ES2282446T3 - Derivados de pirazol como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). - Google Patents
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Abstract
Compuestos que son caracterizados porque de la fórmula I: en donde R1 es alquilo o alquilo sustituido; R2 es arilo o arilo sustituido; en donde arilo sustituido significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, alcoxilo C1-4, alquiltio C1-4, fluir, cloro, bromo y ciano; y cuando alquilo C1-4 sustituido significa alquilo C1-4 sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, alcoxilo C1-4, CONH2 y NRR'', en donde R y R'' son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -C(=O)CH3; R3 es hidroxi, amino, azido, hidroxialquilo de C1-4, alquilsulfonilamino de C1-4 o un grupo de fórmula -X-(=O)- Z, en donde X representa NR'''''''', O o un enlace sencillo; en donde R'''''''' es hidrógeno o alquilo de C1-4, y en donde Z es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o NR''''R''''''; en donde R'''', R'''''' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de C1-4; A significa alquilo de C1-12, hidroxi-metilo, aril-metilo, aril-metilo sustituido, aril-metoxi-metil, aril-metoxi-metilo sustituido, heterociclilo-metilo, hetero-ciclilo-metilo sustituido, heterociclilo-metoxi-metilo o heterociclilo-metoxi-metilo sustituido, en donde aril-metilo sustituido significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionado de alcoxi de C1-4, flúor, cloro y bromo y en donde aril-metoxi-metilo sustituido significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes, heterociclilo-metilo sustituido o heterociclilo-metoxi-metilo sustituido signi-fica heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes, los sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, alquilamino de C1-4, hidroxi, ciano, amino, mercapto, flúor, cloro y bromo, en donde arilo es un fenilo y naftilo opcionalmente sustituido ambos opcionalmente benzo-fusionados a un heterociclo o carbociclo opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o monocíclico, bicíclico o tri-cíclico aromático, por ejemplo a ciclohexilo o ciclopentilo; heterociclilo es 2-furilo, 3-furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-indolilo, 2-indolilo o 3-indolilo, piridacin-3-ilo, piridacin-4-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, [1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo, [1, 3, 4]-tiadiazol-5-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirro-lidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirrolidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o pirimidin-6-ilo. así como sales farmacéuticamente aceptables de com-puestos de fórmula I, que no sea 4-[5-(3, 5-dicloro-fenil-sulfanil)-1-isopropil-3-hidroximetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-fluoro-piridina.
Description
Derivados de pirazol como inhibidores de
transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
(VIH).
Derivados de pirazol II.
La invención se refiere a derivados de pirazol
novedosos, procedimientos para su fabricación, composiciones
farmacéuticas y el uso de estos compuestos en medicina,
especialmente en el tratamiento de enfermedades virales. En
particular, los compuestos son inhibidores de la enzima
transcriptasa inversa de virus de inmunodeficiencia humana que se
incluye en replicación viral. Como consecuencia, el compuesto de
esta invención se puede usar ventajosamente como agentes
terapéuticos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el
virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
La enfermedad Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA) es el resultado final de infección por distintos
retrovirus, virus de inmunodeficiencia humana tipo 1
(VIH-1) o tipo 2 (VIH-2). Varios
puntos críticos en el ciclo de vida del virus han sido
identificados como objetivos posibles para intervención terapéutica.
La inhibición de uno de estos, la transcripción de ARN vira a ADN
viral (controlado mediante transcriptasa inversa, RT), ha
proporcionado un número de las terapias actuales usadas en el
tratamiento de SIDA. La inhibición de transcriptasa inversa
proporciona la primera forma de tratamiento para infección de VIH
con
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT). Desde entonces varios inhibidores han sido lanzados, en
términos generales formó dos clases: análogos nucleósidos y
no-nucleósidos. Como un ejemplo de éste se ha
encontrado que ciertas bezoxacinonas, por ejemplo efavirenz, son
útiles en la inhibición de RT de VIH. Sin embargo, desarrollo de
cepas del virus resistente a inhibidores de RT actuales es un
problema constante. Por lo tanto, es una meta importante el
desarrollo de compuestos efectivos contra cepas resistentes.
Por la EP0786456 y J. Med. Chem. 2000, 43,
1034-1040 se conocen, por ejemplo, derivados de
imidazol anol pirazol como inhibidores de VIH RT.
Se han descrito derivados de pirazol en la
literatura con diferentes usos (por ejemplo, agroquímica o
tratamiento de enfermedad relacionada con stress).
EP 0.627.423 describe derivados de pirazol y su
uso como bactericidas agrohortícolas.
E.U.A. Nº 6.005.109 describe derivados de
pirazol y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
stress.
E.U.A. Nº 5.786.302 describe derivados de
pirazol y su uso como herbicidas.
La WO 02/30907 describe derivados de pirazol
para el tratamiento de enfermedades virales y un intermedio II) que
se excluye de las presentes reivindicaciones.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos pirazol que son inhibidores de la enzima
transcriptasa inversa de virus de inmunodeficiencia humana (RT de
VIH) que se incluye en replicación viral, y la cual en consecuencia
muestra un potencial para ser eficaz como fármacos antivirales.
Este objetivo se puede lograr con compuestos de
la fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es alquilo C_{1-12} o alquilo C_{1-12} sustituido por 1-6 fenoros;
- R^{2}
- es arilo o arilo sustituido;
- R^{3}
- es hidroxi, amino, azido, hidroxialquilo de C_{1-4}, alquilsulfonilamino de C_{1-4} o un grupo de la fórmula -X-(=O)-Z,
en donde X representa NR'''', O o un enlace
sencillo; en donde R'''' es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}, y
en donde Z es alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4} o
NR''R'''; en donde R'', R''' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo de C_{1-4};
A significa alquilo, alquilo sustituido,
aril-metilo, aril-metilo sustituido,
aril-metoxi-metilo,
aril-metoxi-metilo sustituido,
heterociclil-metilo,
heterociclil-metilo sustituido,
heterociclil-metoxi-metilo o
heterociclil-metoxi-metilo
sustituido;
con sales farmacéuticamente aceptables de los
anteriores.
El término "alquilo" como se usa en la
presente, y sino se especifica por el número de átomos de carbono,
representa un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o recta
sustituido opcionalmente que contiene 1 a 12 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo, undecilo, dodecilo incluyendo sus diferentes
isómeros. El término "alquilo de C_{1-12}"
representa un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o recta
que contiene 1 a 12 átomos de carbono como se definió arriba. El
término "alquilo de C_{1-7}" representa un
residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o recta que contiene 1
a 7 átomos de carbono. El término "alquilo de
C_{1-4}" representa un residuo de hidrocarburo
de cadena ramificada o recta que contiene 1 a 4 átomos de
carbono.
Sustituyentes adecuados para el grupo alquilo
son 1-6 sustituyentes de flúor o 1-3
sustituyentes de hidroxi, preferiblemente 1-3
sustituyentes de flúor o 1-2 sustituyentes de
hidroxi y más preferiblemente 3 sustituyentes de flúor o 1
sustituyente de hidroxi. En caso de que se fije más de un
sustituyente al grupo alquilo, estos sustituyentes pueden ser
idénticos o diferentes uno del otro.
El alquilo en R^{1} es preferiblemente un
residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o recta que contiene 1
a 12 átomos de carbono como se definió arriba. Más preferiblemente
el grupo alquilo en R^{1} es un residuo de hidrocarburo de cadena
ramificada o recta que contiene 1 a 7 átomos de carbono. En otra
modalidad preferida el alquilo en R^{1} es metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo o ter-butilo.
El alquilo más preferido en R^{1} es isopro-
pilo.
pilo.
El alquilo sustituido para R^{1} es
preferiblemente un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o
recta que contiene 1 a 12 átomos de carbono como se definió antes
sustituido con 1-6 sustituyentes de flúor, más
preferiblemente el grupo trifluormetilo.
El alquilo para el sustituyente A es preferible
un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o recta que
contiene 1 a 12 átomos de carbono como se definió antes. Los grupos
alquilo más preferidos en R^{1} son residuos de hidrocarburo de
cadena ramificada o recta que contienen 1 a 7 átomos de carbono. El
alquilo más preferido en R^{1} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo o ter-butilo.
El alquilo sustituido para el sustituyente A es
preferiblemente un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o
recta que contiene 1 a 12 átomos de carbono como se definió antes
sustituido con 1-3 grupos hidroxi, más
preferiblemente el grupo hidroxi-metilo.
El término "hidroximetilo de
C_{1-4}" como se usa en la presente representa
un alquilo de C_{1-4}, preferiblemente un
alquilo de C_{1-2} como se definió antes que se
sustituye con un grupo hidroxi. Ejemplos son hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo.
El término "alquilsulfonilamino de
C_{1-4}" como se usa en la presente para el
sustituyente R^{3} representa por ejemplo una metansulfonamida,
etansulfonamida, propansulfonamida o butansulfonamida. La función NH
de alquilsulfonilamino de C_{1-4} puede así como
ser alquilada con alquilo de C_{1-4} como se
definió antes, preferiblemente metilo o etilo.
El término "alcoxi" como se usa en la
presente, representa un grupo alquiloxi de cadena ramificada o recta
en donde la porción "alquilo" es como se definió antes tal
como metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi,
n-butiloxi, isobutiloxi,
ter-butiloxi. Los grupos alcoxi más preferidos
dentro de la invención son metoxi o etoxi.
La fórmula
"-X-C(=O)-Z" como se usa en la
presente representa un grupo químico en donde X representa NR'''',
O o un enlace sencillo (en donde R'''' es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}); y en donde Z es alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4} o
NR''R''' (en donde R'', R''' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}). Preferiblemente,
la fórmula "-X-C(=O)-X" como se
usa en la presente representa un grupo químico en donde X
representa NR'''' o O (en donde R'''' es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}); y en donde Z es alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4} o
NHR''R''' (en donde R'', R''' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}). Más
preferiblemente, la fórmula
"-X-C(=O)-Z" como se usa en la
presente representa un grupo químico en donde X representa NR'''' o
O (en donde R'''' es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}); y en donde Z es NR''R''' (en donde R'',
R''' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}). Aún más preferiblemente, la fórmula
"-X-C(=O)-Z" como se usa en la
presente representa un grupo químico en donde X representa O (en
donde R'''' es hidrógeno o alquilo de C_{1-4}); y
en donde Z es NR''R''' (en donde R'', R''' son independientemente
uno del otro hidrógeno o alquilo de C_{1-4}).
Ejemplos del grupo químico de la fórmula
"-X-C(=O)-Z" son
amino-carbonil-oxi,
metil-amino-carbonil-oxi,
di-metil-amino-carbonil-oxi,
amino-carbonil-amino,
metil-amino-carbonil-amino,
di-metil-amino-carbonil-amino,
amino-carbonil(metil)-amino,
metil-amino-carbonil-(metil)-amino,
di-metil-amino-carbonil-(metil)-amino,
metoxi-carbonil-amino;
metoxi-carbonil-(metil)-amino,
etoxi-carbonil-amino o
etoxi-carbonil-(metil)-amino.
