JP4088249B2 - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

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Description

ピラゾール誘導体II
本発明は、医薬における、特にウイルス疾患の処置における、新規ピラゾール誘導体、その製造方法、医薬組成物、およびそのような化合物の使用に関する。詳細には、その化合物は、ウイルス複製に関与するヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素の阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、有利にはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患を処置するための治療薬として用いられてもよい。
疾患の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、異なるレトロウイルスのヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２）による感染の最終結果である。治療介入のための可能なターゲットとして、ウイルスの生命周期の臨界ポイントが複数同定された。これらのうちの１つである、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素ＲＴによって制御される）の阻害によって、ＡＩＤＳの処置で用いられている現行の治療が多数もたらされた。逆転写酵素の阻害は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）による最初のＨＩＶ感染のための処置形態をもたらした。それ以降、複数の阻害剤が開発され、主に２つの分類：ヌクレオシド類似体および非ヌクレオシドを形成している。後者の例として、特定のベンゾキサジノン、例えばエファビレンツが、ＨＩＶ ＲＴの阻害に有用であることが見出されている。しかし、現行のＲＴ阻害剤に耐性のあるウイルス株の発生が不変の問題である。つまり、耐性株に有効な化合物の開発が重要な目的である。
ピラゾール誘導体が、異なった用途で文献に記載されている（例えば農芸化学、またはストレス関連疾病の処置）
ＥＰ０６２７４２３は、農園芸用殺菌剤（agrohorticultural bactericides）としてのピラゾール誘導体およびそれらの使用を記載している。
ＵＳ６，００５，１０９は、ストレス関連疾病の処置におけるピラゾール誘導体およびそれらの使用を記載している。
ＵＳ５，７８９，３０２は、除草剤としてのピラゾール誘導体およびそれらの使用を記載している。
本発明の目的は、ウイルス複製に関与するヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素（ＨＩＶ ＲＴ）の強力な阻害剤であり、それゆえ抗ウイルス薬として有効な能力を示す、ピラゾール化合物を提供することにある。
この目的は、式Ｉ
Figure 0004088249
〔式中、
Ｒ1は、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アリールまたは置換されたアリールであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル−アミノまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″、Ｏまたは単結合を表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
Ａは、アルキル、置換されたアルキル、アリール−メチル、置換されたアリール−メチル、アリール−メトキシ−メチル、置換されたアリール−メトキシ−メチル、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−メトシキ−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する〕の化合物、式Ｉの化合物のエーテル、および前記化合物の薬学的に許容され得る塩によって達成され得る。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、炭素原子の数が明記されていなければ、異なる異性体を包含する、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの１〜１２個の炭素原子を含有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。用語「Ｃ1-12アルキル」は、上記と同義の１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。用語「Ｃ1-7アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。用語「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。
アルキル基の適切な置換基は、１〜６個のフッ素置換基または１〜３個のヒドロキシ置換基、好ましくは１〜３個のフッ素置換基または１〜２個のヒドロキシ置換基、最も好ましくは３個のフッ素置換基または１個のヒドロキシ置換基である。１個を超える置換基がアルキル基に結合している場合、これらの置換基は互いに同一または異なっていてもよい。
Ｒ1内のアルキルは、好ましくは上記と同義の１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。より好ましくは、Ｒ1内のアルキル基は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。他の好ましい実施形態において、Ｒ1内のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルである。Ｒ1における最も好ましいアルキルは、イソプロピルである。
Ｒ1についての置換されたアルキルは、好ましくは１〜６個のフッ素置換基で置換された上記と同義の１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。
置換基Ａについてのアルキルは、好ましくは上記と同義の１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。Ｒ1内のより好ましいアルキル基は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。Ｒ1内の最も好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルである。
置換基Ａについての置換されたアルキルは、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基で置換された上記と同義の１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基、最も好ましくはヒドロキシ−メチル基である。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル」は、ヒドロキシ基で置換された上記と同義のＣ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキルを示す。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルである。
置換基Ｒ3について本明細書で用いられる用語「Ｃ1-4アルキル−スルホニル−アミノ」は、例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、プロパンスルホンアミドまたはブタンスルホンアミドを示す。Ｃ1-4アルキル−スルホニル−アミノのＮＨ官能基は、上記と同義のＣ1-4アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを用いてアルキル化されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、アルキル部分が上記と同義である直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシなどを示す。本明細書のより好ましいアルコキシ基は、メトキシまたはエトキシである。
本明細書で用いられる式「−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ」は、ＸがＮＲ″″、Ｏまたは単結合を表し（ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4アルキルである）、ＺがＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′である（ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4アルキルである）化学基を示す。好ましくは、本明細書で用いられる式「−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ」は、ＸがＮＲ″″またはＯを表し（ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4アルキルである）、ＺがＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′である（ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4アルキルである）化学基を示す。より好ましくは、本明細書で用いられる式「−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ」は、ＸがＮＲ″″またはＯを表し（ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4アルキルである）、ＺがＮＲ″Ｒ″′である（ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4アルキルである）化学基を示す。最も好ましくは、本明細書で用いられる式「−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ」は、ＸがＯを表し（ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4アルキルである）、ＺがＮＲ″Ｒ″′である（ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4アルキルである）化学基を示す。式「−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ」で示される化学基の例は、アミノ−カルボニル−オキシ、メチル−アミノ−カルボニル−オキシ、ジ−メチル−アミノ−カルボニル−オキシ、アミノ−カルボニル−アミノ、メチル−アミノ−カルボニル−アミノ、ジ−メチル−アミノ−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル−（メチル）−アミノ、メチル−アミノ−カルボニル−（メチル）−アミノ、ジ−メチル−アミノ−カルボニル−（メチル）−アミノ、メトキシ−カルボニル−アミノ、メトキシ−カルボニル−（メチル）−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ又はエトキシ−カルボニル−（メチル）−アミノである。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、場合により置換されたフェニル及びナフチルを示し、両者とも、場合により置換された、飽和、一部不飽和または芳香族の単環、二環または三環の、複素環または炭素環、例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチルに場合によりベンゾ縮合されている。好ましくは本明細書で用いられる用語「アリール」は、場合により置換されたフェニル基を示す。
アリール（好ましくはフェニル）についての適切な置換基は、Ｃ1-4アルキル、置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基から選択されてもよく；ここで、置換されたＣ1-4アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3である）から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを意味する。
１個を超える置換基がアリール基に結合している場合には、これらの置換基は互いに同一または異なっていてもよい。
