DE602004008227T2

DE602004008227T2 - Inhibitoren dernicht-nukleosid-inhibitoren der reversen transkriptase

Info

Publication number: DE602004008227T2
Application number: DE602004008227T
Authority: DE
Inventors: James Patrick Los Altos DUNN; Joan Heather Sunnyvale HOGG; Taraneh Los Altos MIRZADEGAN; Steven Los Altos SWALLOW
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2004-02-17
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2024-02-18
Also published as: JP4608480B2; DE602004008227D1; CA2515151A1; TW200423930A; KR100776093B1; RU2005128832A; AR043195A1; CA2515151C; EP1597235B1; BRPI0407591A; PL378556A1; WO2004074257A1; AU2004213134A1; MXPA05008748A; CN1751028A; US7241794B2; CN100389109C; ATE370124T1; ES2291854T3; CL2004000270A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Antivirustherapie und insbesondere auf Nicht-Nukleosid-Revertase-Inhibitoren zur Behandlung von Krankheiten, die vom menschlichen Immunschwächevirus (HIV) vermittelt werden. Die Erfindung stellt neue Pyrazolverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HCV-vermittelten Krankheiten, die diese Verbindungen in der Monotherapie oder der Kombinationstherapie einsetzen, bereit.
Das menschliche Immunschwächevirus (HIV) ist der Verursacher des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), einer Krankheit, die durch die Zerstörung des Immunsystems, insbesondere der CD4⁺-T-Zellen mit begleitender Empfindlichkeit für opportunistische Infektionen gekennzeichnet ist. Eine HIV-Infektion ist auch mit einem Präkursor-AIDS-bedingten Krankheitsbild (ARC), einem Syndrom, das durch Symptome wie andauernde generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust gekennzeichnet ist, verbunden.
Genau wie andere Retroviren kodiert das HIV-Genom Proteinpräkursoren, die als gag und gag-pol bekannt sind, die von der Virusprotease prozessiert werden, wodurch die Protease-, Revertase-(RT-), Endonuldease/Integrase- und reifen Strukturproteine des Viruskerns erhalten werden. Eine Unterbrechung dieser Prozessierung verhindert die Produktion des normal infektiösen Virus. Erhebliche Bemühungen waren auf die Bekämpfung von HIV durch die Inhibierung viruskodierter Enzyme gerichtet.
Die derzeit zugängliche Chemotherapie zielt auf zwei endscheidende Virusenzyme: HIV-Protease und HIV-Revertase (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed. Pharmacother. 1999, 53: 63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiencyvirus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999, 53: 73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001, 8: 1543-572). Zwei generelle Klassen von Revertase-Inhibitoren (RTIs) sind identifiziert worden: Nukleosid-Revertase-Inhibitoren (NRTIs) und Nicht-Nukleosid-Revertase-Inhibitoren (NNRTIs).
NRTIs sind typischerweise 2',3'-Didesoxynukleosidanaloga (ddN-Analoga), die, bevor sie mit Virus-RT interagieren, phosphoryliert werden müssen. Die entsprechenden Triphosphate agieren als kompetitive Inhibitoren oder alternative Substrate für Virus-RT. Nach der Einführung in Nukleinsäuren beenden die Nukleosidanaloga das Kettenverlängerungsverfahren. HIV-Revertase verfügt über DNA-Editingfähigkeiten, wodurch resistente Stämme die Blockade durch Spaltung des Nukleosidanalogons überwinden und die Verlängerung fortsetzen können. Derzeit umfassen die klinisch verwendeten NRTIs Zidovudin (AZT), Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC), Stavudin (d4T), Lamivudin (3TC) und Tenofovir (PMPA).
NNRTIs wurden erstmals 1989 entdeckt. NNRTIs sind allosterische Inhibitoren, die reversibel an eine Nicht-Substratbindungsstelle an der HIV-Revertase binden, wodurch sie die Form der aktiven Stelle verändern oder die Polymeraseaktivität blockieren. (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic. compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001, 10 (8) 1423-1442; E. De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998, 38: 153-179; G. Mogle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001, 61 (1): 19-26). Obgleich über dreißig Strukturklassen von NNRTIs im Labor identifiziert worden sind, sind nur drei Verbindungen für die HIV-Therapie zugelassen worden: Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin. Obgleich sie anfänglich als eine vielversprechende Klasse von Verbindungen angesehen wurden, haben In-vitro- und In-vivo-Studien schnell aufgedeckt, daß NNRTIs nur eine geringe Barriere gegen das Auftreten arzneimittelresistenter V-Stämme darstellen, wenn sie bei der Monotherapie verwendet wurden, sowie daß sie klassenspezifische Toxizität aufweisen. Arzneimittelresistenz entwickelt sich häufig schon bei nur einer Punktmutation in der RT.
Während die Kombinationstherapie mit NRTIs, PIs und NNRTIs in vielen Fällen die Virusmengen dramatisch verringert und den Krankheitsverlauf verlangsamt hat, verblieben trotz allem signifikante therapeutische Probleme. Die Cocktails sind nicht bei allen Patienten wirksam, es treten oftmals potentiell schwere Nebenwirkungen auf und der sich schnell reproduzierende HIV-Virus erzeugt nachgewiesenermaßen geschickt mutierende, arzneimittelresistente Varianten von Wildtyp-Protease und -Revertase.
Es besteht nach wie vor der Bedarf nach sicheren Arzneimitteln mit Aktivität gegen Wildtyp- und gewöhnlich vorkommende resistente Stämme von HIV.
WO 02/100852 (B. W. Dymock et al.) offenbart neue Pyrazolderivate, Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Pyrazole umfassen, und die Verwendung der Pyrazole als Inhibitoren des menschlichen Immunschwächevirus-Revertaseenzyms, das in die Virusreplikation involviert ist. WO 02/30907 (B. W. Dymock et al.) lehrt auch neue Pyrazole, die zur Inhibierung von HIV-Revertase verwendet werden können. Diese Patente sind hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
US 6,005,109 (W. S. Faraci), EP 0 691 128 (G. M. Bright et al.) und EP 0 959 074 (G. M. Bright et al.) offenbaren Pyrazolderivate mit Corticotropinfreisetzungsfaktor-Antagonistenaktivität.
EP 1 072 597 (Banks, B. J. et al.) offenbart Pyrazolderivate mit Endothelinantagonistenaktivität. WO 97/04773 (J. I. Luengo et al.) offenbart Phenylpyrazole als Endothelinrezeptorantagonisten zur Behandlung von kardiovaskulären oder Nierenerkrankungen.
WO 02/04424 (R. G. Corbau et al.) offenbart die Verwendung von Pyrazolderivaten bei der Herstellung eines Revertaseinhibitors oder -modulators, neue Pyrazolderivate und Verfahren zur Herstellung der Pyrazolderivate und von Zusammensetzungen, die die neuen Pyrazolderivate enthalten. WO 02/085860 (L. H. Jones, et al.) offenbart Pyrazolverbindungen, Verfahren zur Herstellung der Pyrazolverbindungen und Verwendungen der Verbindungen zur Inhibierung oder Modulierung von Virusenzymrevertase. Auch die Verwendung der Pyrazole bei der Behandlung von Krankheiten, die vom menschlichen Immunschwächevirus (HIV) verursacht werden, wird gelehrt.
WO 00/66562 (V. B. Lohray et al.) offenbart Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl- und Phenylthio-substituierte Pyrazolverbindungen, die r-hu COX-2 inhibieren, das zur Inhibierung der Prostaglandinbiosynthese und Behandlung von Schmerzen, Fieber und Entzündungen verwendet werden kann. Auch WO 01/16138 (T. Kolasta und M. V. Patel) und WO 01/64669 (H. Cheng et al.) offenbaren Sulfonylphenyl-substituierte Pyrazolverbindungen, die COX-2 inhibieren.
Es wurde offenbart, daß Hydroxypyrazolderivate über agrochemische Pestizidaktivität verfügen. WO 99/33813 (P. Desbordes et al.) offenbart fungizide Aryloxypyrazole.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen gemäß Formel I, Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch den menschlichen Immunschwächevirus vermittelt werden, durch Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel I, und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die vom menschlichen Immunschwächevirus vermittelt werden, enthaltend eine Verbindung gemäß Formel I,
worin
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Halogenalkyl, C_3-6-Alkenyl, C₃ _-6-Alkinyl, C₃ _-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl, Phenyl und Benzyl, worin das Phenyl und Benzyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Halogenalkyl, C₁ _-6-Alkoxy, C₁ _-6-Halogenalkoxy, C₁ _-6-Alkylthio, Nitro, Halogen und Cyano;
R² Phenyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei Gruppen, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Cyano, C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Alkoxy, C₁ _-6-Alkoxycarbonyl und CONR⁶R⁷;
R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, substituiertes C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl, substituiertes C_3-6-Alkenyl, C₃ _-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C₁ _-6-Alkoxy, -(CH₂)_nR⁵, -CH(OH)R⁵, -(CH₂)_o O-(CH₂)_pR⁵, NR⁶R⁷, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z oder IIa-c
ist; worin
das Alkyl, das C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl und das Alkenyl durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_q-C₁ _-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂NHNH₂ oder -NR⁶SO₂-C_1-6-Alkyl substituiert sind;
das Alkoxy gegebenenfalls durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert ist;
R¹² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder -C(=Y)Z ist;
R⁵ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring gemäß Formel IIIa–IIIh
ist; worin
X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -R¹⁰C=CR^10a-, -O-, -S-, -NR⁶- und -CHR⁶-;
X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -R¹⁰C⁼CR10a-, -O-, -S- und -CHR⁶-;
X³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Thiol;
das Phenyl und der Heteroarylring gegebenenfalls mit Halogen, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)Z, - X(C=O)Z substituiert sind,
R¹⁰ und R^10a unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder C₁ _-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1_-6-Alkoxy, Thiol, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, C₁ _-6-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, Amino-C₁ _-3-alkyl, C₁ _-3-Alkylamino-C₁ _-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl;
R⁴ C₁ _-6-Alkyl, C₂ _-6-Alkenyl, C₂ _-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin
das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl, -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert sind;
R¹¹ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen, wobei der Heteroaryl ring und das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis drei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; oder R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_S, -N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷;
n, o, p und q wie nachstehend definiert sind und s 0 oder 1 ist;
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ (i) unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C₁ _-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C₁ _-3-Dialkylamino-C₁ _-3-alkyl, oder (ii) wenn sowohl R⁶ als auch R⁷ an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, sie unter Bildung von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können;
X und Y unabhängig O oder NR⁶ sind;
Z Wasserstoff, Hydroxyl, C₁ _-6-Alkoxy, NR⁶R¹³, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl ist, worin
R¹³ R⁷ oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C₁ _-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy;
n 0 bis 3 ist;
o und p unabhängig 0 bis 4 sind und o + p ≤ 5;
q 0 bis 2 ist;
k, r1 und r2 unabhängig 0 bis 4 sind, und 5 ≥ (r1 + r2) ≥ 2; und
Säureadditionssalze, Hydrate und Solvate davon