El término "arilo" como se usa en la
presente representa un fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente,
ambos opcionalmente benzo-fusionados a un
carbociclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico
aromático de parcialmente insaturado sustituido opcionalmente
saturados por ejemplo, a ciclohexilo o ciclopentilo. Preferiblemente
el término "arilo" como se usa en la presente representa un
grupo fenilo sustituido opcionalmente.
Sustituyentes adecuados para arilo
(preferiblemente fenilo) se pueden seleccionar de
1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, alquilo de C_{1-4}
sustituido, alcoxi de C_{1-4}, alquiltio de
C_{1-4}, flúor, cloro, bromo y ciano; en donde
alquilo de C_{1-4} sustituido significa alquilo de
C_{1-4} sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}, CONH_{2}, NRR' y en donde R y R' son
independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo de
C_{1-4} o -C(=O)CH_{3.}
En caso de que más de un sustituyente se fije al
grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes
de uno del otro.
Arilo en R^{2} es un fenilo o naftilo
sustituido o no sustituido (preferiblemente fenilo) con
sustituyentes adecuados seleccionados de 1 a 5 sustituyentes,
preferiblemente 1-4 sustituyentes, más
preferiblemente 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquilo de C_{1-4} (preferiblemente alquilo de
C_{1-2}), alquilo de C_{1-4}
sustituido (preferiblemente alquilo de C_{1-2}
sustituido), alcoxi de C_{1-4} (preferiblemente
alcoxi de C_{1-2}), alquiltio de
C_{1-4} (preferiblemente alquiltio de
C_{1-2}), flúor, cloro, bromo y ciano; en donde
alquilo de C_{1-4} sustituido (preferiblemente
alquilo de C_{1-2} sustituido) significa alquilo
de C_{1-4} (preferiblemente alquilo de
C_{1-2}) sustituido con 1-3
sustituyentes (preferiblemente 1-2 sustituyentes,
más preferido 1 sustituyentes) seleccionado de hidroxi, alcoxi de
C_{1-4} (preferiblemente alcoxi de
C_{1-2}), CONH_{2} y NRR'; y en donde R y R' son
independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo de
C_{1-4} (preferiblemente alquilo de
C_{1-2}) o -C(=O)CH_{3}. En caso de que
más de un sustituyente se fije al grupo arilo, estos sustituyentes
pueden ser idénticos o diferentes de uno del otro. Los sustituyentes
preferidos para el grupo fenilo son 1-5
sustituyentes (más preferido 1-3 sustituyentes)
seleccionado de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquiltio de C_{1-4},
flúor, cloro, bromo y ciano (más preferido flúor, cloro, bromo y
ciano). Los sustituyentes aún más preferidos para el grupo fenilo
son 1-5 sustituyentes (más preferido
1-3 sustituyentes) seleccionados de cloro y ciano.
Ejemplos de grupos arilo sustituidos son
2-metil-fenilo,
3-metil-fenilo,
4-metil-fenilo,
2-etilo-fenilo,
3-etilo-fenilo,
4-etilo-fenilo,
2,3-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,6-dimetilfenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,5-dimetilfenilo,
3,6-dimetilfenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
3,4,5-trimetilfenilo,
2,3,4-trimetilfenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
2-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
2,3-dimetoxi-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
2,6-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3,5-dimetoxi-fenilo,
3,6-dimetoxi-fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
3,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo,
3,6-diclorofenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
3,4,5-triclorofenilo,
2,3,4-triclorofenilo,
2,4,5-triclorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2,3-dibromofenilo,
2,4-dibromofenilo,
2,5-dibromofenilo,
2,6-dibromofenilo,
3,4-dibromofenilo,
3,5-dibromofenilo,
3,6-dibromofenilo,
2-ciano-fenilo,
3-ciano-fenilo,
4-ciano-fenilo,
2,3-di-ciano-fenilo,
2,4-di-ciano-fenilo,
2,5-di-ciano-fenilo,
2,6-di-ciano-fenilo,
3,4-di-ciano-fenilo,
3,5-di-ciano-fenilo,
3,6-di-ciano-fenilo,
2-(hidroximetil)fenilo, 3-(hidroximetil)fenilo,
4-(hidroximetil)fenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
3-cloro-5-bromofenilo,
3-cloro-5-propilo-fenilo,
3-cloro-5-metil-fenilo,
3-cloro-5-etilo-fenilo,
3-cloro-5-(hidroximetil)-fenilo,
3-cloro-5-ciano-fenilo,
3-cloro-5-(1,2-propandiol)-fenilo
o 2-naftilo. Ejemplo preferido para arilo en
R^{2} es 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo,
3,6-diclorofenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
3,4,5-triclorofenilo,
2,3,4-triclorofenilo,
2,4,5-triclorofenilo. El ejemplo más preferido para
arilo en R^{2} es 3,5-diclorofenilo.
El arilo en aril-metilo para el
sustituyente A es como se definió antes, preferiblemente fenilo.
El arilo sustituido en
aril-metilo sustituido para el sustituyente A es
como se definió antes, con sustituyentes adecuados seleccionados de
1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1-4
sustituyentes, más preferiblemente 1-3
sustituyentes seleccionado de alcoxi de C_{1-4}
(preferiblemente alquilo de C_{1-2}), flúor, cloro
y bromo. En caso de que se fije más de un sustituyente al grupo
arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes uno
del otro. Ejemplos de arilo sustituido en
aril-metilo sustituido son preferiblemente
2-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
2,3-dimetoxi-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
2,6-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3,5-dimetoxi-fenilo,
3,6-dimetoxi-fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo o
3,6-difluorofenilo.
El arilo en
aril-metoxi-metilo para el
sustituyente a es como se definió arriba, preferiblemente
fenilo.
El arilo sustituido en
aril-metoxi-metilo sustituido, para
el sustituyente A es como se definió antes, con sustituyentes
adecuados seleccionados de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente
1-4 sustituyentes, más preferiblemente
1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
alquiltio de C_{1-4}, hidroxi, ciano, amino,
grupos mercapto, flúor, cloro y bromo. En caso de que más de un
sustituyente se fije al grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser
idénticos o diferentes de uno del otro. Ejemplos de arilo sustituido
en aril-metoxi-metilo sustituido
son 2-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
2,3-dimetoxi-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
2,6-dimetoxi-fenilo,
3,4dimetoxi-fenilo,
3,5-dimetoxi-fenilo,
3,6-dimetoxi-fenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-di-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo o
3,5-difluorofenilo.
El término "heterociclilo" como se usa en
la presente representa un sistema heterocíclico monocíclico o
bicíclico aromático o no aromático que contiene 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos, preferiblemente 1, 2 ó 3 heteroátomos, con los
heteroátomos siendo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Ejemplos de heterociclilo son 2-furilo,
3-furilo, 1-pirrolilo,
2-pirrolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
1-indolilo, 2-indolilo o
3-indolilo,
piridazin-3-il,
piridazin-4-il,
2-tienilo, 3-tienilo,
[1,3,4]tiadiazol-2-il,
[1,3,4]-tiadiazol-5-il
o
tetrahidro-piran-4-il,
piperidin-2-il,
piperidin-3-il,
piperidin-4-il,
1H-imidazol-2-il,
1H-imidazol-4-il,
1H-imidazol-5-il,
pirrolidin-1-il,
pirrolidin-2-il,
pirrolidin-3-il,
pirrolidin-4-il,
pirrolidin-5-il,
pirimidin-2-il,
pirimidin-4-il,
pirimidin-5-il o
pirimidin-6-il.
Los sustituyentes adecuados para heterociclilo
se pueden seleccionar de 1, 2, 3 ó 4 (donde sea químicamente
posible), preferiblemente 1 ó 2, seleccionados de alquilo de
C_{1-4} (preferiblemente alquilo de
C_{1-2}), alcoxi de C_{1-4}
(preferiblemente alcoxi de C_{1-2}), alquiltio de
C_{1-4} (preferiblemente alquiltio de
C_{1-2}), alquilamino de C_{1-4}
(preferiblemente, alquilamino de C_{1-2}),
hidroxi, ciano, amino, grupos mercapto, flúor, cloro y bromo.
En caso de que más de un sustituyente se fije al
grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes
de uno del otro.
El heterociclilo en
heterociclil-metilo o
heterociclilo-metoxi-metilo para el
sustituyente A es como se definió antes, preferiblemente
1-furilo, 2-furilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
1-tiofenilo, 2-tiofenilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo, más preferido
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirimidin-5-ilo o
pirimidin-6-ilo. El heterociclilo en
heterociclilo-metilo o
heterociclilo-metoxi-metilo es
piridilo, más preferible 4-piridilo.
El heterociclilo sustituido en
heterociclilo-metilo sustituido o
heterociclilo-metoxi-metilo
sustituido para el sustituyente A es como se definió antes. Los
sustituyentes adecuados para heterociclilo son seleccionados de 1,
2, 3 ó 4 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, más
preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes y muy preferiblemente 1
sustituyente, en donde estos sustituyentes son seleccionados e
alquilo de C_{1-4} (preferiblemente alquilo de
C_{1-2}), alcoxi de C_{1-4}
(preferiblemente alcoxi de C_{1-2}), alquiltio de
C_{1-4} (preferiblemente alquiltio de
C_{1-2}), alquilamino de C_{1-4}
(preferiblemente, alquilamino de C_{1-2}),
hidroxi, ciano, amino, grupos mercapto, flúor, cloro y bromo. Los
sustituyentes preferidos son heterociclilo son seleccionados de 1,
2, 3 ó 4 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, más
preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes y muy preferiblemente 1
sustituyente, en donde estos sustituyentes son seleccionados de
1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, flúor, cloro y bromo. Los sustituyentes
más preferibles para heterociclilo son seleccionados 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, más
preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes y muy preferiblemente 1
sustituyente, en donde estos sustituyentes son seleccionados de
1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4} y bromo. Ejemplos de heterociclilo
sustituido son 2-metil-piridilo,
3-metil-piridilo,
4-metil-piridilo,
2,3-dimetilpiridilo,
2,4-dimetilpiridilo,
2,5-dimetilpiridilo,
2,6-di-metilpiridilo,
3,4-dimetilpiridilo,
3,5-dimetil-piridilo,
3,6-dimetilpiridilo,
2-metoxi-piridilo,
3-metoxi-piridilo,
4-metoxi-piridilo,
2,3-dimetoxi-piridilo,
2,4-dimetoxi-piridilo,
2,5-dimetoxi-piridilo,
2,6-dimetoxi-piridilo,
3,4-dimetoxi-piridilo,
3,5-dimetoxi-piridilo,
3,6-di-metoxi-piridilo,
2-fluoro-piridilo,
3-fluoro-piridilo,
4-fluoro-piridilo,
2,3-difluoro-piridilo,
2,4-difluoro-piridilo,
2,5-difluoro-piridilo,
2,6-difluoro-piridilo,
3,4-difluoro-piridilo,
3,5-difluoro-piridilo,
3,6-difluoro-piridilo,
2-cloro-piridilo,
3-cloro-piridilo,
4-cloro-piridilo,
2,3-dicloro-piridilo,
2,4-dicloro-piridilo,
2,5-di-cloro-piridilo,
2,6-dicloro-piridilo,
3,4-dicloro-piridilo,
3,5-dicloro-piridilo,
3,6-dicloro-piridilo,
2-bromo-piridilo,
3-bromo-piridilo,
4-bromo-piridilo,
2,3-dibromo-piridilo,
2,4-dibromo-piridilo,
2,5-dibromo-piridilo,
2,6-dibromo-piridilo,
3,4-dibromo-piridilo,
3,5-dibromo-piridilo,
3,6-dibromo-piridilo,
5-bromo-2-metil-pirimidin-4-ilo,
2-bromo-5-metil-pirimidin-4-ilo,
5-bromo-6-metil-pirimidin-4-ilo,
6-bromo-2-metil-pirimidin-4-ilo,
6-bromo-5-metil-pirimidin-4-ilo,
5-bromo-pirimidin-4-ilo,
5-metil-pirimidin-4-ilo,
2-bromo-pirimidin-4-ilo,
2-metil-pirimidin-4-ilo,
6-bromo-pirimidin-4-ilo
o
6-metil-pirimidin-4-ilo.
