stwierdzono: C 64,52, H 7,17, N 25.56
UI: Λκχ = 327 nm /£ = 42260/.
Przykład XXX. Wyywarrznie 5,5-dw.u[letyloo3-/E/-273-metonoySfnnSoOwinnS<lO-2-/ ///-32-πlOΓfolinorno]n^ksyimino/csklohe0senu-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,1 g /0,1 mo^/ /e/-oksyrnu 5,5-dwuπ)etySlo3-///2/73-metoksyfenylo/winyOo.7cyloLoheko-2-enonu-l i 18,01 g /0,11 moć^/ l-chOor033-InorfolinopΓopanu, otrzymano 35,78 g /89^/ żądanego związku. T.t. fumaranu /l/l/ ^nnoiła 125-13O°C.
Analiza elementarna dla 028^32^2^7 /514,6/
Obliczono: C 65,34, H ·7,3^4*, N 54 44
Stwierdzono: C 66,74, H 7^.755, N 5.77
UI: ^rnax = 327 nm / <· = 41736/.
Przykład XXXX. 'WSι^aazz:^ie 5,5-dwuetyls-3-/E/-2/’7-2hhlnoOfnnSlOwilnSQn---/ ///-/2-dvu^etyOαamiioetoOssimlio/cskloheOsenu22
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,5 g /0,1 mola/ /E/-oksymu 5,5-d’.wunmtylo-3-/E/-/74-chlorc.ie.oylo/v,inylo.7cykloheks-2-enonu-l i 14,91 g /0,11 mola/ l-dwuetyloarino-2-chloroetanu, otrzymano 33,45 g /89,%/ żądanego związku.
Ϊ6
154 358
Tt. fumaranu /l/l/ wymiła 134-137°C.
Analiza elementarna dla C26H35C1N205 /491,0/
Obliczono: C 63,59, H 7,19, Cl 7,22, N 5,7
Stwierdzono: C 63,59, H 7,13, Cl 7,20, N 5,35
UV: = 323 nn /£ = 5510,9 ^mX2 = 233 nn /ć-= 11337/.
Przykład IBII. Wyttrarranie 5,5-dwumtylo-3-/E/--72-mmtoksyfenylo/winylo/-l-/ /EZ-P-dwuizopropyloaminoetoksylmino/cykloheksenu-P
Postęjwjąc analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,1 g /0,1 m>oa/ ///-^k^^mu 5,5-diunetyOOll-/E/-/22-mytoksyfenyll/wiaylo7coklohelc5-2-enlnu-l i 18,0 g 1-dwUi.zopropyloamina-2-chloroetana, otrzymano 34,64 g /07%/ żądanego związku. Tt. fumaranu /l/l/ wydoiła 131-133°C.
Arnliza elementarna dla ^29^42^2^6 /514,2/
Obliczono: C 67^1, H 8,17, N 5,44
Stwierdzono: C 51571 , H 8,22, N 5,56
UV: 2^*1 = 336 nm /£= 30953/ x 2 = 240 nm /£« 11078/
Amix
Przykład BICIII. Wyo^wιazanay 5,5-di-U)etylo-3-/E/-l72-meeolsyyfy^nOoOwinnOo7-l-/ ///-/l-piyroddynoetoksyimino/cyklol«ksenUl2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,1 g /0,1 mla/ /e/oksymu 5,5-dw^unety0c>l3-///l//2-metoksstenylo/winyll7cyW.ohete-2-enonu-l i 14,3 g /0,11 moa/ l-ch0ooo-2-pieryddJalletanu, otrzymano 34,70 g /91%/ żądanego związku. Tt. fumaranu /l/l/ wynosła 146-140°C.
Arnaiza elementarna dla CggH^gNgO^ /498,6/
Obliczono: C 6744,, H 7,68, N 5,61
Stwierdzono: C 67,29, H 7,77, N 5,59
UV: Ąnax = 530 nm /£= 37914/.
Przykład IXXIV. 'Wyw^zzone 5,5ldwL.Uletylo-3-,ls/-/72--hlloolfyaOolwinnOQ,ą-l-/ ///-/l-moΓfolalopoopoksyimlno/-cykloheksenu-2
Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz z użyciem 27,5 g /0,1 moa/ ///-oksymu 9,5ldwuuletylo-3-lE/-/23-chlorofenylo/winyll7cokloheks-2lenoaιu-l i 18,01 g /0,1 mola/ l-ch0olo---π)OΓfolaoopΓoprau, otrzymano 37,56 g /934%/ żądanego związku. Tt. fumaranu /l/l/ ^οι^Ι^ 141-145°C.