mit der Maßgabe, daß, wenn R⁴ -(CH₂)_nR¹¹ ist, n 1 ist und R¹¹ substituiertes Phenyl ist, R² kein unsubstituiertes Phenyl ist.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden eine Verbindung gemäß Formel I,
worin
R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydrate, Solvate und Säureadditionssalze davon bereitgestellt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R³ und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend C₁ _-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_nR⁵ ist, worin R⁵ IIIa–IIIh oder IIa–c ist; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, (CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist, worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R³ -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z oder (CH₂)_nXC(=O)Z ist; R4 C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, (CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidi nyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen; und R³ und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C₃ _-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_nR⁵ ist, worin R⁵ IIIa–IIIh oder IIa–c ist; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o- O-(CH₂)_pR¹¹ ist, worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylring ist und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R³ -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z oder -(CH₂)_nXC(=O)Z ist und R⁴ C_1-6-Alkyl, C₁ _-3-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist, worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen, und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C3-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist, worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_S, N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; und R³ und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_nR⁵ ist, worin R⁵ IIIa–IIIh oder IIa-c ist; R⁴ C₁-₆-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, --(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist, worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_s, N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R³ (CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z oder -(CH₂)_nXC(=O)Z ist; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist, worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C⁼Y)Z substituiert sind; R11 N[(CH₂)₂]2W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_S, N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; und andere Gruppen wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Vorbeugung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung von AIDS oder ARC bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydraten, Solvaten und Säureadditionssalzen davon an einen Wirt, der dieser bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Vorbeugung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung von AIDS oder ARC bereitgestellt, umfassend das Coverabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydraten, Solvaten und Säureadditionssalzen davon und mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HIV-Proteaseinhibitoren, Nukleosid- Revertase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-Revertase-Inhibitoren, CCR5-Inhibitoren und Virusfusionsinhibitoren, an einen Wirt, der dieser bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Vorbeugung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung von AIDS oder ARC bereitgestellt, umfassend das Coverabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydraten, Solvaten und Säureadditionssalzen davon und eines Revertaseinhibitors, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin und Stavudin, Rescriptor, Sustiva und Viramun, und/oder eines Proteaseinhibitors, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir, Lopinavirat und Atazanavir, an einen Wirt, der dieser bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung einer Retrovirus-Revertase bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydraten, Solvaten und Säureadditionssalzen davon an einen Wirt, der dieser bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Vorbeugung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung von AIDS oder ARC bereitgestellt, worin der Wirt mit einem Stamm von HIV, der Revertase mit mindestens einer Mutation exprimiert, infiziert wird, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydraten, Solvaten und Säureadditionssalzen davon an einen Wirt, der dieser bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Vorbeugung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung von AIDS oder ARC bereitgestellt, worin der HIV-Stamm eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz, Delavirdin oder Nevirapin zeigt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydraten, Solvaten und Säureadditionssalzen davon an eine Wirt, der dieser bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, und Hydrate, Solvate und Säureadditionssalze davon in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, der/das bei der Verabreichung eines Einzel- oder Mehrfachdosierungsregimes zum Behandeln von Krankheiten, die durch den menschlichen Immunschwächevirus vermittelt werden, oder zum Inhibieren von HIV geeignet ist.
Die Formulierung „eine" Einheit, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine oder mehrere dieser Einheiten; beispielsweise bezieht sich eine Verbindung auf eine oder mehrere Verbindungen oder mindestens eine Verbindung. Als solche können die Ausdrücke „ein", „ein oder mehrere" und „mindestens ein" hierin äquivalent verwendet werden.
Die Formulierung „wie vorstehend definiert" bezieht sich auf die erste Definition, die in der Zusammenfassung der Erfindung angegeben ist.
Der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigtkettigen, gesättigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Niederalkylgruppen, umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkylen" ein zweiwertiger, unverzweigter oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest, der nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sofern nicht etwas anderes angegeben ist, zu verstehen. Beispiele von Alkylenresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylethylen, 3-Methylpropylen, 2-Ethylethylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen.
Der Ausdruck „Halogenalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, worin 1, 2, 3 oder mehr Wasserstoffatome durch ein Halogen substituiert sind. Beispiele sind 1-Fluormethyl, 1-Chlormethyl, 1-Brommethyl, 1-Iodmethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Triiodmethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Iodethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Dichlorethyl, 3-Brompropyl oder 2,2,2-Trifluorethyl. Der Ausdruck „Fluoralkyl" bezieht sich auf ein „Halogenalkyl", wobei das Halogen Fluor ist.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen gesättigten, carbocyclischen Ring, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, d. h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Der Ausdruck „Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen unsubstituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit ein bis zwei Olefindoppelbindungen. Beispiele sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl) oder 2-Butenyl (Crotyl).
Der Ausdruck „Alkinyl wie hierin verwendet, bezeichnet einen unsubstituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder, wo möglich, zwei Dreifachbindung(en). Beispiele sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unsubstituierte, unverzweigte oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe, worin der „Alkyl"-Teil wie vorstehend definiert ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, t-Butyloxy, Pentyloxy und Hexyloxy, einschließlich ihrer Isomere.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Halogenalkoxygruppe" eine -O-Halogenalkylgruppe zu verstehen, worin Halogenalkyl wie vorstehend definiert ist. Beispiele von Halogenalkoxygruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy und 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-iso-propoxy.
Der Ausdruck „Thioalkyl" oder „Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Gruppe -SR, worin R eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio und n-Butylthio, einschließlich ihrer Isomere.
Der Ausdruck „Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Rest R'R''-, worin R' ein Alkoxyrest ist, wie hierin definiert, und R" ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert, unter der Voraussetzung, daß sich der Anlagerungspunkt der Alkoxyalkylkomponente am Alkylenrest befindet. Beispiele sind Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propyloxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxybutyl, Propyloxybutyl, Butyloxybutyl, t-Butyloxybutyl, Methoxypentyl, Ethoxypentyl, Propyloxypentyl einschließlich ihrer Isomere.
Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet den Rest R'R'', worin R' ein Hydroxyrest ist und R" ein Alkylen ist, wie hierin definiert, und sich der Anlagerungspunkt des Hydroxyalkylrestes am Alkylenrest befindet.
Der Ausdruck „Acyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel C(=O)R („Alkylcarbonyl"), worin R Wasserstoff, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, ein Aryl, ein Alkoxy oder eine NR'R''-Gruppe ist. Der Ausdruck Acyl umfaßt eine Gruppe der Formel C(=O)OR⁶ („Alkoxycarbonyl") oder C(=O)NR⁶R⁷ („Carbamoyl"), worin R eine Alkylgruppe ist und R⁶ und R⁷ wie hierin zuvor definiert sind.
Der Ausdruck „Acylierungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Reagens, das die zuvor definierte Acylkomponente in eine andere funktionelle Gruppe, die mit dem Acylierungsmittel reagieren kann, umwandeln kann. Typischerweise wird ein Alkylcarbonyl durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder einem Acylhalogenid eingeführt. Der Ausdruck „Anhydrid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Struktur RC(O)-O-C(O)R, worin R wie im vorherigen Absatz definiert ist. Der Ausdruck „Acylhalogenid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Gruppe RC(O)X, worin X Brom oder Chlor ist. Typischerweise wird ein Alkoxycarbonyl durch Umsetzung mit einem Alkoxycarbonylchlorid eingeführt. Der Ausdruck „Alkoxycarbonylchlorid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Struktur ROC(=O)Cl. Typischerweise wird eine Carbamoylgruppe durch Umsetzung mit einem Isocyanat eingeführt. Der Ausdruck „Isocyanat", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Struktur RN=C=O.
Die funktionelle Gruppe, dargestellt als „-XC(=Y)Z", worin X und Y unabhängig O oder NR⁶ sind und Z C₁ _-6-Alkoxy, NR⁶R⁷, Alkyl oder Alkoxyalkyl ist, bezieht sich bevorzugt auf „Guanidine" (-NR⁶(=NR⁶)NR⁶R⁷), „Imidate" (-OC(=NR⁶)Alkyl), „Amidine" (-NR⁶C(=NR⁶)Alkyl), „Carbonate" (-OC(=O)OR), „Carbamate" (-OC(=O)NR⁶R⁷ oder -NR⁶C(=O)OR), „Harnstoffe" (-NR⁶C(=O)NR⁶R⁷), „Amide" (-NR⁶C(=O)Alkyl) oder „Ester" (-OC(=O)Alkyl), worin R⁶ und R⁷ wie hierin definiert sind und R eine Alkylgruppe ist.
Die funktionelle Gruppe „C(=Y)Z", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Ester, Amide, Imidate und Amidine.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Heterocyclylalkyl" ein Rest -R'R'' zu verstehen, worin R' ein Alkylenrest ist und R'' ein Heterocyclylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylalkylresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2-Piperidinylmethyl, 3-Piperidinylmethyl, Morpholin-1-ylpropyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkylamino" ein Rest -NR'R'' zu verstehen, worin R' Wasserstoff ist und R'' ein Alkylrest ist, wie hierin definiert. Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Dialkylamino" ein Rest -NR'R'' zu verstehen, worin R' und R'' Alkylreste sind, wie hierin definiert. Beispiele von Alkylaminoresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylamino, Ethylamino, Cyclopropylmethylamino, Dicyclopropylmethylamino, Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Di(1-methylethyl)amino und dergleichen.
Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppe, umfassend Kohlenstoff- und Wasserstoffatome. Beispiele von geeigneten Arylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl und Naphthyl (z. B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl). Geeignete Substituenten für Aryl sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C₁ _-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkylthio, Alkoxycarbonyl, CONR⁶R⁷, Nitro, Halogen und Cyano. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl in R² kann beispielsweise 2-Chlor-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, 2-Cyano-phenyl, 3-Cyano-phenyl, 4-Cyano-phenyl, 2,3-Dicyanophenyl, 2,4-Dicyanophenyl, 2,5-Dicyanophenyl, 2,6-Dicyanophenyl, 3,4-Dicyanophenyl, 3,5-Dicyanophenyl, 3,6-Dicyanophenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,6-Dibromphenyl oder 3-Chlor-5-cyano-phenyl sein.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Heteroaryl" oder „heteroaromatisch" ein monocyclischer oder bicyclischer Rest mit 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring, der vier bis acht Atome pro Ring unter Einschluß von einem oder mehreren N-, O- oder S-Heteroatomen enthält, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind, mit der Voraussetzung, daß sich der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes an dem aromatischen Ring befindet, zu verstehen. Wie einem Fachmann allgemein bekannt ist, sind die Heteroarylringe weniger aromatisch als ihre Ganz-Kohlenstoff-Gegenstücke. Daher muß für die Zwecke der Erfindung eine Heteroarylgruppe nur zu einem gewissen Grad aromatisch sein. Beispiele von Heteroarylkomponenten, die monocyclische aromatische Heterocyclen mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroatomen umfassen, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Pyridi nyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinon, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolin und Oxadiazolin, die gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thio, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Dialkylaminoalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl und Carbamoyl, Alkylcarbamoyl und Dialkylcarbamoyl.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Heterocyclylalkyl" ein Rest -R'R'' zu verstehen, worin R' ein Alkylenrest ist und R'' ein Heterocyclylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylalkylresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 2-Piperidinylmethyl, 3-Piperidinylmethyl, Morpholin-1-ylpropyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Heterocyclus" oder „heterocyclisch" ein nicht-aromatischer, monocyclischer oder polycyclischer Ring zu verstehen, der Kohlenstoff- und Wasserstoffatome und ein oder mehrere N-, S- oder O-Heteroatome umfaßt. Eine heterocyclische Gruppe kann in dem Ring ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindungen aufweisen, so lange der Ring durch ihre Anwesenheit nicht aromatisch wird. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen umfassen Pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Piperazino, Morpholinyl, Morpholino, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino. Eine heterocyclische Gruppe kann unsubstituiert oder mit einem bis drei geeigneten Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thio, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Dialkylaminoalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl und Carbamoyl, Alkylcarbamoyl und Dialkylcarbamoyl, substituiert sein.
Die Ausdrücke „Amino", „Alkylamino" und „Dialkylamino", wie hierin verwendet, beziehen sich auf -NH₂, -NHR bzw. -NR₂ und R ist Alkyl, wie vorstehend definiert. Die zwei an einen Stickstoff in einer Dialkylkomponente angelagerten Alkylgruppen können gleich oder verschieden sein. Die Ausdrücke „Aminoalkyl", „Alkylaminoalkyl" und „Dialkylaminoalkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf NH₂(CH₂)n-, RHN(CH₂)n- bzw. R₂N(CH₂)n-, worin n 1 bis 6 ist und R Alkyl ist, wie vorstehend definiert.
Der Ausdruck „Acyl" oder „Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen Rest der Formel C(=O)R, worin R Wasserstoff, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, oder eine Phenylgruppe ist.
Der Ausdruck „Acylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet einen Rest der Formel -NH-C(=O)-R, worin R Wasserstoff, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, oder ein Aryl ist.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen. Demgemäß umfaßt die Bedeutung des Ausdrucks „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkylthio" oder „Thioalkyl" eine -S-Alkylgruppe zu verstehen, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist, z. B. Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio, n-Butylthio, Hexylthio, einschließlich ihrer Isomere.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkylsulfinyl" der Rest -S(O)R' zu verstehen, worin R' Alkyl ist, wie hierin definiert. Beispiele für Alkylaminosulfonyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylsulfinyl und iso-Propylsulfinyl.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkylsulfonyl" der Rest -S(O)₂R' zu verstehen, worin R' Alkyl ist, wie hierin definiert. Beispiele für Alkylaminosulfonyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylsulfonyl und iso-Propylsulfonyl.
Der Ausdruck „Sulfonylierungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Reagens, das die vorstehend definierte Alkylsulfonylkomponente in eine andere funktionelle Gruppe, die mit dem Sulfonierungsmittel, wie Sulfonylchlorid Cl-SO₂-R, reagieren kann, umwandeln kann.
Wie hierin verwendet, ist unter der Vorsilbe „Carbamoyl" der Rest -CONH₂ zu verstehen. Wie hierin verwendet, ist unter den Vorsilben „N-Alkylcarbamoyl" und „N,N-Dialkylcarbamoyl" ein Rest CONHR' bzw. CONR'R'' zu verstehen, worin die R'- und R''-Gruppen unabhängig Alkyl sind, wie hierin definiert.
Der Ausdruck „homolog", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Reihe ähnlicher Verbindungen, deren Struktur sich an einigen Stellen des Moleküls nur um ein -(CH₂)- oder -(CH₂)_n- von einem anderen Mitglied dieser Reihe unterscheidet.
Die Verbindungen der Formel I zeigen Tautomerie. Tautomere Verbindungen können als zwei oder mehr interkonvertierbare Spezies existieren. Prototrope Tautomere resultieren aus der Migration eines kovalent gebundenen Wasserstoffatoms zwischen zwei Atomen. Tautomere existieren im allgemeinen im Gleichgewicht, und Versuche, einzelne Tautomere zu isolieren, erzeugen gewöhnlich ein Gemisch, dessen chemische und physikalische Eigenschaften mit einem Gemisch aus Verbindungen übereinstimmen. Die Lage des Gleichgewichts hängt von den chemischen Besonderheiten in dem Molekül ab. Beispielsweise überwiegt in vielen aliphatischen Aldehyden und Ketonen, wie Acetaldehyd, die Ketoform, während in Phenolen die Enolform überwiegt. Die üblichen prototropen Tautomere umfassen Keto/Enol-Tautomere (-C(=O)-CH-⇆-C(-OH)=CH-), Amid/Imidsäure-Tautomere (-C(=O)-NH-⇆-C(-OH)=N-) und Amidin-Tautomere (-C(=NR)-NH-⇆-C(-NHR)=N-). Die letzten beiden sind in Heteroaryl- und heterocyclischen Ringen besonders üblich, und die vorliegende Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der Verbindungen.
Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen, und mit organischen Säuren (z. B. mit Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und dergleichen) bilden.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Solvat" eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, das ferner eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge eines Lösungsmittels umfaßt, gebunden durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte, zu verstehen. Bevorzugte Lösungsmittel sind flüchtig, nicht-toxisch und/oder in Spurenmengen für die Verabreichung an Menschen akzeptabel.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Hydrat" eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, das ferner eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge Wasser umfaßt, gebunden durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte, zu verstehen.
Der Ausdruck „Wildtyp", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das HIV-Virus, das den dominanten Genotyp besitzt, der natürlich in der normalen Population vorkommt, die den Revertase-Inhibitoren nicht ausgesetzt war. Der hierin verwendete Ausdruck „Wildtyp-Revertase" bezieht sich auf die Revertase mit der Zugangsnummer P03366, hinterlegt in der SwissProt-Datenbank.
Der Ausdruck „verringerte Empfindlichkeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine etwa zehnfache oder größere Veränderung der Empfindlichkeit eines bestimmten Virusisolats, ver glichen mit der Empfindlichkeit, die der Wildtyp-Virus in demselben experimentellen System zeigt.
VERBINDUNGEN
Beispiele repräsentativer Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung werden in der folgenden Tabelle bereitgestellt. Diese Beispiele und Präparate werden angegeben, damit der Fachmann die vorliegende Erfindung deutlicher versteht und praktizieren kann. Sie sollten den Umfang der Erfindung nicht einschränken, sondern diese nur veranschaulichen und darstellen.
Im allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOM^M V. 4.0, einem computerisierten System des Beilstein-Instituts für die Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Tabelle 1
HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN
Die als synthetische Präkursoren für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendeten 2H-Pyrazol-3-ole wurden durch Cyclisierung von N-substituierten Hydrazinen oder Hydrazin und einem gegebenenfalls substituierten β-Ketoester hergestellt (Schema 1). (R. H. Wiley and P. Wiley, Pyrazolines, Pyrazolidines and Derivatives in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 20, A. Weissberger (Hrsg.), J. Wiley and Sons, New York, 1964, S. 18-31 und 95-97; K. Kirschke, 1H-Pyrazols, in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994, S. 433-448). Schema 1
C-3-substituierte Carboethoxypyrazole wurden durch das Umsetzen von Natrium-1,2-bis-ethoxycarbonyl-ethenoxid und einem substituierten Hydrazin oder Hydrazinhydrat in rückflußkochendem Benzol hergestellt, wodurch 2a bzw. 3 (Schema 2) erhalten wurde. Die Alkylierung des N-1 von Pyrazol 3 wurde durch das Schützen des Hydroxylsubstituenten, der herkömmlicherweise als ein Silylether, z. B. 5, erhalten werden kann (andere Schutzgruppen sind in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York, New York, 3. Auflage, 1999) gefolgt von der Alkylierung und Entschützung, wodurch 6 erhalten wurde, erreicht. Die Alkylierung des Stickstoffs wird typischerweise durch die anschließende Behandlung von 5 mit einer Base und einem Alkylierungsmittel erreicht. Typische Basen für die Umwandlung sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Acetonitril und Tetrahydrofuran (THF). Alternativ kann die Cyclisierung mit einem Hydrazin, substituiert mit einer labilen Schutzgruppe (z. B. p-CH₂C₆H₄OMe), die anschließend abgespalten werden kann, durchgeführt werden, wodurch 3 erhalten wurde. Schema 2