Para todos los ejemplos citados para "heterociclilo
sustituido" estos sustituyentes pueden estar en cualquier
posición químicamente posible. Por ejemplo, metilpiridilo significa
que el sustituyente metilo puede estar fijado en la posición 3, 4,
5 ó 6 de un 2-piridilo o en la posición 2, 4, 5 ó 6
de un 3-piridilo o en la posición 2, 3, 5 ó 6 de un
4-piridilo.
Cualquier grupo funcional (es decir, reactivo)
presente en una cadena lateral puede ser protegido, con el grupo
protector siendo un grupo que se conoce en sí, por ejemplo, como
descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª
Edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva
York, NY, 1991. Por ejemplo, un grupo amino se puede proteger por
ter-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo
(Z).
Los compuestos de la fórmula I que son ácidos
pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases tal como
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo, por
ejemplo, hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de
magnesio y similares; con bases orgánicas por ejemplo,
N-etil piperidina, dibencilamina y similares.
Aquellos compuestos de a fórmula (I) que son básicos pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por
ejemplo, con ácidos hídrico tal como ácido clorhídrico y ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y
similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo, con ácido acético,
ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metansulfónico
y ácido p-toluensulfónico y similares. La formación
y aislamiento de estas sales se pueden llevar a cabo de acuerdo con
métodos conocidos en la técnica.
Las modalidades preferidas de la invención son
compuestos novedosos de la fórmula I en donde R^{1} es alquilo de
C_{1-12} o alquilo de C_{1-12}
sustituido con 1-6 flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente en donde
- R^{1}
- es alquilo de C_{1-12};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferible en donde
- R^{1}
- es alquilo de C_{1-7}
\vskip1.000000\baselineskip
aún más preferible en donde
- R^{1}
- es alquilo de C_{1-4};
- R^{2}
- es arilo o arilo sustituido
en donde arilo sustituido significa arilo
sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de
alquilo de C_{1-4}, alquilo de
C_{1-4} sustituido, alcoxi de
C_{1-4}, alquiltio de C_{1-4},
flúor, cloro, bromo y ciano; y en donde alquilo de
C_{1-4}, sustituido significa alquilo de
C_{1-4} sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}, CONH_{2} y NRR',
en donde R y R' son independientemente uno del
otro hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o
-C(=O)CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente en donde
- R^{2}
- es fenilo o fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de
alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquiltio de C_{1-4},
flúor, cloro, bromo y ciano,
\vskip1.000000\baselineskip
más preferible en donde
- R^{2}
- es fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados
flúor, cloro, bromo y ciano,
\vskip1.000000\baselineskip
aún más preferible en donde
- R^{2}
- es fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
flúor, cloro, bromo y ciano;
- R^{3}
- es hidroxi, amino, azido, hidroxi-alquilo de C_{1-4}, alquilo de C_{1-4}-sulfonil-amino o un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde x representa NR'''', O o un enlace
sencillo, en donde R'''' es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4} y
en donde Z alquilo de C_{1-4},
alcoxi de C_{1-4} o NR''R'''; en donde R''. R'''
son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4},
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente en donde
- R^{3}
- es hidroxi, amino, azido, alquilo de C_{1-4}-sulfonil-amino o un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa NR'''' u O; en donde R''''
es hidrógeno o alquilo de C_{1-4} y
en donde Z alquilo de C_{1-4},
alcoxi de C_{1-4} o NR''R'''; en donde R'', R'''
son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4},
\global\parskip0.950000\baselineskip
más preferible en donde
- R^{3}
- es hidroxi, o un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa NR'''' u O; en donde R''''
es hidrógeno o alquilo de C_{1-4} y
en donde Z NR''R'''; en donde R'', R''' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4},
\vskip1.000000\baselineskip
aún más preferible en donde
- R^{3}
- es un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa NR'''' u O; en donde R''''
es hidrógeno o alquilo de C_{1-4} y
en donde Z NR''R'''; en donde R'', R''' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4};
A significa alquilo de
C_{1-12}, hidroxi-metilo,
aril-metilo, aril-metilo sustituido,
aril-metoxi-metilo,
aril-metoxi-metilo sustituido,
heterociclilo-metilo,,
heterociclilo-metilo sustituido,
heterociclilo-metoxi-metilo o
heterociclilo-metoxi-metilo
sustituido,
en donde aril-metilo sustituido
significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes
seleccionados de alcoxi de C_{1-4}, flúor, cloro
y bromo y
en donde
aril-metoxi-metilo sustituido
significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes,
heterociclilo-metilo sustituido o
heterociclilo-metoxi-metilo
sustituido significa heterociclilo sustituido con
1-4 sustituyentes, los sustituyentes seleccionados
de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquiltio de C_{1-4},
alquilamino de C_{1-4}, hidroxi, ciano, amino,
mercapto, flúor, cloro y bromo,
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente en donde
A significa
heterociclilo-metilo,
heterociclilo-metilo sustituido o
heterociclilo-metoxi-metilo,
en donde heterociclilo-metilo
sustituido significa heterociclilo sustituido con
1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, flúor, cloro y bromo,
\vskip1.000000\baselineskip
más preferible en donde
A significa
heterociclilo-metilo,
heterociclilo-metilo sustituido o
heterociclilo-metoxi-metilo,
en donde heterociclilo-metilo
sustituido significa heterociclilo sustituido con
1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4} y bromo,
\vskip1.000000\baselineskip
aún más preferible en donde
A significa
heterociclilo-metilo;
con éteres de compuestos de la fórmula I así
como con sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores.
Una modalidad adicional preferida de la
invención son compuestos novedosos de la fórmula I en donde
- R^{1}
- es isopropilo;
- R^{2}
- es fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
cloro y ciano;
- R^{3}
- es un grupo de la fórmula -X-C(==)-Z,
en donde X representa O y
en donde Z es NR''R'''; en donde R'', R''' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4};
A significa piridil-metilo,
con éteres de compuestos de la fórmula I así
como con sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Son modalidades específicas de la presente
invención compuestos de la fórmula I listados en la tabla I, así
como sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos:
La actividad útil de los compuestos de la
fórmula I para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) se puede demostrar con los
siguientes métodos de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo RT de VIH-1 se llevó a
cabo en placas NOB50 filtermat Millipore de 96 pocillos usando
enzima recombinante purificada y una
plantilla-cebador
poli(rA)/oligo(dT)_{16} en un volumen total
de 50 \muL. Los constituyentes del ensayo fueron 50 mM de
Tris/HCl, 50 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 6 mM de MgCl_{2}, 5 \muM
de dTTP, 0,1 \muCi[^{3}H] de dTTP, 5 \mug/mL
poli(rA) pretemplado a 2,5 \mug/mL de oligo
(dT)_{16} y una escala de concentración de inhibidor en
una concentración final de 10% de DMSO. Las reacciones se iniciaron
al añadir 5 nM de RT de VIH-1 y después de incubar
a 37ºC durante 30 minutos, se detuvieron por la adición de 50 \mul
de hielo frío 20% de TCA y se dejó precipitar a 4ºC durante 30
minutos.
El precipitado se recolectó al aplicar vacío a
la placa y consecutivamente lavando con 2 x 200 \mul de 10% de
TCA y 2 x 200 \mul 70% de etanol. Finalmente, las placas se
secaron y se aplicó radioactividad contada en un Wallac Microbeta
1450 después de la adición de 15 \mul de fluido de centelleo por
pocillo. Se calcularon IC_{50'S} al determinar el % de inhibición
contra concentraciones de inhibidor log_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antiviral anti-VIH
se calculó usando una adaptación del método de Pauwels et
al., {Pauwels et al., 1988, J Virol Methods
20:309-321}. El método se basa en la habilidad de
compuestos para proteger células linfoblastoides T infectadas de
VIH (células MT4) de muerte de célula mediado por la infección. El
punto final del ensayo se calculó como la concentración de
compuesto en el cual la viabilidad de la célula del cultivo se
preservó por 50% ("concentración inhibitoria al 50%",
IC_{50}). La viabilidad de la célula de un cultivo se determinó
por la absorción del bromuro
3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) soluble, amarillo y su reducción a una sal formazan insoluble
púrpura. Después de la solubilización, se emplearon métodos
espectrofotométricos para medir la cantidad de producto
formazan.
Las células MT4 se prepararon para estar en
crecimiento de fase logarítmica y un total de 2 x 10^{6} células
infectadas con la cepa HXB2 de VIH en una multiplicidad de 0,0001
unidades infecciosas del virus por célula en un volumen total de
entre 200-500 microlitros. Las células se incubaron
con virus por una hora a 37ºC antes de separar el virus. Las
células fueron luego lavadas en 0,01 M de solución salina de
regulador de pH de fosfato, pH 7,2 antes de que resuspendiese en
medio de cultivo para incubación en cultivo con diluciones seriales
del compuesto de prueba. El medio de cultivo usado fue RPMI 1640
sin rojo fenol, complementado con penicilina, estreptomicina,
L-glutamina y 10% de suero de feto de becerro
(GM10).
Los compuestos de prueba se prepararon como
soluciones de 2 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se prepararon
luego cuatro réplicas de diluciones duplicadas seriales en GM10 y se
colocaron cantidades de 50 microlitros en placas de 96 pocillos
sobre una escala de concentración nanomolar final de
625-1,22. Cincuenta microlitros de GM10 y 3,5 x
10^{4} de células infectadas fueron luego añadidas a cada pocillo.
Cultivos de control que no contenían células (blanco), células
no-infectadas (100% de viabilidad; 4 réplicas) y se
prepararon también células infectadas sin el compuesto (muerte
total de célula mediada por virus; 4 réplicas). Los cultivos fueron
entonces incubados a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de
CO_{2} en aire durante 5 días.
Una solución reciente de 5 mg/mL de MTT se
preparó en 0,01 M de solución salina de regulador de pH de fosfato,
pH 7,2 y se añadieron 20 microlitros a cada cultivo. Los cultivos
fueron incubados adicionalmente como antes durante 2 horas. Se
mezclaron luego pipeteando arriba y abajo y 170 microlitros de
Triton X-100 e isopropanol acidificado (10% v/v de
Triton X.100 en 1:250 de mezcla de HCl concentrado en isopropanol).