Ｒ2内のアリールは、非置換か、またはＣ1-4アルキル（好ましくはＣ1-2アルキル）、置換されたＣ1-4アルキル（好ましくは置換されたＣ1-2アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ（好ましくはＣ1-2アルコキシ）、Ｃ1-4アルキルチオ（好ましくはＣ1-2アルキルチオ）、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基から選択される適切な置換基により置換された、フェニルもしくはナフチル（好ましくはフェニル）であり；ここで、置換されたＣ1-4アルキル（好ましくは置換されたＣ1-2アルキル）は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ（好ましくはＣ1-2アルコキシ）、ＣＯＮＨ2およびＮＲＲ′から選択される１〜３個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基）で置換されたＣ1-4アルキル（好ましくはＣ1-2アルキル）を意味し；ここで、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、Ｃ1-4アルキル（好ましくはＣ1-2アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3である。１個を超える置換基がアリール基に結合している場合には、これらの置換基は互いに同一または異なっていてもよい。フェニル基についての好ましい置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基（より好ましくは１〜３個の置換基）である。フェニル基についての最も好ましい置換基は、塩素およびシアノから選択される１〜５個の置換基（より好ましくは１〜３個の置換基）である。置換されたアリール基の例は、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，６−ジブロモフェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，３−ジ−シアノ−フェニル、２，４−ジ−シアノ−フェニル、２，５−ジ−シアノ−フェニル、２，６−ジ−シアノ−フェニル、３，４−ジ−シアノ−フェニル、３，５−ジ−シアノ−フェニル、３，６−ジ−シアノ−フェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−５−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−プロピル−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−５−エチル−フェニル、３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−フェニル、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３−クロロ−５−（１，２−プロパンジオール）−フェニル又は２−ナフチルである。Ｒ2内のアリールの好ましい例は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニルである。Ｒ2内のアリールのより好ましい例は、３，５−ジクロロフェニルである。
置換基Ａについてアリール−メチル内のアリールは、上記と同義であり、好ましくはフェニルである。
置換基Ａについて置換されたアリール−メチル内の置換されたアリールは、上記と同義であり、Ｃ1-4アルコキシ（好ましくはＣ1-2アルコキシ）、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基から選択される適切な置換基を備えている。１個を超える置換基がアリール基に結合している場合には、これらの置換基は互いに同一または異なっていてもよい。置換されたアリール−メチル内の置換されたアリールの例は、好ましくは２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたは３，６−ジフルオロフェニルである。
置換基Ａについてアリール−メトキシ−メチル内のアリールは、上記と同義であり、好ましくはフェニルである。
置換基Ａについて置換されたアリール−メトキシ−メチル内の置換されたアリールは、上記と同義であり、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メルカプト基、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基から選択される適切な置換基を備えている。１個を超える置換基がアリール基に結合している場合には、これらの置換基は互いに同一または異なっていてもよい。置換されたアリール−メトキシ−メチル内の置換されたアリールの例は、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたは３，６−ジフルオロフェニルである。
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を含有する、芳香族または非芳香族の単環または二環の複素環系を示す。ヘテロシクリルの例は、２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルまたは３−インドリル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、２−チエニル、３−チエニル、〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル、〔１，３，４〕チアジアゾール−５−イルまたはテトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルまたはピリミジン−６−イルである。
ヘテロシクリルについての適切な置換基は、Ｃ1-4アルキル（好ましくはＣ1-2アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ（好ましくはＣ1-2アルコキシ）、Ｃ1-4アルキルチオ（好ましくはＣ1-2アルキルチオ）、Ｃ1-4アルキルアミノ（好ましくはＣ1-2アルキルアミノ）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メルカプト基、フッ素、塩素および臭素から選択される、１、２、３または４個（化学的に可能なもの）、好ましくは１または２個から選択される。
１個を超える置換基がアリール基に結合している場合には、これらの置換基は互いに同一または異なっていてもよい。
置換基Ａについてヘテロシクリル−メチルまたはヘテロシクリル−メトキシ−メチル内のヘテロシクリルは、上記と同義であり、好ましくは１−フリル、２−フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、１−チオフェニル、２−チオフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、より好ましくは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルまたはピリミジン−６−イルである。ヘテロシクリル−メチルまたはヘテロシクリル−メトキシ−メチル内の好ましいヘテロシクリルは、ピリジル、最も好ましくは４−ピリジルである。
置換基Ａについて置換されたヘテロシクリル−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチル内の適切なヘテロシクリルは、上記と同義である。ヘテロシクリルについて適切な置換基は、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選択され、ここで、これらの置換基はＣ1-4アルキル（好ましくはＣ1-2アルキル）、Ｃ1-4アルコキシ（好ましくはＣ1-2アルコキシ）、Ｃ1-4アルキルチオ（好ましくはＣ1-2アルキルチオ）、Ｃ1-4アルキルアミノ（好ましくはＣ1-2アルキルアミノ）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メルカプト基、フッ素、塩素および臭素から選択される。ヘテロシクリルについての好ましい置換基は、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選択され、ここで、これらの置換基はＣ1-4アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜４個の置換基から選択される。ヘテロシクリルについてのより好ましい置換基は、１、２、３または４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基から選択され、ここで、これらの置換基はＣ1-4アルキルおよび臭素から選択される。置換されたヘテロシクリルの例は、２−メチル−ピリジル、３−メチル−ピリジル、４−メチル−ピリジル、２，３−ジメチルピリジル、２，４−ジメチルピリジル、２，５−ジメチルピリジル、２，６−ジメチルピリジル、３，４−ジメチルピリジル、３，５−ジメチルピリジル、３，６−ジメチルピリジル、２−メトキシ−ピリジル、３−メトキシ−ピリジル、４−メトキシ−ピリジル、２，３−ジメトキシ−ピリジル、２，４−ジメトキシ−ピリジル、２，５−ジメトキシ−ピリジル、２，６−ジメトキシ−ピリジル、３，４−ジメトキシ−ピリジル、３，５−ジメトキシ−ピリジル、３，６−ジメトキシ−ピリジル、２−フルオロ−ピリジル、３−フルオロ−ピリジル、４−フルオロ−ピリジル、２，３−ジフルオロ−ピリジル、２，４−ジフルオロ−ピリジル、２，５−ジフルオロ−ピリジル、２，６−ジフルオロ−ピリジル、３，４−ジフルオロ−ピリジル、３，５−ジフルオロ−ピリジル、３，６−ジフルオロ−ピリジル、２−クロロ−ピリジル、３−クロロ−ピリジル、４−クロロ−ピリジル、２，３−ジクロロ−ピリジル、２，４−ジクロロ−ピリジル、２，５−ジクロロ−ピリジル、２，６−ジクロロ−ピリジル、３，４−ジクロロ−ピリジル、３，５−ジクロロ−ピリジル、３，６−ジクロロ−ピリジル、２−ブロモ−ピリジル、３−ブロモ−ピリジル、４−ブロモ−ピリジル、２，３−ジブロモ−ピリジル、２，４−ジブロモ−ピリジル、２，５−ジブロモ−ピリジル、２，６−ジブロモ−ピリジル、３，４−ジブロモ−ピリジル、３，５−ジブロモ−ピリジル、３，６−ジブロモ−ピリジル、５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン−４−イル、２−ブロモ−５−メチル−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−６−メチル−ピリミジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリミジン−４−イル、６−ブロモ−５−メチル−ピリミジン−４−イル、５−ブロモ−ピリミジン−４−イル、５−メチル−ピリミジン−４−イル、２−ブロモ−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、６−ブロモ−ピリミジン−４−イルまたは６−メチル−ピリミジン−４−イルである。「置換されたヘテロシクリル」の引用例全てについて、これらの置換基は、いずれか化学的に可能な位置にあることができる。例えば、メチルピリジルは、そのメチル置換基が２−ピリジルの３、４、５もしくは６位、または３−ピリジルの２、４、５もしくは６位、または４−ピリジルの２、３、５もしくは６位で結合していてもよいことを意味する。
側鎖に存在するいずれかの官能基（即ち反応基）は、保護基で置換されていてもよく、その保護基は、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991に記載されるようにそれ自体が公知である。例えばアミノ基は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）によって保護されることができる。
酸性である式Ｉの化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基、ならびに有機塩基、例えばＮ−エチルピペリジンおよびジベンジルアミンなどと共に、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。塩基性である式Ｉのそれらの化合物は、無機酸、例えば塩酸および臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などと共に、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。そのような塩の形成および単離は、当業者に知られる方法によって実行することができる。
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉ〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1-12−アルキルまたは１〜６個のフッ素で置換されたＣ1-12−アルキルであり、
好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-12−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-4−アルキルであり；
Ｒ2は、アリールまたは置換されたアリールであり（ここで、置換されたアリールは、Ｃ1-4−アルキル、置換されたＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し；ここで、置換されたＣ1-4−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、ＣＯＮＨ2およびＮＲＲ′から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ1-4−アルキルを意味し；ここで、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、Ｃ1-4−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3である）、好ましくは、Ｒ2は、フェニルまたは置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルを意味する）、より好ましくは、Ｒ2は、置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルを意味する）、最も好ましくは、Ｒ2は、置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルを意味する）；
