ES2291854T3 - Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. - Google Patents

Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. Download PDF

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ES2291854T3 ES04711607T ES04711607T ES2291854T3 ES 2291854 T3 ES2291854 T3 ES 2291854T3 ES 04711607 T ES04711607 T ES 04711607T ES 04711607 T ES04711607 T ES 04711607T ES 2291854 T3 ES2291854 T3 ES 2291854T3
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo consistente en C1-6alquilo, C1-6haloalquilo, C3-6alquenilo, C3-6alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C1-3alcoxi-C1-3alquilo, fenilo y bencilo, en donde, dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, C1-6alcoxilo, C1-6 haloalcoxilo, C1-6tioalquilo, nitro, halógeno y ciano; R2 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C1-6alquilo, C1-6alcoxilo, C1-6alcoxicarbonilo, y CONR6R7; R3 es C1-6alquilo sustituido, C1-3alcoxi-C1-3alquilo sustituido, C3-6alquenilo sustituido, C3-7 cicloalquilo, C1-6 alcoxilo opcionalmente sustituido, (CH2)nR5, CH(OH)R5, -(CH2)o-O-(CH2)pR5, NR6R7, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c.

Description

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
La invención se refiere al campo de la terapia antiviral y, en particular, a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa para el tratamiento de enfermedades mediadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos pirazol, composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos, métodos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VHC empleando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario, particularmente de los linfocitos T CD4^{+}, creando susceptibilidad a infecciones oportunistas. La infección por VIH también está asociada con un precursor del complejo relacionado con el SIDA (ARC), un síndrome caracterizado por síntomas como la limfadenopatía persistente generalizada, fiebre y pérdida de peso.
En común con otros retrovirus, el genoma de VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pol que están procesados por la proteasa viral para proporcionar la proteasa, la transcriptasa inversa (TI), endonucleasa/integrasa y proteínas estructurales maduras del núcleo viral. La interrupción de este procedimiento previene la producción de virus normalmente infecciosos. Se han dirigido numerosos esfuerzos hacia el control de VIH mediante inhibición de los enzimas codificados viralmente.
La quimioterapia actualmente disponible se dirige hacia dos enzimas virales cruciales: la proteasa de VIH y la transcriptasa inversa de VIH. (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572).Se han identificado dos clases generales de inhibidores de transcriptasa inversa (RTIs): nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) e inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTIs).
Los NRTIs normalmente son análogos de 2',3'-didesoxi nucleósidos (ddN) que deben ser fosforilados antes de interactuar con la TI viral. Los correspondientes trifosfatos funcionan como inhibidores competitivos o sustratos alternativos para la TI viral. Tras la incorporación en los ácidos nucleicos los análogos de nucleósido terminan el proceso de elongación de la cadena. La transcriptasa inversa de VIH posee la facultad de editar el DNA permitiendo a sus cadenas resistir el bloqueo mediante la escisión del análogo de nucleósido y continuando la elongación. Los NRTIs utilizados clínicamente incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y tenofovir (PMPA).
Los NNRTIs se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se unen reversiblemente a un lugar de unión de no sustrato en la transcriptasa inversa de VIH alterando así la forma del sitio activo o bloqueando la actividad polimerasa. (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq The role of Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1):19-26) Aunque se han identificado más de treinta clases estructurales de NNRTIs en el laboratorio, sólo tres compuestos han sido aprobados para la terapia del VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. Aunque inicialmente fueron una clase prometedora de compuestos, estudios in vitro e in vivo han revelado rápidamente que los NNRTIs presentan una barrera baja para la emergencia de cepas de VIH resistentes a fármacos cuando se utilizan en monoterapia así como que presentan toxicidad específica de clase. La resistencia a fármacos frecuentemente se desarrolla con sólo una mutación puntual en la TI.
Mientras que la terapia de combinación con NRTIs, PIs y NNRTIs posee, en muchos casos, cargas virales muy disminuidas y una progresión de la enfermedad lenta, permaneciendo algunos problemas terapéuticos significativos. Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, potencialmente ocurren a menudo reacciones adversas graves y los virus del VIH hábiles en crear variantes mutantes resistentes a fármacos de tipo salvaje de la proteasa y transcriptasa inversa, se reproducen rápidamente.
Existe una necesidad de encontrar fármacos más seguros con actividad contra las cepas salvajes y las cepas resistentes que aparecen más comúnmente del VIH.
WO 02/100852 (B. W. Dimock et al.) revela nuevos derivados de pirazol, procesos para la preparación de nuevos pirazoles, composiciones farmacéuticas que contienen los pirazoles y el uso de pirazoles como inhibidores del enzima transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana que está involucrado en la replicación viral. WO 02/30907 (B. W. Dymock et al.) también muestra nuevos pirazoles útiles para inhibir la transcriptasa inversa del VIH. Estas patentes están aquí incorporadas por referencia en su totalidad.
US 6,005,109 (W. S. Faraci) EP 0 691 128 (G. M. Bright et al.) y EP 0 959 074 (G. M. Bright et al.) presentan derivados de pirazol que poseen actividad antagonista del factor liberador de corticotropina.
EP 1 072 597 (Banks, B. J. et al.) presenta derivados de pirazol con actividad antagonista de endotelina. WO 97/04773 (J. I. Luengo et al.) revela fenil pirazoles como antagonistas del receptor de endotelina para el tratamiento de enfermedad cardiovascular o renal.
WO 02/04424 (R. G. Corbau et al.) presenta el uso de derivados de pirazol en la elaboración de un inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa, a nuevos derivados de pirazol y a procesos para la preparación de derivados de pirazol y para composiciones que contienen nuevos derivados de pirazol. WO02/085860 (L. H. Jones, et al) presentan compuestos pirazol, procesos para la preparación de los compuestos pirazol y usos para los compuestos para inhibir o modular el enzima viral transcriptasa inversa. El uso de los pirazoles para el tratamiento de enfermedades causadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) también está contemplado.
WO 00/66562 (V. B. Lohray et al.) revela compuestos pirazol fenilsulfinil-, fenilsulfonil- y tiofenilo- sustituidos que inhiben la r-hu COX-2 útiles para la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, y el tratamiento del dolor por fiebre e inflamación. WO 01/16138 (T. Kolasta y M. V. Patel) y WO 01/64669 (H. Cheng et al.) también presenta compuestos pirazol sulfonilfenilo sustituidos que inhiben COX-2.
Los derivados hidroxipirazoles han sido revelados por poseer actividad pesticida agroquímica. WO 99/33813 (P. Desbordes et al.) revela ariloxipirazoles fungicidas.
La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por virus de la inmunodeficiencia humana mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
1
en donde
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
R^{2}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
R^{3}
es C_{1-6}alquilo sustituido, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo sustituido, C_{3-6}alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6}al- coxilo opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5}, -CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, NR^{6}R^{7}, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
2
en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2,} o -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
\quad
dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{12}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o -C(=Y)Z;
R^{5}
es un anillo fenilo o heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
en donde
X^{1}
se selecciona del grupo consistente en - R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
X^{2}
se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
X^{3}
se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
\quad
dicho fenilo y anillo heteroarilo opcionalmente sustituidos con halo, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)Z, -X(C=O)Z
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{10} y R^{10a} son independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol, C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6} alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo, halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino, C_{1-3} dialquilamino, amino-C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo, y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo;
R^{4}
es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2} NHNH_{2};
R^{11}
es un anillo fenilo o heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinil pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
\vocalinvisible
\textoinvisible
n, o y p son como se definen posteriormente y s es 0 ó 1;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} (i) cogidos independientemente se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} hidroxialquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo o (ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
X, y Y son independientemente O o NR^{6};
Z
es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo;
n
es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4 y o + p \leq 5;
q
es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0 a 4, y 5 \geq (r1 + r2) \geq 2; y,
sales de adición ácida, hidratos y solvatos de las mismas;
con la condición de que R^{4} es (CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo sustituido, R^{2} es diferente de fenilo no sustituido.
En una realización de la invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
5
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido antes; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6},
-NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo opcionalmente sustituido; y, R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es IIIa-IIIh, o IIa-c; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo opcionalmente sustituido; y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo y fenilo; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{n}C(=O)Z o (CH_{2})_{n}XC(=O)Z; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo opcionalmente sustituido otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3}alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}
R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno; y R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es IIIa-IIIh o IIa-c; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{n}C(=O)Z o
-(CH_{2})_{n}XC-(=O)Z; y, R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o (CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno; y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{4} es C_{1-6}alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7}; y, R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es IIIa-IIIh; o IIa-c; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, R^{11} es
N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7}; y, otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}C(=O)Z o (CH_{2})_{n}
XC(=O)Z; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, comprendiendo la administración a un huésped que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, comprendiendo la coadministración a un huésped que lo necesite de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos, y al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en inhibidores de la proteasa de VIH, nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores CCR5 e inhibidores de la fusión viral.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, comprendiendo la coadministración a un huésped que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos; y un inhibidor de la transcriptasa inversa seleccionado del grupo consistente en zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina y estavudina, rescriptor, sustiva y viramune y/o un inhibidor de proteasa se selecciona del grupo consistente en saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavirat y atazanavir.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para inhibir una transcriptasa inversa de retrovirus comprendiendo la administración a un huésped que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde el huésped es infectado con una cepa de VIH expresando una transcriptasa inversa con al menos una mutación, comprendiendo la administración a un huésped que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido antes; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde dicha cepa de VIH presenta susceptibilidad reducida a efavirenz, delavirdina o nevirapina comprendiendo la administración a un huésped que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los mismos mezclados con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente suficiente para la administración en un régimen de dosis simple o múltiple para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana o para inhibir el VIH.
La frase "un" o "una" entidad tal como se utiliza aquí se refiere a una o más de una entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Así, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse aquí de forma intercambiable.
La frase "como se ha definido aquí anteriormente" se refiere a la primera definición proporcionada en el Resumen de la Invención.
El término "alquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un residuo hidrocarburo monovalente, saturado, de una cadena ramificada o sin ramificar, que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior incluyendo metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
El término "alquileno" tal como se utiliza aquí indica un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado o sin ramificar consistente únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, con 1 a 6 átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metiletileno, 3-metilpropileno, 2-etiletileno, pentileno, hexileno, y similares.
El término "haloalquilo" tal como se utiliza aquí denota un grupo alquilo de cadena ramificada o sin ramificar tal como se ha definido anteriormente en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. Ejemplos son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo. El término "fluoroalquilo" se refiere a un "haloalquilo" en donde el halógeno es flúor.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza aquí denota un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, esto es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "alquenilo" tal como se utiliza aquí denota una cadena radical de hicrocarburos sin sustituir con 2 a 6 átomos de carbono y que poseen uno o dos enlaces dobles olefínicos. Ejemplos son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
El término "alquinilo" tal como se utiliza aquí denota una cadena radical de hicrocarburo sin sustituir que posee de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o cuando es posible dos enlaces triples. Ejemplos son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo.
El término "alcoxilo" tal como se utiliza aquí denota una cadena de grupo alquiloxilo sin sustituir ramificado o sin ramificar en donde la porción "alquilo" es tal como se ha definido anteriormente tales como metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, i-propiloxilo, n-butiloxlo, i-butiloxilo, t-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxillo incluyendo sus isómeros.