Cuando el depósito de formazan fue completamente solubilizado por
mezclado adicional, la absorbencia (OD) de los cultivos se midió a
longitud de onda de 540 nm y 690 nm (lecturas de 690 nm se usaron
como blancos para artefactos entre los pocillos). El porcentaje de
protección para cada cultivo tratado se puede calcular de la
ecuación:
\newpage
| (cultivos tratados con fármaco-OD) - (cultivos de control de virus no tratados OD) | ||
| % Protección = | ------------------------------------------------------------------------------------------------------ | x 100 |
| (cultivos no infectados OD) - (cultivos de control de virus no tratados OD) |
En el ensayo, los compuestos de la fórmula I
varían en actividad de IC_{50} de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5.000 nM, con compuestos preferidos que tienen una
escala de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 750 nM, más
preferiblemente aproximadamente 0,5 a 300 nM, y muy preferiblemente
aproximadamente 0,5 a 50 nM.
El procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I, sus éteres y sales farmacéuticamente
aceptables así como sus compuestos, siempre que se preparen
mediante estos procedimientos también son un objetivo de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo,
como se muestra en los siguientes Esquemas de Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se describieron en la fórmula I, A significa un grupo
aril-metilo, aril-metilo
sustituido, aril-metoxi-metilo,
aril-metoxi-metilo sustituido,
heterociclil-metilo o
heterociclil-metilo sustituido como se describió en
la fórmula I, R^{4} es heterociclilo o heterociclilo sustituido
como se definió para compuestos de la fórmula I y Hal representa
cloro, bromo o
yodo.
\newpage
En el Esquema de Reacción 1, la etapa 1 se lleva
a cabo de modo que un derivado de hidracina de la fórmula II se
hace reaccionar con compuesto de la fórmula III (comercialmente
disponible de Aldrich o Fluka) para obtener el derivado de pirazol
de la fórmula IV. La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, en un
solvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados (por ejemplo,
diclorometano o triclorometano) o hidrocarburos (por ejemplo,
ciclohexano, metil ciclohexano, decalina, benceno, tolueno,
o-xileno o p-xileno),
preferiblemente tolueno. Además, la reacción se lleva a cabo en una
temperatura de reacción de temperatura ambiente a temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una
temperatura de reacción entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente
150ºC.
En la etapa 2 del Esquema de Reacción, la
posición 5-hidroxi del derivado de pirazol de la
fórmula IV se clora y se formila con un agente adecuado. Un agente
adecuado es por ejemplo (COCl)_{2}, SOCl_{2} o POCl_{3}
en combinación con N,N-dimetilformamida o
N-metilformanilida para obtener el derivado de
5-cloro-4-formilpirazol
de la fórmula V. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo
una atmósfera inerte tal como atmósfera de nitrógeno o argón en una
temperatura de reacción de temperatura ambiente a temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reacción
se lleva a cabo en presencia de POCl_{3} y
N,N-dimetilformamida a una temperatura de reacción
entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 120ºC, más
preferiblemente a una temperatura de reacción entre 90ºC y
aproximadamente 100ºC.
En la etapa 3 del Esquema de Reacción, el
compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con un derivado de
tilo de la fórmula VI (los agentes se encuentran en el comercio o se
pueden sintetizar de conformidad con los métodos conocidos por los
libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March
(1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons) para obtener el
derivado de pirazol de la fórmula VII. La reacción se lleva a cabo
en un solvente adecuado en presencia de una base tal como
n-BuLi, hidruro de sodio, trialquilamina (por
ejemplo, trimetilamina o trietilamina), carbonato de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio
preferiblemente carbonato de potasio. Además, la reacción se lleva
a cabo convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como atmósfera
de nitrógeno o argón en una temperatura de reacción de 0ºC a
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente
a una temperatura de reacción entre aproximadamente 10ºC y
aproximadamente 180ºC, más preferiblemente a una temperatura de
reacción de 70ºC a 130ºC de la mezcla de reacción. Los solventes
adecuados para la reacción son THF o solventes apróticos polares
tal como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamido o
N,N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente
DMF.
DMF.
El derivado de tiol de la fórmula IV puede
también ser derivado por ejemplo de la siguiente manera: derivado
de tiol sustituido con bromo comercialmente disponible de la fórmula
VI se convierte en el derivado de tiol sustituido con ciano
correspondiente de conformidad con métodos conocidos en la técnica
por ejemplo libros de texto acerca de química orgánica por ejemplo
de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley &
Sons).
En la etapa 4 del Esquema de Reacción el pirazol
de la fórmula VII se deriva con un reactivo Grignard R^{4}MgHal
de la fórmula VIII, en donde R^{4} es heterociclilo o
heterociclilo sustituido como se definió para los compuestos de la
fórmula I y Hal representa cloro, bromo o yodo, preferiblemente
cloro (comercialmente disponibles o sintetizado de conformidad con
libros de texto acerca de química orgánica por ejemplo de J. March
(1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons) para obtener el
derivado hidroxi-metil-pirazol
sustituido correspondiente de la fórmula IX. La reacción de
derivación se lleva a cabo convenientemente en un solvente inerte
por ejemplo éteres tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter
dibutílico, dioxano, diglima o una mezcla de los solventes
mencionados, preferiblemente tetrahidrofurano a una temperatura de
reacción entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente
0ºC y aproximadamente 40ºC, más preferiblemente a temperatura
ambiente. En general, la reacción de derivación también se puede
llevar a cabo como se describe en libros de texto acerca de química
orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición,
John Wiley &
Sons.
Sons.
En la etapa 5 del Esquema de Reacción, el grupo
hidroxi-metil sustituido del compuesto de la fórmula
IX se reduce al grupo metileno correspondiente, para obtener el
compuesto de la fórmula X. La reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de trialquilsilano tal como
trimetilsilano, trietilsilano o tripropilsilano, preferiblemente
trietilsilano, disuelto en ácidos minerales tal como ácido
trifluoroacético (TFA) o en ácidos de Lewis tal como SnCl_{4}
(descrito en D.L. Comins et al., Tet. Lett., 1986, 24, 1869).
Además, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción
de 0ºC a 80ºC, aproximadamente 5ºC y aproximadamente 50ºC.
La reacción de reducción también se puede llevar
a cabo en presencia de P_{2}I_{4} como se ha descrito en EP
0627423.
La reacción de reducción del grupo hidroxi
metilo sustituido del compuesto de la fórmula IX también se puede
llevar a cabo en presencia de NaI, (CH_{3})_{3}SiCl y HBr
o como se describe en libros de texto acerca de química orgánica
por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons). Cuando el grupo hidroxi se convierte en un grupo
saliente tal como un mesilato o sulfonato, preferiblemente un
mesilato, la reacción se puede entonces llevar a cabo en presencia
de Zn y ácido acético (descrito en J.E. Lynch et al., J. Org.
Chem., 1997, 62, 9223-9228).
En la etapa 6 del Esquema de Reacción, el grupo
de éster carboxílico del compuesto de la fórmula X se reduce a un
grupo hidroxi-metilo, para obtener el compuesto
correspondiente de la fórmula Ia. La reacción se lleva a cabo en
presencia de un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto
de la fórmula X bajo atmósfera de nitrógeno con un agente reductor
por ejemplo LiAlH_{4}, LiBH_{4},
BH_{3}*S(CH_{3})_{2},
iso-Bu_{2}AlH o Vitride®, en un solvente inerte
tal como éteres por ejemplo éter dietílico anhidro, THF de dioxano
en una temperatura de reacción de 0ºC a temperatura ambiente. Más
preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con LiAlH_{4} y
éteres.
En la etapa 7 del Esquema de Reacción, la
función del hidroxi-metilo del derivado de pirazol
de la fórmula Ia se deriva al primer carbamato de la fórmula Ib,
por ejemplo, usando isocianato de tricloroacetilo de la fórmula XI.
El derivado de pirazol de la fórmula Ia se disuelve convenientemente
en un solvente orgánico adecuado tal como diclorometano o
cloroformo y el isocianato de tricloroacetil reactivo de la fórmula
XÏ se añade en una temperatura de reacción de -10ºC a 5ºC. El
tratamiento incluye el uso de bases tal como carbonato de sodio o
potasio seguido por purificación usando procedimientos corrientes.
Otros métodos conocidos en la técnica pueden efectuar esta
transformación, tal como isocianato de clorosulfonilo o isocianato
trimetilsililo.
La función amino del compuesto de la fórmula Ib
también puede ser mono o dialquilado para obtener la función amino
sustituida con alquilo de C_{1-4} correspondiente.
La reacción se lleva a cabo de conformidad con los libros de texto
acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons).
En la etapa 8 del Esquema de Reacción, la
función hidroxi-metilo del derivado de pirazol de la
fórmula Ia se deriva al azido correspondiente de la fórmula Ic, por
ejemplo, usando azido de sodio o azido difenilfosforilo con
procedimientos corrientes de acuerdo con métodos conocidos de los
libros de texto acerca de química orgánica por ejemplo de J. March
(1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
En la etapa 9 del Esquema de Reacción, el
compuesto Ic se reduce a una amina primaria correspondiente de la
fórmula Id. La reacción de reducción a la amina primaria de la
fórmula Id se lleva a cabo mediante hidrogenación con un
catalizador estándar tal como 10% de paladio sobre carbono en
solventes adecuados, tal como acetato de etilo, metanol o etanol, o
con trialquilo o aril fosfina (por ejemplo, trimetilfosfina,
trietilfosfina o trifenilfosfina).
En la etapa 10, 11 y 12 del Esquema de Reacción,
la función de amina primaria del compuesto de la fórmula Id se
acila, sulfonila o se hacer reaccionar con isocianatos, para obtener
los compuestos correspondientes de la fórmula Ie, If y Ig de
acuerdo con métodos conocidos de los libros de texto acerca de
química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª
edición, John Wiley & Sons. Estas son reacciones corrientes de
las cuales existen muchas combinaciones de reactivos. La acilación
(etapa 10) se puede lograr mediante cloruros de ácido u otros
compuestos carbonilo activados tal como ácidos carboxílicos
activados, por ejemplo con cloroformiato de alquilo de
C_{1-4} (por ejemplo, cloroformiato de metilo) en
presencia de una amina (por ejemplo, trimetilamina o trietilamina,
preferiblemente trietilamina) y diclorometano como solvente a
temperatura ambiente. La reacción de sulfonilación (etapa 11) se
lleva a cabo mediante cloruros de sulfonilo (por ejemplo, cloruros
de sulfonilo de alquilo de C_{1-4} tal como
cloruro de sulfonilo) usando una base tal como trietilamina,
N-metil morfolina o N-etil morfolina
y diclorometano como solvente a temperatura ambiente. La reacción
con isocianato (etapa 12) se lleva a cabo de modo que el compuesto
de la fórmula Id se hace reaccionar con isocianato de
tricloroacetilo de la fórmula XI como el descrito para la etapa 7,
para obtener un compuesto de la fórmula Ig. La función amino del
compuesto de la fórmula Ig puede ser también mono o dialquilado
para obtener la función amino sustituida con alquilo de
C_{1-4} correspondiente. La reacción se lleva a
cabo de acuerdo con métodos conocidos de los libros de texto acerca
de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª
edición, John Wiley & Sons.