Ｒ3は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル−アミノまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″、Ｏまたは単結合を表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり、好ましくは、Ｒ3は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル−アミノまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″またはＯを表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり、より好ましくは、Ｒ3は、ヒドロキシまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″またはＯを表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、ＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり、最も好ましくは、Ｒ3は、式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″またはＯを表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、ＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
Ａは、Ｃ1-12−アルキル、ヒドロキシ−メチル、アリール−メチル、置換されたアリール−メチル、アリール−メトキシ−メチル、置換されたアリール−メトキシ−メチル、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−メトシキ−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味し（ここで、置換されたアリール−メチルは、Ｃ1-4−アルコキシ、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、そして、ここで、置換されたアリール−メトキシ−メチルは１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換されたヘテロシクリル−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルは１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味するが、それらの置換基は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メルカプト、フッ素、塩素および臭素から選択される）、好ましくは、Ａは、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチルまたはヘテロシクリル−メトシキ−メチルを意味し（ここで、置換されたヘテロシクリル−メチルは、Ｃ1-4−アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味し）、より好ましくは、Ａは、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチルまたはヘテロシクリル−メトシキ−メチルを意味し（ここで、置換されたヘテロシクリル−メチルは、Ｃ1-4−アルキルおよび臭素から選択される１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味する）、最も好ましくは、Ａは、ヘテロシクリル−メチルを意味する〕の新規な化合物、式Ｉの化合物のエーテル、および前記化合物の薬学的に許容され得る塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、式Ｉ
〔式中、
Ｒ1は、イソプロピルであり；
Ｒ2は、置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、塩素およびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルを意味する）；
Ｒ3は、式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、ＸはＯを表し、ＺはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
Ａは、ピリジル−メチルを意味する〕の新規な化合物、式Ｉの化合物のエーテル、および前記化合物の薬学的に許容され得る塩である。
本発明の具体的実施形態は、表１に列挙した式Ｉの化合物、ならびにそのエーテルおよび薬学的に許容され得る塩である。
Figure 0004088249
Figure 0004088249

Figure 0004088249

Figure 0004088249
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患の処置のための式Ｉの化合物の有用な活性は、以下のアッセイ法によって実証することができる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素のアッセイ：阻害剤のＩＣ50の測定
ＨＩＶ−１ ＲＴアッセイを、総容量５０μL中の精製した組換え酵素およびポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）16テンプレート／プライマーを用い、９６穴ミリポアフィルターマットＮＯＢ５０プレートで実施した。アッセイの成分は、５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mM ＭｇＣｌ2、５μM ｄＴＴＰ、０．１μＣｉ〔3Ｈ〕ｄＴＴＰ、２．５μg／mL オリゴ（ｄＴ）16に予めアニーリングされた５μg／mL ポリ（ｒＡ）、および１０％ＤＭＳＯの最終濃度における濃度範囲の阻害剤であった。５nM ＨＩＶ−１ ＲＴを添加することにより反応を開始させ、３７℃で３０分間インキュベートした後、氷冷した２０％ＴＣＡ ５０μLの添加によって反応を停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。プレートを真空にし、続いて１０％ＴＣＡ ２００μLで２回、そして７０％エタノール ２００μLで２回洗浄することにより、沈殿物を回収した。最後にプレートを乾燥させて、ウェル毎にシンチレーション液１５μLを添加した後、Wallac Microbeta 1450で放射能をカウントした。ｌｏｇ10阻害剤濃度に対する％阻害率をプロットすることにより、ＩＣ50を算出した。
抗ウイルスアッセイ法
抗ＨＩＶ抗ウイルス活性を、Pauwels et al.の方法｛Pauwels et al., 1988, J. Virol Methods 20:309-321｝を適合することによって評価した。その方法は、ＨＩＶに感染したＴリンパ芽細胞（ＭＴ４細胞）を感染による細胞死から防御する化合物の能力に基づくものであった。その検定のエンドポイントは、培養物の細胞生存率を５０％保持する化合物の濃度（「５０％阻害濃度」ＩＣ50）として計算した。可溶性で黄色の臭化３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＭＴ）の取込みと、紫色の不溶性ホルマザン塩への還元によって、培養物の細胞生存率を測定した。可溶化の後、分光光度法を用いて、ホルマゾン生成物の量を測定した。
対数増殖期にあり、総容量２００〜５００μL中に、細胞１個あたりウイルスの０．０００１感染単位の多重度でＨＩＶのＨＸＢ２株に感染した総数２×１０6個のＭＴ４細胞を調製した。その細胞をウイルスと３７℃で１時間インキュベートした後、ウイルスを除去した。その後細胞を０．０１Ｍ リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）で洗浄した後、テスト化合物の希釈系列と共に培養物中でインキュベーションするために培地に再懸濁させた。用いた培地は、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補足したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０（ＧＭ１０）であった。
テスト化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２mM溶液として調製した。その後、ＧＭ１０中の２倍希釈系列を４本ずつ調製して、６２５〜１．２２の最終ナノモル濃度範囲となるよう５０μL量を９６穴プレートに加えた。その後、ＧＭ１０ ５０μLおよび３．５×１０4個の感染細胞を、各ウェルに添加した。細胞を含有していない対照培養物（ブランク）、非感染細胞（生存率１００％；４本）および化合物を含まない感染細胞（全てウイルスによる細胞死；４本）も調製した。その後、その培養物を空気中５％ＣＯ2の高湿雰囲気下、３７℃で５日間インキュベートした。
５mg／mL ＭＴＴの新鮮な溶液を、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）で調製して、２０μLを各培養物に添加した。その培養物を前と同様に更に２時間インキュベートした。その後、それらを酸性化イソプロパノール中のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（イソプロパノール中の濃塩酸の１：２５０混合物中の１０％ｖ／ｖ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）１７０μLと共にピペッティングすることによって混合した。更に混合することによってホルマザン沈着物を完全に可溶化した後、培養物の吸光度（ＯＤ）を５４０nmおよび６９０nmの波長で測定した（６９０nmの読取りを、ウェル間のアーチファクトのブランクとして利用した）。各処置培養物の防御率％を、式：
Figure 0004088249
から計算することができる。
そのアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、ＩＣ50活性が約０．５〜約５０００nMの範囲であり、好ましい化合物は、約０．５〜約７５０nM、より好ましくは約０．５〜３００nM、最も好ましくは約０．５〜５０nMの範囲であった。
Figure 0004088249
Figure 0004088249

Figure 0004088249
式Ｉの化合物、そのエーテルおよび薬学的に許容され得るその塩の調製方法、ならびにこれらの調製方法によって調製されるそれらの化合物は、本発明の目的である。
本発明の化合物は、公知の方法によって、例えば以下のスキームで示されるように調製されることができる：
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉに記載されたとおりであり、Ａは、式Ｉに記載された基アリール−メチル、置換されたアリール−メチル、アリール−メトキシ−メチル、置換されたアリール−メトキシ−メチル、ヘテロシクリル−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メチルを意味し、Ｒ4は、式Ｉの化合物と同義のヘテロシクリルまたは置換されたヘテロシクリルであり、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素を表す）
反応スキーム１において、式IIで示されるヒドラジン誘導体を、式IIIの化合物（AldrichまたはFlukaから市販される）と反応させ、式IVで示されるピラゾール誘導体を得る工程１を実施する。その反応は、簡便には、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）または炭化水素（例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、好ましくはトルエンなどの適切な溶媒中で、カルボン酸、例えば酢酸の存在下、実施される。更にその反応は、室温から反応混合物の沸点までの反応温度、好ましくは約５０℃〜約１５０℃の反応温度で実施される。
反応スキームの工程２では、式IVで示されるピラゾール誘導体の５−ヒドロキシ位が、適切な薬剤で塩素化およびホルミル化される。式Ｖで示される５−クロロ−４−ホルミルピラゾール誘導体を得るための適切な薬剤は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニリドと併用する（ＣＯＣｌ）2、ＳＯＣｌ2またはＰＯＣｌ3である。その反応は、簡便には、窒素またはアルゴン雰囲気など不活性雰囲気下、室温から反応混合物の沸点までの反応温度で実施される。好ましくはその反応は、ＰＯＣｌ3およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、約５０℃〜約１２０℃の反応温度、より好ましくは約９０℃〜約１１０℃の反応温度で実施される。