El término "grupo haloalcoxilo" tal como se utiliza aquí indica un grupo -O-haloalquilo, en donde haloalquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos haloalcoxilo incluyen, pero no se limitan a, 2,2,2-trifluoroetoxilo, difluorometoxilo y 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-iso-propoxilo.
El término "alquiltio" o "tioalquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo -SR en donde R es un grupo alquilo tal como se ha definido aquí como tiometilo, tioetilo, n-tiopropilo, i-tiopropilo y n-tiobutilo incluyendo sus isómeros.
El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza aquí se refiere al radical R'R''-, en donde R' es un radical alcoxilo tal como se define aquí, y R'' es un radical alquileno tal como se define aquí sobrentendiendo que el punto de unión de la fracción alcoxialquilo estará en el radical alquileno. Los ejemplos son metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo incluyendo sus isómeros.
El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza aquí denota un radical R'R'' donde R' es un radical hidroxilo y R'' es alquileno tal como se define aquí y el punto de unión del radical hidroxialquilo estará en el radical alquileno.
El término "acilo" tal como se utiliza aquí denota un grupo de fórmula C(=O)R ("alquilcarbonilo") en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo, un alcoxilo, o un grupo NR'R''. El término acilo incluye un grupo de fórmula C(=O)OR^{6} ("alcoxicarbonilo") o C(=O)NR^{6}R^{7} ("carbamoílo") donde R es un grupo alquilo y R^{6} y R^{7} son tal como se definen anteriormente.
El término "agente acilante" tal como se utiliza aquí se refiere a un reactivo que es capaz de transferir una fracción acilo tal como se define previamente a otro grupo funcional capaz de reaccionar con el agente acilante. Normalmente se introduce un alquilcarbonilo por reacción con un anhídrido o un haluro de acilo. El término "anhídrido" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos de estructura general RC(O)-O-C(O)R en donde es tal como se define en el parágrafo previo. El término "haluro de acilo" tal como se utiliza aquí se refiere al grupo RC(O)X en donde X es bromo o cloro. Normalmente se introduce un alcoxicarbonilo por reacción con un cloruro de alcoxicarbonilo. El término "cloruro de alcoxicarbonilo" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos de la estructura general ROC(=O)Cl. Normalmente se introduce un grupo carbamoílo por reacción con un isocianato. El término "isocianato" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos de la estructura general RN=C=O.
El grupo funcional descrito como "-XC(=Y)Z" en donde X y Y son independientemente O ó NR^{6} y Z es C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{7}, alquilo o alcoxialquilo preferiblemente se refiere a "guanidinas" (-NR^{6}(=NR^{6})NR^{6}R^{7}), "imidatos"
(-OC(=NR^{6})-alquilo), "amidinas" (-NR^{6}C(=NR^{6})alquilo), "carbonatos" (-OC(=O)OR), "carbamatos" (-OC(=O)NR^{6}
R^{7} o -NR^{6}C(=O)OR), "ureas" (-NR^{6}C(=O)NR^{6}R^{7}), "amidas" (-NR^{6}C(=O)alquilo) o "ésteres" (-OC(=O)alquilo) donde R^{6} y R^{7} son tal como se definen aquí y R es un grupo alquilo.
El grupo funcional "C(=Y)Z" tal como se utiliza aquí se refiere a ésteres, amidas, imidatos y amidinas.
El término "heterociclilalquilo" tal como se utiliza aquí indica un radical -R'R'' donde R' es un radical alquileno y R'' es un radical heterociclilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2-piperidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, morfolin-1-ilpropilo, y similares.
El término "alquilamino" tal como se utiliza aquí indica un radical -NR'R'', en donde R' es hidrógeno y R'' es un radical alquilo tal como se define aquí. El término "dialquilamino" tal como se utiliza aquí indica un radical -NR'R'', en donde R' y R'' son radicales alquilo tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino, diciclopropilmetilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di(1-metiletil)amino, y similares.
El término "arilo" tal como se utiliza aquí denota un grupo aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Ejemplos de grupos arilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo (por ejemplo 1-naftilo o 2-naftilo). Los sustituyentes apropiados para arilo se seleccionan del grupo constituido por C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, alcoxicarbonilo, CONR^{6}R^{7}, nitro, halógeno y ciano. Fenilo opcionalmente sustituido en R^{2} puede ser por ejemplo 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4,5,6-pentacloro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 3,6-dicianofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,6-dibromofenilo o 3-cloro-5-ciano-
fenilo,
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" tal como se utiliza aquí indica un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo con al menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos N, O, ó S, siendo los átomos del anillo restantes carbono, sobreentendiendo que el punto de unión de dicho radical heteroarilo estará en dicho anillo aromático. También es bien conocido por aquellos entendidos en el arte, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus homólogos que son todo carbono. Así, con los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita tan solo tener algún grado de carácter aromático. Ejemplos de fracciones heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos con de 5 a 6 átomos en el anillo e incluyendo 1 a 3 heteroátomos, pero no limitándose a éstos, incluyendo, e incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinona, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolina, y oxadiaxolina que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tio, haloalcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo.
El término "heterociclilalquilo" tal como se utiliza aquí indica un radical -R'R'' donde R' es un radical alquileno y R'' es un radical heterociclilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-piperidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, morfolin-1-ilpropilo, y similares.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza aquí indica un anillo no aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y uno o más heteroátomos N, S, ó O. Un grupo heterocíclico puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el anillo siempre que el anillo no se vuelva aromático por su presencia. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino. Un grupo heterocíclico puede estar sustituido o sin sustituir con uno a tres sustituyentes apropiados seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tio, haloalcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo.
Los términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" tal como se utilizan aquí se refieren a -NH_{2}, -NHR y -NR_{2} respectivamente y R es alquilo tal como se define anteriormente. Los dos grupos alquilo unidos a un nitrógeno en una fracción dialquilo pueden ser iguales o diferentes. Los términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" tal como se utiliza aquí se refieren a NH_{2}(CH_{2})n-, RHN(CH_{2})n-, y R_{2}N(CH_{2})n- respectivamente en donde n es 1 a 6 y R es alquilo tal como se define anteriormente.
El término "acilo" o "alquilcarbonilo" tal como se utiliza aquí denota un radical de fórmula C(=O)R en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo.
El término "acilamino" tal como se utiliza aquí denota un radical de fórmula -NH-C(=O)-R en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo conteniendo de 3 a 7 átomos de carbono o un arilo.
El término "halógeno" tal como se utiliza aquí indica flúor, cloro, bromo, o yodo. Según el caso, el significado del término "halo" comprende flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "tioalquilo" o "alquiltio" indica un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es tal como se ha definido anteriormente tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluyendo sus isómeros.
El término "alquilsulfinilo" tal como se utiliza aquí indica el radical -S(O)R', en donde R' es alquilo tal como se define aquí. Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilsulfinilo e iso-propilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo" tal como se utiliza aquí indica el radical -S(O)_{2}R', en donde R' es alquilo tal como se define aquí. Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo e iso-propilsulfonilo.
El término "agente sulfonilante" tal como se utiliza aquí se refiere a un reactivo que es capaz de transferir una fracción alquil sulfonilo tal como se define previamente a otro grupo funcional capaz de reaccionar con el agente sulfonilante tal como un cloruro de sulfonilo Cl-SO_{2}-R.
El prefijo "carbamoílo" tal como se utiliza aquí indica el radical -CONH_{2}. El prefijo "N-alquilcarbamoílo" y "N,N-dialquilcarbamoílo" tal como se utiliza aquí indica un radical CONHR' o CONR'R'' respectivamente en donde los grupos R' y R'' son independientemente alquilo tal como se definen aquí.
El término "homólogo" tal como se utiliza aquí se refiere a una serie de compuestos relacionados cuyas estructuras en alguna parte de la molécula difiere solo por un -(CH_{2})- o -(CH_{2})_{n}- de otro miembro de esta serie.
Los compuestos de fórmula I exhiben tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconversibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio e intentos para aislar tautómeros individuales normalmente producen una mezcla de propiedades físicas y químicas que consisten en una mezcla de compuestos. La posición en equilibrio depende de las características químicas en la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticas, tal como acetaldehído, la forma ceto predomina mientras; en fenoles, la forma enol predomina. Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen ceto/enol (-C(=O)-CH- \leftrightarrow -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- \leftrightarrow -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- \leftrightarrow -C(-NHR)=N-) tautómeros. Los últimos dos son particularmente comunes en los anillos de heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Los compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida con ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos (por ejemplo ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos (por ejemplo con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y similares).
El término "solvato" tal como se utiliza aquí indica un compuesto de la invención o una sal, del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración en humanos en cantidades pequeñas.
El término "hidrato" tal como se utiliza aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequeométrica o no estequeométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término "especie salvaje" tal como se utiliza aquí se refiere al virus VIH que posee el genotipo dominante que naturalmente aparece en la población normal que no ha sido expuesta al los inhibidores de la transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa de tipo salvaje" tal como se utiliza aquí se refiere a la transcriptasa inversa con un número de acceso P03366 depositada en la base de datos SwissProt.
El término "susceptibilidad reducida" tal como se utiliza aquí se refiere a un cambio de 10 veces o más en la sensibilidad de un virus particular aislado comparado con la sensibilidad exhibida por el tipo de virus salvaje en el mismo sistema experimental.
Compuestos
En la siguiente tabla se proporcionan ejemplos de compuestos representativos en el campo de la invención. Estos ejemplos y preparaciones se proporcionan para posibilitar a aquellos entendidos en el campo un entendimiento más claro y para poner en práctica la presente invención. No deberían ser considerados como una limitación del campo de la investigación, sino meramente como representativos e ilustrativos de la misma.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Aplicación está basada en AUTONOM^{TM} V.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC.
TABLA 1
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Preparación de compuestos
Los 2H-pirazol-3-oles usados como precursores sintéticos de compuestos de la presente invención se prepararon por ciclación de hidrazinas N-sustituidas o hidrazina y un \beta-cetoéster opcionalmente sustituido (esquema 1). (R. H. Wiley y P. Wiley, Pyrazolines, Pyrazolidines and Derivatives en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 20, A. Weissberger (ed.), J. Wiley & Sons, New York, 1964, pp. 18-31 y 95-97; K. Kirschke, 1H-Pirazoles, en Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp. 433-448).
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Esquema 1
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22 
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Los C-3 sustituidos carboetoxi pirazoles se prepararon por reacción de 1,2-bis-etoxicarbonil-etenóxido sódico y una hidrazina sustituida o hidrato de hidrazina en benceno a reflujo para proporcionar 2a y 3 respectivamente (Esquema 2). La alquilación de N-1 del pirazol 3 se consiguió protegiendo el sustituyente hidroxilo, que se puede obtener convenientemente como un silil éter, por ejemplo 5, (otros grupos protectores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York, New York, 3ª edición, 1999) seguido de alquilación y desprotección para proporcionar 6. La alquilación del nitrógeno se obtiene normalmente tratando secuencialmente 5 con una base y un agente alquilante. Las bases normales para la transformación son carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, t-butóxido potásico en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil pirrolidinona (NMP), acetonitrilo y tetrahidrofurano (THF). Alternativamente la ciclación se puede llevar a cabo con una hidrazina sustituida con un grupo protector lábil (por ejemplo, p -CH_{2}C_{6}H_{4}OMe) que a continuación se puede escindir para proporcionar 3.