Las reacciones de acuerdo con las etapas 10, 11
y 12 se pueden llevar a cabo en solventes adecuados conocidos por
aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, dioxano, dimetilformamida o tetrahidrofurano.
La función NH de los compuestos de la fórmula
Ie, If y Ig pueden ser alquilado con alquilo de
C_{1-4}, preferiblemente metilo o etilo. La
reacción de alquilación se lleva a cabo de acuerdo con métodos
conocidos de los libros de texto acerca de química orgánica por
ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons.
\newpage
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se describieron para la fórmula I y en donde A significa un grupo
aril-metilo, aril-metilo
sustituido, aril-metoxi-metilo,
aril-metoxi-metilo sustituido,
heterociclil-metoxi-metilo o
heterociclil-metoxi-metilo
sustituido como se describió en la fórmula
I.
En el Esquema de Reacción 2, la etapa 1 se lleva
a cabo de modo que el aldehído de la fórmula VII se reduce en
presencia de un agente reductor para obtener el derivado
hidroxi-metilo correspondiente de la fórmula XII.
Los agentes reductores convenientemente usados para la reacción son
preferiblemente borohidruro de sodio u otros agentes reductores tal
como borohidruro de litio, triacetoxiboro-hidruro de
sodio, hidrógeno sobre un catalizador o agentes reductores
conocidos en la técnica aplicados de conformidad con los métodos
conocidos descritos en los libros de texto acerca de química
orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición,
John Wiley & Sons. La reacción de reducción se lleva a cabo
convenientemente en un solvente orgánico por ejemplo solventes
alcohólicos tales como metanol, etanol, propanol, butanol, octanol
o ciclohexano, preferiblemente metanol o etanol o éteres tales como
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano o
diglima, preferiblemente tetrahidrofurano o una mezcla de los
solventes mencionados tal como metanol y tetrahidrofurano o etano y
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
reacción entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción de reducción
también se puede llevar a cabo como se describe en los libros de
texto acerca de química orgánica por ejemplo J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
En la etapa 2 del Esquema de Reacción, la
función hidroxi-metilo del compuesto de la fórmula
XII se convierte al derivado bromo-metilo
correspondiente de la fórmula XIII de acuerdo con procedimientos
corrientes de conformidad con métodos conocidos de los libros de
texto acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons. Un método posible
para la preparación de un derivado de bromuro de la fórmula XIII es
el empleo de tetrabromometano en presencia de trifenilfosfina en
diclorometano, a temperatura ambiente.
En la etapa 3 del Esquema de Reacción, el
bromuro de la fórmula XIII se hace reaccionar con un compuesto
heterociclilo-metanol de la fórmula XIV para
obtener el derivado de pirazol correspondiente de la fórmula XV. La
reacción se lleva a cabo convenientemente de conformidad con
métodos conocidos de los libros de texto acerca de química orgánica
por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons. La reacción por ejemplo se lleva a cabo en presencia de
una base tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, carbonato de
potasio o trietilamina en un solvente orgánico adecuado tal como
tetrahidrofurano (THF) o solventes apróticos polares como
dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida o
N,N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente DMF o
THF, en una temperatura de reacción entre -10ºC y aproximadamente
60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
En la etapa 4 del Esquema de Reacción, la
función etilo carboxílico del compuesto de la fórmula XV se reduce
con un agente reductor adecuado para obtener el derivado
hidroxi-metilo correspondiente de la fórmula Ih. La
reacción se lleva a cabo convenientemente bajo atmósfera de
nitrógeno con un agente reductor por ejemplo, LiAlH_{4},
LiBH_{4}, BH_{3}*S(CH_{3})_{2},
iso-Bu_{2}AlH o Vitride®, en un solvente inerte
tal como éteres por ejemplo éter dietílico anhidro, THF de dioxano
en una temperatura de reacción de 0ºC a temperatura ambiente.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con LiAlH_{4} en
éteres tal como THF. Subsecuentemente una solución de cloruro de
amonio se añade para producir a un compuesto de la fórmula Ih.
Después de la reacción, el producto se trata en una manera conocida
en la técnica por ejemplo, se extrae con acetato de etilo, se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro y finalmente el solvente orgánico
se evapora.
En la etapa 5 del Esquema de Reacción, el
derivado hidroxi-metilo de la fórmula Ih se deriva
al carbamato primario de la fórmula Ii. La reacción se lleva a cabo
con isocianato de tricloroacetilo de la fórmula XI como se
describió para el Esquema de Reacción 1 (etapa 7).
La función hidroxi del compuesto de la fórmula
Ih puede también acilarse para obtener el compuesto correspondiente
de la fórmula I en donde m = 0, X = O y Z = alquilo de
C_{1-4}. La reacción se lleva a cabo de
conformidad con los métodos conocidos de los libros de texto acerca
de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª
edición, John Wiley & Sons.
La función hidroxi del compuesto de la fórmula
Ih puede también transformarse para obtener el compuesto
correspondiente de la fórmula I en donde m = 0, X = O y Z = alcoxi
de C_{1-4}. La reacción se lleva a cabo de
conformidad con los métodos conocidos de los libros de texto acerca
de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª
edición, John Wiley & Sons. La función amino del compuesto de
la fórmula Ii puede también ser mono o dialquilada para obtener la
función amino sustituida con alquilo de C_{1-4}
correspondiente. La reacción se lleva a cabo de conformidad con
métodos conocidos de los libros de texto acerca de química orgánica
por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons.
El compuesto de la fórmula Ih se hace reaccionar
de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema de Reacción 1
(etapa 8-12) y con lo cual son obtenidos los
derivados de pirazol correspondientes, en donde A significa
heterociclilo-metoxi-metilo o
heterociclilo-metoxi-metilo
sustituido como se describió en la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
3
en donde R^{1}, R^{2} y A son
como se describieron para la fórmula
I.
En el Esquema de Reacción 3, la etapa 1 se lleva
a cabo de modo que el derivado de hidroximetilo de la fórmula Ia
se clora para dar el derivado de clorometilo correspondiente de la
fórmula XVI de conformidad con métodos conocidos de los libros de
texto acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons. La reacción por
ejemplo se puede llevar a cabo en presencia de SOCl_{2} como
agente clorante. El derivado de hidroximetilo de la fórmula Ia
puede ser también convertido al yoduro, bromuro, mesilato o tosilato
correspondiente de conformidad con métodos conocidos de los libros
de texto acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
En la etapa 2 del Esquema de Reacción, el
derivado clorometilo de la fórmula XVI se hace reaccionar con
cianuro de potasio en presencia de yoduro de potasio y DMF, para
dar el derivado cianometilo correspondiente de la fórmula Ij, de
conformidad con métodos conocidos de los libros de texto acerca de
química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª
edición, John Wiley & Sons. La reacción puede así como llevarse
a cabo con solventes alternativos tales como DMSO, acetona,
acetonitrilo, etanol (y otros alcoholes)/mezclas de agua. Un
aditivo opcional es 18-corona-6.
En la etapa 3 del Esquema de Reacción, el grupo
ciano del compuesto de la fórmula Ij se hidroliza para obtener el
ácido carboxílico correspondiente de la fórmula Ik de conformidad
con métodos conocidos de los libros de texto acerca de química
orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición,
John Wiley & Sons. La reacción por ejemplo se puede llevar a
cabo en presencia de hidróxido de potasio y
1-metoxi-2-hidroxi-etano.
La reacción puede también llevarse a cabo en hidróxido de sodio o
ácidos minerales y solventes alternativos son metanol, etanol, agua
o mezclas de los mismos.
En la etapa 4 del Esquema de Reacción, el grupo
de ácido carboxílico de la fórmula Ik se reduce para obtener el
alcohol correspondiente de la fórmula Il. La reacción se lleva a
cabo de conformidad con métodos conocidos de los libros de texto
acerca de química orgánica por ejemplo J. March (1992), "Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª
edición, John Wiley & Sons, por ejemplo en presencia de un
agente reductor tal como BH_{3},
BH_{3}*S(CH_{3})_{2} o LiAlH_{4} (todos
comercialmente disponibles) en un solvente inerte tal como éteres
por ejemplo éter dietílico anhidro, THF de dioxano en una
temperatura de reacción de 0ºC a temperatura ambiente. Más
preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con BH_{3} en
presencia de éteres.
En la etapa 5 del Esquema de Reacción, el ácido
carboxílico de la fórmula Ik se deriva con una amina de la fórmula
XVII para obtener la amida correspondiente de la fórmula Im de
conformidad con métodos conocidos de los libros de texto acerca de
química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición,
John Wiley & Sons.
\global\parskip0.850000\baselineskip
La función amino del compuesto de la fórmula Im
puede también ser alquilada para obtener la función amino
sustituida con alquilo de C_{1-4} correspondiente.
La reacción se lleva a cabo de conformidad con los libros de texto
acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
Esquema de reacción
4
en donde R^{1}, R^{2} y A son
como se describieron para la fórmula I y Y significa un grupo
saliente.
En el Esquema de Reacción 4, la etapa 1 se lleva
a cabo de modo que el derivado de hidroximetilo de la fórmula Ia es
alquilado con un compuesto de la fórmula XVIII, en donde Y significa
un grupo saliente, para obtener el éter correspondiente de la
fórmula In de conformidad con métodos conocidos de los libros de
texto acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons. Un grupo saliente
es por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro o mesilato (se prefiere
bromuro). La reacción es por ejemplo llevada a cabo con un compuesto
de la fórmula XVIII en presencia de una base tal como hidruro de
sodio o carbonato de potasio.
En la etapa 2 del Esquema de Reacción, el éster
de la fórmula In se hidroliza para obtener el ácido carboxílico
correspondiente y subsecuentemente se deriva, para obtener la amida
correspondiente de la fórmula Io de conformidad con métodos
conocidos de los libros de texto acerca de química orgánica por
ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons. La reacción de derivación se puede llevar a cabo por
ejemplo con una amina de la fórmula XVII o con amoníaco. La función
amino del compuesto de la fórmula Io puede también ser alquilada
para obtener la función amino sustituida con alquilo de
C_{1-4} correspondiente. La reacción se lleva a
cabo de conformidad con métodos conocidos por los libros de texto
acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
Esquema de reacción
5
en donde R^{1}, R^{2} y A son
como se describieron para la fórmula
I.
En el Esquema de Reacción 5, la reacción se
lleva a cabo de modo que la amina primaria de la fórmula Id se
deriva con ácido carboxílico de la fórmula XIX (comercialmente
disponible o preparado de acuerdo con métodos conocidos en la
técnica), para obtener la amida correspondiente de la fórmula Ip. La
reacción se lleva a cabo de conformidad con métodos conocidos de
los libros de texto cerca de química orgánica por ejemplo de J.
March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,
and Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
La función NH de los compuestos de la fórmula Ip
puede ser alquilada con alquilo de C_{1-4},
preferiblemente metilo o etilo. La reacción de alquilación se lleva
a cabo de acuerdo con métodos conocidos de los libros de texto
acerca de química orgánica por ejemplo de J. March (1992),
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
Esquema de reacción
6
en donde R^{1}, R^{2} y A son
como se describieron para la fórmula
I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción 6, la etapa 1 se lleva
a cabo de modo que el grupo de ácido carboxílico del compuesto de
la fórmula Ik es alquilado con alquilo de C_{1-4},
preferiblemente metilo o etilo, para obtener el compuesto de la
fórmula Iq. La reacción se lleva a cabo de conformidad con métodos
conocidos de los libros de texto acerca de química orgánica por
ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons. En una manera más preferida la esterificación se lleva a
cabo por medio de un derivado de ácido activado (por ejemplo,
cloruro de ácido) y un alcohol.
En la etapa 2 del Esquema de Reacción, el grupo
de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula Ik es alquilado
con alquilo de C_{1-4}, preferiblemente metilo o
etilo, para obtener el compuesto pirazol sustituido con
alquilo-carbonil-metil de
C_{1-4} correspondiente de la fórmula Ir. La
reacción se lleva a cabo de conformidad con métodos conocidos por
los libros de texto acerca de química orgánica por ejemplo de J.
March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,
and Structure", 4ª edición, John Wiley & Sons.
Esquema de reacción
7
en donde R^{1} y R^{2} son como
se describieron para la fórmula
I.
En el Esquema de Reacción 7, la etapa 1 se lleva
a cabo de modo que la función aldehído del compuesto de la fórmula
VII se hace reaccionar mediante una reacción
Wittig-Horner con fosfonato de dialquilo de la
fórmula (EtO)_{2}P(=O)(CH_{3}). La reacción se lleva a
cabo similar al método descrito en la literatura, por ejemplo, en
presencia de una base fuerte tal como n-BuLi o
preferiblemente hidruro de sodio en un solvente orgánico por
ejemplo éteres anhidros tales como éter dietílico, éter dibutílico,
dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera
inerte tal como atmósfera de nitrógeno o argón en una temperatura de
reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una temperatura de
reacción entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 50ºC.
Opcionalmente, el compuesto olefínico de la fórmula Ic se puede
obtener a través de otras reacciones de copulación por ejemplo la
reacción Wittig.
La reacción Wittig-Horner puede
también llevarse a cabo con fosfonatos de dialquilo de la fórmula
(EtO)_{2}P(=O)- (alquilo de C_{1-11})
(comercialmente disponible o sintetizado de conformidad con métodos
conocidos en la técnica) a un compuesto olefínico correspondiente
de la fórmula XX.
En la segunda etapa de la reacción, el grupo
olefínico del compuesto de la fórmula XX se hidrogena al compuesto
correspondiente de la formula XXI. La reacción se lleva a cabo de
manera similar a métodos descritos en la literatura, por ejemplo,
bajo hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación en un
solvente adecuado en una temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC,
preferiblemente en una temperatura de reacción entre aproximadamente
5ºC y aproximadamente 50ºC. La presión de hidrógeno puede estar
entre aproximadamente 0 atm y aproximadamente 100 atm,
preferiblemente entre aproximadamente 0 atm y aproximadamente 50 atm
y más preferiblemente entre aproximadamente 0 atm y aproximadamente
20 atm. El catalizador de hidrogenación usado para esta reacción
puede ser uno de los catalizadores comúnmente conocidos tal como
metales nobles (por ejemplo, Pt, Pd o Rh) sobre materiales de
soporte tales como carbono altivado o Al_{2}O_{3}, generalmente
como se describe en libros de texto acerca de química orgánica por
ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª edición, John Wiley
& Sons. Los catalizadores de hidrogenación preferidos son Pd
sobre carbono activado o Raney-Nickel. Los solventes
adecuados para la reacción de hidrogenación son solventes orgánicos
tal como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol,
octanol o ciclohexanol), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano,
éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), cetonas (por ejemplo,
acetona, butanona o ciclohexanona), solventes apróticos polares
tales como dimetilsulfóxido (DMSO) o N dimetilacetamida, ésteres
(por ejemplo, acetato de etilo), hidrocarburos halogenados (por
ejemplo, diclorometano o triclorometano), hidrocarburos (por
ejemplo, ciclohexano, ciclohexano metilo, decalino, benceno,
tolueno, o-xileno, mexileno o
p-xileno) o una mezcla de los solventes mencionados.
Los solventes preferidos son éster, el acetato de etilo es el más
preferido.
En la etapa 3 del Esquema de Reacción, el grupo
de éster carboxílico del compuesto de la fórmula XXI se reduce a un
grupo hidroxi-metilo, para obtener el compuesto
correspondiente de la fórmula Is. La reacción se lleva a cano en
presencia de un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto
de la fórmula XXI bajo atmósfera de nitrógeno con un agente reductor
por ejemplo LiAlH_{4}, LiBH_{4},
BH_{3}*S(CH_{3})_{2},
iso-Bu_{2}AlH o Vitride®, en un solvente inerte
tal como éteres por ejemplo éter dietílico anhidro, THF de dioxano
en una temperatura de reacción de 0ºC a temperatura ambiente. Más
preferible, la reacción se lleva a cabo con LiAlH_{4} y
éteres.
En la etapa 4 del Esquema de Reacción, la
función hidroxi-metilo del derivado de pirazol de la
fórmula Is se deriva al carbamato primario de la fórmula It, por
ejemplo, usando isocianato de tricloroacetilo de la fórmula XI. El
derivado de pirazol de la fórmula Ia se disuelve convenientemente en
un solvente orgánico adecuado tal como diclorometano o cloroformo y
el isocianato de tricloroacetil reactivo de la fórmula XI se añade a
una temperatura de reacción de -10ºC a 5ºC. El tratamiento incluye
el uso de bases tal como carbonato de sodio o potasio seguido por
purificación usando procedimientos corrientes. Otros métodos
conocidos en la técnica pueden efectuar esta transformación, tal
como isocianato de clorosulfonilo o isocianato trimetilsililo.
Los compuestos de la presente invención y
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos son útiles
como agentes quimioterapéuticos, inhibidores de replicación viral y
moduladores del sistema inmune y se pueden usar para el tratamiento
de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) otras enfermedades virales tales como infecciones
retrovirales (ya sea solos o en combinación con otros agentes
antivirales tales como interferón o derivados del mismo, tal como
conjugados con polietilenglicol).
Se pueden usar solos, o en combinación con otros
agentes terapéuticamente activos, por ejemplo un
inmuno-supresor, un agente quimioterapéutico, un
agente antiviral, un antibiótico, un agente
anti-parasitario, un agente
anti-inflamatorio un agente
anti-micótico y/o un agente de hiperproliferación
anti-vascular.
Se deberá entender que las referencias en la
presente para tratamiento de extensión de profilaxis así como para
tratamiento de condiciones existentes. El tratamiento de una
enfermedad o condición, como se usa en la presente, también incluye
prevenir, inhibir, retroceso, inversión, alivio o mitigación de la
enfermedad o condición, o los síntomas clínicos de los mismos. El
término "sujeto" como se usa en la presente se refiere a
animales, incluyendo humanos y otros mamíferos.
En la especificación presente "comprender"
significa "incluir" y "comprendiendo" significa
"incluyendo".
Las características descritas en la descripción
precedente, o las siguientes reivindicaciones, o los dibujos
acompañantes, expresados en sus formas específicas o en términos de
un medio para desempeñar la función descrita, o un método o
procedimiento para alcanzar el resultado descrito, como sea
adecuado, puede, separadamente, o en cualquier combinación de estas
características, ser utilizado para realizar la invención en
diversas formas de las mismas.
Los derivados de pirazol proporcionados por la
presente invención se pueden usar junto con un vehículo
terapéuticamente inerte como medicamentos en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar enteralmente, tal como oralmente, en la forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras
y blandas, soluciones, emulsiones o rectalmente, por ejemplo en la
forma de supositorios, o parenteralmente, (por ejemplo,
intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente), por
ejemplo, en la forma de soluciones de inyección.
Para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas los derivados de pirazol pueden ser formulados con
vehículos orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes.
Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, por
ejemplo, tales como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, y cápsulas de gelatina dura.
Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares.
Vehículos adecuados para la fabricación de
soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, solución salina,
alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Son
adecuados para la fabricación de supositorios aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o
líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas de la
presente invención pueden también ser proporcionadas como
formulaciones de liberación continuas u otras formulaciones
adecuadas.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también
contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcolorantes, colorantes,
saborizantes, sales para ajuste de la presión osmótica, reguladores
de pH, agentes de enmascaramiento o
anti-oxidantes.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también
contener otros agentes terapéuticamente activos tales como aquellos
mencionados antes.
Los derivados de pirazol proporcionados por la
invención en el tratamiento de una condición o enfermedad mediana
inmune, una enfermedad viral, una enfermedad bacterial, una
enfermedad parasítica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad
hiperproliferativa vascular, un tumor o cáncer.
La dosificación puede variar dentro de límites
amplios y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos del
individuo en cada caso particular.
Los niveles de dosificación de entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg por ciento en peso
del cuerpo por día en monoterapia y/o en terapia de combinación son
comúnmente administrados de aproximadamente 1 a 5 veces por día.
Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a 95% de
compuesto activo (p/p). La dosificación se puede administrar como
una dosificación sencilla o en dosificaciones divididas.
Los derivados de pirazol proporcionados por la
invención o los medicamentos de los mismos pueden ser para uso en
monoterapia y/o en terapia de combinación, es decir el tratamiento
puede ser en conjunto con la administración de una o más
sustancia(s) terapéuticamente activa(s)
adicional(es). Cuando el tratamiento es terapia de
combinación, tal administración puede ser concurrente o secuencial
con respecto a aquella de los derivados de pirazol de la presente
invención. De esta manera, la administración concurrente, como se
usa en la presente, incluye administración de los agentes en
conjunto o combinación, juntos, o antes o después de cada una.
Con respecto a los materiales de inicio que son
compuestos conocidos algunos de estos se pueden adquirir de
proveedores comerciales. Otros materiales de inicio que son
conocidos y sus análogos pueden ser preparados con métodos bien
conocidos en la técnica. Ejemplos de compuestos disponibles de
proveedores comerciales y menciones a la síntesis de otros
compuestos y sus análogos son proporcionados en los siguientes:
Los espectros RNM se grabaron con un
espectrómetro Bruker DRX 400 MHz con la temperatura de sonda
ajustada a 300 K.
Los espectros de masa indicados por
"(M+;EI)", se grabaron bajo condiciones de impacto de electrón
(EI), sobre un THERMOQUEST MAT95 S con una temperatura de fuente de
200ºC. Otros aspectos de masa se grabaron bajo condiciones de
espectros de ionización de electroaspersión (ESI), sobre una de las
siguientes máquinas.
a) THERMOQUEST SSQ 7000 [Solvente de 0,085% de
TFA en 90% de acetonitrilo/agua; velocidad de flujo de 100
microlitros/minuto; capilar 250ºC; voltaje de aspersión 5 KV;
cubierta de gas 80 psi], o
b) Sistema LC-MS (cromatógrafo
líquido acoplado al espectro de masa) THERMOQUEST TSQ 7000
ELECTROSPRAY o MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [Solvente 0,1% de
TFA en agua ó 0,085% de TFA en 90% de acetonitrilo/agua o 0,085% de
TFA en acetonitrilo].
En los siguientes ejemplos las abreviaciones
usadas tienen los siguientes significados:
| min | minuto(s) | |
| h | hora(s) | |
| d | día(s) | |
| Vitride® | hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)-aluminio (Fluka) |
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención:
Ejemplo
1
Una solución que contiene 0,4 ml de hidruro de
aluminio litio (solución 1 M en THF) en 2 ml de tetrahidrofurano
anhidro a 0ºC bajo nitrógeno se trató mediante goteo con una
solución de 154 mg de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-1-isopropil-4-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 0,5 horas después se trató con 0,012 ml de agua, 0,012 ml de
solución de hidróxido de sodio 2 N y después con 0,018 ml de agua.
La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 0ºC; la mezcla se filtró y
después se separó el solvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía de vaporación instantánea sobre gel de sílice usando
diclorometano/metanol (1:19) para la elución para dar 90 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metanol
como una goma blanca. Espectro de masa (ESI) m/z 408
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 3,90 (s, 2
H), 4,55 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 5,30 (t, 1 H), 6,85 (s, 2 H), 7,15
(d, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 8,30 (d, 2 H).
El material de inicio éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico
se preparó como sigue:
A) Una solución que contenía 15,01 g de
carbazato de ter-butilo en 80 ml de acetona se agitó
a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida
para dar 19,25 g de éster ter-butílico de ácido
N'-isopropiliden-hidrazincarboxílico
como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
B) Una solución que contenía 19,25 g de éster
terbutílico de ácido
N'-isopropiliden-hidrazincarboxílico
en 100 ml de metanol se trató con 12 g de catalizador de 5% de
Pt/C. La mezcla fue luego hidrogenada a presión atmosférica durante
15 horas. La mezcla fue filtrada luego a través de hyflo y se separó
el solvente para dar 16,77 g de éster ter-butílico
de ácido
N'-isopropil-hidrazincarboxílico
como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.
C) Una solución que contenía 15,6 g de éster
terbutílico de ácido
N'-isopropil-hidrazincarboxílico en
100 ml de HCl 4 N en acetato de etilo se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas. La mezcla fue entonces evaporada para
dar 13 g de diclorhidrato de isopropilhidracina que se usó sin
purificación adicional.
D) Una solución que contenía 29 g de
diclorhidrato de isopropilhidracina en 150 ml de agua se añadió
mediante goteo a una solución agitada de 41,7 gramos de oxalacetato
dietílico, sal de sodio en 300 ml de ácido acético y 150 ml de
tolueno. La mezcla se calentó a 140ºC durante 5 horas. La mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y después el solvente se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno. El residuo se dividió entre
diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter
dietílico para dar un sólido blanco que se filtró tres veces con
éter dietílico frío y se secó para dar 11,1 g de éster etílico de
ácido
5-hidroxi-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
E) Se añadió en porciones 8 g de éster etílico
de ácido
5-hidroxi-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
a una mezcla preformada de 3,44 ml de dimetilformamida y 94 ml de
oxicloruro de fósforo a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla fue luego
calentada a 100ºC durante 20 horas. La mezcla se evaporó bajo
presión reducida, el residuo se vertió en carbonato de hidrógeno de
sodio saturado enfriado con hielo y después se extrajo tres veces
con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y evaporaron para dar 9,1 g de éster etílico de ácido
5-cloro-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como un sólido pardo claro que se usó sin purificación adicional.
Espectro de masa (ESI) m/z 245 [M+H]^{+}.
F) Una solución que contenía 6 g de éster
etílico de ácido
5-cloro-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se trató a temperatura
ambiente con 5,28 g de 3,5-diclorotiofenol y 4,07
g de carbonato de potasio. La mezcla fue luego calentada a 60ºC
durante 1 hora antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. El
solvente se separó bajo presión reducida y el residuo se dividió
entre diclorometano y agua. El extracto orgánico se lavó con
salmuera después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando éter
dietílico/éter de petróleo (1:4 a 1:3) para la elución para dar 8,53
g de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como un aceite amarillo. Espectro de masa (ESI) m/z 387
[M+H]^{+}.
G) 582 mg de clorhidrato de
4-bromopiridina se trató con una solución de
carbonato de sodio al 5% después se extrajo tres veces con éter
dietílico anhidro. Los extractos combinados fueron luego secados
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron
para dar un aceite incoloro. El aceite incoloro se disolvió en 3 ml
de tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno a temperatura ambiente y
después se trataron con 1,5 ml de cloruro de isopropilmagnesio
(solución 2 M en tetrahidrofurano). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas y después se trató con una solución de
éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla fue entonces agitada
durante 1 hora. La mezcla fue tratada luego con agua y se extrajo
con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron
con salmuera después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/éter de petróleo (1:1 a 2:1) para la elución para
dar 690 mg de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-4-[(4-piridil)hidroximetil]-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como un aceite amarillo pálido. Espectro de masa (ESI) m/z 466
[M+H]^{+}.
H) Una solución que contenía 660 mg de
tetrayoduro de difósforo en 5 ml de tolueno anhidro se calentó a
80ºC durante 20 minutos bajo nitrógeno en la oscuridad. La mezcla
fue luego tratada mediante goteo con una solución de éster etílico
de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-[(4-piridil)hidroximetil]-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 5 ml de tolueno anhidro. La mezcla se agitó a 80ºC durante 1
hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se
trató con 10 ml de una solución al 10% de bisulfito de sodio y
después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
se dividió entre acetato de etilo y agua después se extrajo tres
veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera después se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
vaporación instantánea sobre gel de sílice usando acetato de
etilo/éter de petróleo (1:1 a 2:1) para la elución para dar 483 mg
de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-
[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico como una goma amarillo pálido. Espectro de masa (ESI) m/z 450 [M+H]^{+}.
[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico como una goma amarillo pálido. Espectro de masa (ESI) m/z 450 [M+H]^{+}.
Ejemplos
1a-1e
Los compuestos mostrados en la Tabla 2 fueron
preparados de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo
2
Una solución que contiene 100 mg de
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metanol
en 3 ml de diclorometano anhidro se agitó bajo nitrógeno a 0ºC
mientras se añadía mediante goteo 35 \mul de isocianato de
tricloroacetilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla
se evaporó bajo presión reducida y después se trató el residuo con
2 ml de metanol, 1 ml de agua y 100 mg de carbonato de potasio bajo
nitrógeno a 0ºC. La mezcla fue luego agitada a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua
después se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de
sílice usando metanol/diclorometano (1:49) para la elución para dar
67 mg de éster de ácido carbámico
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil
como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI) m/z 451
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 3,91 (s, 2
H), 4,77 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,55 (br s, 1 H) 6,78 (br s, 1 H),
6,79 (s, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 8,30 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2a-2e
Los compuestos mostrados en la tabla 3 se
prepararon de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 2.
Ejemplo
3
A una solución que contiene 45 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metanol
en 4 ml de diclorometano anhidro de agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente se trató con 0,017 ml de trietilamina y 0,007
ml de isocianato de metilo. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre acetato de
etilo y agua después se extrajo con diclorometano tres veces. Los
extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización
instantánea sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano (0:1 a
1:49) para la elución para dar 36 mg de éster de ácido
metilcarbámico
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil
como una goma amarilla. Espectro de masa (ESI) m/z 465
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 2,55 (d, 3
H), 3,90 (s, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 6,77 (s, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 7,12
(m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 8,30 (d, 2 H).
Ejemplo
4
Una solución que contiene 120 mg de
4-[3-azidometil-5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il-metil]-piridina
en 5 ml de acetato de etilo se trató con 20 mg de paladio sobre
carbono al 10% y después se hidrogenó a presión atmosférica durante
2,0 horas. La mezcla se filtró y después el solvente se removió bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de
vaporización instantánea sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano (1:19) para la elución para dar 61 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metilamina
como un aceite amarillo pálido. Espectro de masa (ESI) m/z 407
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 3,72 (s, 2
H), 3,90 (s, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 7,37
(s, 1 H), 8,30 (d, 2 H).
El material de inicio
4-[3-azidometil-5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-piridina
se preparó como sigue:
A) Una solución que contiene 108 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-metanol
en 5 ml de diclorometano anhidro a -78ºC bajo nitrógeno se trató con
45 \mul de cloruro de tionilo. La mezcla se agitó durante 1 hora
y se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se separó
bajo presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno para dar 120 mg de clorhidrato de
4-[3-clorometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-piridina
como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
Espectro de masa (ESI) m/z 4226 [M+H]^{+}.
B) A una solución de 120 mg clorhidrato de
4-[3-clorometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-piridina
en 1 ml de dimetilformamida anhidra agitada a temperatura ambiente
se añadió 85 mg de azido de sodio. La mezcla se agitó durante 1
hora. La mezcla se dividió entre éter dietílico y agua después se
extrajo tres veces. Los extractos combinados se redujeron bajo
presión reducida para dar 120 g de
4-[3-azidometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-piridina
como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
Espectro de masa (ESI) m/z 433 [M+H]^{+}.
Ejemplo
5
Una solución que contiene
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metilamina
en 2 ml de dimetilformamida anhidra a 0ºC bajo nitrógeno se trató
con 0,014 ml de isocianato de tricloroacetilo. La mezcla se agitó
durante 1,5 horas. El solvente se separó bajo presión reducida y
después el residuo se trató con 2 ml de metanol, 1 ml de agua y 100
mg de carbonato de potasio a 0ºC. La mezcla se agitó durante 0,33
horas y después se añadió 100 mg adicionales de carbonato de
potasio. La mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se dividió
entre acetato de etilo y agua después se extrajo con acetato de
etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera,
luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
vaporización instantánea sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano (1:9) para la elución para dar 20 mg de
1-[[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil]urea
como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI) m/z 450
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 3,90 (s, 2
H), 4,25 (d, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 4,50 (br s, 1 H), 6,40 (t, 1 H),
6,75 (s, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 8,30 (d, 2 H).