(a) R¹-NHNH₂, PhH, Rückfluß; (bt) POCl₃, DMF; (c) NH₂NH₂, PhH, Rückfluß; (d) Me₂(t-Bu)SiCl, Imidazol, DMF; (e) (i) R¹Br, Na₂CO₃ (ii) Bu₄N⁺F^-, CH₂Cl₂; (f) Ar-OH, NaH, DMF; (g) (i) MeMgBr, THF-Et₂O, (ii) Et₃SiH, TFA, CH₂Cl₂; (h) LiEt₃BH, THF

Die Einführung einer Formylgruppe in die 4-Stellung unter Vilsmeyer-Bedingungen findet unter gleichzeitigem Austausch der Hydroxygruppe durch ein Chlorid statt, wodurch das funktionalisierte Pyrazolzwischenprodukt 4 erhalten wurde. (G. Jones and S. P. Stanforth, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, 1997, Bd. 49, Kapitel 1). Der C-5-Hydroxysubstituent kann durch Behandlung mit POCl₃ auch in Abwesenheit des C-4-Formylsubstituenten ohne weiteres durch Chlor ersetzt werden. (K. Kirschke, 1H-Pyrazoles, in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994, S. 638-641).
Der Austausch von Chlor durch ein gegebenenfalls substituiertes Natriumphenoxid oder Natriumpyridinoxid in DMF ergab das 5-Aryloxypyrazol 7. Die Reaktion wurde in Tetrahydrofuran (THF) oder anderen polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA) oder N,N-Dimethylformamid (DMF) in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Natrium-tert-butoxid durchgeführt. Die Reaktion wurde günstigerweise unter inerter Atmosphäre wie einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 0 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 10 °C und etwa 180 °C, durchgeführt.
4-Alkylpyrazole wurden durch das Umsetzen des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagens unter Erzeugung eines sekundären Carbinols 8 und anschließendes Reduzieren des sekundären Carbinols mit Triethylsilan hergestellt, wodurch 9 erhalten wurde (Schema 3). Ein Fachmann wird erkennen, daß, obgleich das Schema mit einem Methyl-Grignard-Reagens dargestellt ist, andere Alkyl- und Alkenyl-Grignard-Reagenzien sowie andere organometallische Derivate, die üblicherweise bei der organischen Synthese verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lithium, Zink, Cadmium, Zirkonium, Natrium, Kalium, auch genügen. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von -78 °C bis 0 °C in inerten Lösungsmitteln, die Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Hexan umfassen, durchgeführt.
Die Reduktion von Aldehyd 7 zu Carbinol 12 wird mit einem Hydridreduktionsmittel erreicht. Typische Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Alternativ können katalytische Hydrierung oder andere in der Technik bekannte Reduktionsmittel eingesetzt werden. NaBH₄-Reduktionen werden günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Propanol, oder Ethern, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan, oder einem Gemisch der erwähnten Lösungsmittel. Aprotische Lösungsmittel sind für reaktivere Hydridtransfermittel erforderlich. Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -10 °C und etwa 60 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reduktionsreaktion kann auch wie in Lehrbüchern über organische Chemie, z. B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons beschrieben durchgeführt werden. Das Carbinol kann dann weiter zu 13 (R¹³ = Acyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Carbamoyl) derivatisiert werden. Schema 3

(a) RMgBr, THF; (b) Et₃SiH, TFA, CH₂Cl₂; (c) NaBH₄, MeOH; (d) Alkylierungs- oder Acylierungsmittel; (e) Ph₃P⁺CH₂CO₂Me, NaH, THF, 0 °C; (f) Mg, MeOH; (g) LiEt₃BH, THF, -40 °C bis RT.

Alternativ kann der C-4-Aldehyd in ein Alken 14 (Schema 3) oder substituiertes Alken mit einem Wittig-Reagens oder Emmons-Wadsworth-Reagens umgewandelt werden (siehe J. W. Schulenberger und S. Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1965 Bd. 14, Kapitel 1, S. 1-51; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York, 1992, S. 956-963). Die Olefinierungsreaktion wird mittels Verfahren, die den in der Literatur beschriebenen ähneln, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base wie n-Butyllithium oder bevorzugt Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie wasserfreien Ethern wie Diethylether, Dibutylether, Dioxan, bevorzugt wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter inerter Atmosphäre wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre bei einer Reaktions temperatur von 0 °C bis 80 °C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5 °C und etwa 50 °C, durchgeführt. Die Olefinierung bietet ein effizientes Verfahren zur Homologisierung des C-4-Substituenten.
Nach Bedarf kann das resultierende Alken gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung mit einem Standard-Platin-, -Palladium- und -Ruthenium-Katalysator auf Trägermaterialien wie Aktivkohle oder Aluminiumoxid, oder allgemein wie in Lehrbüchern über organische Chemie (z. B. J. March (1992), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Aufl. John Wiley & Sons, New York, 1992, S. 771-780) unter einem Druck von 1-40 Atmosphären; oder, wenn gewünscht, durch Reduktion mittels gelöstem Metall (Yuon et al., Tetrahedron Lett 1986 27: 2409; Hudlicky et al. Tetrahedron Lett. 1987, 28: 5287) beschrieben, zu 15a reduziert werden. Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierungsreaktion sind organische Lösungsmittel wie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan), Ester (z. B. Ethylacetat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan) oder Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Cyclohexan und Toluol). Reduktionen mittels gelöstem Metall werden mit Magnesium in Methanol durchgeführt. Die Reduktion von 15a mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H), Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid ergibt das Diol 15b.
Die Einführung von Substituenten an C-4 kann auch durch die Acylierung des Hydroxypyrazols (Schema 4) erreicht werden. Das Acylderivat 16 (Schritt a), worin R¹⁵ Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wird durch das Umsetzen des entsprechenden Säurechlorids mit einem 5-Hydroxy-pyrazol 2 gebildet. Die Reaktion wird günstigerweise unter Bedingungen, die aus Acylierungsreaktionen bekannt sind, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Ethern, z. B. wasserfreiem Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Dioxan oder einem Gemisch aus den erwähnten Lösungsmitteln, bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines Katalysators, wie Ca(OH)₂, K₂CO₃, AlCl₃, BF₃, FeCl₃, SnCl₄ oder ZnCl₂ durchgeführt.
Das 5-Hydroxypyrazol 16 kann mit einem Chlorierungsmittel wie (COCl)₂, HCl, PCl₅, PCl₃, SOCl₂ oder POCl₃ ohne weiteres in ein 5-Chlorpyrazolderivat 17 umgewandelt werden. Die Reaktion wird günstigerweise unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart von Phosphor(V)-oxidchlorid (POCl₃) bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 50 °C und etwa 180 °C durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Dichlormethan oder Chloroform), Kohlenwasserstoffen (z. B. Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol) oder einem Gemisch aus den erwähnten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Schema 4

(a) R¹⁵COCl, Ca(OH)₂, Et₂O, (b) POCl₃, CH₂Cl₂, (c) Ar-OH, NaH, DMF; (d) Et₃SiH, TFA, CH₂Cl₂

Die Reduktion des Carbonyls 18 zu dem Alkan 19 (Schema 4, Schritt d) wird mit Alkylsilan in Gegenwart einer erotischen oder Lewis-Säure erreicht. Die Reaktion wird günstigerweise mit Trimethylsilan, Triethylsilan oder Tripropylsilan durchgeführt. Trifluoressigsäure (TFA) ist die bevorzugte erotische Säure und SnCl₄ ist die bevorzugte Lewis-Säure (D. L. Comins et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27: 1869) bei einer Reaktionstemperatur von 0 °C bis 80 °C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5 °C und etwa 50 °C. Gegebenenfalls wird das Oxoderivat 18 unter Verwendung anderer in der Technik bekannter Verfahren, z. B. der Clemmensen-Reduktion, der Wolff-Kischner-Reduktion und Hydrogenolyse von Thioacetalen oder Reduktion direkt zu dem entsprechenden Methylen 19 reduziert. Schema 5

(a) HNR⁶R⁷, THF, (b) (1) NaOH, MeOH, (ii) SOCl₂, (iii) HNR⁶R⁷, Pyridin, Ether (c) ROH, HCl (Gas)

Der C-3-Ester oder die Pyrazole 8 und 25 (Schema 5) werden durch Transamidierung oder durch Verseifung des Esters, der dann durch Standardverfahren in das Amid umgewandelt werden kann, in die entsprechenden Amide 45 umgewandelt (J. March Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., Hrsg. J. Wiley & Sons: New York, 1991; S. 419-424). Ein Pyrazol mit einem Nitril 23 wird durch Behandlung des Nitrils mit einem Alkohol in Gegenwart von Salzsäure in das entsprechende Imidat 46 umgewandelt. (R. Sandler und W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2. Aufl., Academic Press, New York, Bd. III, 1986, S. 314-330). Die Amidine 47 werden durch Behandlung eines Imidats mit Ammoniak oder einem substituierten Amin oder alternativ durch sequentielle Behandlung eines Amids 45 mit Phosphor(V)-oxidchlorid und Ammoniak oder einem substituierten Amin hergestellt.
Das C-3-Carbinol in 9 (Schema 6) kann durch Kondensation von 9 mit Säurechloriden oder -anhydriden, Alkylchlorformiaten bzw. Isocyanaten in Ester (20; R¹³ = C(=O)R⁶), Carbonate (20; R¹³ = C(=O)OR⁶) und Carbamate (20; R¹³ = C(=O)NHR⁶) umgewandelt werden (J. March Advanced Organic Chemistry 4. Aufl. Hrsg. J Wiley & Sons: New York, 1991; S. 392-396 und 891-892; S. R. Sandler und W. Karo, Organic Functional Group Preparati ons, 2. Aufl., Academic Press, New York, Bd. 1, 1983, S. 299-304; Bd. II, 1986, 260-271). Die Ether (20; R¹³ = Alkyl oder Aralkyl) können durch die Williamson-Ethersynthese oder die Mitsunobu-Reaktion hergestellt werden (March, oben, S. 386-87; S. R. Sandler und W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2. Aufl., Academic Press, New York, Bd. 1, 1983, S. 129-133). Die Williamson-Ethersynthese kann bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel wie polaren, aprotischen Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), Acetonitril oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder organischen Aminen, wie Triethylamin oder einem N-Alkylmorpholin wie N-Methylmorpholin bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -10 °C und etwa 60 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Alternativ kann das Carbinol in ein Alkylhalogenid umgewandelt und mit einem Alkalimetallphenoxid umgesetzt werden.
Die Amine 21 werden aus dem Alkohol 9 durch die Mitsunobu-Kondensation (March, oben, S. 414-415) hergestellt. Die Behandlung von 21 mit Acylierungsmitteln liefert Amide (22; R¹³ = COR⁶), Carbamate (22; R¹³ = CO₂R₆) und Harnstoffe (22; R¹³ = C(=O)NHR⁶). Guanidine (22; R¹³ = C(=NHNR⁶R⁷) werden aus dem Thioharnstoff (22; R¹³ = C(=S)NHR⁶) durch sequentielle Behandlung mit Dimethylsulfat und einem Amin hergestellt. (Y. Yamamoto et al. Synthesis and Chemistry of Guanidines in The Chemistry of Amidines and Imidates, S. Patai und Z. Rappoport (Hrsg.), Wiley & Sons, Chichester 1991, Kapitel 10, S. 489-492). Die Kondensation des Amins mit einem Sulfonylierungsmittel erzeugt das entsprechende Sulfonamid (22; R¹³ = SO₂R⁶). Schema 6

(a) Acylierungs- oder Alkylierungsmittel; (b) (i) DEAD, Ph₃P, Phthalimid, (ii) NH₂NH₂ (c) (i) SOCl₂, (ii) NaCN, DMF; (d) (i) HCl, HOAc, H₂O, (ii) MeOH, HCl; (e) (i) LiEt₃BH, THF, (ii) NaBH₄, MeOH (e) Acylierungs- oder Alkylierungsmittel; (f) (1) DIBAL-H, (ii) NaBH₄, MeOH; CH₂Cl₂.

Die homologen Amin- und Carbinolderivate werden durch ein Zweischrittverfahren, umfassend das Umwandeln des primären Alkohols in ein Alkylhalogenid und den Austausch des Halogenids durch Natriumcyanid, hergestellt. Das resultierende Nitril 23 kann zu dem Amin 24 (R¹³ = H) durch sequentielle Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid reduziert werden. Das resultierende Amin 24 (R¹³ = H) kann mit Acylierungs-, Alkylierungs- und Sulfonylierungsmitteln behandelt werden. Die Hydrolyse und Veresterung von 23 ergibt den entsprechenden Ester 25 (R¹⁴ = Me), der zu Alkohol reduziert (26; R¹³ = H) und ferner mit Alkylierungs- und Acylierungsmitteln, wie vorstehend beschrieben, derivatisiert wird. Schema 6

(a) 3,6-Dichlorpyrazin, NaH, DMF; (b) HOAc, HCl, H₂O; (c) HCl, EtOH; (d) H₂NNHC(=S)OMe; Dioxan; (e) HOAc; (f) NH₂NH₂, EtOH; (g) ClC(=O)Cl, Pyr., CH₂Cl₂; (h) EtNCO, THF; (i) KOH, MeOH.

Die Einführung von Heterocyclylalkylsubstituenten an der C-3-Stellung des Pyrazols wird durch Modifikation des Nitrils 23 oder des Esters 25 erreicht. Die Pyridazinone 28 werden durch Basen-katalyierte Kondensation des geeignet substituierten Esters oder Nitrils und 3,6-Dichlorpyridazin (Schema 7) hergestellt. Die Kondensation wird effizient mit Natriumhydrid und DMF erreicht. Die Hydrolyse von 27a oder 27b unter sauren Bedingungen mit wässeriger Salzsäure und Essigsäure führte zur Hydrolyse, Decarboxylierung und gleichzeitiger Hydrolyse des Chlorpyridazins unter Erzeugung von Pyridazinon 28.
Die 2-Oxo-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole 30a wurden durch Cyclisierung eines Acylhydrazids 29 mit Phosgen (oder Äquivalenten wie Carbonyldiimidazol, Alkylchlorformiaten und dergleichen) unter direkter Erzeugung des gewünschten Oxadiazols hergestellt. (A. Hetzheim, 1,3,4 Oxadiazoles in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Verlag, Stuttgart; 1994, S. 531-536) (Schema 7). Die 2-Oxo-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole 30b wurden durch Kondensation eines O-Alkylimidats 31 und Methoxythiocarbonylhydrazids, die ein 2-Methoxy-3,4-thidiazolderivat 32 erzeugen, das unter sauren Bedingungen zu dem entsprechenden 2-Oxo-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol 30b hydrolysiert wurde, hergestellt (H. Kristinsson et al. Helv. Chim. Acta 1982 65: 2606). Alternativ kann die Cyclisierung von N-Acyl-N'-alkoxycarbonylhydraziden mit dem Lawesson-Reagens direkt das Thiadiazol erzeugen (B. P. Rasmussen et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1985 62). Die Triazolone 34 können durch Carbamoylierung eines Acylhydrazids 29 mit Ethylisocyanat unter Erhalt eines N-Acyl-N-carbamoylhydrazids 33, das bei der Behandlung mit methanolischem Kaliumhydroxid zu dem Triazolon 34 cyclisiert wird, hergestellt werden.
Andere Heteroaryl-enthaltende Seitenketten sind durch die Ausnutzung von Variationen, die an der 3-Stellung ohne weiteres zugänglich sind, zugänglich. Halogenmethylverbindungen (siehe z. B. 37) können durch Heteroatome, die die Imidazol-1-ylmethyl-(67), Pyrazol-1-ylmethyl-(68) und N-substituierten Uracil-(72)-Verbindungen erzeugen, nucleophil substituiert werden (siehe Beispiele 41 und 42). Verknüpfungen mit einem Kohlenstoffatom der Heteroarylsubstituenten können durch Zugabe einer geeignet geschützten Organometallverbindung zu einem Pyrazol mit Aldehyd-enthaltenden Seitenketten (z. B. 105), gefolgt von reduktiver Entfernung der Carbinolkomponente und anschließender Entschützung, sofern geeignet, eingeführt werden (siehe Beispiele 43-44, 46 und 47). Heteroarylverbindungen und Heterocyclen können auch durch [1,3]-dipolare Cycloadditionen von 1,3-dipolaren Verbindungen und an Mehrfachbindungen eingeführt werden (siehe z. B. J. March Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl. J. Wiley & Sons: New York, 1991; S. 836-839). So ergibt die Cycloaddition von Aziden an Nitrile das Tetrazol 73 (Beispiel 36).
DOSIERUNG UND VERABREICHUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam, wenn sie abgesehen von anderen Verabreichungswegen, durch Verabreichungswege, einschließlich die kontinuierliche (Tropfinfusions-), topische, parenterale, intramuskuläre, intravenöse, subkutane, transdermale (die einen Penetrationsverstärker umfassen kann), bukkale, nasale und Zäpfchenverabreichung, verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tablette, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Suspensionen erfolgen. Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate können die Verbindungen, sowie auch deren pharmazeutisch verwendbare Salze, mit einem therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsstoff zur Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen formuliert werden. Die Verbindungen der Formel I können in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger formuliert werden. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral als pharmakologisch akzeptable Salze verabreicht werden. Weil die Verbindungen der vorliegenden Erfindung meistens wasserlöslich sind, können sie intravenös in physiologischer Kochsalzlösung (z. B. gepuffert auf einen pH von etwa 7,2 bis 7,5) verabreicht werden. In den vorliegenden Zusammensetzungen können herkömmliche Puffer wie Phosphate, Bicarbonate oder Citrate verwendet werden. Geeignete Hilfsstoffe für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln sind zum Beispiel Lactose, Maisstärke und Derivate davon, Talk und Stearinsäure oder deren Salze. Nach Bedarf können die Tabletten oder Kapseln durch Standardtechniken magensaftresistent sein oder anhaltend freigesetzt werden. Geeignete Hilfsstoffe für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole. Geeignete Hilfsstoffe für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle. Geeignete Hilfsstoffe für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole. Geeignete Hilfsstoffe für Lösungen und Sirups zur enteralen Verwendung sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch aktive Mittel, die in der Technik bekannt sind, enthalten.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania beschrieben. Repräsentative pharmazeuti sche Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, werden in den Beispielen 6-8 beschrieben. Ein Formulierungsfachmann kann die Formulierungen innerhalb der Lehren der Beschreibung modifizieren und so zahlreiche Formulierungen für einen bestimmten Verabreichungsweg erzeugen, ohne die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung instabil zu machen oder deren therapeutischer Aktivität zu schaden.
Insbesondere die Modifikation der vorliegenden Verbindungen, um diese in Wasser oder einem anderen Vehikel löslicher zu machen, kann beispielsweise ohne weiteres durch geringfügige Modifikationen (Salzbildung, Veresterung usw.), die einem Fachmann allgemein bekannt sind, erreicht werden. Einem Fachmann ist auch die Modifikation des Verabreichungsweges und des Dosierregimes einer bestimmten Verbindung zur Handhabung der Pharmakokinetiken der vorliegenden Verbindungen für die maximal nutzbringende Wirkung für Patienten allgemein bekannt.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge zu verstehen, die zur Verringerung der Krankheitssymptome bei einem Individuum erforderlich ist. Diese Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem einzelnen Fall eingestellt. Für die orale Verabreichung sollte eine Tagesdosis zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Monotherapie und/oder bei Kombinationstherapie geeignet sein. Eine bevorzugte Tagesdosis liegt zwischen etwa 0,1 und etwa 500 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt zwischen 0,1 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht und am stärksten bevorzugt zwischen 1,0 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Ein typisches Präparat wird etwa 5 % bis etwa 95 % aktive Verbindung (Gew./Gew.) enthalten. Die Tagesdosis kann als einzelne Dosis oder in geteilten Dosen, typischerweise zwischen 1 und 5 Dosierungen pro Tag, verabreicht werden.
In den Ausführungsformen der Erfindung kann die aktive Verbindung oder ein Salz in Kombination mit einem weiteren antiviralen Mittel wie einem Nukleosid-Revertase-Inhibitor, einem anderen Nicht-Nukleosid-Revertase-Inhibitor oder einem HIV-Proteaseinhibitor verabreicht werden. Wenn die aktive Verbindung oder ihr Derivat oder Salz in Kombination mit einem anderen antiviralen Mittel verabreicht wird, kann sich die Aktivität gegenüber der Stammverbindung erhöhen. Ist die Behandlung eine Kombinationstherapie kann eine solche Verabreichung gleichzeitig oder aufeinanderfolgend bezüglich der der Nukleosidderivate stattfinden. Wie hierin verwendet umfaßt „gleichzeitige Verabreichung" daher die Verabreichung der Mittel zu denselben oder anderen Zeitpunkten.
Es ist selbstverständlich, daß sich hierin Verweise auf eine Behandlung auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung bestehender Zustände erstrecken und daß die Behandlung von Lebewesen die Behandlung von Menschen sowie anderen Lebewesen umfaßt. Ferner umfaßt die Behandlung einer HIV-Infektion, wie hierin verwendet, auch die Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder eines Zustandes, die/der mit einer HIV-Infektion oder deren klinischen Symptomen verbunden ist oder diese vermittelt.
Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in Einheitsdosierformen vor. In solch einer Form wird das Präparat in einzelne Dosen, die die geeigneten Mengen der aktiven Komponente enthalten, eingeteilt. Die Einheitsdosierform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung einzelne Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiereinheit kann auch in Form einer Kapsel, einer Tablette, eines Beutels oder einer Pastille selbst vorliegen oder sie kann die geeignete Anzahl irgendwelcher dieser verpackten Formen sein.
Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Verfahren, die in der Technik der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die Synthesen sind entweder ohne weiteres von kommerziellen Quellen erhältlich oder bekannt oder können selbst durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Die folgenden Beispiele (unten) sollen dem Fachmann ein besseres Verständnis und die Praktizierung der vorliegenden Erfindung ermöglichen. Sie sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken sondern diese nur veranschaulichen und darstellen. Beispiel 1 5-Hydroxy-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Diethyloxalacetat, Natriumsalz (14,53 g, 69,15 mmol) wurden in 100 ml Benzol gelöst und für 20 min gerührt. Zu der Lösung wurden 100 ml Essigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 min gerührt. Hydrazinmonohydrochlorid (9,47 g, 138 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt. Die Reaktion wurde bei 100 °C für 24 h zum Rückfluß gebracht. Die Erwärmung der Reaktion wurde dann beendet, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert und mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein öliger Feststoff erhalten wurde, der dann mit einem 2:1-Gemisch aus Diethylether:Hexanen verrieben wurde, wodurch 3 (10,00 g, 92 %) als ein grau-weißer Feststoff erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 157. Beispiel 2 5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus Hydroxypyrazol 3 (1,00 g, 6,40 mmol) in 10 ml Dimethylformamid wurde auf 0 °C abgekühlt und mit Stickstoff gespült. 12,8 ml (12,8 mmol) BDCS-Silylierungsreagens (Aldrich) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden weiter mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und filtriert. Überschüssiges Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie mit Hexanen:Ethylacetat (9:1) gereinigt, wodurch der gewünschte Silylether 5 (1,64 g, 94 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 271. Beispiel 3 5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-pyrazol- 3-carbonsäureethylester
Der Silylenolether 5 (R¹ = H) (1,64 g, 6,06 mmol) wurde in 15 ml Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Natriumcarbonat zugegeben und für 15 min gerührt, während mit Stickstoff gespült wurde. Dann wurde 2-Brom-1,1,1-trifluorethan (1,00 g, 6,06 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde dann für weitere 24 h zum Rückfluß gebracht. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das rohe Gemisch wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution von Hexanen:Ethylacetat (85:15) gereinigt, wodurch 5 (R¹ = CH₃; 1,84 g, 85 %) erhalten wurde. Beispiel 4 5-Hydroxy-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Der Silylenolether 5 (1,84 g, 5,22 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und für weitere 15 min gerührt. Dann wurde Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (1,36 g, 5,22 mmol) in das Reaktionsgefäß gegeben und für weitere 24 h gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organi schen Schichten wurden weiter mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Gemisch wurde durch Kieselgelchromatographie mit Hexanen: Ethylacetat (3:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt 6 (R¹ = CH₂CF₃; 1,14 g, 91 %) erhalten wurde. Beispiel 5 1-Ethyl-5-hydroxy-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Essigsäure (100 ml) wurde über einen Tropftrichter zu einer Lösung aus Diethyloxalacetat, Natriumsalz (12,8 g, 60,9 mmol) in 175 ml Benzol bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde eine Lösung aus Ethylhydrazin, Oxalatsalz (9,1 g, 60,9 mmol) in 40 ml warmem Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Erhitzen bei Rückfluß für 36 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wodurch das Rohprodukt als ein brauner öliger Feststoff erhalten wurde. Dieser Rest wurde dann mit einem 2:1-Gemisch aus Diethylether:Hexanen verrieben, wodurch 2b (7,7 g) als ein grauweißer Feststoff erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 185. Beispiel 6 5-Chlor-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Ein Rundkolben, enthaltend 100 ml 1,2-Dichlorethan, wurde auf 0 °C abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dimethylformamid (14,75 g, 201 mmol) wurde zugegeben und für 5 min bei 0 °C gerührt. Phosphor(V)-oxidchlorid (155 g, 1,0 mol) wurde langsam zugegeben, während eine Innentemperatur von 0 °C gehalten wurde. Eine Lösung aus dem Hydroxypyrazol (20,0 g, 100 mmol), gelöst in 100 ml 1,2-Dichlorethan, wurde langsam zu dem Gemisch aus Dimethylformamid und Phosphor(V)-oxidchlorid bei 0 °C zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe des Hydroxypyrazols wurde das Reaktionsgefäß aus dem Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Schließlich wurde die Reaktion für 24 h auf 110 °C erhitzt. Die Erwärmung des Reaktionsgemisches wurde beendet, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht. Überschüssiges 1,2-Dichlorethan und Phosphor(V)-oxidchlorid wurden in Vakuum entfernt, wodurch ein schwarzes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde langsam in einem Überschuß gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und für weitere 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie mit Hexanen:Ethylacetat (9:1) gereinigt, wodurch das Produkt (20,34 g, 80 %) erhalten wurde. Beispiel 7 5-(3-Chlor-phenoxy)-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 0,48 g, 12 mmol) wurde portionsweise zu 3-Chlorphenol (1,54 g, 12 mmol) in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Phenoxidlösung für 15 min gerührt worden war, wurde 4a (2,0 g, 8,2 mmol) in einem Teil zugegeben, und die Reaktion wurde dann bei 110 °C unter Stickstoff für 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 0,5 N Natriumbisulfatlösung gegossen. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus Hexanen:Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 0,1 N NaOH und Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgelchromatographie (10:1, dann 5:1 Hexa ne:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 7c (2,3 g) als ein weißer Feststoff erhalten wurde: LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ = 337.
Beispiel 8 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-(1-hydroxy-ethyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Tetrahydrofuran, 0,9 ml, 2,7 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus 7a in THF:Diethylether (1:6, 30 ml) bei -30 °C zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion bei 0 °C für 2 h gerührt. Dann wurden weitere 0,3 ml der Grignard-Reagenslösung zugegeben, wobei das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt wurde. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigtem, wässerigem Ammoniumchlorid gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (10:1, Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,93 g) als ein farbloses Öl erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+Na]⁺ = 409. Beispiel 9 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-l-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus Alkohol (0,61 g, 1,6 mmol) und Trifluoressigsäure (1,3 ml, 17 mmol) in 20 ml Dichlormethan wurde Triethylsilan (0,28 ml, 1,7 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h wurden weitere 0,28 ml Triethylsilan zugegeben und die Reaktion über Nacht gerührt. Dann wurden weitere 0,3 ml Triethylsilan zugegeben und die Reaktion war nach weiteren 5 h abgeschlossen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (20:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,55 g) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 371. Beispiel 10 [5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-methanol
Lithiumtriethylborhydrid (1,0 M in THF, 3,0 ml, 3,0 mmol) wurde langsam zu dem Ester 8a (0,54 g, 1,5 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran bei -20 °C zugegeben. Die Reaktion wurde bei -20 °C für 30 min, dann bei 0 °C für eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde dann durch die Zugabe von 4 ml einer 10%igen Lösung aus Essigsäure in Ethanol gequencht. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel in Vakuum entfernt, der Rest in 1M HCl aufgenommen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (2:1 Hexane: Ethylacetat) ergab 9a (0,42 g) als einen weißen Feststoff: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 329. Beispiel 11 3-Chlormethyl-5-(3,5-dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol
Thionylchlorid (0,13 ml, 1,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung aus 9a (0,35 g, 1,1 mmol) in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 1h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rest mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat behandelt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wodurch 35 (0,37 g) mit ausreichender Reinheit, so daß es nicht weiter gereinigt werden mußte, erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 347. Beispiel 12 [5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-acetonitril
Eine Lösung aus 35 (0,37 g, 1,1 mmol) in 2 ml Dimethylsulfoxid wurde zu einem gerührten Gemisch aus Natriumcyanid (0,11 g, 2,2 mmol) in 10 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch in 0,1 N wässeriges Natriumhydroxid gegossen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einem gleichen Volumen an Hexanen verdünnt, dann dreimal mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (8:1, dann 5:1, Hexane:Ethylacetat) ergab 23a (0,345 g): LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 338. Beispiel 13 2-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-ethylamin
Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 0,88 ml, 1,3 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus 23a (0,15 g, 0,44 mmol) in 5 ml Toluol bei -10 °C zugegeben. Das Rühren wurde bei -10 °C für 30 min fortgesetzt, dann wurde Natriumborhydrid (0,10 g, 2,7 mmol) in einem Teil zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 10 ml Methanol. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in wässerige Kaliumnatriumtartratlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden dann mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (95:5:0,5 Dichlormethan:Methanol:gesättigtes, wässeriges Ammoniumhydroxid) ergab 24a (0,11 g): LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 342. Beispiel 14 [5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-essigsäure
Das Nitril 23a (0,19 g, 0,56 mmol) wurde bei 100 °C für 1,5 h in einem Gemisch aus 3 ml Eisessig, 3 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wodurch 25a (0,19 g) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 357. Beispiel 15 [5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethy1-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 25a (R¹⁴ = H; 0,19 g, 0,53 mmol) in 10 ml 3M methanolischem Hydrogenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 25a (R¹⁴ = Me; 0,19 g), das nicht weiter gereinigt werden mußte: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]+ = 371. Beispiel 16 2-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-ethanol
Eine Lösung aus Lithiumtriethylborhydrid (1,0 M in THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus 25a (0,19 g, 0,51 mmol) in 5 ml THF bei -20 °C zugegeben. Das Rühren wurde bei -20 °C für 30 min, dann bei 0 °C für 1 h fortgesetzt. Dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 5 ml einer 10%igen Essigsäure in Ethanollösung gequencht. Nach dem Rühren für 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rest in 1N HCl aufgenommen, und die Produkte (ein Gemisch aus Aldehyd und Alkohol) wurden in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wurde das Rohproduktgemisch in 10 ml Methanol gelöst und Natriumborhydrid (0,10 g, 2,6 mmol) wurde in einem Teil bei 0 °C zu gegeben. Das Rühren wurde für 30 min fortgesetzt, dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 10 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (2:1 Hexane:Ethylacetat) ergab 26a (0,14 g) als ein farbloses Öl: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 343. Beispiel 17 Carbamidsäure-5-(3,5-dichlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-3-ylmethylester
Zu einer Lösung aus 20a (R¹³ = H; 0,20 g, 0,64 mmol) in 5 ml Dichlormethan bei 0 °C wurde Trichloracetylisocyanat (91 μl, 0,77 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rest in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 2 ml Wasser und 200 mg Kaliumcarbonat behandelt. Die Reaktion wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (2:1 Hexane:Ethylacetat), gefolgt von der Umkristallisierung aus Dichlormethan/Hexanen, ergab 20a (R¹³ = CONH₂; 0,21 g) als einen weißen Feststoff: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 358. Beispiel 18 5-(3-Chlor-phenoxy)-4-hydroxymethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Natriumborhydrid (80 mg, 2,1 mmol) wurde in einem Teil zu einer Lösung aus 7c (0,72 g, 2,1 mmol) in 20 ml Methanol bei 0 °C zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min wurde die Reaktion durch die Zugabe von 4 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht, und dann wurde ein Großteil der Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (6:1, dann 4:1 Hexane:Ethylacetat) ergab die Titelverbindung 36 (0,64 g) als ein farbloses Öl: LRMS (Elektrospray); m/z [M+Na]⁺ = 361. Beispiel 19 5-(3-Chlor-phenoxy)-4-iodmethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus Diphosphortetraiodid (0,62 g, 1,1 mmol) und 40 ml Toluol wurde im Dunkeln bei 85 °C für 10 min erwärmt. Dann wurde eine Lösung aus 36 (0,62 g, 1,8 mmol) in 4 ml Toluol in einem Teil zugegeben und das Gemisch für 10 min gerührt. Dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 40 ml einer 10%igen wässerigen Natriumbisulfitlösung gequencht und das Gemisch gerührt, bis es farblos wurde. Dann wurden die Schichten getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Dieses Rohprodukt 37 wurde direkt in den nächsten Schritt übernommen. Beispiel 20 5-(3-Chlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-methanol