反応スキームの工程３では、式Ｖの化合物を、式VIで示されるチオール誘導体（この薬剤は市販のものか、または有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって合成され得る）と反応させて、式VIIで示されるピラゾール誘導体を得る。その反応は、適切な溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、好ましくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、実施される。更にその反応は、簡便には、窒素またはアルゴン雰囲気など不活性雰囲気下、０℃から反応混合物の沸点までの反応温度、好ましくは約１０℃〜約１８０℃の反応温度、より好ましくは反応混合物の７０℃から１３０℃までの反応温度で実施される。その反応の適切な溶媒は、ＴＨＦ、あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦである。
式VIで示されるチオール誘導体は、例えば以下の方法で誘導することもできる：市販の式VIのブロモ置換されたチオール誘導体が、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsの当該技術分野で知られる方法によって、対応するシアノ置換されたチオール誘導体に変換される。
反応スキームの工程４では、式VIIで示されるピラゾールを、式VIIIのGrignard試薬Ｒ4ＭｇＨａｌ〔式中、Ｒ4は、式Ｉの化合物と同義のヘテロシクリルまたは置換されたヘテロシクリルであり、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素（市販のものか、または有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsによって合成される）を表す〕で誘導して、式IXで示される対応する置換されたヒドロキシ−メチル−ピラゾール誘導体を得る。誘導反応は、簡便には、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、ジグライムまたは上述の溶媒の混合物などのエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約１０℃〜約６０℃の反応温度、好ましくは約０℃〜約４０℃の反応温度、より好ましくは室温で実施される。一般に、誘導反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsに記載のように実施されてもよい。
反応スキームの工程５では、式IXの化合物の置換されたヒドロキシ−メチル基を、対応するメチレン基に還元して、式Ｘの化合物を得る。その反応は、簡便にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの鉱酸またはＳｎＣｌ4などのLewis酸に溶解した、トリメチルシラン、トリエチルシランまたはトリプロピルシランなどのトリアルキルシラン、好ましくはトリエチルシランの存在下で実施される（D. L. Comins et al., Tet. Lett., 1986, 27, 1869に記載）。更にその反応は、０℃〜８０℃の反応温度、好ましくは約５℃〜約５０℃の反応温度で実施される。
還元反応は、ＥＰ０６２７４２３に記載のようにＰ2Ｉ4の存在下で実施できる。
式IXの化合物の置換されたヒドロキシメチル基の還元反応は、ＮａＩ、（ＣＨ3）3ＳｉＣｌおよびＨＢｒの存在下で実施されるか、あるいは有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsに記載のように実施されてもよい。ヒドロキシ基が、メシレートまたはスルホネートなどの脱離基、好ましくはメシレートに変換される場合、その反応は、Ｚｎおよび酢酸の存在下で実施できる（J. E. Lynch et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9223-9228に記載）。
反応スキームの工程６では、式Ｘの化合物のカルボン酸エステル基を、ヒドロキシ−メチル基に還元して、式Ｉａで示される対応する化合物を得る。その反応は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下で実施される。好ましくは、その反応は、式Ｘの化合物を、窒素雰囲気下、不活性溶媒、例えば無水ジエチルエーテル、ジオキサンのＴＨＦなどのエーテル中で、０℃〜室温の反応温度で、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ4、ＬｉＢＨ4、ＢＨ3 *Ｓ（ＣＨ3）2、イソ−Ｂｕ2ＡｌＨまたはVitride（登録商標）で処理することにより実施される。より好ましくは、その反応は、ＬｉＡｌＨ4およびエーテルを用いて実施される。
反応スキームの工程７では、式Ｉａで示されるピラゾール誘導体のヒドロキシ−メチル官能基を、例えば式XIで示されるトリクロロアセチルイソシアネートを用いて、式Ｉｂで示される第一カルバメートに誘導する。式Ｉａで示されるピラゾール誘導体を、簡便にはジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な有機溶媒に溶解し、式XIで示される試薬トリクロロアセチルイソシアネートを、−１０℃〜５℃の反応温度で添加する。仕上げは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の使用と、その後の標準的手順を利用した精製とを含む。クロロスルホニルイソシアネートまたはトリメチルシリルイソシアネートなど、当該技術分野で知られるその他の方法によってこの転位反応が実施されてもよい。
式Ｉｂの化合物のアミノ官能基を、モノアルキル化またはジアルキル化して、対応するＣ1-4−アルキル置換されたアミノ官能基を得ることができる。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
反応スキームの工程８では、式Ｉａで示されるピラゾール誘導体のヒドロキシ−メチル官能基を、例えば有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法による標準的手順で、アジ化ナトリウムまたはアジ化ジフェニルホスホリルを用いて、式Ｉｃで示される対応するアジドに誘導する。
反応スキームの工程９では、化合物Ｉｃは、式Ｉｄで示される対応する第一アミンに還元される。式Ｉｄの第一アミンへの還元反応は、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中の１０％白金−炭素などの標準的触媒を用いるか、あるいはトリアルキルホスフィンまたはアリールホスフィン（例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン）を用いて水素化することにより実施される。
反応スキームの工程１０、１１および１２では、式Ｉｄの化合物の第一アミン官能基を、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって、アシル化してスルホニル化するかまたはイソシアネートと反応させ、式Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇで示される対応する化合物を得る。これらは、試薬の多くの組合せが存在する標準的反応である。アシル化（工程１０）は、酸塩化物、または活性化したカルボン酸などその他の活性化カルボニル化合物によって、例えばアミン（トリメチルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミン）と溶媒としてのジクロロメタンとの存在下、Ｃ1-4−アルキルクロロホルメートを用いて、室温で達成さてもよい。スルホニル化反応（工程１１）は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルモルホリンなどの塩基と溶媒としてのジクロロメタンとを用い、塩化スルホニル（例えば塩化メチルスルホニルなどの塩化Ｃ1-4−アルキルスルホニル）を通して室温で実施される。イソシアネートとの反応（工程１２）では工程７で記載されたように、式Ｉｄの化合物を、式XIで示されるトリクロロアセチルイソシアネートと反応させて、式Ｉｇの化合物を得ることが実施される。式Ｉｇの化合物のアミノ官能基を、モノアルキル化またはジアルキル化して、対応するＣ1-4−アルキル置換されたアミノ官能基を得ることもできる。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
工程１０、１１および１２による反応は、当業者に知られる適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施されてもよい。
式Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合物のＮＨ官能基は、Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを用いてアルキル化され得る。そのアルキル化反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに記載されたとおりであり、Ａは式Ｉに記載されたとおり基アリール−メチル、置換されたアリール−メチル、アリール−メトキシ−メチル、置換されたアリール−メトキシ−メチル、ヘテロシクリル−メトキシ−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する）
反応スキーム２において、工程１では、式VIIで示されるアルデヒドを、還元剤の存在下で還元して、式XIIで示される対応するヒドロキシ−メチル−誘導体を得る。その反応で簡便に用いられる還元剤は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、触媒上の水素などその他の還元剤、または有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsに記載の公知の方法によって適用される、当該技術分野で知られる還元剤である。その還元反応は、簡便には有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール、好ましくはメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒、あるいはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンまたはジグライム、好ましくはテトラヒドロフランなどのエーテル、あるいはメタノールとテトラヒドロフラン、またはエタノールとテトラヒドロフランなど上述の溶媒の混合物中で実施される。その反応は、−１０℃〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施できる。その還元反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsに記載のように実施できる。
反応スキームの工程２では、式XIIの化合物のヒドロキシ−メチル官能基は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法による標準的手順によって、式XIIIで示される対応するブロモ−メチル誘導体に変換される。式XIIIで示される臭化物誘導体の調製のための可能な方法は、室温のジクロロメタン中で、トリフェニルホスフィンの存在下、テトラブロモメタンを用いることによる。
反応スキームの工程３では、式XIIIで示される臭化物を、式XIVのヘテロシクリル−メタノール化合物と反応させて、式XVで示される対応するピラゾール誘導体を得る。その反応は、簡便には有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。その反応は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な有機溶媒、あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性非プロトン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、好ましくはＤＭＦまたはＴＨＦ中で、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、約−１０℃〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施される。
反応スキームの工程４では、式XVの化合物のカルボキシルエチル官能基を、適切な還元剤で還元して、式Ｉｈで示される対応するヒドロキシ−メチル誘導体を得る。その反応は、簡便には窒素雰囲気下、不活性溶媒、例えば無水ジエチルエーテル、ジオキサンのＴＨＦなどのエーテル中、０℃〜室温の反応温度で、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ4、ＬｉＢＨ4、ＢＨ3 *Ｓ（ＣＨ3）2、イソ−Ｂｕ2ＡｌＨまたはVitride（登録商標）で処理することにより実施される。好ましくは、その反応は、ＴＨＦなどのエーテル中、ＬｉＡｌＨ4を用いて実施される。次に、塩化アンモニウムの溶液が添加されて、式Ｉｈの化合物を生成する。反応の後、生成物は、当該技術分野で知られる手法で仕上げ、例えば酢酸エチルで抽出され、無水硫酸マグネシウムで乾燥されて、最後に有機溶媒が蒸発される。