Armliza elementarna dla Cg^jęClNgOg /519,02/
Obliczono: C , H 6,79, Cl 6,83, N 5.39
Stwierdzono: C 62,61, H 6,71, Cl 6,85, N 5433
UV: Αμχ1 = 320 nm /6 = 43529/
J^x2 = 239 nm /£ = 12866/.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposob wytwarzania nowych pochodnych cykllheksenu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym A 1 2 oznacza prostoaancuchowy lul rozgałęziony Co-C.-alkilen, R i R niezależnie oznaczają * ** 12 atom wodoru, atom chlorowca, niższy alkil lul niższy alkoksy!, względnie R i R razem two3 4 rzą netylenodioksyl, a R i R niezależnie oznaczają C,-Ce-alkil lub Cx-c -cykkoolkil,
    3 4 . x 3 20 względnie R i R razem z atomem azotu, do ktorego są przyłączone tworzą pierści^ o 4-7
    154 358 członach, który może zawierać jako człon pierścienia atom siarki lub atom tlenu albo dodatkowy atom azotu ewentminie podstawiony C^-Cc-aakilem lub benzylem, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i IV-rzędowych soli amr^io^ch, zna1 2 mienny tym, że pochodną stilbenu o ogólnym morze 2, w którym R i R rają ^żej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu, poddaje się reakcji z pochodną aiwnoaaicilową o ogólnym TCorze 3* w którym A, R i R mją w^żej podane znaczenie* a X oznacza grupę o wo• 1 2 rze aO-NHg, mględnie pochodną stUbenu o ogólnym morze 2, w którym R i R mją w^ej podane znaczenie, a Y oznacza grupę o morze «Ν-OH, podcdaje się reakcji z pochodną amnoolkilową o ogólnym morze 5, w kt^r^m A, R- i RR rają ^żej podane znaczern.e, a X oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku lub obojętnej mieszaninie rozpuszczalników i w obecności zasadowego środka kondern tlącego, po czym ewe^i^lnie powtały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego farrakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub IV-rzędową sól amoniową i/lub ewenn^J-nie sól związku o morze 1 przeprowadza się w wolny związek o wzorze 1.
  2. 2. Sposób wlług zastrz. 1, znamienny t y m, że jako zasadowy środek konden sujący stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, zasadę organiczną, wodorek msealu alkalicznego, amidek metalu alkalicznego lub wodogr01ent0 metalu alkalicznego.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się metanolan sodowy, pirydynę, wodorek sodowy, amidek sodowy lub νοάσκοΐΐ^^ potasowy lub sodowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A oznacza etylen, trójmetylen lub 2amełylgtrójmetylen.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o mo1 2 rze 2, w którym R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru lub meeokkyl.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wo3 4 rze 3, w którym R i R niezależnie oznaczają metyl lub etyl.
  7. 7. Sposób weiług zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o mo3 4 rze 3, w którym R i R razem z atomem azotu, do którego aą przyłączone tworzą pierścień piperazyrnowy, --mtylgplperazyngwy, —-leln:ylgpiptrazymgwy, mu-rolirowy, pi^e^ryd^y^^wy lub pirolldnoowy.