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Esquema 2
23 
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La introducción de un grupo formilo en la posición 4 bajo las condiciones de Vilsmeyer ocurre con desplazamiento concomitante del grupo hidroxilo por un cloruro para proporcionar el intermediario funcionalizado pirazol 4. (G. Jones y S. P. Stanforth, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, 1997, vol. 49, capítulo 1). El sustituyente C-5 hidroxilo se desplaza rápidamente por cloro aún en ausencia del sustituyente C-4 formilo por tratamiento con POCl_{3}. (K. Kirschke, 1H-Pyrazoles, en Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp. 638-641).
El desplazamiento del cloro con un fenóxido sódico o piridinóxido sódico opcionalmente sustituido en DMF proporciona el 5-ariloxi pirazol 7. La reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) u otros disolventes polares apróticos tal como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA) o N,N-dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como n-butil litio, hidruro sódico, o terc-butóxido sódico. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde 0ºC hasta temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre 10ºC y alrededor de 180ºC.
Los 4-alquil pirazoles se prepararon por reacción del aldehído con un alquilo reactivo de Grignard para producir un carbinol secundario 8 y a continuación reduciendo el carbinol secundario con trietilsilano para proporcionar 9. (Esquema 3) Un entendido en el campo reconocerá que aunque el esquema se describe con un reactivo metilo de Grignard otros reactivos alquilo y alquenilo de Grignard así como otros derivados organometálicos comúnmente usados en síntesis orgánica, incluyendo, pero no limitándose a, litio, zinc, cadmio, zirconio, sodio, potasio, también son suficientes. La reacción se lleva a cabo a temperaturas en un rango desde -78ºC a 0ºC en disolventes inertes que incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, hexano.
La reducción del aldehído 7 a carbinol 12 se consigue con un agente reductor hidruro. Agentes reductores típicos incluyen borhidruro sódico, borhidruro de litio, y triacetoxiborohidruro sódico. Alternativamente se puede aplicar la hidrogenación catalítica u otros agentes reductores conocidos en el campo. Las reducciones NaBH_{4} se llevan a cabo convenientemente en un disolvente orgánico por ejemplo disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, propanol o éteres tal como tetrahidrofurano, dietil éter, o dimetoxietano o una mezcla de los disolventes mencionados. Los disolventes apróticos se requieren para reactivos de transferencia de hidruros más reactivos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción de reducción también se puede llevar a cabo tal como se describe en los libros de texto de química orgánica por ejemplo en J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons. El carbinol puede además ser derivado 13 (R^{13} = acilo, alquilo, aralquilo, arilo, carbamoílo).
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Esquema 3
24
Alternativamente, el C-4 aldehído se puede convertir entonces en el alqueno 14 (Esquema 3) o alqueno sustituido con un reactivo de Wittig o Emmons-Wadsworth (ver J. W. Schulenberger y S. Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1965 vol. 14, capitulo 1, pp. 1-51; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 956-963). La reacción de olefinación se lleva a cabo mediante procedimientos similares a aquellos descritos en la literatura, por ejemplo en presencia de una base fuerte tal como n-butil litio o preferiblemente hidruro sódico en un disolvente orgánico tal como éteres anhidros tal como dietil éter, dibutil éter, dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC. La olefinación proporciona un método efectivo para la homologación del sustituyente C-4.
Opcionalmente el alqueno resultante se puede reducir a 15a por hidrogenación catalítica con un catalizador estándar platino, paladio y rutenio en materiales de soporte tal como carbono activado o alúmina, o generalmente tal como se describe en los libros de texto de química orgánica (por ejemplo J. March (1992), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed. John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 771-780) bajo una presión de 1-40 atmósferas; o, disolviendo un metal reductor (Yuon et al., Tetrahedron Lett 1986 27:2409; Hudlicki et al. Tetrahedron Lett. 1987 28:5287) si se desea. Los disolventes apropiados para la reacción de hidrogenación son disolventes orgánicos tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano), ésteres (por ejemplo acetato de etilo), hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano) o hidrocarburos (por ejemplo hexano, ciclohexano y tolueno). La disolución de metales reductores se lleva a cabo con magnesio en metanol. La reducción de 15a con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), hidruro de aluminio litio o trietilborohidruro de litio proporciona el diol 15b.
La introducción de sustituyentes en el C-4 también puede conseguirse por una acilación del hidroxipirazol (Esquema 4). El derivado acilo 16 (paso a) en donde R^{15} es alquilo, arilo o aralquilo se forma por reacción del correspondiente cloruro de ácido con un 5-hidroxi-pirazol 2. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones conocidas desde reacciones de acilación por ejemplo en un disolvente inerte, tal como éteres por ejemplo tetrahidrofurano anhidro, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano, o una mezcla de los disolventes mencionados, a una temperatura de reacción de temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla en presencia de un catalizador como Ca(OH)_{2}, K_{2}CO_{3}, AlCl_{3}, BF_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4} o ZnCl_{2}.
El 5-hidroxi pirazol 16 se convierte fácilmente en un derivado de 5-cloropirazol 17 con un agente de cloración tal como (COCl)_{2}, HCl, PCl_{5}, PCl_{3}, SOCl_{2} o POCl_{3}. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) a una temperatura de reacción entre alrededor de 50ºC y alrededor de 180ºC. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o cloroformo), hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los disolventes mencionados.
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Esquema 4
25
La reducción del carbonilo 18 a alcano 19 (esquema 4, paso d) se consigue con alquilsilano en presencia de un ácido prótico o de Lewis. La reacción se lleva a cabo convenientemente con trimetilsilano, trietilsilano o tripropilsilano. El ácido trifluoroacético (TFA) es el ácido prótico preferido y SnCl_{4} es el ácido de Lewis preferido (D. L. Comins et al., Tetrahedron. Lett., 1986, 27:1869) a una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC. Opcionalmente, el derivado oxo 18 se reduce directamente al correspondiente metileno 19 usando otros procedimientos conocidos en el arte, por ejemplo, la reducción de Clemmensen, la reducción Wolff-Kischner y la hidogenólisis de tioacetales o reducción.
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Esquema 5
26
El C-3 éster o pirazoles 8 y 25 (Esquema 5) se convierten en las correspondientes amidas 45 por transamidación o por saponificación del éster que puede entonces convertirse en la amida por una metodología estándar (J. March Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 419-424). Un pirazol con un nitrilo 23 se convirtió en el correspondiente imidato 46 por tratamiento del nitrilo con un alcohol en presencia de ácido clorhídrico. R. Sandler y W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2ª Ed., Academic Press, New York, vol. III, 1986, pp. 314-330). Las amidinas 47 se prepararon por tratamiento de un imidato con amoníaco o una amina sustituida o, alternativamente por tratamiento secuencial de una amida 45 con oxicloruro de fósforo y amoníaco o una amina sustituida.
El C-3 carbinol en 9 (Esquema 6) se puede convertir a ésteres (20; R^{13} = C(=O)R^{6}), carbonatos (20; R^{13} = C(=O)OR^{6}) y carbamatos (20; R^{13} = C(=O)NHR^{6}) por condensación de 9 con cloruros de ácido o anhídridos, alquilcloroformiatos, e isocianatos respectivamente (J. March Advanced Organic Chemistry 4^{th} Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 392-396 y 891-892; S. R. Sandler y W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2ª Ed., Academic Press, New York, vol. I, 1983, pp. 299-304; vol. II, 1986, 260-271). Los éteres (20; R^{13} = alquilo o aralquilo) se pueden preparar mediante la síntesis de éteres de Williamson o la reacción de Mitsunobu (March supra. pp. 386-87; S. R. Sandler y W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2ª Ed., Academic Press, New York, vol. I, 1983, pp. 129-133). La síntesis de éteres de Williamson se puede llevar a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como disolventes polares apróticos del tipo N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo o tetrahidrofurano usando una base tal como hidruro sódico, hidruro de litio, hidruro potásico, terc-butóxido potásico, carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico o aminas orgánicas tales como trietilamina o una N-alquilo morfolina tal como N-metilmorfolina a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Alternativamente, el carbinol se puede entonces convertir en haluro de alquilo y reaccionar con un fenóxido de metal alcalino.
Las aminas 21 se prepararon a partir del alcohol 9 mediante la condensación de Mitsunobu (March supra. pp. 414-415). El tratamiento de 21 con agentes acilantes proporciona amidas (22; R^{13} = COR^{6}), carbamatos (22; R^{13} = CO_{2}R^{6}) y ureas (22; R^{13} = C(=O)NHR^{6}). Las guanidinas (22; R^{13} = C(=NH)NR^{6}R^{7}) se prepararon a partir de la tiourea (22; R^{13} = C(=S)NHR^{6}) por tratamiento secuencial con dimetilsulfato y una amina. (Y. Yamamoto et al. Synthesis and Chemistry of Guanidines in The Chemistry of Amidines & Imidates, S. Patai y Z. Rappoport (Eds.), Wiley & Sons, Chichester 1991, Capitulo 10, pps.489-492). La condensación de la amina con un agente sulfonilante produce la correspondiente sulfonamida (22; R^{13} = SO_{2}R^{6}).
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Esquema 6
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27 
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Los derivados de amina y carbinol homólogos se prepararon en un procedimiento en dos pasos que comprende la conversión del alcohol primario a un haluro de alquilo y desplazamiento del haluro con cianuro sódico. El nitrilo resultante 23 se puede reducir a la amina 24 (R^{13} = H) mediante tratamiento secuencial con hidruro de diisobutilaluminio y borhidruro sódico. La amina resultante 24 (R^{13} = H) se puede tratar con agentes de acilación, alquilación y sulfonilación. La hidrólisis y esterificación de 23 proporciona el correspondiente éster 25 (R^{14} = Me) que se redujo a alcohol (26; R^{13} = H) y además se derivó con agentes alquilantes y acilantes tal como se describe anteriormente.
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Esquema 7
28 
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La introducción de sustituyentes heterociclilalquilo en la posición C-3 del pirazol se consiguió mediante la modificación del nitrilo 23 o el éster 25. Las piridazinonas 28 se prepararon mediante condensación catalizada por una base de un éster o nitrilo apropiadamente sustituido y 3,6-dicloropiridazina (Esquema 7). La condensación se consigue eficientemente con hidruro sódico y DMF. La hidrólisis de 27a ó 27b bajo condiciones acídicas con ácido clorhídrico acuoso y ácido acético resultó en la hidrólisis, descarboxilación e hidrólisis concomitante de la cloropiridazina para producir la piridazinona 28.
El 2-oxo-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol 30a se preparó mediante ciclación de una hidracida de acilo 29 con fosgeno (o equivalentes tal como carbonil diimidazol, alquil cloroformiatos y similares) para producir directamente el oxadiazol deseado. (A. Hetzheim, 1,3,4 Oxadiazoles en Houben-Weil Methoden der Organischen Chemie, Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Verlag, Stuttgart; 1994, pp531-536) (Esquema 7) Los 2-oxo-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazoles 30b se prepararon por condensación de un O-alquilo imidato 31 y metoxitiocarbonil hidrazida que produce un 2-metoxi-3,4-tidiazol derivado 32 que se hidrolizó al correspondiente 2-oxo-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol 30b bajo condiciones acídicas (H. Kristinsson et al. Helv. Chim. Acta 1982 65:2606). Alternativamente, la ciclación de N-acil-N'-alcoxicarbonil hidrazidas con reactivos de Lawesson puede producir directamente el tiadiazol (B. P. Rasmussen et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1985 62). Las triazolonas 34 se pueden preparar mediante carbamoilación de una hidracida de acilo 29 con isocianato de etilo para proporcionar una N-acil-N-carbamoilhidrazida 33 ciclada a la triazolona 34 tras tratamiento con hidróxido potásico metanólico.
Otras cadenas laterales que contienen heteroarilo fueron accesibles explotando las variaciones fácilmente accesibles en la posición 3 de éste. Los compuestos halometilo (ver, por ejemplo, 37) son susceptibles al desplazamiento nucleofílico mediante heteroátomos que producen el imidazol-1-ilmetilo (67), pirazol-1-ilmetilo (68) y compuestos N-sustituido uracilos (72). (ver ejemplos 41 y 42) Las uniones a un átomo de carbono de los sustituyentes heteroarilo se pueden introducir por adición del compuesto organometálico apropiadamente protegido a un pirazol con cadenas laterales que contienen aldehídos (por ejemplo 105) seguido de la eliminación reductora de la fracción carbinol y a continuación desprotección si es apropiado (ver ejemplos 43-44, 46 y 47). Los heteroarilo y heterociclos también se pueden introducir mediante cicloadiciones [1,3]bipolares de compuestos 1,3-dipolares y a enlaces múltiples (ver, por ejemplo, J. March Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 836-839). Esta cicloadición de azidas a nitrilos proporciona el tetrazol 73 (ejemplo 36).
Dosis y administración
Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración incluyendo la vía parenteral tópica continua (gotero intravenoso) parenteral tópica, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que pueden incluir un agente potenciador de la penetración), bucal, nasal y administración en supositorios, entre otras vías de administración. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones.
Para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, los compuestos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden formular con un excipiente orgánico o inorgánico terapéuticamente inerte, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blandas y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones. Los compuestos de fórmula I se pueden formular en mezcla con un vehículo farmacéuticamente inerte. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente como sales farmacológicamente aceptables. Debido a que los compuestos de la presente invención son principalmente solubles en agua, éstos se pueden administrar intravenosamente en una solución salina fisiológica (por ejemplo, tamponada a un pH de alrededor de 7,2 a 7,5). Los tampones convencionales tales como fosfatos, bicarbonatos o citratos se pueden usar en las presentes combinaciones. Los excipientes apropiados para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, y cápsulas de gelatina duras son, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz y derivados del mismo, talco, y ácido esteárico o sus sales. Si se desea, los comprimidos o cápsulas pueden tener cubierta entérica o liberación sostenida mediante técnicas estándar. Los excipientes apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos. Los excipientes apropiados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes, polioles, glicerina o aceites vegetales. Excipientes apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos. Los excipientes apropiados para soluciones y jarabes para uso enteral son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener otros agentes terapéuticamente activos conocidos en el campo.
Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas contienen un compuesto de la presente invención tal como se describe en los Ejemplos 6-8. Un científico que conozca la formulación podrá modificar las formulaciones con los conocimientos de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una vía particular de administración sin hacer que las composiciones de la presente invención sean inestables o comprometer su actividad terapéutica.
En particular, la modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua y otros vehículos, por ejemplo, pueden conseguirse fácilmente con modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.), que se encuentran dentro del conocimiento de cualquier entendido en el campo. También está dentro del conocimiento ordinario del arte modificar la vía de administración y el régimen de dosis de un compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para tener el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí indica una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. Esta dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. Para la administración oral, una dosis diaria entre alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día será la apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosis diaria preferida está entre alrededor de 0,1 y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0,1 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente alrededor de 1,0 y alrededor de 100 mg/kg peso corporal por día. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% a alrededor de 95% de compuesto activo (p/p). La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis por día.
En realizaciones de la invención, el compuesto activo o una sal se puede administrar en combinación con otro agente antiviral, tal como un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, otro inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa o un inhibidor de la VIH proteasa. Cuando el compuesto activo o sus derivados o sales se administran en combinación con otro agente antiviral la actividad puede aumentar por encima del compuesto padre. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, tal administración puede ser concurrente o secuencial respecto a la de derivados de nucleósidos. "Administración concurrente" tal como se utiliza aquí así incluye la administración de los agentes al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
Se entenderá que las referencias aquí a un tratamiento se refiere a la prevención así como al tratamiento de las condiciones existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de humanos así como de otros animales. Además, el tratamiento de una infección por VIH, tal como se usa aquí, también incluye el tratamiento o prevención de una enfermedad o una condición asociada con o mediada por la infección por VIH, o los síntomas clínicos de los mismos.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosis unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaquetado contiene cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas, y polvos empaquetados en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o gragea por si misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por varios métodos conocidos en el arte de la química orgánica. Los materiales de partida para la síntesis pueden ser tanto fácilmente obtenidos de un proveedor comercial o se conocen o se pueden preparar por si mismos por técnicas conocidas en el arte. Los siguientes ejemplos (infra) se dan para permitir a aquellos entendidos en el campo entender más claramente y poner en práctica la presente invención. Éstos no se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, sino que meramente son ilustrativos y representativos de la misma.
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Ejemplo 1 5-Hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
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La sal sódica del dietiloxalacetato (14,53 g, 69,15 mmol) se disolvió en 100 mL de benceno y se agitó durante 20 min. A la solución se añadieron 100 mL de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min. Se añadió hidrazina monohidrocloruro (9,47 g, 138 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min adicionales. La reacción se llevó a reflujo a 100ºC durante 24 h. La reacción entonces se apartó del calor y se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con 10% ácido clorhídrico, una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y entonces salmuera. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido aceitoso que entonces se trituró con una mezcla 2:1 de éter dietílico:hexanos para proporcionar 3 (10,00 g, 92%) en forma de sólido de color blanco apagado: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 157.
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Ejemplo 2 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
30
Una solución de hidroxi pirazol 3 (1,00 g, 6,40 mmol) en 10 mL de dimetilformamida se enfrió a 0ºC y se purgó con nitrógeno. Se añadieron 12,8 mL (12,8 mmol) de BDCS Reactivo de Sililación (Aldrich) y la reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se trató mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas además se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se filtraron. El exceso de disolvente se extrajo al vacío para proporcionar un aceite oscuro. El producto bruto se purificó vía cromatografía en gel de sílice con hexanos:acetato de etilo (9:1) para proporcionar el silil éter deseado 5 (1,64 g, 94%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 271.
Ejemplo 3 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
31
El sililenol éter 5 (R^{1} = H) (1,64 g, 6,06 mmol) se disolvió en 15 mL de dimetilformamida bajo nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Entonces se añadió carbonato sódico a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 min mientras se purgaba con nitrógeno. Entonces se añadió 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano (1,00 g, 6,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción entonces se llevó a reflujo durante 24 h adicionales. La reacción se trató mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera. La mezcla se secó con MgSO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con elución de hexanos:acetato de etilo (85:15) para obtener 5 (R^{1} = CH_{3}; 1,84 g, 85%).
Ejemplo 4 5-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
32
El sililenol éter 5 (1,84 g, 5,22 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano y se agitó bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó durante 15 min adicionales. Entonces se añadió fluoruro de tetrabutilamonio hidrato (1,36 g, 5,22 mmol) al recipiente de reacción y se dejó agitando durante 24 h. La reacción se trató mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron además con agua entonces salmuera, se secó con MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite amarillo de color pálido. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexanos:acetato de etilo (3:1) para proporcionar el producto deseado 6 (R^{1} = CH_{2}CF_{3}; 1,14 g, 91%).
Ejemplo 5 1-Etil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
33
Se añadió ácido acético (100 mL) vía un embudo con goteo a una solución de dietiloxalacetato, sal sódica (12,8 g, 60,9 mmol) en 175 mL de benceno a temperatura ambiente. Tras completar la adición, se añadió gota a gota una solución de etil hidrazina, sal oxalato (9,1 g, 60,9 mmol) en 40 mL de agua templada con agitación. Tras estar calentando a reflujo durante 36 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se puso en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido aceitoso marronoso. Este residuo entonces se trituró con una mezcla 2:1 de éter dietílico:hexanos para dar 2b (7,7 g) en forma de un sólido de color blanco apagado: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 185.
Ejemplo 6 5-Cloro-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
34
Un matraz con el culo redondo que contiene 100 mL de 1,2-dicloroetano se enfrió a 0ºC y se purgó con nitrógeno. Se añadió dimetilformamida (14,75 g, 201 mmol) y se dejó agitando durante 5 min a 0ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo (155 g, 1,0 mol) lentamente mientras se mantenía la temperatura interna de 0ºC. Una solución del hidroxi pirazol (20,0 g, 100 mmol) disuelta en 100 mL de 1,2-dicloroetano se añadió lentamente a la mezcla de dimetilformamida y oxicloruro de fósforo a 0ºC. Tras la adición completa del hidroxi pirazol, el recipiente de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Finalmente la reacción se calentó a 110ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se retiró del calor y se llevó a temperatura ambiente. El exceso de 1,2-dicloroetano y oxicloruro de fósforo se eliminó al vacío para proporcionar un aceite de color negro. El aceite se disolvió lentamente en un exceso de solución saturada de bicarbonato sódico y se agitó durante 6 h adicionales. La mezcla se extrajo con una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y acetato de etilo, y se lavó con agua y entonces salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar un aceite oscuro. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexanos:acetato de etilo (9:1) para proporcionar el producto (20,34 g, 80%;).
Ejemplo 7 5-(3-Cloro-fenoxi)-4-formil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
35
Se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0,48 g, 12 mmol) en porciones al 3-clorofenol (1,54 g, 12 mmol) en 40 mL de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente. Tras agitar una solución de fenóxido durante 15 min, se añadió 4a (2,0 g, 8,2 mmol) en una porción y la reacción entonces se calentó a 110ºC bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y entonces se puso en una solución 0,5 N de bisulfato sódico. El producto bruto se extrajo usando una mezcla 1:1 de hexanos:acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 0,1 N NaOH y salmuera, y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto entonces se purificó por cromatografía en gel de sílice (10:1 entonces 5:1 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 7c (2,3 g) en forma de un sólido de color blanco: LRMS (electroespray): m/z [M+H]^{+} = 337.
Ejemplo 8 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-(1-hidroxi-etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
36
Se añadió lentamente bromuro de metil magnesio (3,0 M en tetrahidrofurano, 0,9 mL, 2,7 mmol) a una solución de 7a en THF:éter dietílico (1:6, 30 mL) a -30ºC. Tras completar la adición, la reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Entonces se añadieron 0,3 mL adicionales de reactivo de Grignard, se continuó agitando durante 1 h adicional. La reacción se trató mediante adición de cloruro amónico saturado acuoso. El producto se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (10:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,93 g) en forma de aceite incoloro: LRMS (electroespray); m/z [M+Na]^{+} = 409.
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Ejemplo 9 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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37 
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A una solución del alcohol (0,61 g, 1,6 mmol) y ácido trifluoroacético (1,3 mL, 17 mmol) en 20 mL de diclorometano se añadió trietilsilano (0,28 mL, 1,7 mmol) a temperatura ambiente. Tras 2 h, se añadió 0,28 mL adicionales de trietilsilano y la reacción se agitó durante toda la noche. Otros 0,3 mL de trietilsilano entonces se añadieron y la reacción se completó tras 5 h adicionales. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (20:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,55 g): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 371.
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Ejemplo 10 [5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-metanol 
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38 
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Se añadió lentamente trietilborohidruro de litio (1,0 M en THF, 3,0 mL, 3,0 mmol) al éster 8a (0,54 g, 1,5 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano a -20ºC. La reacción se agitó a -20ºC durante 30 min, entonces a 0ºC durante 1 h adicional. La reacción entonces se trató por adición de 4 mL de una solución al 10% de ácido acético en etanol. Tras 10 min, los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se recogió en 1 M HCl y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato acuoso sódico saturado y salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo) dió 9a (0,42 g) en forma de sólido de color blanco: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 329.
Ejemplo 11 3-Clorometil-5-(3,5-dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol
39
Se añadió cloruro de tionilo gota a gota (0,13 mL, 1,8 mmol) a una solución enfriada en hielo de 9a (0,35 g, 1,1 mmol) en 10 mL de diclorometano. Tras 1 h, el disolvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con bicarbonato sódico saturado acuoso, y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío para dar 35 (0,37 g) en una pureza suficiente que no necesitó ninguna purificación: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 347.
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Ejemplo 12 [5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
40
Una solución de 35 (0,37 g, 1,1 mmol) en 2 mL de dimetil sulfóxido se añadió a una mezcla en agitación de cianuro sódico (0,11 g, 2,2 mmol) en 10 mL de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente. Tras 4 h la mezcla de reacción se puso en hidróxido sódico acuoso 0,1 N y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se diluyeron con un volumen igual de hexanos entonces se lavó tres veces con agua y entonces salmuera. Los disolventes entonces se eliminaron al vacío y la purificación por cromatografía en gel de sílice (8:1 entonces 5:1 hexanos:acetato de etilo) dió 23a (0,345 g): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 338.
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Ejemplo 13 2-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-etilamina
41
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M en tolueno, 0,88 mL, 1,3 mmol) lentamente a una solución de 23a (0,15 g, 0,44 mmol) en 5 mL de tolueno a -10ºC. Se continuó agitando a -10ºC durante 30 min, entonces se añadió borhidruro sódico (0,10 g, 2,7 mmol) en una porción seguido de adición gota a gota de 10 mL de metanol. Tras completar la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se puso en una solución acuosa de tartrato potásico sódico y se extrajo con éter. Las fases etéreas combinadas entonces se lavaron con salmuera y se secó sobre carbonato potásico. La purificación por cromatografía en gel de sílice (95:5:0,5 diclorometano:metanol:hidróxido amónico saturado acuoso) dió 24a (0,11 g): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 342.
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Ejemplo 14 Ácido [5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-acético
42
El nitrilo 23a (0,19 g, 0,56 mmol) se calentó a 100ºC durante 1,5 h en una mezcla de 3 mL de ácido acético glacial, 3 mL de agua, y 6 mL de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se puso en 50 mL de agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío para dar 25a (0,19 g): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 357.
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Ejemplo 15 [5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-acetato de metilo
43
Una solución de 25a (R^{14} = H; 0,19 g, 0,53 mmol) en 10 mL de cloruro de hidrógeno metanólico 3 M se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces se concentró al vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó 25a (R^{14} = Me; 0,19 g) que no necesitó ninguna purificación: LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 371.
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Ejemplo 16 2-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-etanol
44
Una solución de trietilborhidruro de litio (1,0 M en THF, 1,5 mL, 1,5 mmol) se añadió lentamente a una solución de 25a (0,19 g, 0,51 mmol) en 5 mL de THF a -20ºC. Se continuó agitando a -20ºC durante 30 min entonces a 0ºC durante 1 h. La reacción entonces se trató por adición de 5 mL de ácido acético al 10% en etanol. Tras agitar durante 30 min, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en 1 N HCl y los productos (una mezcla de aldehído y alcohol) se extrajeron en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. La mezcla del producto bruto entonces se disolvió en 10 mL de metanol y borhidruro sódico (0,10 g, 2,6 mmol) y se añadió en una porción a 0ºC. Se continuó agitando durante 30 min, entonces la reacción se trató mediante adición de 10 mL de cloruro amónico saturado acuoso. La mezcla se diluyó con 50 mL de agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo) dió 26a (0,14 g) en forma de aceite incoloro: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 343.
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Ejemplo 17 Carbamato de 5-(3,5-dicloro-fenoxi)-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-3-ilmetilo 
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45 
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A una solución de 20a (R^{13} = H; 0,20 g, 0,64 mmol) en 5 mL de diclorometano a 0ºC se añadió gota a gota tricloroacetilisocianato (91 \muL, 0,77 mmol). Tras 30 min el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en 4 mL de metanol y se trató con 2 mL de agua y 200 mg de carbonato potásico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se puso en 50 mL de agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo) seguido de recristalización a partir de diclorometano/hexanos proporcionó 20a (R^{13} = CONH_{2}; 0,21 g) en forma de sólido de color blanco: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 358.
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Ejemplo 18 5-(3-Cloro-fenoxi)-4-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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46 
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Se añadió borhidruro sódico (80 mg, 2,1 mmol) en una porción a una solución de 7c (0,72 g, 2,1 mmol) en 20 mL de metanol a 0ºC. Tras agitar durante 30 min, la reacción se trató con adición de 4 mL de cloruro amónico acuoso saturado y entonces la mayoría de los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (6:1 entonces 4:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título 36 (0,64 g) en forma de aceite incoloro: LRMS (electroespray); m/z [M+Na]^{+} = 361.
Ejemplo 19 5-(3-Cloro-fenoxi)-4-yodometil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
47
Una solución de tetrayoduro de difósforo (0,62 g, 1,1 mmol) y 40 mL de tolueno se calentó en oscuridad a 85ºC durante 10 min. Una solución de 36 (0,62 g, 1,8 mmol) en 4 mL de tolueno entonces se añadió en una porción y la mezcla se agitó durante 10 min. La reacción entonces se trató con adición de 40 mL de una solución acuosa al 10% de bisulfito sódico y la mezcla se agitó hasta que se volvió incolora. Las fases entonces se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró al vacío. Este producto bruto 37 se recogió directamente en el próximo paso.
Ejemplo 20 5-(3-Cloro-fenoxi)-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il]-metanol
48
Una solución de trietilborohidruro de litio (1,0 M en THF, 5,4 mL, 5,4 mmol) se añadió lentamente al yoduro bruto 37 (1,8 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano a -20ºC. Tras 30 min, la reacción se atemperó a 0ºC y se agitó durante 1 h. Una solución de 2,7 mL adicionales de trietilborohidruro de litio se añadió y la reacción se agitó durante 30 min más. La reacción entonces se trató por adición de 5 mL de 10% ácido acético en etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en 1 N HCl y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionó 38 (0,46 g) en forma de un aceite incoloro: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 281.
Ejemplo 21 6-[5-(3-Cloro-fenoxi)-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-3-ilmetil]-2H-piridazin-3-ona
49
Se añadió hidruro sódico (60% dispersión en aceite mineral, 0,14 g, 3,5 mmol) en una porción a una solución de 39 (0,40 g, 1,4 mmol) y 3,6-dicloropiridazina (0,42 g, 2,8 mmol) en 10 mL de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h, entonces se puso agitando enérgicamente en 100 mL de una solución 0,5 N de bisulfato sódico acuoso. El sólido aceitoso de color rojo resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Este sólido entonces se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo entonces se recogió en una mezcla de 4 mL de ácido acético, 8 mL de 12 N HCl y 4 mL de agua y se calentó bajo argón a 100ºC durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se añadió cuidadosamente al carbonato potásico acuoso y el producto se extrajo en acetato de etilo. La purificación por cromatografía en capa fina preparativa (95:5 diclorometano:metanol) dió 40 (0,35 g) en forma de sólido de color blanco: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 359.
Ejemplo 22 2-[5-(3-Cloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
50
A una mezcla de 9a (220 mg, 0,746 mmol), trifenilfosfina (391 mg, 1,49 mmol) y ftalimida (220 mg, 1,49 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se añadió dietil azodicarboxilato (260 mg, 1,492 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante de color amarillo se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió metanol (3 mL) y todos los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar un sólido de color blanco 41 (310 mg, 98%): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 424.
Ejemplo 23 2-[5-(3-Cloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-metilamina
51
A una solución de 32 (310 mg, 0,731 mmol) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL), se añadió hidracina anhidra (243 mg, 0,24 mL, 7,31 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución 10% NaOH (30 mL) a la mezcla de reacción. El producto bruto se extrajo con diclorometano (4 \times 25 mL). Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con acetato de etilo:metanol (4:1) para dar un aceite de color amarillo pálido 21a (182 mg, 85%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 294.
Ejemplo 24 N-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]-formamida
52
Una solución de la amina 21a (71 mg, 0,21 mmol) en formiato de etilo (6 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente entonces se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (2:1) para dar un sólido de color blanco 22a (R^{13} = COH; 73 mg, rendimiento 95%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 356.
Ejemplo 25 N-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]acetamida
53
Una solución de la amina 21a (71 mg, 0,22 mmol) en anhídrido acético (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió metanol (10 mL) a la mezcla de reacción y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se trató con 10% NaHCO_{3} (20 mL) y se agitó durante 20 min. El producto bruto se extrajo con diclorometano (3 \times 20 mL). La fase orgánica se recogió y se lavó con salmuera. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (2:1) para dar un sólido de color blanco 22a (R^{13} = COMe; 70 mg, rendimiento 87,5%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 370.
Ejemplo 26 N-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]-metanosulfonamida
54
A una solución de 21a (83 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (76 mg, 0,75 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL), se añadió cloruro de metanosulfonilo (41 mg, 0,35 mmol). La solución resultante de color amarillo se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió agua (10 mL) a la reacción. El producto bruto se extrajo con diclorometano (3 \times 10 mL). Las fases orgánicas se recogieron y se lavaron con salmuera. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar un sólido de color blanco 22a (R^{13} = SO_{2}Me; 98 mg, rendimiento 96,5%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 406.
Ejemplo 27 [5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]-urea
55
A una solución de 21a (85 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), se añadió trimetilsilil isocianato (53 mg, 0,39 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 h. La reacción se diluyó con metanol (10 mL). Todos los disolventes entonces se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (2:1) para dar un sólido de color blanco 22a (R^{13} = CONH_{2}; 80 mg, 83%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 371.
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Ejemplo 28 [5-(3-Cloro-fenoxi)-3-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il]-metanol 
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56 
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A una solución de 7a (110 mg, 0,327 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -78ºC, se añadió a una solución de hidruro de aluminio litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,72 mL, 0,72 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno a -78ºC durante 30 min y entonces se agitó a 0ºC durante otros 45 min. Se añadió metanol (0,5 mL) para parar la reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó con una solución saturada de tartrato potásico sódico (15 mL) durante 2 h. El producto bruto se extrajo con éter dietílico (4 x 25 mL) y las fases orgánicas se recogieron y se lavaron con salmuera. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (1:2) para dar 42 (95 mg, rendimiento 97,8%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 297.
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Ejemplo 29 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1-isopropil-4-(2-metoxicarbonil-vinil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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A una solución de 7a (200 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC, se añadió metil(trifenilfosforanilideno)acetato (1,30 g, 3,89 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 7 h. Se añadió agua (40 mL) a la mezcla de reacción. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mL). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el 14a (220 mg, rendimiento 95%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 427.
Ejemplo 30 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1-isopropil-4-(2-metoxicarbonil-etil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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A una mezcla de virutas de magnesio pre-secadas (50 mg, 2,10 mmol) y metanol anhidro (30 mL) a 0ºC, se añadió a una solución de 14 (180 mg, 0,42 mmol) en metanol (2 mL). Se observó evolución del gas. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 h y entonces a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE. El filtrado se recogió y se trató con una solución al 10% de bisulfato sódico. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 25 mL). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el producto 15a en forma de aceite incoloro (157 mg, rendimiento 90%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 429.
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Ejemplo 31 3-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-3-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il]-propan-1-ol 
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A una solución de 15a (100 mg, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a -40(C, se añadió lentamente una solución de trietilborohidruro de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 1,25 mL, 1,25 mmol). La solución de reacción se agitó bajo nitrógeno a -40ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 0ºC durante otros 45 min. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y entonces se agitó con 1 N HCl (20 mL) durante 30 min. El producto bruto se extrajo con éter dietílico (3 \times 25 mL). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el producto 15b (52 mg, rendimiento 60%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 359.
Ejemplo 32 3-(2,4-Dietil-5-hidroximetil-2H-pirazol-3-iloxi)-benzonitrilo 
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60 
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A una solución de bromuro de arilo (96 mg, 0,30 mmol) en dimetilformamida (8 mL), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (173 mg, 0,15 mmol) y cianuro de zinc (32 mg, 0,27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90ºC bajo argón durante 6 h. La mezcla de reacción se puso en bicarbonato sódico saturado (50 mL) y el producto bruto se extrajo en acetato de etilo (3 \times 30 mL). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título (50 mg, 61,5%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 272.
Ejemplo 33 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-hidroximetil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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61 
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A una solución de 7a (559 mg, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (15 mL) a 0ºC, se añadió borhidruro sódico (58 mg, 1,52 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0ºC durante 30 min. La solución de cloruro amónico saturada (25 mL) se añadió para parar la reacción. Se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 \times 20 mL). Se combinaron todos los extractos orgánicos, se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el alcohol 42 (494 mg, rendimiento 87%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 373.
Ejemplo 34 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1-isopropil-4-metoximetil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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62 
\newpage
A una solución de 42 (87 mg, 0,233 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 mL) a 0ºC, se añadió hidruro sódico (60% dispersión en aceite mineral, 12 mg, 0,280 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0ºC durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (50 mg, 0,35 mmol) a la solución de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución de bisulfato sódico al 10% (10 mL) para parar la reacción. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se recogieron, se lavó con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (6:1) para dar 43 (50 mg, rendimiento 56%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 387.
Ejemplo 35 [5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1-isopropil-4-metoximetil-1H-pirazol-3-il]-metanol
63
A una solución de 43 (47 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a -40ºC, se añadió lentamente trietilborohidruro de litio (1,0 M en THF, 0,25 mL, 0,25 mmol). La solución de reacción se agitó bajo nitrógeno a -40ºC durante 10 min y entonces se agitó a 0ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y entonces se trató con ácido clorhídrico 1 N (20 mL) durante 30 minutos. El producto bruto se extrajo con éter dietílico (3 \times 25 mL). Las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (1:1) a 44 (26 mg, rendimiento 63%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 345.
Ejemplo 36 5-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]-2H-tetrazol
64
A una solución de nitrilo (56; 0,065 g, 0,192 mmol) en 3 mL de xilenos se añadió azidotributilestaño (0,058 mL, 0,221 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 12 h. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío y el residuo resultante se particionó entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y entonces se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (1:1 hexano:acetato de etilo entonces 9:1 acetato de etilo:metanol) para proporcionar el producto deseado (73; 3,4 mg, 5%): LRMS (electroespray) m/z (MH) = 381.
Ejemplo 37 1-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-propan-2-ona
65
A una solución del éster (66; 0,054 g, 0,140 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano a 0ºC bajo una atmósfera de argón se añadió bromuro de metilmagnesio (1 M en éter dietílico, 1,26 mL, 1,26 mmol). La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y entonces se agitó durante toda la noche. La reacción se paró por adición gota a gota de agua seguido de la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato magnésico, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexano:acetato de etilo) dió el producto en forma de un aceite (8 mg, 16%): LRMS (electroespray) m/z (MH) = 355.
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Ejemplo 38 1-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-propan-2-ol 
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66 
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A una solución de alcohol (36; 0,080 g, 0,233 mmol) en 7 mL de diclorometano se añadió gota a gota una solución de peryodinano Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona; 0,09 g, 0,233 mmol) en 0,7 mL de diclorometano. Tras 30 min, se añadió una solución de agua (0,005 mL, 0,256 mmol) en 5 mL en diclorometano y la reacción se dejó agitando durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se particionó entre diclorometano y bisulfito sódico acuoso al 10%/carbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El producto aldehído bruto se disolvió en tetrahidrofurano, se enfrió a -24ºC, y entonces se añadió bromuro de metilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 0,26 mL, 0,26 mmol) se añadió gota a gota. Tras agitar durante 72 h, la reacción se trató por adición gota a gota de agua y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (7:3 hexano:acetato de etilo) dio el alcohol secundario 81 en forma de aceite (11,4 mg, 14%).
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Ejemplo 39 2-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-1H-pirazol-3-il]-N-fenil-acetamida 
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67 
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A una solución del ácido carboxílico (71; 0,15 g, 0,44 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,70 g, 0,44 mmol) y esta mezcla se calentó a 50ºC durante 30 min. Se añadió anilina (0,040 mL, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 3 h adicionales y entonces se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción entonces se puso en 30 mL de acetato de etilo y esta solución se lavó con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato sódico saturado, y salmuera. El disolvente entonces se eliminó al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice (4:1 hexano:acetato de etiloe) para proporcionar la amida 86 en forma de un sólido de color blanco (0,174 g, 95%): pf 112,2-115,9ºC; LRMS (electroespray) m/z (MH) = 418.
Ejemplo 40 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,3,4-trietil-1H-pirazol
68
Una solución del ceto alcohol (0,16 g, 0,52 mmol) en 0,5 mL de trietilsilano y 0,5 mL de ácido trifluoroacético se agitó a 35ºC durante toda la noche. La reacción se concentró al vacío y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice (10:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar el 89 en forma de un aceite (94 mg, 64%): LRMS (electroespray) m/z (MH) = 313.
Ejemplo 41 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-3-pirazol-1-ilmetil-1H-pirazol
69
Un matraz de culo redondo y cuello simple de 10 mL se purgó con nitrógeno. El clorometil pirazol (0,100 g, 0,288 mmol) se añadió al matraz de reacción y se disolvió en 1 mL de dimetilformamida. Entonces se añadieron secuencialmente carbonato potásico y pirazol (0,029 g, 0,431 mmol) al recipiente de reacción. La reacción se agitó durante 24 h y entonces se particionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se filtró. La solución se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (85:15 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (68; 90%): LRMS m/z(M^{+}) = 379.
El derivado imidazol correspondiente 67 se preparó por un procedimiento análogo sustituyendo imidazol por pirazol en el Ejemplo 41. El producto deseado se aisló en un rendimiento del 83%: LRMS m/z(M^{+}) = 379.
Ejemplo 42 3-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-ilmetil]-1H-pirimidina-2,4-diona
70
Un matraz de culo redondo y cuello simple de 10 mL se purgó con nitrógeno. Se añadió clorometil pirazol (0,100 g, 0,288 mmol) al recipiente de reacción y se disolvió en 1 mL de dimetilformamida. Entonces se añadió carbonato potásico al recipiente de reacción seguido de uracilo (0,050 g, 0,43 mmol). La reacción se agitó durante 24 h y entonces se particionó entre agua y acetato de etilo. Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró. La solución se concentró al vacío y el producto bruto, se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (9:1 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 72 en un rendimiento del 85%: LRMS m/z(M^{+}) = 423.
Ejemplo 43 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il-metanol
71
Un matraz de 100 mL de culo redondo y tres cuellos se purgó con nitrógeno. El matraz se cargó con copos de magnesio (0,074 g, 3,067 mmol) y se calentó y se purgó bajo nitrógeno. Entonces se añadió tetrahidrofurano (5 mL) y 2-yodotiofeno (0,500 g, 2,384 mmol) al recipiente de reacción y se calentó. Cuando se consumió el magnesio se añadió una alícuota (0,61 ml, 0,611 mmol) a la solución en tetrahidrofurano del aldehído (0,200 g, 0,611 mmol) a 0ºC. La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y entonces se enfrió a 0ºC. La reacción se paró tras la adición de cloruro amónico saturado y se particionó entre agua y acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con cloruro amónico y salmuera saturada. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por croamatografía flash en cromatografía en gel de sílice (80:20 hexanos:acetato de etilo) para obtener 91 en un rendimiento del 75%: LRMS M^{+} = 411.
Ejemplo 44 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-3-tiofen-2-ilmetil-1H-pirazol
72
Una solución de hidroximetil tiofeno 91 (0,100 g, 2,431 mmol) y 3 mL de ácido trifluoroacético se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilsilano (0,58 ml, 3,65 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h adicionales. La reacción se enfrió a 0ºC y se trató mediante adición lenta de bicarbonato sódico saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (90:10 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 76 en un rendimiento del 90%: LRMS M^{+} = 395.
Ejemplo 45 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-1H-pirazol-3-carbaldehído
73
Se añadió tetrapropilamonio perrutenato sólido (118 mg, 0,33 mmol) en una porción a una mezcla en agitación del alcohol (17; 2,12 g, 6,72 mmol), N-metilmorfolina N-óxido (1,18 g, 10,1 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (3,36 g) en diclorometano (66 mL) y acetonitrilo (8 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar 1,79 g (85%) de 105 en forma de un aceite de color amarillo pálido: LRMS (electroespray) m/z(MH) = 313.
Ejemplo 46 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-pirazol
74
Paso 1
La dimetilclorosulfonamida (3,8 g, 26,5 mmol) se agitó con imidazol (2,0 g, 29,4 mmol) y trietilamina (2,97 g, 29,4 mmol) en benceno (35 mL) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con benceno (50 mL). El filtrado combinado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel
de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar la sulfonamida 106 en forma de aceite incoloro (3,6 g, 69%).
Paso 2
A una solución de la imidazolil sulfonamida (106; 146 mg, 0,834 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78ºC se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,521 mL, 0,834 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC bajo argón durante 45 min. Entonces se añadió lentamente una solución del aldehído 105 (201 mg, 0,642 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 19 h. La reacción se trató con cloruro amónico acuoso saturado (10 mL). El carbinol bruto 107 se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar 88 en forma de un aceite de color amarillo pálido (156 mg, 50%).
Paso 3
El carbinol 107 se mezcló con ácido trifluoroacético (1,0 mL) y trietilsilano (0,6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el ácido trifluoroacético y trietilsilano se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol en diclorometano) para proporcionar 88 en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 80%); LRMS (electroespray): m/z(MH) = 365; pf 145-148ºC.
Ejemplo 47 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-3-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1H-pirazol
75
Paso 1
A una solución de N,N-dimetil-4-yodo-1H-imidazol-1-sulfonamida (193 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió bromuro de etil magnesio (3 M en éter dietílico, 0,18 mL, 0,60 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadió una solución del aldehído (100 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (0,7 mL) al anterior reactivo de Grignard formado gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 mL). El carbinol bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice 5% metanol en diclorometano) para proporcionar el carbinol 109 en forma de aceite incoloro, (120 mg, 76,8%).
Paso 2
El carbinol 109 se disolvió en ácido trifluoroacético (1,0 mL) y trietilsilano (0,4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo a 80ºC durante 3 h. El derivado desoxi bruto 110 se aisló tras la evaporación de los reactivos volátiles al vacío.
Paso 3
El derivado desoxi N-protegido bruto 110 se puso en contacto con ácido clorhídrico (1 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió una solución de bicarbonato sódico saturado a la mezcla de reacción hasta que alcanzó el pH 8. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (1\times10 mL) y salmuera (1\times10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol en diclorometano) para proporcionar 90 en forma de sólido de color blanco (60 mg, 67% en dos pasos): LRMS(electroespray) m/z (MH) = 365; pf 142-145,2ºC.
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Ejemplo 48 3-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-1H-pirazol-3-il]-propan-1-ol 
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76 
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A una solución de 105 (102 mg, 0,326 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió metil(trifenilfosforanilideno)-acetato (1,09 g, 3,26 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y entonces se concentró al vacío. El éster \alpha,\beta-insaturado 111 se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 111 en forma de sólido de color blanco (107 mg,
88,9%).
Una solución del 111 en metanol (1,0 mL) se añadió a una mezcla en agitación de magnesio en polvo (42 mg, 1,74 mmol) y metanol (15 mL) a 0ºC. La reacción se conservó a 0ºC durante 3 h y entonces se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se puso en bisulfato sódico acuoso 1 M (20 mL). El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). El acetato de etilo se eliminó al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar 112 en forma de aceite incoloro (75 mg, 70%).
\newpage
A una solución de 112 (75 mg, 0,202 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió trietilborohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 0,606 mL, 0,606 mmol) a -30ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó atemperar a 0ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se puso en ácido clorhídrico 2 N (50 mL) y el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El producto bruto se extrajo en diclorometano (4 \times 10 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (2:1 hexano: acetato de etilo) para proporcionar el carbinol 92 en forma de un aceite incoloro (58 mg, 85%): LRMS (electroespray): m/z (MH) = 342.
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Ejemplo 49 5-[5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-1H-pirazol-3-ilmetil]-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 
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77 
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Paso 1
A una solución de 112 (100 mg, 0,292 mmol) en metanol (25 mL) se añadieron tres gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h y entonces la mayoría del metanol se eliminó al vacío. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico al residuo hasta que alcanzó el pH 8. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). La eliminación del disolvente al vacío proporcionó el metil éster bruto 63 en forma de aceite incoloro 102 mg (97,8%).
Paso 2
A una solución de 63 en etanol absoluto (20 mL) se añadió hidrazina monohidrato (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. El etanol se eliminó al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mL). Esta mezcla se lavó con agua (3 \times 10 mL) y salmuera (1\times 10 mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó al vacío, la hidracida bruta (113; 95 mg, 93,1%) se usó sin necesidad de purificación.
Paso 3
A una solución de 113 (95 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se añadió metil isocianato (25 mg, 0,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La reacción se trató por adición de metanol (10 mL) y los reactivos volátiles se eliminaron al vacío. El producto bruto 114 se usó sin necesidad de purificación.
Paso 4
Una solución de 114 en metanol (25 mL) se desoxigenó haciendo burbujear argón a través durante 20 min. Se añadió hidróxido potásico (149 mg, 2,66 mmol) a esta solución y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se puso en 20 mL de 10% bisulfato sódico acuoso y el producto bruto entonces se extrajo en acetato de etilo (3 \times 10 mL). Los extractos combinados se evaporaron y purifcaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol en diclorometano) para proporcionar 93 en forma de un sólido de color blanco (89 mg, 77% en 4 pasos):LRMS (electroespray) m/z(MH) = 396.
Ejemplo 50 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-1,4-dietil-3-(2H-pirazol-3-ilmetil)-1H-pirazol
78
A una solución del SEM-protegido anterior (SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetil)pirazol (190 mg, 0,958 mmol) en tetrahidrofuranoo (5 mL) a -78ºC se añadió gota a gota una solución de n-butilitio (1,6 M en hexano, 0,56 mL, 0,896 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC bajo atmósfera de argón durante 45 min. Se añadió lentamente una solución de 105 en tetrahidrofurano (1 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 2 h. Se añadió una solución de cloruro amónico saturada (10 mL) para parar la reacción y el carbinol bruto 115 se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). Los extractos combinados se evaporaron y purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (4:1 hexano:etil acetate) para conseguir 115 como un aceite amarillo pálido (112 mg, 68%).
El carbinol (115; 112 mg, 0,219 mmol) se mezcló con tetrayoduro de difósforo (124 mg, 0,219 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 30 m. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente con 10% bisulfito sódico acuoso (20 mL) hasta la fase orgánica se volvió incolora. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de silice (5% metanol en diclorometano) para conseguir 96 como un aceite amarillo pálido (68 mg, 85%).
Ejemplo 51 3-Cloro-5-[2,4-dietil-5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-iloxi]-benzonitrilo
79
Paso 1
A una solución de cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio (928 mg, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno,5,4 mL, 2,7 mmol) a -78ºC unos 10 min. La leche rojiza resultante se agitó a -78ºC durante 20 min, entonces una solución del aldehído (116; 82 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se añadió lentamente durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y entonces se agitó durante 16 h. Se añadió ácido acético (5 mL) a la mezcla de reacción y entonces la mezcla se ajustó a pH 7 con bicarbonato sódico acuoso 10%. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 20 mL) y el disolvente entonces se eliminó al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía flash en gel de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) consiguió la mezcla 1:1 de los éteres de enol 117 (74 mg, 83%).
Paso 2
A una solución de 117 (74 mg, 0,223 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y agua (5 mL), se añadió polvo de acetato de mercurio (II) (92 mg, 0,29 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1,5 h. El acetonitrilo se eliminó de la mezcla de reacción al vacío para dar una solución acuosa del aducto de mercurio 118.
Paso 3
Se añadió etanol (5 mL) a la solución acuosa de arriba de 118 seguida por la adición de borohidruro de sodio (34 mg, 0,90 mmol) a 0ºC. La mezcla turbia de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción entonces se vertió en 20 mL de bisulfato sódico acuoso 10% y la mezcla resultante se neutralizó añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL) y se purificó el producto bruto mediante cromatografía flash en gel de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para conseguir 97 como un aceite incoloro (60 mg, 84,3% en dos pasos):LRMS (electroespray)m/z (MH) = 319.
Ejemplo 52 5-(3,5-Dicloro-fenoxi)-4-etil-1-isopropil-3-metoximetil-1H-pirazol
80
A una solución de 11 (150 mg, 0,456 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió hidruro sódico (de una dispersión en aceite mineral al 60%, 22 mg, 0,547 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta que no se observaron burbujas. Entonces se añadió yoduro de metilo (97 mg, 0,684 mmol) a la mezcla de reacción y ésta se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se vertió en 20 mL de bisulfato sódico acuoso 10%. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 \times 10 mL) y después salmuera (1 \times 10 mL). El disolvente se eliminó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (5:1 hexano:acetato de etilo) para conseguir el producto 52 como un aceite incoloro (110 mg, 70%): LRMS (electrospray) m/z (MH) = 343.
Ejemplo 53 Ensayo de la Transcriptasa Reversa VIH: determinación de la CI_{50} del inhibidor
El ensayo de la TI de VIH-1 se llevó a cabo en placas MADVNOB50 MultiScreen Millipore de 96 pocillos utilizando enzima recombinante purificado y un cebador-molde poli(rA)/oligo(dT)_{16} en un volumen total de 50 \muL. Los constituyentes del ensayo eran 50 mM Tris/HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl_{2}, 5 \muM dTTP, 0,15 \muCi [^{3}H] dTTP, 5 \mug/ml poli (rA) pre-hibridado a 2,5 \mug/ml oligo (dT)_{16} y un rango de concentraciones de inhibidor con una concentración final de 10% DMSO. Las reacciones se iniciaron añadiendo 4 nM de TI de VIH-1 y después incubando a 37^{0}C durante 30 min, se pararon por la adición de 50 \mul de hielo frío 20%TCA y se dejó precipitar a 4^{0}C durante 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando vacío a la placa y lavando secuencialmente con 3 x 200 \mul de 10% TCA y 2 x 200 \mul 70% etanol. Finalmente, las placas se secaron y se contó la radioactividad en un contador Packard TopCounter tras la adición de 25 \mul de fluido de centelleo por pocillo. Se calcularon las CI_{50} trazando el % de inhibición versus concentraciones log_{10} del inhibidor. Los datos CI_{50} representativos han sido incluidos en la tabla 2.
Método de ensayo antiviral
Se evaluó la actividad anti-VIH utilizando una adaptación del método de Pauwels et al. {Pauwels et al., 1988, J Virol Methods 20:309-321}. El método esta basado en la capacidad de los compuestos para proteger las células limfoblastoides T (células MT4) infectadas por VIH de la muerte celular mediada por la infección. El punto final del ensayo se calculó como la concentración de compuesto en el que la viabilidad de la célula del cultivo estaba conservada en un 50% ("concentración inhibitoria" 50%, CI_{50}). La viabilidad celular de un cultivo fue determinada por el consumo de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT) amarillo, soluble y su reducción a una sal insoluble de formazan de color púrpura. Después de la solubilización, se utilizaron métodos espectrofotométricos para medir la cantidad de producto formazan.
Las células MT4 se prepararon para estar en crecimiento en fase logarítmica, y un total de 2 x 10^{6} células infectadas con la cepa HXB2 de VIH en una multiplicidad de 0,0001 unidades infecciosas de virus por células en un volumen total de 200-500 microlitros. Las células fueron incubadas con virus durante una hora a 37ºC antes de la eliminación del virus. Las células entonces se lavaron con fosfato tamponado salino 0,01 M, pH 7,2 antes de ser resuspendidas en un medio de cultivo para la incubación en cultivo con una serie de diluciones del compuesto a ensayar. El medio de cultivo utilizado fue RPMI 1640 sin rojo de fenol, suplementado con penicilina, estreptomicina, L-glutamina y un 10% de suero fetal de ternera (GM10).
Los compuestos se prepararon como soluciones 2 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se prepararon cuatro réplicas de diluciones dobles en serie en GM10 y se pusieron cantidades de 50 microlitros en placas de 96 pocillos sobre un rango de concentración nanomolar final de 625-1,22. Cincuenta microlitros de GM10 y 3,5 x 10^{4} células infectadas se añadieron a cada pocillos. También se prepararon los cultivos de control que no contienen células (blancos), células no infectadas (100% de viabilidad, 4 réplicas) y células infectadas sin compuesto (muerte celular mediada por virus total, 4 réplicas). Los cultivos se incubaron entonces se incubaron a 37ºC en una atmósfera húmeda de 5% de CO_{2} en aire durante 5 días.
Una solución fresca de 5 mg/mL de MTT se preparó en una solución tampón de fosfato 0,01 M, pH 7,2 y se añadieron 20 microlitros a cada cultivo. Los cultivos se incubaron como antes durante 2 horas. Entonces se mezclaron pipeteando arriba y abajo y se añadieron 170 microlitros de Triton X-100 en isopropanol acidificado (10% v/v Triton X-100 en una mezcla de HCl concentrado en isopropanol 1:250). Cuando el depósito de formazan estaba completamente solubilizado ya que habíamos mezclado más, la absorbancia de (DO) de los cultivos se midió a longitudes de onda de 540nm y 690nm (las lecturas a 690 nm se utilizaron como blancos para artefactos entre pocillos). El porcentaje de protección para cada cultivo tratado se calculó a partir de la ecuación:
% Protección = [(DO cultivos tratados con fármaco)-(DO cultivos control virus no tratados)/(DO cultivos no infectados)-(DO cultivos control virus no tratados)] x 100%
La CI_{50} se puede obtener de representaciones gráficas de porcentajes de protección versus el log_{10} de la concentración de fármaco.
En ambos ensayos, los compuestos de las formulas I varían en actividad de una CI_{50} de 0,5 a una de 10000 nM o 0,5 a una de 5000 nM, con compuestos preferidos teniendo un ámbito de actividad de un 0,5 a un 750 nM, más preferiblemente de 0,5 a 300 nM, y más preferiblemente de 0,5 a 50 nM.
81
Ejemplo 54 Composiciones farmacéuticas
82
Los ingredientes se mezclan y se disponen en cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosis diaria total.
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83 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinan y granulan utilizando un disolvente como metanol. La formulación entonces se seca y se forman comprimidos (conteniendo unos 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimir apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\newpage
Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral.
85 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyectables. Una cantidad suficiente de cloruro sódico se añade con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se acondiciona para que pueda ser cargada con el resto de agua para inyectables, filtrada a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y empaquetada bajo condiciones estériles.
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se fundieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se pusieron en moldes que contenían 2,5 g de peso total.
87
88
Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y calentaron a alrededor de 60ºC con agitación. Una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC se añadió entonces con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y entonces se añadió agua c.s. hasta 100 g.
Formulaciones de Espray Nasal
Varias suspensiones acuosas que contienen desde alrededor de 0,025-0,5 por ciento de compuesto activo se prepararon como formulaciones de espray nasal. Las formulaciones opcionalmente contienen ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de espray nasal se pueden distribuir mediante una bomba meteorizada de espray nasal que distribuye normalmente alrededor de 50-100 microlitros de formulación por pulsación. Una escala de dosificación normal es de 2-4 pulsaciones de espray cada 4-12 horas.
Las características reveladas en esta descripción, o las siguientes reivindicaciones, o las figuras que acompañan, expresadas en sus formas específicas o en términos de significado para la realización de la función revelada, o un método o procedimiento para lograr el resultado revelado, como apropiado, pueden, separadamente, o en cualquier combinación de tales características, ser utilizadas para la realización de la invención en diversas formas de la misma.
La siguiente invención se ha descrito en detalle a modo de ilustración y ejemplo, con propósitos de aclaración y entendimiento. Será obvio a aquel entendido en el campo que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones indexadas. Por lo tanto, se debe entender que la anterior descripción intenta ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debería, por lo tanto, no ser determinado sólo con referencia a la anterior descripción, sino que debería en su lugar ser determinado en referencia a las siguientes reivindicaciones indexadas, junto con el alcance total de los equivalentes a los que esta reivindicación denomina.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí a modo de referencia en su integridad para todos los propósitos en el mismo grado como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación fueran individualmente descritas.

Claims (18)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
89
en donde
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-6}alquenilo, C_{3-6}alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{1-6}alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6}tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
R^{2}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
R^{3}
es C_{1-6}alquilo sustituido, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo sustituido, C_{3-6}alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6} alcoxilo opcionalmente sustituido, (CH_{2})_{n}R^{5}, CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, NR^{6}R^{7}, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
90
en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q-}C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2,} o -NR^{6}SO_{2-}C_{1-6} alquilo;
\quad
dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{12}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o -C(=Y)Z;
R^{5}
es un fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
91 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\newpage
en donde
X^{1}
se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
X^{2}
se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
X^{3}
se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, C_{1-6}alcoxilo, tiol, C_{1-6}tioalquilo, C_{1-6} alquilsulfinilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino, C_{1-3} dialquilamino, amino-C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo, y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3}alquilo;
\quad
dicho fenilo y anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, -C(=O)Z, -X(C=O)Z
R^{4}
es C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O- (CH_{2})_{p}R^{11};
\quad
en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{11}
es un anillo fenilo o heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6}, CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o, p y q son como se definen a continuación y s es 0 ó 1;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} (i) cogidos independientemente se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} hidroxialquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo o (ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
X, y Y son independientemente O ó NR^{6};
Z
es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6}alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6}alquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3}alquilo, C_{1-3}haloalquilo y C_{1-3}alcoxilo;
n
es 0 a 3;
o y p son independientemente de 0 a 4 y o + p \leq 5;
q
es de 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0 a 4, y 5 \geq (r1 + r2) \geq 2; y,
sales de adición ácida, hidratos y solvatos de los mismos; con la excepción que cuando R^{4} es -(CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo sustituido, R^{2} es otro que no fenilo sin sustituir.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido;
R^{2}
es fenilo opcionalmente sustituido; y,
R^{4}
es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z o -X(C=Y)Z;
R^{11}
es un fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido, IIa-c o -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es IIIa-IIIh.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R^{3} es -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{n}C(=O)Z o |-(CH_{2})_{n}
XC(=O)Z.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo y fenilo opcionalmente sustituido;
R^{2}
es fenilo opcionalmente sustituido; y,
R^{4}
es C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O- (CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z;
R^{11}
es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinil pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3}alquilo, C_{1-3}haloalquilo y C_{1-3}alcoxilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido, IIa-c o (CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es IIIa-IIIh.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde R^{3} es (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}C(=O)Z, o (CH_{2})_{n}
XC(=O)Z.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido;
R^{2}
es fenilo opcionalmente sustituido; y,
R^{4}
es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z;
R^{11}
es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, y N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido, IIa-c o (CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es IIIa-IIIh.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde R^{3} es -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{n}C(=O)Z o -(CH_{2})_{n}
XC(=O)Z.
11. El uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar la infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC,
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\newpage
en donde
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
\quad
dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{1-6}alcoxilo, C_{1-6}haloalcoxilo, C_{1-6}tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
R^{2}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
R^{3}
es C_{1-6}alquilo sustituido, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo sustituido, C_{3-6}alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6}al- coxilo opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5}, -CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
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94 
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en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2} o -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
\quad
dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{12}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o -C(=Y)Z;
R^{5}
es fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
\vskip1.000000\baselineskip
95 
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96 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
X^{1}
se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
X^{2}
se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
X^{3}
se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol, C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6} alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo, halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino, C_{1-3} dialquilamino, amino-C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo, y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo;
\quad
dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, C(=O)Z, -X(C=O)Z;
R^{4}
es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o} -O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{11}
es fenilo o un anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinil pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o, p y q son como se definen a continuación y s es 0 ó 1;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} (i) cogidos independientemente se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{1-6}hidroxialquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo o (ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
X, y Y son independientemente -O- ó -NR^{6};
Z
es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6}alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo;
n
es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4 y o + p \leq 5;
q
es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0 a 4, y 5\geq (r1+r2)(2\geq; y,
sales de adición ácida, hidratos y solvatos de los mismos; con la condición que cuando R4 es (CH2)nR11, n es 1 y R11 es fenilo sustituido, R2 es otro que fenilo sin sustituir.
12. El uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección con VIH de acuerdo a la reivindicación 11, que además comprende la co-administración de al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en inhibidores de la VIH proteasa, nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores CCR5 e inhibidores de la fusión viral.
13. El uso de acuerdo a la reivindicación 12 en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa se selecciona del grupo consistente en zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina y estavudina, rescriptor, sustiva y viramune y/o el inhibidor de proteasa se selecciona del grupo consistente en saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir.
14. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para una transcriptasa reversa de retrovirus.
15. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde el huésped está infectado con una cepa de VIH expresando una transcriptasa inversa con al menos una mutación.
16. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11 para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde dicha cepa de VIH exhibe susceptibilidad reducida a efavirenz, delavirdina o nevirapina.
\newpage
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I
97
en donde
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde, dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
R^{2}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
R^{3}
es C_{1-6} alquilo sustituido, C_{1-3} alcoxi_{-}C_{1-3} alquilo sustituido, C_{3-6} alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6} alcoxilo opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5}, -CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
98
en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2,} o -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
\quad
dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{12}
es hidrógeno, C_{1-6} alquilo o -C(=Y)Z;
R^{5}
es fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\newpage
en donde
X^{1}
se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
X^{2}
se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
X^{3}
se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol, C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6} alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo, halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino, C_{1-3} dialquilamino, amino-C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alquilamino-C_{1-3}alquilo, y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo;
\quad
dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, -C(=O)Z, -X(C=O)Z
R^{4}
es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o} -O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{11}
es un anillo fenilo o a heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o, p y q son como se definen a continuación y s es 0 ó 1;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} (i) cogidos independientemente son hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} hidroxialquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo o C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo o (ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
X, y Y son independientemente O ó NR^{6};
Z
es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3}alquilo, C_{1-3}haloalquilo y C_{1-3}alcoxilo;
n
es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4 y o + p \leq 5;
q
es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0 a 4, y 5\leq (r1+r2)\geq2; y,
sales de adición ácida, hidratos y sales de adición ácida, hidratos y solvatos de los mismos, con la condición que cuando R^{4} es (CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo sustituido, R^{2} es otro que fenilo sin sustituir, en mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente suficiente para la administración en un régimen de dosis simple o múltiple para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana o inhibiendo VIH.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R^{1}
se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
R^{2}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
R^{3}
es C_{1-6} alquilo sustituido, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo sustituido, C_{3-6} alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, (CH_{2})_{n}R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, NR^{6}R^{7}, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
101 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde,
dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alkenil are sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2, o} -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{12}
es hidrógeno o -C(=Y)Z;
R^{5}
es fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa o IIIb;
\vskip1.000000\baselineskip
102
en donde
X^{1}
se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
X^{2}
se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
X^{3}
se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol, C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6} alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo, halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino, C_{1-3} dialquilamino, amino-C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo, y C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo;
\quad
dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, -C(=O)Z, -X(C=O)Z
R^{4}
es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O- (CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
\quad
dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
R^{11}
es un fenilo o anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en _{-}NR^{6}-, _{-}(CH_{2})_{s} -,-N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o y p son como se definen a continuación y s es 0 ó 1;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} (i) cogidos independientemente son hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} hidroxialquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo C_{1-3} alquilamino-C_{1-3} alquilo o C_{1-3} dialquilamino-C_{1-3} alquilo o (ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
X, y Y son independientemente O ó NR^{6};
Z
es C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquileno donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo;
n
es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4 y o + p \leq 5;
q
es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0 a 4, y 5\geq (r1+r2)\geq2 y,
\quad
sales de adición ácida, hidratos y solvatos de los mismos;
\quad
con la condición que cuando R^{4} es (CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo sustituido, R^{2} es otro que fenilo sin sustituir.
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