反応スキームの工程５では、式Ｉｈで示されるヒドロキシ−メチル誘導体を、式Ｉｉで示される第一カルバメートに誘導される。その反応は、反応スキーム１（工程７）に記載のように式XIで示されるトリクロロアセチルイソシアネートを用いて実施される。
式Ｉｈの化合物のヒドロキシ官能基を、アシル化して、式Ｉ（式中、ｍ＝０、Ｘ＝ＯおよびＺ＝Ｃ1-4−アルキル）で示される対応する化合物を得てもよい。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
式Ｉｈの化合物のヒドロキシ官能基を、転位させて、式Ｉ（式中、ｍ＝０、Ｘ＝ＯおよびＺ＝Ｃ1-4−アルコキシ）で示される対応する化合物を得ることができる。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。式Ｉｉの化合物のアミノ官能基をモノアルキル化またはジアルキル化して、対応するＣ1-4−アルキル置換されたアミノ官能基を得ることができる。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
式Ｉｈの化合物を、反応スキーム１（工程８〜１２）に記載の方法によって反応させ、それにより対応するピラゾール誘導体（ここで、Ａは、式Ｉに記載のとおりヘテロシクリル−メトキシ−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する）を得る。
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、式Ｉに記載されたとおりである）
反応スキーム３において、工程１では、式Iａで示されるヒドロキシメチル誘導体を、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって塩素化して、式XVIで示される対応するクロロメチル誘導体を得ることが実施される。その反応は、例えば塩素化剤としてのSOCｌ2の存在下で実施できる。式Ｉａで示されるヒドロキシメチル誘導体を、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって対応するヨウ化物、臭化物、メシレートまたはトシレートに変換もできる。
反応スキームの工程２では、式XVIで示されるクロロメチル誘導体を、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって、ヨウ化カリウムおよびＤＭＦの存在下でシアン化カリウムと反応させて、式Ｉｊで示される対応するシアノメチル誘導体を得る。その反応は、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、エタノール（およびその他のアルコール）／水混合物などの別の溶媒を用いて実施することもできる。任意の添加物は、１８−クラウン−６である。
反応スキームの工程３では、式Ｉｊの化合物のシアノ基が、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって加水分解されて、式Ｉｋに示される対応するカルボン酸を得る。その反応は、例えば水酸化カリウムおよび１−メトキシ−２−ヒドロキシ−エタンの存在下で実施される。その反応は、水酸化ナトリウムまたは鉱酸中で実施することもでき、別の溶媒は、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物である。
反応スキームの工程４では、式Ｉｋのカルボン酸基を、還元して、式Ｉｌで示される対応するアルコールを得る。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって、不活性溶媒、例えば無水ジエチルエーテル、ジオキサンのＴＨＦなどのエーテル中で、例えばＢＨ3、ＢＨ3 *Ｓ（ＣＨ3）2またはＬｉＡｌＨ4（全て市販されている）などの還元剤の存在下、０℃〜室温の反応温度で実施される。より好ましくは、その反応は、エーテルの存在下、ＢＨ3を用いて実施される。
反応スキームの工程５では、式Ｉｋで示されるカルボン酸を、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって式XVIIで示されるアミンによって誘導して、式Ｉｍで示される対応するアミドを得る。
式Ｉｍの化合物のアミノ官能基を、アルキル化して、対応するＣ1-4−アルキル置換されたアミノ官能基を得ることもできる。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは式Ｉに記載されたとおりであり、Ｙは脱離基を意味する）
反応スキーム４において、工程１では、式Iａで示されるヒドロキシメチル誘導体を、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって、式XVIII（式中、Ｙは脱離基を意味する）の化合物を用いてアルキル化し、式Ｉｎで示される対応するエーテルを得ることが実施される。脱離基は、例えば塩素、臭素、ヨウ素またはメシレートである（臭素が好ましい）。その反応は、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式XVIIIの化合物を用いて実施される。
反応スキームの工程２では、式Ｉｈで示されるエステルを、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって加水分解して、対応するカルボン酸を得、続いて誘導して式Ｉｏで示される対応するアミドを得る。その誘導反応は、例えば式XVIIで示されるアミンまたはアンモニアを用いて実施できる。式Ｉｏの化合物のアミノ官能基を、アルキル化して、対応するＣ1-4−アルキル置換されたアミノ官能基を得ることもできる。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、式Ｉに記載されたとおりである）
反応スキーム５において、その反応では、式Ｉｄで示される第一アミンを、式XIXで示されるカルボン酸（市販のものか、または当該技術分野で知られる方法によって調製される）を用いて誘導し、式Ｉｐの対応するアミドを得ることが実施される。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
式Ｉｐの化合物のＮＨ官能基を、Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルによってアルキル化できる。そのアルキル化反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、式Ｉに記載されたとおりである）
反応スキーム６において、工程１では、式Ｉｋの化合物のカルボン酸基を、Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを用いてアルキル化して、式Ｉｑの化合物を得ることが実施される。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。より好ましい方法では、そのエステル化は、活性化した酸誘導体（例えば酸塩化物）およびアルコールによって実施される。
反応スキームの工程２では、式Ｉｋの化合物のカルボン酸基を、Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを用いてアルキル化し、式Ｉｒで示される対応するＣ1-4−アルキル−カルボニル−メチル置換されたピラゾール化合物を得る。その反応は、有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsで知られる方法によって実施される。
Figure 0004088249
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉに記載されたとおりである）
反応スキーム７において、工程１では、式VIIの化合物のアルデヒド官能基を、Wittig-Horner反応によって式（ＥｔＯ）2Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）で示されるホスホン酸ジアルキルと反応させることが実施される。その反応は、文献に記載の方法と同様に、例えば窒素またはアルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下、有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンなどの無水エーテル、好ましくは無水テトラヒドロフラン中で、ｎ−ＢｕＬｉまたは好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、０℃〜８０℃の反応温度、好ましくは約５℃〜約５０℃の反応温度で実施される。場合により、式Ｉｃで示されるオレフィン化合物は、その他のカップリング反応、例えばWittig反応によって得ることができる。
そのWittig-Horner反応は、式（ＥｔＯ）2Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ1-11アルキル）で示されるホスホン酸ジアルキル（市販のものか、または当該技術分野で知られる方法によって合成される）を用いて実施されて、式XXで示される対応するオレフィン化合物を得てもよい。
反応の第２の工程では、式XXの化合物のオレフィン基を、式XXIの対応する化合物に水素化する。その反応は、文献に記載の方法と同様に、例えば適切な溶媒中、水素化触媒の存在下、水素によって、０℃〜８０℃の反応温度、好ましくは約５℃〜約５０℃の反応温度で実施される。水素圧は、約０atm〜約１００atm、好ましくは約０atm〜約５０atm、最も好ましくは約０atm〜約２０atmであり得る。この反応で用いられる水素化触媒は、活性炭またはＡｌ2Ｏ3などの担持物質上の貴金属（例えばＰｔ、ＰｄまたはＲｈ）などの触媒、または有機化学についての教科書、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons"に記載されるような一般に知られる触媒の１種であり得る。好ましい水素化触媒は、活性炭上のＰｄまたはRaney-Nickelである。水素化反応の適切な溶媒は、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ケトン（例えばアセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミドＮなどの極性非プロトン性溶媒、エステル（例えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、あるいは上述の溶媒の混合物などの有機溶媒である。好ましい溶媒はエステルであり、最も好ましい溶媒は酢酸エチルである。
反応スキームの工程３では、式XXIの化合物のカルボン酸エステル基を、ヒドロキシ−メチル基に還元して、式Ｉｓで示される対応する化合物を得る。その反応は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下で実施される。好ましくは、その反応は、式XXIの化合物を、窒素雰囲気下、不活性溶媒、例えば無水ジエチルエーテル、ジオキサンのＴＨＦなどのエーテル中で、０℃〜室温の反応温度で、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ4、ＬｉＢＨ4、ＢＨ3 *Ｓ（ＣＨ3）2、イソ−Ｂｕ2ＡｌＨまたはVitride（登録商標）で処理することにより実施される。より好ましくは、その反応は、ＬｉＡｌＨ4およびエーテルを用いて実施される。
反応スキームの工程４では、式Ｉｓで示されるピラゾール誘導体のヒドロキシ−メチル官能基を、例えば式XIで示されるトリクロロアセチルイソシアネートを用いて、式Ｉｔで示される第一カルバメートに誘導する。式Ｉａで示されるピラゾール誘導体を、簡便にはジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な有機溶媒に溶解し、式XIで示される試薬トリクロロアセチルイソシアネートを、−１０℃〜５℃の反応温度で添加する。仕上げには、炭酸ナトリウムまたは炭素カリウムなどの塩基の使用と、その後の標準的手順を利用した精製とが含まれる。クロロスルホニルイソシアネートまたはトリメチルシリルイソシアネートなど、当該技術分野で知られる他の方法によって、この転位反応を実行できる。
本発明の化合物およびそれを含有する医薬組成物は、化学療法剤、ウイルス複製の阻害剤および免疫系の調節剤として有用であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介する疾患、レトロウイルス感染など他のウイルス疾患の処置に用いることができる（単独、またはインターフェロンもしくはその誘導体など他の抗ウイルス剤との併用で、例えばポリエチレングリコールとのコンジュゲートなど）。
それらは、単独で使用することも、あるいは他の治療に有効な薬剤、例えば免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤および／または抗血管過増殖剤（anti-vascular hyperproliferation agent）と併用することもできる。
本明細書内の処置の引用は、既に罹っている状態の処置だけでなく、予防にも及ぶことは理解されよう。本明細書で用いられる疾患または状態の処置としては、疾患もしくは状態またはその臨床症状を、防御、阻害、後退、逆転、緩和または軽減することも挙げられる。本明細書で用いられる用語「対象者」は、ヒトおよびその他のほ乳類などの動物を指す。
本明細書では、「含む」は「包含する」を意味し、「含んでいる」は「包含している」を意味する。
具体的形態または開示された機能を実施するための手段によって表現された、前述の説明、または請求項、または添付の図面に開示された特徴、あるいは開示された結果を達成するための方法または工程は、本発明を異なった形態で理解するために、適宜、そのような特徴を別個にまたはいずれかの組合わせで、利用してもよい。
本発明により提供されたピラゾール誘導体は、製剤の形態の医薬として治療的に不活性な担体と共に用いることができる。その製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤として経口投与など経腸的に投与でき、あるいは例えば鼻孔スプレー剤の形態で経鼻的に投与できる。それらは、例えば坐剤の形態で直腸投与でき、あるいは例えば注射剤の形態で非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）投与できる。
製剤の製造のために、そのピラゾール誘導体は、治療的に不活性な無機または有機担体と共に処方できる。
乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体などとして用いられる。
軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールなどである。
注射剤の製造に適した担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油などである。天然油、硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールなどは、坐剤の製造に適した担体である。本発明の製剤は、持効性配合剤またはその他の適切な配合剤として提供されてもよい。
その製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧の調整のための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有していてもよい。
その製剤は、前述のものなど他の治療に有効な薬剤を含有していてもよい。
本発明によって提供されるピラゾール誘導体は、免疫を介する状態もしくは疾患、ウイルス疾患、細菌疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、過増殖血管疾患、腫瘍または癌の処置にある。
用量は、広い範囲内で変動でき、もちろん各症例の個々の要件に適合されるであろう。
単独療法および／または併用療法において、１日あたり約０．０１〜約１００mg／kg体重の投与レベルを、一般に１日あたり約１〜５回投与する。典型的製剤は、約５％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。その一日用量を、単回用量または分割用量として投与できる。
本発明によって提供されるピラゾール誘導体またはその薬剤は、単独療法および／または併用療法で使用されるためのものであってもよく、即ちその処置は１種以上の別の治療的に有効な物質の投与と組合わせてもよい。処置が併用療法である場合、そのような投与は、本発明のピラゾール誘導体の投与に関して同時か、または連続していてもよい。したがって、本発明で用いられる同時投与は、関連したまたは組み合わせた薬剤を、同時にまたは互いに前後して投与することを包含する。
公知の化合物である出発原料に関して、これらのうちの一部を、販売業者から購入してもよい。公知の他の出発原料およびそれらの類似体を、当該技術分野で周知の方法によって調製してもよい。販売業者から入手される化合物の例、ならびにその他の化合物およびそれらの類似体の合成のための引例を、以下に提示する：
記載されるＮＭＲスペクトルは、プローブ温度の設定が３００Ｋ（２６．８５℃）のBruker DRX 400 MHz光度計で記録させた。
「（Ｍ＋；ＥＩ）」で示された質量スペクトルは、電子衝撃条件（ＥＩ）下、２００℃の光源温度のTHERMOQUEST MAT95 Sで記録した。その他の質量スペクトルは、電子スプレーイオン化スペクトル（ＥＳＩ）条件下、以下の機器のうちの１種で記録した：
ａ）THERMOQUEST SSQ 7000〔溶媒 ９０％アセトニトリル／水中の０．０８５％ＴＦＡ；流速 １００μL／分；キャピラリー ２５０℃；スプレー電圧 ５ＫＶ；シースガス ８０ｐｓｉ〕、または
ｂ）ＬＣ−ＭＳ装置（質量スペクトルと連結した液体クロマトグラフ）
THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAYまたはMICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY〔溶媒 水中の０．１％ＴＦＡ、または９０％アセトニトリル／水中の０．０８５％ＴＦＡ、またはアセトニトリル中の０．０８５％ＴＦＡ〕
以下の実施例では、使用された略語は以下の意味を有する：
ｍｉｎ 分
ｈ 時間
ｄ 日
Vitride（登録商標） 水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Fluka）
以下の実施例は、本発明を例示するものである：
実施例１
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール
窒素下で０℃の無水テトラヒドロフラン２mL中に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）０．４mLを含有する溶液に、無水テトラヒドロフラン２mL中の５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１５４mgの溶液を滴下して処理した。その混合物を０℃で０．５ｈ撹拌し、その後水０．０１２mL、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．０１２mL、その後水０．０１８mLで処理した。その混合物を０℃で０．５ｈ撹拌し、その混合物をろ過し、その後溶媒を除去した。溶離のためにジクロロメタン／メタノール（１：１９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール９０mgを白色ガム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８〔Ｍ＋Ｈ〕+ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．３０（ｄ，６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ）
出発原料５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、以下のように製造した：
（Ａ）アセトン８０mL中にカルバジン酸tert−ブチル１５．０１ｇを含有する溶液を、６０℃で２４ｈ撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて、Ｎ′−イソプロピリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１９．２５ｇを白色固体として得て、更に精製することなく使用した。
（Ｂ）メタノール１００mL中にＮ′−イソプロピリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１９．２５ｇを含有する溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒１２ｇで処理した。その混合物を、その後大気圧で１５ｈ水素化した。その混合物を、その後ハイフロで濾過して溶媒を除去し、Ｎ′−イソプロピル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１６．７７ｇを無色油状物として得て、更に精製することなく使用した。
（Ｃ）酢酸エチル中の４Ｎ ＨＣｌ １００mL中にＮ′−イソプロピル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１５．６ｇを含有する溶液を、室温で１５ｈ撹拌した。その混合物を、その後蒸発させて、イソプロピルヒドラジン二塩酸塩１３ｇを得て、更に精製することなく使用した。
（Ｄ）水１５０mL中にイソプロピルヒドラジン二塩酸塩２９ｇを含有する溶液を、酢酸３００mLおよびトルエン１５０ｍL中のオキサロ酢酸ジエチルのナトリウム塩４１．７ｇの撹拌溶液に滴加した。その混合物を１４０℃で５ｈ加熱した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をトルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。ジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し白色固体を得て、濾過してその後冷ジエチルエーテルで３回洗浄し乾燥させて、５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１１．１ｇを白色固体として得て、更に精製することなく使用した。
（Ｅ）５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル８ｇを、窒素下で０℃のジメチルホルムアミド３．４４mLとオキシ塩化リン９４mLとの予め作製した混合物に分割して添加した。その混合物を、その後１００℃で２０ｈ加熱した。その混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、その後ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、５−クロロ−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル９．１ｇを淡褐色固体として得て、更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５〔Ｍ＋Ｈ〕+
（Ｆ）無水ジメチルホルムアミド１０mL中に５−クロロ−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル６ｇを含有する溶液を、室温で３，５−ジクロロチオフェノール５．２８ｇおよび炭酸カリウム４．０７ｇで処理した。その混合物を、その後６０℃で１ｈ加熱した後、放置して室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のためにジエチルエーテル／石油エーテル（１：４〜１：３）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル８．５３ｇを黄色油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７〔Ｍ＋Ｈ〕+
（Ｇ）４−ブロモピリジン塩酸塩５８２mgを、５％炭酸ナトリウム溶液で処理し、その後無水ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、無色油状物を得た。無色油状物を室温で窒素下、無水テトラヒドロフラン３mLに溶解し、その後塩化イソプロピルマグネシウム１．５mL（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）で処理した。その混合物を室温で１５ｈ撹拌し、その後無水テトラヒドロフラン３mL中の５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液で処理した。その混合物を、その後１ｈ撹拌した。その混合物をその後水で処理して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のために酢酸エチル／石油エーテル（１：１〜２：１）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−〔（４−ピリジル）ヒドロキシメチル〕−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル６９０mgを薄黄色油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６〔Ｍ＋Ｈ〕+
（Ｈ）無水トルエン５mL中に四ヨウ化二リン６６０mgを含有する溶液を、暗室の窒素下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱した。その後その混合物に、その後無水トルエン５mL中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−〔（４−ピリジル）ヒドロキシメチル〕−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル６７４mgの溶液を滴下して処理した。その混合物を８０℃で１ｈ撹拌し、その後放置して室温に冷却した。その混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム溶液１０mLで処理し、室温で１ｈ撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その後３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。溶離のために酢酸エチル／石油エーテル（１：１〜２：１）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル４８３mgを薄黄色ガム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０〔Ｍ＋Ｈ〕+
実施例１ａ〜１ｅ
表２に示す化合物を、実施例１の記載のものと類似の手法で製造した。
Figure 0004088249
実施例２
カルバミン酸〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル
無水ジクロロメタン３mL中に５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール１００mgを含有する溶液を、０℃、窒素下でトリクロロアセチルイソシアネート３５μLを滴加しながら撹拌した。その混合物を、０℃で２ｈ撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、その後残渣を、０℃、窒素下で、メタノール２mL、水１mL、および炭酸カリウム１００mgで処理した。その混合物を、その後室温で１ｈ撹拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のためにメタノール／ジクロロメタン（１：４９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、カルバミン酸〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル６７mgを白色固体として得た。
Figure 0004088249
実施例２ａ〜２ｅ
表３に示す化合物を、実施例２の記載のものと類似の手法で製造した。
Figure 0004088249
実施例３
メチルカルバミン酸〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル
室温で窒素下、無水ジクロロメタン４mL中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール４５mgを含有する溶液を、トリエチルアミン０．０１７mLおよびメチルイソシアネート０．００７mLで処理した。その混合物を、室温で１ｈ撹拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、その後ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のためにメタノール／ジクロロメタン（０：１〜１：４９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、メチルカルバミン酸〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル３６mgを黄色ガム状物として得た。
Figure 0004088249
実施例４
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルアミン
酢酸エチル５mL中に４−〔３−アジドメチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン１２０mgを含有する溶液を、１０％白金担持炭素２０mgで処理し、その後大気圧で２．０ｈ水素化した。その混合物を濾過し、その後溶媒を減圧下で除去した。溶離のためにメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルアミン６１mgを薄黄色油状物として得た。
Figure 0004088249
出発原料４−〔３−アジドメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジンを、以下のように製造した。
（Ａ）窒素下で−７８℃の無水ジクロロメタン５mL中に５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール１０８mgを含有する溶液を、塩化チオニル４５μLで処理した。その混合物を１ｈ撹拌して、放置して室温に昇温させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をトルエンと共沸させ、４−〔３−クロロメチル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕ピリジン塩酸塩１２０mgを白色固体として得て、更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６〔Ｍ＋Ｈ〕+
（Ｂ）室温で撹拌した無水ジメチルホルムアミド１mL中の４−〔３−クロロメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕ピリジン塩酸塩１２０mgの溶液に、アジ化ナトリウム８５mgを添加した。その混合物を１ｈ撹拌した。その混合物をジエチルエーテルと水との間で分配し、その後３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で減量して、４−〔３−アジドメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−ピリジン１２０mgを黄色油状物として得て、更に精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３〔Ｍ＋Ｈ〕+
実施例５
１−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕尿素
窒素下、０℃の無水ジクロロメタン２mL中に５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルアミン４１mgを含有する溶液を、トリクロロアセチルイソシアネート０．０１４mLで処理した。その混合物を、１．５ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後残渣を０℃でメタノール２mL、水１mL、および炭酸カリウム１００mgで処理した。その混合物を０．３３ｈ撹拌し、その後更に炭酸カリウム１００mgを添加した。その混合物を１．５ｈ撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のためにメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕尿素２０mgを白色固体として得た。
Figure 0004088249
実施例６
Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕メタンスルホンアミド
窒素下、室温の無水ジクロロメタン３mL中に５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルアミン３５mgを含有する溶液を、トリエチルアミン０．０２４mLおよび塩化メタンスルホニル０．００７mLで処理した。その混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。その混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、その後３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のためにメタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕メタンスルホンアミド２１mgを褐色固体として得た。
Figure 0004088249
実施例７
メチル〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕カルバメート
窒素下、室温のジクロロメタン２mL中に５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルアミン２１mgを含有する溶液を、トリエチルアミン０．０１４mLおよびメチルクロロホルメート０．００４mLで処理した。その混合物を、１ｈ撹拌した。その混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、その後３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。溶離のためにメタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、メチル〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕カルバメート１５mgを黄色固体として得た。
Figure 0004088249
実施例８
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール
０℃のテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液０．２mL）に、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔４−（ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル８０mgの溶液を滴加した。その混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、水（０．００７mL）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．００７mL）、その後更に水（０．０１１mL）を添加した。その混合物を濾過して、溶媒を除去した。溶離のためにメタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール３３mgを無色ガム状物として得た。
Figure 0004088249
出発原料５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔４−（ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、以下のように製造した：
（Ａ）０℃のメタノール（５mL）中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル５３０mgの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム５２mgを添加し、その混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル５０４mgを無色油状物として残留させた。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ３８９〔Ｍ＋Ｈ〕+
（Ｂ）ジクロロメタン５mL中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル５０４mgの溶液に、トリフェニルホスフィン３７５mgおよび四臭化炭素４７４mgを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、溶離のためにジエチルエーテル／イソヘキサンを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４−ブロモメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル３６７mgを無色ガム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕+
０℃のＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）ピリジン５５mgの溶液に、水素化ナトリウム２０mg（油中に６０％）を添加した。その混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の４−ブロモメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２２９mgの溶液を滴加した。１５ｍｉｎ後に水を添加して、その混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。溶離のために酢酸エチル／イソヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル８０mgを無色ガム状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０〔Ｍ〕+
実施例８ａ
表５に示す化合物を、実施例８の記載のものと類似の手法で製造した。
Figure 0004088249
実施例９
カルバミン酸〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル
０℃のジクロロメタン１mL中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール２０mgの溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート１１mgを添加した。その混合物を０℃で２ｈ撹拌し、その後溶媒を除去した。残渣をメタノール２mLおよび水１mLに溶解し、炭酸カリウム１００mgを添加して、その混合物を室温で１ｈ撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。溶離のためにメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、カルバミン酸〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル１２mgを白色固体として得た。
Figure 0004088249

Claims (12)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004088249
    ［式中、
    Ｒ1は、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
    Ｒ2は、アリールまたは置換されたアリールであり；
    Ｒ3は、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル−アミノまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″、Ｏまたは単結合を表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
    Ａは、アルキル、置換されたアルキル、アリール−メチル、置換されたアリール−メチル、アリール−メトキシ−メチル、置換されたアリール−メトキシ−メチル、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−メトシキ−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する］の化合物、式Ｉの化合物のエーテル、および前記化合物の薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ1が、Ｃ1-12−アルキルまたは１〜６個のフッ素で置換されたＣ1-12−アルキルであり；
    Ｒ2が、アリールまたは置換されたアリールであり（ここで、置換されたアリールは、Ｃ1-4−アルキル、置換されたＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し；ここで、置換されたＣ1-4−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、ＣＯＮＨ2およびＮＲＲ′から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ1-4−アルキルを意味し；ここで、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、Ｃ1-4−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3である）；
    Ｒ3が、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル−アミノまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″、Ｏまたは単結合を表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
    Ａが、Ｃ1-12−アルキル、ヒドロキシ−メチル、アリール−メチル、置換されたアリール−メチル、アリール−メトキシ−メチル、置換されたアリール−メトキシ−メチル、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−メトシキ−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する（ここで、置換されたアリールメチルは、Ｃ1-4−アルコキシ、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、そして、ここで、置換されたアリール−メトキシ−メチルは１〜５個の置換基で置換されたアリールを意味し、置換されたヘテロシクリル−メチルまたは置換されたヘテロシクリル−メトキシ−メチルは１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味するが、それらの置換基は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メルカプト、フッ素、塩素および臭素から選択される）、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が、Ｃ1-12−アルキルであり；
    Ｒ2が、フェニルまたは置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、Ｃ1 -4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルを意味する）；
    Ｒ3が、ヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル−アミノまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″またはＯを表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシまたはＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
    Ａが、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチルまたはヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する（ここで、置換されたヘテロシクリル−メチルは、Ｃ1-4−アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味する）、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ1が、Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ2が、置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルを意味する）；
    Ｒ3が、ヒドロキシまたは式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″またはＯを表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、ＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
    Ａが、ヘテロシクリル−メチル、置換されたヘテロシクリル−メチルまたはヘテロシクリル−メトキシ−メチルを意味する（ここで、置換されたヘテロシクリル−メチルは、Ｃ1-4−アルキルおよび臭素から選択される１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを意味する）、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ1が、Ｃ1-4−アルキルであり；
    Ｒ2が、置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルを意味する）；
    Ｒ3が、式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、ＮＲ″″またはＯを表し；ここで、Ｒ″″は、水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｚは、ＮＲ″Ｒ″′であり；ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
    Ａが、ヘテロシクリル−メチルを意味する、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ1が、イソ−プロピルであり；
    Ｒ2が、置換されたフェニルであり（ここで、置換されたフェニルは、塩素およびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルを意味する）；
    Ｒ3が、式−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｘは、Ｏを表し、Ｚは、ＮＲ″Ｒ″′であり；
    ここで、Ｒ″、Ｒ″′は、互いに独立して水素またはＣ1-4−アルキルである）で示される基であり；
    Ａが、ピリジル−メチルを意味する、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 化合物が、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    メチルカルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メチルアミン、
    １−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕ウレア、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕メタンスルホンアミド、
    メチル 〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチル〕カルバメート、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メトキシメチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジシアノフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−（２−テニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール，
    ５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−（２−テニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    ５−（３−ブロモ−５−クロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    ４−〔（５−ブロモ−２−メチル−４−ピリミジニル）メチル〕−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    ３−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メトキシメチル〕ベンゾニトリル、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−〔（２−フルフリルオキシ）メチル〕−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジメタノール、
    カルバミン酸 〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル、
    ３−クロロ−５−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−２Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ〕ベンゾニトリル、
    カルバミン酸 〔５−（３−クロロ−５−シアノフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕メチルエステル又は
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノールである、請求項１記載の化合物。
  8. 薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、そのエーテルもしくは薬学的に許容され得る塩、または式Ｉの化合物を含有する組成物。
  9. ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患を処置する薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、そのエーテルもしくは薬学的に許容され得る塩、または式Ｉの化合物を含有する組成物の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、そのエーテルもしくは薬学的に許容され得る塩の薬学的有効量、および所望であれば薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物。
  11. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、そのエーテルもしくは薬学的に許容され得る塩を、薬学的に不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態中にもたらすことを含む、薬剤を製造する方法。
  12. ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により媒介される疾患の処置のための、請求項１０記載の医薬組成物。
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