    CxA^N
    Wzór 1
    154 358
    Χ-Α-Ν
    R3
    R4
    Wzór 3
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1988276892A 1987-12-31 1988-12-30 Method of obtaining novel derivatives of cyclohexene-2 PL154358B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU876171A HU202195B (en) 1987-12-31 1987-12-31 Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL276892A1 PL276892A1 (en) 1989-08-21
PL154358B1 true PL154358B1 (en) 1991-08-30

Family

ID=10971303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276892A PL154358B1 (en) 1987-12-31 1988-12-30 Method of obtaining novel derivatives of cyclohexene-2

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4939142A (pl)
JP (1) JPH0222258A (pl)
CN (1) CN1022103C (pl)
AT (1) AT396362B (pl)
AU (1) AU610966B2 (pl)
BE (1) BE1004906A3 (pl)
CA (1) CA1326484C (pl)
CH (1) CH678322A5 (pl)
CS (1) CS274494B2 (pl)
DD (1) DD287491A5 (pl)
DE (1) DE3900028A1 (pl)
DK (1) DK728888A (pl)
ES (1) ES2024077A6 (pl)
FI (1) FI90867C (pl)
FR (1) FR2625501B1 (pl)
GB (1) GB2213481B (pl)
GR (1) GR1002384B (pl)
HU (1) HU202195B (pl)
IL (1) IL88827A (pl)
IT (1) IT1227919B (pl)
NL (1) NL8803221A (pl)
PL (1) PL154358B1 (pl)
SE (1) SE503227C2 (pl)
YU (1) YU47605B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
AU2001250820A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US7415634B2 (en) * 2004-03-25 2008-08-19 International Business Machines Corporation Method for fast system recovery via degraded reboot
JP4912281B2 (ja) * 2007-11-27 2012-04-11 三菱電機株式会社 回路基板のはんだ付け用治具
US20100021276A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 James Baughman Tilt loading platform for wheeled vehicles
US9447015B1 (en) * 2015-04-15 2016-09-20 Valent Biosciences Corporation (S)-2′-vinyl-abscisic acid derivatives
WO2019084476A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 University Of Tennessee Research Foundation ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
CN110305054B (zh) * 2019-07-19 2021-03-02 哈尔滨工业大学 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149043C (da) * 1976-01-27 1986-05-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers
HU180739B (en) * 1979-07-03 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing basic oxime-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU188250B (en) * 1983-02-08 1986-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing of basical oxim-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
FI90867B (fi) 1993-12-31
FR2625501B1 (fr) 1993-05-21
BE1004906A3 (fr) 1993-02-23
AU610966B2 (en) 1991-05-30
GR1002384B (el) 1996-07-03
CN1022103C (zh) 1993-09-15
DD287491A5 (de) 1991-02-28
CS900788A2 (en) 1990-09-12
HU202195B (en) 1991-02-28
AT396362B (de) 1993-08-25
YU238288A (en) 1990-06-30
JPH0222258A (ja) 1990-01-25
NL8803221A (nl) 1989-07-17
HUT48867A (en) 1989-07-28
DE3900028A1 (de) 1989-07-13
SE503227C2 (sv) 1996-04-22
SE8804688L (sv) 1989-07-01
CS274494B2 (en) 1991-04-11
GB2213481B (en) 1991-07-17
IL88827A0 (en) 1989-07-31
DK728888A (da) 1989-07-01
AU2762788A (en) 1989-07-06
GB8830417D0 (en) 1989-03-01
GR880100869A (el) 1994-03-31
ES2024077A6 (es) 1992-02-16
CH678322A5 (pl) 1991-08-30
GB2213481A (en) 1989-08-16
YU47605B (sh) 1995-10-24
US4939142A (en) 1990-07-03
PL276892A1 (en) 1989-08-21
FI886066A7 (fi) 1989-07-01
CN1034709A (zh) 1989-08-16
CA1326484C (en) 1994-01-25
IT8823180A0 (it) 1988-12-30
IT1227919B (it) 1991-05-14
IL88827A (en) 1993-01-14
FR2625501A1 (fr) 1989-07-07
DK728888D0 (da) 1988-12-29
ATA320788A (de) 1992-12-15
FI90867C (fi) 1994-04-11
SE8804688D0 (sv) 1988-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Petersen et al. Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines
EP0922036B1 (de) Arylalkanoylpyridazine
EP0080602A1 (de) Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel
PL154358B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of cyclohexene-2
CZ277925B6 (en) Chemotherapeutic agent
JP4088249B2 (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのピラゾール誘導体
JP4230453B2 (ja) １−メチル−２−（４−アミジノフェニルアミノメチル）−ベンズイミダゾール−５−イル−カルボン酸−（ｎ−２−ピリジル−ｎ−２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミドの新規プロドラッグ、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
DE2916140A1 (de) 1,3-diphenyl-2-iminoimidazolidine und 1,3-diphenyl-2-iminohexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel
HU190899B (en) Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds
EP0015615B1 (en) Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them
CS212309B2 (en) Method of making the new 2-iminoimidazolidine derivatives
PL164879B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilohydrazydów PL
US5185362A (en) Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
SE455096B (sv) 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
US4727074A (en) 2-(phenylmethylene)-1-(diaminoalkoxy) cycloalkanes and their pharmaceutical uses
CS220327B2 (en) Method of producing new guanidine derivatives
NZ208056A (en) Pyrimidine-thioalkyl-pyridines and pharmaceutical compositions
HU193046B (en) Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
EP0592453B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung