JP4608480B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター - Google Patents
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Description
R2は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、およびCONR6R7からなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R3は、置換C1−6アルキル、置換C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、置換C3−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、場合により置換されたC1−6アルコキシ、−(CH2)nR5、−CH(OH)R5、−(CH2)o−O−(CH2)pR5、NR6R7、C(=Y)Z、−X(C=Y)ZまたはIIa−c;
または−NR6SO2−C1−6アルキルによって置換され;
上記アルコキシは、−OH、−NR6R7、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル;−SO2NR6R7または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R12は、水素、C1−6アルキル、または−C(=Y)Zであり;
R5は、フェニルまたは式IIIa−IIIh:
X2は、−R10C=CR10a−、−O−、−S−、および−CHR6−からなる群より選択され;
X3は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され;
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、OR6、NR6R7、C(=O)Z、−X(C=O)Zによって場合により置換され、
R10およびR10aは、水素、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルからなる群より独立して選択される)によるヘテロアリール環である}であり;
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(CH2)nR11または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル、−SO2NR6R7、または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R11は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、およびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換され;あるいはR11は、N[(CH2)2]2Wであり、ここでWは、NR6、(CH2)s、−N(C=O)Z、CHOR6、CHR6 、CHNHC(=O)Z、およびCHNR6R7からなる群より選択され;
n、o、pおよびqは、以下で定義され、sは0または1であり;
R6、R7、R8、およびR9は、(i)独立して扱われると、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキルおよびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より選択され、または(ii)R6およびR7の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく;
XおよびYは、独立してOまたはNR6であり;
Zは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR6R13、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり、ここでR13は、R7、またはハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルであり;
nは、0〜3であり;
oおよびpは、独立して0〜4、o+p≦5であり;
qは、0〜2であり;
k、r1、およびr2は、独立して0〜4、そして5≧(r1+r2)≧2である〕の化合物、およびその酸添加塩、水和物、および溶媒和物(ただしR4が、(CH2)nR11であり、nが1であり、そしてR11が置換フェニルであるとき、R2は非置換フェニル以外であるという条件である)、式Iによる化合物の投与によりヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置する方法およびヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置するための、式Iによる化合物を含有する医薬組成物に関する。
による化合物が提供される。
アミド/イミド酸
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を以下の表に示す。これらの例および調製は、当業者が本発明を更に明確に理解し、実施することができるように示している。それらは本発明を制限するものとしてではなく、単にその例示および代表として解釈すべきである。
本発明の化合物の合成前駆物質として使用される2H−ピラゾール−3−オールは、N置換ヒドラジンまたはヒドラジンおよび場合により置換されたβ−ケトエステルの環化によって調製される(スキーム1)(R.H. Wiley and P. Wiley, Pyrazolines, Pyrazolidines and Derivatives in The Chemistry of Heterocyclic Cornpounds, vol.20, A. Weissberger (ed.), J. Wiley and Sons, New York,1964, pp.18-31 and 95-97; K. Kirschke, 1H-Pyrozoles, in Houben-Weyl Methodender Organischen Chemie E8B HetareneIII Teil 2,George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp.433-448)。
本発明の化合物は、他の投与経路の中でも連続(点滴)、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含む)、バッカル、経鼻、および座剤投与を含む他の投与経路によって投与したときに有効である。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、または懸濁剤の形で可能である。
5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1−エチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−クロロ−4−ホルミル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3−クロロ−フェノキシ)−4−ホルミル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール
3−クロロメチル−5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール
[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−アセトニトリル
2−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−エチルアミン
[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−酢酸
[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−酢酸メチルエステル
2−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−エタノール
カルバミン酸5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチルエステル
5−(3−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシメチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3−クロロ−フェノキシ)−4−ヨードメチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3−クロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール
6−[5−(3−クロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−2H−ピリダジン−3−オン
2−[5−(3−クロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン
2−[5−(3−クロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミン
N−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−ホルムアミド
N−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]アセトアミド
N−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド
[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−尿素
[5−(3−クロロ−フェノキシ)−3−ヒドロキシメチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−(2−メトキシカルボニル−ビニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−(2−メトキシカルボニル−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
3−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−3−ヒドロキシメチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−プロパン−1−オール
3−(2,4−ジエチル−5−ヒドロキシメチル−2H−ピラゾール−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシメチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1−イソプロピル−4−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール
5−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−2H−テトラゾール
1−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロパン−2−オン
1−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロパン−2−オール
2−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−1H−ピラゾール−3−イル]−N−フェニル−アセトアミド
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,3,4−トリエチル−1H−ピラゾール
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−3−ピラゾール−1−イルメチル−1H−ピラゾール
3−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−チオフェン−2−イル−メタノール
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−3−チオフェン−2−イルメチル−1H−ピラゾール
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−3−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール
ジメチルクロロスルホンアミド(3.8g、26.5mmol)は、イミダゾール(2.0g、29.4mmol)およびトリエチルアミン(2.97g、29.4mmol)と共にベンゼン(35mL)中で室温にて16時間攪拌した。混合物を濾過して、固体をベンゼン(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、スルホンアミド106を無色油として得た(3.6g、69%)。
イミダゾリルスルホンアミド(106;146mg、0.834mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)による溶液に−78℃に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、0.521mL、0.834mmol)を滴下して添加した。反応混合物を−78℃にてアルゴン雰囲気下で45分間攪拌した。次にアルデヒド105(201mg、0.642mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)による溶液をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温まで加温して、19時間攪拌した。反応は塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)によって失活させた。粗カルビノール107は酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、88を薄黄色油(156mg、50%)として得た。
カルビノール107は、トリフルオロ酢酸(1.0mL)およびトリエチルシラン(0.6mL)と室温にて混合した。反応混合物を還流下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを真空中で除去した。残留物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製し、88を白色固体(90mg、80%)として得た;LRMS(電気スプレー):m/z(MH)=365;融点145〜148℃。
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−3−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール
N,N−ジメチル−4−ヨード−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(193mg、0.64mmol)のジクロロメタン(3mL)による溶液に室温にてアルゴン雰囲気下で、臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.18mL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。次にアルデヒド(100mg、0.32mmol)のジクロロメタン(0.7mL)による溶液を上で形成されたグリニャール試薬に室温にて滴下して添加した。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。反応は塩化アンモニウム飽和水溶液溶液(10mL)によって失活させた。粗カルビノールを酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)によって精製し、カルビノール109を無色油(120mg、76.8%)として得た。
カルビノール109をトリフルオロ酢酸(1.0mL)およびトリエチルシラン(0.4mL)に室温にて溶解させた。混合物を80℃にて3時間還流させた。粗デソキシ誘導体110は、真空中での揮発性試薬の蒸発後に単離した。
粗N−保護デソキシ誘導体110を塩酸(1M)に接触させた。反応混合物を還流下で3時間加熱し、次に室温にて48時間攪拌した。反応混合物がpHに達するまで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた抽出物を水(1×10mL)および塩水(1×10mL)で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)によって精製し、90を白色固体(60mg、2ステップに渡って67%)として得た:LRMS(電気スプレー)m/z(MH)=365;融点142〜145.2℃。
3−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロパン−1−オール
5−[5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
112(100mg、0.292mmol)のメタノール(25mL)による溶液に、濃硫酸3滴を添加した。反応混合物を3時間還流させ、次にメタノールのバルクを真空中で除去した。残留物がpH8に達するまで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。真空中での溶媒の除去は、粗メチルエステル63を無色油102mg(97.8%)として得た。
63の無水エタノール(20mL)による溶液に、ヒドラジン一水和物(2mL)を添加した。反応混合物を環流下で4時間加熱した。エタノールを真空中で除去し、得られた残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解させた。この混合物を水(3×10mL)および塩水(1×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗ヒドラジド(113;95mg、93.1%)は更に精製せずに使用した。
113(95mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)による溶液に室温にて、メチルイソシアナート(25mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物wを室温にてアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。メタノール(10mL)を添加することによって反応を失活させ、揮発性試薬を真空中で除去した。粗生成物114は更に精製せずに使用した。
114のメタノール(25mL)による溶液は、アルゴンを20分間に渡ってバブリングすることによって脱酸素した。この溶液に水酸化カリウム(149mg、2.66mmol)を添加し、得られた混合物を19時間還流させた。反応混合物を10%重硫酸ナトリウム水溶液20mLに注入し、次に粗生成物を酢酸エチル(3×10mL)へ抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、93を白色固体(89mg、4ステップに渡って77%)として得た:LRMS(電気スプレー)m/z(MH)=396。
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−1,4−ジエチル−3−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−1H−ピラゾール
3−クロロ−5−[2,4−ジエチル−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシ]−ベンゾニトリル
塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(928mg、2.7mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)による溶液に−78℃にて10分間に渡って、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中の0.5M、5.4mL、2.7mmol)を添加した。得られた赤みがかったスラリーを−78℃にて20分間攪拌し、次にアルデヒド(116;82mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)による溶液を10分間に渡ってゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、次に16時間攪拌した。反応混合物に酢酸(5mL)を添加し、10%重炭酸ナトリウム水溶液によって混合物をpH7に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、次に溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)による粗生成物の精製は、エノールエーテル117(74mg、83%)の1:1混合物を得た。
117(74mg、0.223mmol)のアセトニトリル(5mL)および水(5mL)による溶液に室温にて、酢酸水銀(II)粉末(92mg、0.29mmol)を1回で添加した。反応は1.5時間以内に完了した。アセトニトリルを反応混合物から真空中で除去し、水銀付加体118の水溶液を得た。
118の上の水溶液にエタノール(5mL)を添加し、0℃での水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.90mmol)の添加を続けた。濁った反応混合物を0℃にて1.5時間攪拌した。次に反応混合物を10%重硫酸ナトリウム水溶液20mLに注入し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することによって、得られた混合物を中和した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製して、97を無色油(60mg、2ステップに渡って84.3%)を得た:LRMS(電気スプレー)m/z(MH)=319。
5−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−4−エチル−1−イソプロピル−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール
HIV逆転写酵素アッセイ:インヒビターIC50の判定
HIV−1 RTアッセイは、96ウェルMillipore MultiScreen MADVNOB50プレートで、総体積50μLの精製済み組換え酵素およびポリ(rA)/オリゴ(dT)16テンプレート−プライマーを使用して実施した。アッセイ構成成分は、50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.15μCi[3H]dTTP、2.5μg/mLオリゴ(dT)16に予備アニーリングされた5μg/mLポリ(rA)および最終濃度が10% DMSOである一連のインヒビター濃度であった。反応は、4nM HIV−1 RTを添加することによって、そして37℃での30分間のインキュベーションの後に開始され、それらは氷冷20% TCA 50μlの添加によって停止され、4℃にて30分間沈殿させた。プレートに真空を印加することによって沈殿物を収集し、10%TCA 3×200μlおよび70%エタノール 2×200μlで連続して洗浄した。最後にプレートを乾燥させ、ウェル当たりシンチレーション液25μlの添加の後にPackard TopCounterで放射能をカウントした。IC50は、阻害%対log10インヒビター濃度をプロットすることにより計算された。代表的なIC50データは、表2に含まれていた。
抗HIV抗ウィルス活性は、Pauwelsらの方法の改良を用いて評価した{Pauwelsら、1988, J Virol Methods 20: 309-321}。この方法は、化合物が感染の介在する細胞死からHIV感染Tリンパ芽球様細胞(MT4細胞)を保護する能力に基づいている。アッセイのエンドポイントは、培養物の細胞生存度が50%に維持される化合物の濃度(「50%阻害濃度」IC50)として計算した。培養物の細胞生存度は、可溶性の黄色3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)の摂取および紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元によって判定した。可溶化の後、分光光度法を利用してホルマザン生成物の量を測定した。
医薬組成物
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する複数の水性懸濁剤を鼻腔用スプレー調合物として調製した。調合物は場合により、不活性成分、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有する。pHを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔用スプレー調合物は、1回の動作につき通例約50〜100マイクロリットルの調合物を送達する鼻腔用スプレー定量ポンプによって送達できる。代表的な投与スケジュールは、4〜12時間おきにスプレー2〜4回である。
Claims (18)
- 式I
R2は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、およびCONR6R7からなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R3は、置換C1−6アルキル、置換C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、置換C3−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、場合により置換されたC1−6アルコキシ、(CH2)nR5、CH(OH)R5、−(CH2)o−O−(CH2)pR5、NR6R7、C(=Y)Z、−X(C=Y)ZまたはIIa−c;
または−NR6SO2−C1−6アルキルによって置換され;
上記アルコキシは、−OH、−NR6R7、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル;−SO2NR6R7または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R12は、水素、C1−6アルキル、または−C(=Y)Zであり;
R5は、フェニルまたは式IIIa−IIIh:
X2は、−R10C=CR10a−、−O−、−S−、および−CHR6−からなる群より選択され;
X3は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され;
R10およびR10aは、水素、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルからなる群より独立して選択される)によるヘテロアリール環であり;
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、−OR6、−NR6R7、−C(=O)Z、−X(C=O)Zによって場合により置換されている}であり;
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、(CH2)nR11、または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル、−SO2NR6R7、または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R11は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、およびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換され;あるいはR11は、N[(CH2)2]2Wであり、ここでWは、NR6、(CH2)s、N(C=O)Z、CHOR6、CHR6、CHNHC(=O)Z、およびCHNR6R7からなる群より選択され;
n、o、pおよびqは、以下で定義され、sは、0または1であり;
R6、R7、R8、およびR9は、(i)独立して扱われると、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より選択され、または(ii)R6およびR7の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく;
XおよびYは、独立してOまたはNR6であり;
Zは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR6R13、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり、ここでR13は、R7、またはハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルであり;
nは、0〜3であり;
oおよびpは、独立して0〜4、o+p≦5であり;
qは、0〜2であり;
k、r1、およびr2は、独立して0〜4、そして5≧(r1+r2)≧2である〕
の化合物、およびその酸添加塩、水和物および溶媒和物(ただしR4が(CH2)nR11であり、nが1であり、そしてR11が置換フェニルであるとき、R2は非置換フェニル以外であるという条件である)。 - R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され;
R2が場合により置換されたフェニルであり;
R4が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(CH2)nR11、または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;
ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルが、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、または−X(C=Y)Zによって場合により置換され;
R11が、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、およびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - R3が、置換C1−6アルキル、IIa−c、または−(CH2)nR5(ここでR5はIIIa−IIIhである)である、請求項2に記載の化合物。
- R3が、−(CH2)n NHC(=O)Hである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され;
R2が、場合により置換されたフェニルであり;
R4が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−(CH2)nR11または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルが−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Zによって場合により置換され;
R11が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環が、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、およびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。 - R3が、置換C1−6アルキル、IIa−c、または(CH2)nR5(ここでR5は、IIIa−IIIhである)である、請求項5に記載の化合物。
- R3が、(CH2)n NHC(=O)Hである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され;
R2が、場合により置換されたフェニルであり;
R4が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−(CH2)nR11、または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルが、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Zによって場合により置換され;
R11が、N[(CH2)2]2Wであり、ここでWが、NR6、(CH2)s、N(C=O)Z、CHOR6、CHR6、CHNHC(=O)ZおよびCHNR6R7からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3が、置換C1−6アルキル、IIa−cまたは(CH2)nR5(ここでR5は、IIIa−IIIhである)である、請求項8に記載の化合物。
- R3が、−(CH2)n NHC(=O)Hである、請求項8に記載の化合物。
- HIV感染を治療する、またはHIV感染を予防する、あるいはAIDSもしくはARCを治療する医薬の調製のための、式I
R2は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、およびCONR6R7からなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R3は、置換C1−6アルキル、置換C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、置換C3−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、場合により置換されたC1−6アルコキシ、−(CH2)nR5、CH(OH)R5、−(CH2)o−O−(CH2)pR5、−NR6R7、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、またはIIa−c;
または−NR6SO2−C1−6アルキルによって置換され;
上記アルコキシは、−OH、−NR6R7、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル;−SO2NR6R7または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R12は、水素、C1−6アルキル、または−C(=Y)Zであり;
R5は、フェニル、または式IIIa−IIIh:
X2は、R10C=CR10a、−O−、−S−、および−CHR6−からなる群より選択され;
X3は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され;
R10およびR10aは、水素、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルからなる群より独立して選択される)によるヘテロアリール環であり;
上記フェニル及び上記ヘテロアリール環は、ハロ、−OR6、−NR6R7、−C(=O)Z、−X(C=O)Zにより場合により置換されている}であり;
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、−(CH2)nR11または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル、−SO2NR6R7、または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R11は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換され;あるいはR11は、N[(CH2)2]2Wであり、ここでWは、NR6、(CH2)s、−N(C=O)Z、CHOR6、CHR6、CHNHC(=O)Z、およびCHNR6R7からなる群より選択され;
n、o、pおよびqは、以下で定義され、sは、0または1であり;
R6、R7、R8、およびR9は、(i)独立して扱われると、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より選択され、または(ii)R6およびR7の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく;
XおよびYは、独立して−O−または−NR6であり;
Zは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR6R13、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり、ここでR13は、R7、またはハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルであり;
nは、0〜3であり;
oおよびpは、独立して0〜4、o+p≦5であり;
qは、0〜2であり;
k、r1、およびr2は、独立して0〜4、そして5≧(r1+r2)≧2である〕の化合物、およびその酸添加塩、水和物、および溶媒和物(ただしR4が、(CH2)nR11であり、nが1であり、そしてR11が置換フェニルであるとき、R2は非置換フェニル以外であるという条件である)の使用。 - HIVプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、CCR5インヒビター、およびウィルス融合インヒビターからなる群より選択される少なくとも1つの化合物を同時投与することを更に含む、請求項11に記載のHIV感染を処置する医薬品の調製のための式Iの化合物の使用。
- 逆転写酵素インヒビターがジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、およびスタブジン、レスクリプター、サスティバ、およびビラミューンからなる群より選択され、および/またはプロテアーゼインヒビターがサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、およびアタザナビルからなる群より選択される、請求項12に記載の使用。
- レトロウィルス逆転写酵素用の医薬の調製のための、請求項11に記載の式Iの化合物の使用。
- 宿主が少なくとも1つの変異を有する逆転写酵素を発現するHIVの株に感染している場合にHIV感染を治療する、またはHIV感染を予防する、あるいはAIDSもしくはARCを治療する医薬の調製のための、請求項11に記載の式Iの化合物の使用。
- HIVの上記株が、エファビレンツ、デラビルジン、またはネビラピンに対して低下した感受性を示す場合に、HIV感染を治療する、またはHIV感染を予防する、あるいはAIDSもしくはARCを処置する医薬の調製のための、請求項11に記載の式Iの化合物の使用。
- ヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置するための、またはHIVを阻害するための単回または複数回の投与レジメンでの投与時に十分な、式I
R2は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、およびCONR6R7からなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R3は、置換C1−6アルキル、置換C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、置換C3−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、場合により置換されたC1−6アルコキシ、−(CH2)nR5、−CH(OH)R5、−(CH2)o−O−(CH2)pR5、NR6R7、C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、またはIIa−c;
または−NR6SO2−C1−6アルキルによって置換され;
上記アルコキシは、−OH、−NR6R7、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル;−SO2NR6R7または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R12は、水素、C1−6アルキル、または−C(=Y)Zであり;
R5は、フェニルまたは式IIIa−IIIh:
X2は、R10C=CR10a、−O−、−S−、および−CHR6−からなる群より選択され;
X3は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され;
R10およびR10aは、水素、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルからなる群より独立して選択される)によるヘテロアリール環であり;
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、−OR6、−NR6R7、−C(=O)Z、−X(C=O)Zにより場合により置換されている}であり;
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、−(CH2)nR11または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル、−SO2NR6R7または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R11は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、およびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換され;あるいはR11は、N[(CH2)2]2Wであり、ここでWは、NR6、(CH2)s、−N(C=O)Z、CHOR6、CHR6、CHNHC(=O)Z、およびCHNR6R7からなる群より選択され;
n、o、p、およびqは、以下で定義され、sは、0または1であり;
R6、R7、R8、およびR9は、(i)独立して扱われると、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、又はC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルであり、または(ii)R6およびR7の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく;
XおよびYは、独立してOまたはNR6であり;
Zは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR6R13、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり、ここでR13は、R7、またはハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、およびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルであり;
nは、0〜3であり;
oおよびpは、独立して0〜4、o+p≦5であり;
qは、0〜2であり;
k、r1、およびr2は、独立して0〜4、そして5≧(r1+r2)≧2である〕
の化合物、およびその酸添加塩、水和物および溶媒和物(ただしR4が、(CH2)nR11であり、nが1であり、そしてR11が置換フェニルであるとき、R2は非置換フェニル以外であるという条件である)の治療的有効量を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体または希釈剤と混合して含む、医薬組成物。 - R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここで上記フェニルおよび上記ベンジルは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より独立して選択された1〜3個の置換基によって場合により置換され;
R2が、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、およびCONR6R7からなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R3が、置換C1−6アルキル、置換C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、置換C3−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)nR5、−(CH2)o−O−(CH2)pR5、NR6R7、C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、またはIIa−c;
または−NR6SO2−C1−6アルキルによって置換され;
上記アルコキシは、−OH、−NR6R7、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル;−SO2NR6R7、または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R12は、水素または−C(=Y)Zであり;
R5は、フェニル、あるいは式IIIaまたはIIIb;
X2は、−R10C=CR10a−、−O−、−S−、および−CHR6−からなる群より選択され;
X3は、水素、ヒドロキシルおよびチオールからなる群より選択され;
R10およびR10aは、水素、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルからなる群より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルからなる群より独立して選択される)によるヘテロアリール環であり;
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、−OR6、−NR6R7、−C(=O)Z、−X(C=O)Zにより場合により置換されている}であり;
R4が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、−(CH2)nR11、または−(CH2)o−O−(CH2)pR11であり;
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−OH、−OR6、−NR8R9、−C(=Y)Z、−X(C=Y)Z、−S(O)q−C1−6アルキル、−SO2NR6R7、または−SO2NHNH2によって場合により置換され;
R11は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾールからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換され;あるいはR11は、N[(CH2)2]2Wであり、ここでWは、−NR6−、−(CH2)s−、−N(C=O)Z、CHOR6、CHR6、CHNHC(=O)Z、およびCHNR6R7からなる群より選択され;
n、o、およびpは、以下で定義され、sは、0または1であり;
R6、R7、R8、およびR9は、(i)独立して扱われると、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル又はC1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキルであり、または(ii)R6およびR7の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく;
XおよびYは、独立してOまたはNR6であり;
Zは、C1−6アルコキシ、NR6R13、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり、ここでR13は、R7、またはハロゲン、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基によって場合により置換されたフェニルであり;
nは、0〜3であり;
oおよびpは、独立して0〜4、o+p≦5であり;
qは、0〜2であり;
k、r1、およびr2は、独立して0〜4、そして5≧(r1+r2)≧2である、
請求項1に記載の化合物、およびその酸添加塩、水和物、および溶媒和物(ただしR4が(CH2)nR11であり、nが1であり、R11が置換フェニルであるとき、R2は非置換フェニル以外であるという条件である)。
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