Ejemplo
6
Una solución que contiene 35 mg de 5-(3,5
diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metilamina
en 3 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente bajo
nitrógeno se trató con 0,024 ml de trietilamina y 0,007 ml de
cloruro de metansulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. La mezcla se dividió entre diclorometano y
carbonato de hidrógeno de sodio saturado después se extrajo tres
veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, luego se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización
instantánea sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano (1:9)
para la elución para dar 21 mg de
N-[[5-(diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil]metansulfonamida
como un sólido pardo. Espectro de masa (ESI) m/z 485
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 2,90 (s, 3
H), 3,92 (s, 2 H), 4,20 (d, 2 H), 4,73 (m, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 7,11
(d, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 8,30 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una solución que contiene 21 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metilamina
en 2 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente bajo
nitrógeno se trató con 0,014 ml de trietilamina y 0,004 ml de
cloroformiato de metilo. La mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla se dividió entre diclorometano y carbonato de hidrógeno de
sodio después se extrajo tres veces. Los extractos combinados se
lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano (1:19) para la elución para dar 15 mg de
metilo
[[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil-1H-pirazol-3-il]metil]carbamato
como un sólido amarillo. Espectro de masa (ESI) m/z 485
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO) 1,30 (d, 6 H), 3,45 (s, 3
H), 3,90 (s, 2 H), 4,28 (d, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 7,13
(d, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,65 (br t, 1 H), 8,30 (d,
2 H).
2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una solución de hidruro de litio aluminio (0,2
ml de solución 1 M en tetrahidrofurano) a 0ºC se le añadió una
solución de 80 mg de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-carboxílico
por goteo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas con agua
(0,007 ml), solución de hidróxido de sodio 2 M (0,007 ml) y luego
se adicionó más agua (0,011 ml). La mezcla se filtró y el solvente
se separó. El residuo se purificó mediante cromatografía por
vaporización sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano para
la elución, para dar 33 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-metanol
como una goma incolora. Espectro de masas (ES) m/z 438
[M]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO-d6) 1,30 (d, 6
H), 4,50 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,58 (br s, 2 H), 4,80 (m, 1 H),
5,18 (br s, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 7,45 (m, 1 H),
8,45 (d,
2 H).
2 H).
El material de partida éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-carboxílico
se preparó como sigue:
A) A una solución de 530 mg de éster etílico de
ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
en metanol (5 ml) a 0ºC se le añadieron 52 mg de borohidruro de
sodio y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió agua
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron para dejar 504 mg de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como un aceite incoloro. Espectro de masas (ES) m/z 389
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
B) A una solución de 504 mg de éster etílico de
ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 5 ml de diclorometano se le añadieron 375 mg de trifenilfosfina
y 474 mg de tetrabromuro de carbono. La mezcla de reacción se agitó
durante la noche. El solvente se separó y el residuo se purificó
mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice usando
éter dietílico/iso-hexano para la elución para dar
367 mg de éster etílico de ácido
4-bromometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como una goma incolora. Espectro de masas (ES) m/z 451
[M+H]^{+}.
A una solución de 55 mg de
4-(hidroximetil)piridina en DMF a 0ºC se le añadieron 20 mg
de hidruro de sodio (60% en aceite). A la mezcla se le añadió por
goteo una solución de 229 mg de éster etílico de ácido
4-bromometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 15
minutos se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano
(x3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía por vaporización usando acetato de etilo/isohexano
para la elución para dar 80 mg de éster etílico de ácido
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-carboxílico
como una goma incolora. Espectro de masas (ES) m/z 480
[M]^{+}.
[M]^{+}.
\newpage
Ejemplos
8A
Los compuestos mostrados en la tabla 5 se
prepararon de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 8.
Ejemplo
9
A una solución de 20 mg de
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-metanol
en 1 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 11 mg de isocianato
de tricloroetilo. La mezcla se agitó durante dos horas a 0ºC y
luego se separó el solvente. El residuo se disolvió en 2 ml de
metanol, se añadieron 1 ml de agua, 100 mg de carbonato de potasio
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía por
vaporización usando metanol/diclorometano para la elución, para dar
12 mg de éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico como un sólido blanco. Espectro de masas (ES)
m/z 481 [M]^{+}. ^{1}H RMN (DMSO-d6)
1,25 (d, 6 H), 4,50 (s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,80 (m, 1 H), 5,05 (s,
2 H), 6,55 (br s, 1 H), 6,75 (br s, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,16 (d, 2
H), 7,45 (m, 1 H), 8,43 (d, 2 H).
Claims (10)
1. Compuestos que son caracterizados
porque de la fórmula I:
en
donde
- R^{1}
- es alquilo o alquilo sustituido;
- R^{2}
- es arilo o arilo sustituido;
en donde arilo sustituido significa arilo
sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} sustituido, alcoxilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
fluir, cloro, bromo y ciano; y cuando alquilo
C_{1-4} sustituido significa alquilo
C_{1-4} sustituido con 1-3
sustituyentes elegidos entre hidroxilo, alcoxilo
C_{1-4}, CONH_{2} y NRR',
en donde R y R' son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o
-C(=O)CH_{3};
- R^{3}
- es hidroxi, amino, azido, hidroxialquilo de C_{1-4}, alquilsulfonilamino de C_{1-4} o un grupo de fórmula -X-(=O)-Z,
en donde X representa NR'''', O o un enlace
sencillo; en donde R'''' es hidrógeno o alquilo de
C_{1-4}, y
en donde Z es alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4} o
NR''R'''; en donde R'', R''' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo de C_{1-4};
A significa alquilo de
C_{1-12}, hidroxi-metilo,
aril-metilo, aril-metilo sustituido,
aril-metoxi-metil,
aril-metoxi-metilo sustituido,
heterociclilo-metilo,
heterociclilo-metilo sustituido,
heterociclilo-metoxi-metilo o
heterociclilo-metoxi-metilo
sustituido,
en donde aril-metilo sustituido
significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes
seleccionado de alcoxi de C_{1-4}, flúor, cloro y
bromo y
en donde
aril-metoxi-metilo sustituido
significa arilo sustituido con 1-5 sustituyentes,
heterociclilo-metilo sustituido o
heterociclilo-metoxi-metilo
sustituido significa heterociclilo sustituido con
1-4 sustituyentes, los sustituyentes seleccionados
de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, alquiltio de C_{1-4},
alquilamino de C_{1-4}, hidroxi, ciano, amino,
mercapto, flúor, cloro y bromo,
en donde arilo es un fenilo y naftilo
opcionalmente sustituido ambos opcionalmente
benzo-fusionados a un heterociclo o carbociclo
opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o
monocíclico, bicíclico o tri-cíclico aromático, por
ejemplo a ciclohexilo o ciclopentilo;
heterociclilo es 2-furilo,
3-furilo, 1-pirrolilo,
2-pirrolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
1-indolilo, 2-indolilo o
3-indolilo,
piridacin-3-ilo,
piridacin-4-ilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
[1,3,4]tiadiazol-2-ilo,
[1,3,4]-tiadiazol-5-ilo
o tetrahidropiran-4-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
1H-imidazol-2-ilo,
1H-imidazol-4-ilo,
1H-imidazol-5-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-4-ilo,
pirrolidin-5-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirimidin-5-ilo o
pirimidin-6-ilo.
así como sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I, que no sea
4-[5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-1-isopropil-3-hidroximetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-fluoro-piridina.
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde
- R^{1}
- es alquilo C_{1-12};
- R^{2}
- es fenilo o fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
flúor, cloro, bromo y ciano;
- R^{3}
- es hidroxilo, amino, azido, alquil C_{1-4}-sulfonil-amino o un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa NR'''' u O; en donde
R'''''' es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y
en donde Z es alquilo C_{1-4},
alcoxilo C_{1-4}, o NR''R''';
en donde R'', R''' son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4},
A significa heterociclil-metilo,
heterociclil-metilo sustituido o
heterociclil-metoxi-metilo,
en donde heterociclil-metilo
sustituido significa heterociclilo sustituido con
1-4 sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1-4}, flúor, cloro y bromo;
en donde arilo y heterociclilo son como se ha
definido en la reivindicación 1.
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
- R^{1}
- es alquilo de C_{1-12};
- R^{2}
- es fenilo o fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre
flúor, cloro, bromo y ciano;
- R^{3}
- es hidroxi, o un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa NR'''' u O; en donde R''''
es hidrógeno o alquilo de C_{1-4} y
en donde Z es NR''R'''; en donde R'', R''' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4},
A significa
heterociclilo-metilo,
heterociclilo-metilo sustituido o
heterociclilo-metoxi-metilo,
en donde heterociclilo-metilo
sustituido significa heterociclilo sustituido con
1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, y bromo; en donde heterociclilo es como
se ha definido en la reivindicación 1.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 caracterizados porque:
- R^{1}
- es alquilo de C_{1-4};
- R^{2}
- es fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados
flúor, cloro, bromo y ciano,
- R^{3}
- es hidroxi, o un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa NR'''' u O; en donde R''''
es hidrógeno o alquilo de C_{1-4} y
en donde Z NR''R'''; en donde R'', R''' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de
C_{1-4},
A significa
heterociclilo-metilo; en donde
heterociclilo-metilo sustituido es como se ha
definido en la reivindicación 1.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 caracterizados porque:
- R^{1}
- es alquilo de C_{1-4};
- R^{2}
- es fenilo sustituido,
en donde fenilo sustituido significa fenilo
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados
flúor, cloro, bromo y ciano;
- R^{3}
- es un grupo de la fórmula -X-C(=O)-Z,
en donde X representa O; y en donde Z es
NR''R'''; en donde R'', R''' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo de C_{1-4};
A significa piridil-metilo.
6. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es:
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil-1H-pirazol-3-metanol,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido metilcarbámico,
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metilamina,
1-[[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil]urea,
N-[[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil]metansulfonamida,
[[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metil]carbamato
de metilo,
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil-1H-pirazol-3-metanol,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metoximetil]-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
Éster
[5-(3,5-dicianofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-etil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metanol,
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-(2-tenil)-1H-pirazol-3-metanol,
5-(3,5-difluorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metanol,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-(2-tenil)-1H-pirazol-3-metílico
de ácido carbámico,
Éster
[5-(3,5-difluorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
5-(3-bromo-5-clorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-metanol,
4-[(5-bromo-2-metil-4-pirimidinil)metil]5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-3-metanol,
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazol-3-metanol,
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-(3,4-difluorobencil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-metanol,
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-metanol,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-4-(hidroximetil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
3-[[5-(3,5-diclorofeniltio)-3-(hidroximetil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il]metoximetil]benzonitrilo,
5-(3,5-diclorofeniltio)-4-[(2-furfuriloxi)metil]-1-isopropil-1H-pirazol-3-metanol,
5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-1H-pirazol-3,4-dimetanol,
Éster
[5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-4-(3-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
3-cloro-5-[5-(hidroximetil)-2-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-2H-pirazol-3-iltio]benzonitrilo,
Éster
[5-(3-cloro-5-cianofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il]metílico
de ácido carbámico,
5-(3-clorofeniltio)-1-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-1H-pirazol-3-metanol.
7. El compuesto de la fórmula I, éter o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición que contiene
el compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
8. Uso de un conjunto de la fórmula I, éter o
sal para el tratamiento de una enfermedad mediada por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Una composición farmacéutica
caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente
efectiva del compuesto, éter o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6
y, si se desea un vehículo inerte farmacéutico.
10. Un procedimiento para preparar un
medicamento, que comprende poner el compuesto, éter o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una forma de
administración galénica junto con un vehículo inerte
farmacéutico.
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