Eine Lösung aus Lithiumtriethylborhydrid (1,0 M in THF, 5,4 ml, 5,4 mmol) wurde langsam zu dem rohen Iodid 37 (1,8 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran bei -20 °C zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion auf 0 °C erwärmt und für eine Stunde gerührt. Weitere 2,7 ml Lithiumtriethylborhydridlösung wurden zugegeben und die Reaktion für weitere 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 5 ml 10%iger Essigsäure in Ethanol gequencht, und die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in 1N HCl aufgenommen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (2:1 Hexane:Ethylacetat) ergab 38 (0,46 g) als ein farbloses Öl:LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 281. Beispiel 21 6-[5-(3-Chlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-methyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-2H-pyridazin-3-on
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,14 g, 3,5 mmol) wurde in einem Teil zu einer Lösung aus 39 (0,40 g, 1,4 mmol) und 3,6-Dichlorpyridazin (0,42 g, 2,8 mmol) in 10 ml DMF bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde für 1 h gerührt, dann unter kräftigem Rühren in 100 ml 0,5 N wässeriges Natriumbisulfat gegossen. Der resultierende rote ölige Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde dann in Ethylacetat gelöst und mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure, 8 ml 12 N HCl und 4 ml Wasser aufgenommen und unter Argon bei 100 °C für 1 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und vorsichtig zu wässerigem Kaliumcarbonat zugegeben und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (95:5 Dichlormethan:Methanol) ergab 40 (0,35 g) als einen weißen Feststoff: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 359. Beispiel 22 2-[5-(3-Chlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-isoindol-1,3-dion
Zu einem Gemisch aus 9a (220 mg, 0,746 mmol), Triphenylphosphin (391 mg, 1,49 mmol) und Phthalimid (220 mg, 1,49 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (260 mg, 1,492 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff tropfenweise gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Methanol (3 ml) wurde zugegeben, und alle Lösungsmittel wurden in Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (4:1) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff 41 (310 mg, 98 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 424. Beispiel 23 2-[5-(3-Chlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-methylamin
Zu einer Lösung aus 32 (310 mg, 0,731 mmol) in Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde wasserfreies Hydrazin (243 mg, 0,24 ml, 7,31 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß unter Stickstoff für 2 h erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine 10%ige NaOH-Lösung (30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Methanol (4:1) gereinigt, wodurch ein hellgelbes Öl 21a (182 mg, 85 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 294. Beispiel 24 N-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-formamid
Eine Lösung aus Amin 21a (71 mg, 0,21 mmol) in Ethylformiat (6 ml) wurde unter Rückfluß für 5 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (2:1) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff 22a (R¹³ = COH; 73 mg, Ausbeute 95 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 356. Beispiel 25 N-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]acetamid
Eine Lösung aus dem Amin 21a (71 mg, 0,22 mmol) in Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Methanol (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit 10%igem NaHCO₃ (20 ml) behandelt und für 20 min gerührt. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie mit Hexan:Ethylacetat (2:1) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff 22a (R¹³ = COMe; 70 mg, Ausbeute 87,5 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 370. Beispiel 26 N-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-l-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-methansulfonamid
Zu einer Lösung aus 21a (83 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (76 mg, 0,75 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde Methansulfonylchlorid (41 mg, 0,35 mmol) zugegeben. Die resultierende gelbe Aufschlämmung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde zu der Reaktion zugegeben. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (3:1) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff 22a (R13 SO₂Me; 98 mg, Ausbeute 96,5 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 406. Beispiel 27 [5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-harnstoff
Zu einer Lösung aus 21a (85 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (53 mg, 0,39 mmol) in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (10 ml) verdünnt. Alle Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (2:1) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff 22a (R¹³ = CONH₂; 80 mg, 83 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 371. Beispiel 28 [5-(3-Chlor-phenoxy)-3-hydroxymethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]-methanol
Zu einer Lösung aus 7a (110 mg, 0,327 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml), abgekühlt auf -78 °C, wurde eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 0,72 ml, 0,72 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff bei -78 °C für 30 min und dann bei 0 °C für weitere 45 min gerührt. Zu der gequenchten Reaktion wurde Methanol (0,5 ml) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Kaliumnatrium tartratlösung (15 ml) für 2 h gerührt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether (4 × 25 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan: Ethylacetat (1:2) gereinigt, wodurch 42 (95 mg, Ausbeute 97,8 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 297. Beispiel 29 5-(3‚5-Dichlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 7a (200 mg, 0,54 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0 °C wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1,30 g, 3,89 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoffbei Raumtemperatur für 7 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (4:1) gereinigt, wodurch 14a (220 mg, Ausbeute 95 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 427. Beispiel 30 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-1H-pyrazol- 3-carbonsäureethylester
Zu einem Gemisch aus vorgetrockneten Magnesiumdrehspänen (50 mg, 2,10 mmol) und wasserfreiem Methanol (30 ml) bei 0 °C wurde eine Lösung aus 14 (180 mg, 0,42 mmol) in Methanol (2 ml) zugegeben. Es war eine Gasentwicklung zu beobachten. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 5 h und dann bei Raumtemperatur für 10 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch CELITE^® filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und mit 10%iger Natriumbisulfatlösung behandelt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (4:1) gereinigt, wodurch das Produkt 15a als ein farbloses Öl (157 mg, Ausbeute 90 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 429. Beispiel 31 3-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-3-hydroxymethyl-l-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]-propan-1-ol
Zu einer Lösung aus 15a (100 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -40 °C wurde langsam eine Lösung aus Lithiumtriethylborhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,25 ml, 1,25 mmol) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Stickstoffbei -40 °C für 10 Minuten und dann bei 0 °C für weitere 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 1N HCl (20 ml) für 30 min gerührt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether (3 ×25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (1:1) gereinigt, wodurch das Produkt 15b (52 mg, Ausbeute 60 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 359. Beispiel 32 3-(2,4-Diethyl-5-hydroxymethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-benzonitril
Zu einer Lösung aus Arylbromid (96 mg, 0,30 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (173 mg, 0,15 mmol) und Zinkcyanid (32 mg, 0,27 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 90 °C unter Argon für 6 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes Natriumbicarbonat (50 ml) gegossen und das Rohprodukt in Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Salzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (50 mg, 61,5 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 272. Beispiel 33 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-hydroxymethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 7a (559 mg, 1,51 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Methanol (15 ml) bei 0 °C wurde Natriumborhydrid (58 mg, 1,52 mmol) in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei 0 °C für 30 min gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (25 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die organische Phase wurde gesammelt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (4:1) gereinigt, wodurch der Alkohol 42 (494 mg, Ausbeute 87 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 373. Beispiel 34 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-methoxymethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 42 (87 mg, 0,233 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) bei 0 °C wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 12 mg, 0,280 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei 0 °C für 30 min gerührt. Methyliodid (50 mg, 0,35 mmol) wurde zu der Reaktionslösung bei 0 °C zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Eine 10%ige Natriumbisulfatlösung (10 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Das Roh- Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (6:1) gereinigt, wodurch 43 (50 mg, Ausbeute 56 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 387. Beispiel 35 [5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1-isopropyl-4-methoxymethyl-1H-pyrazol-3-yl]-methanol
Zu einer Lösung aus 43 (47 mg, 0,12 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -40 °C wurde Lithiumtriethylborhydrid (1,0 M in THF, 0,25 ml, 0,25 mmol) langsam zugegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Stickstoff bei -40 °C für 10 min und dann bei 0 °C für 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und wurde dann für 30 Minuten mit 1N Salzsäure (20 ml) behandelt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Salzlösung gewaschen, und die Lösungsmittel wurden in Vakuum entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel mit Hexan: Ethylacetat (1:1) gereinigt, wodurch 44 (26 mg, Ausbeute 63 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z [M+H]⁺ = 345. Beispiel 36 5-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-2H-tetrazol
Zu einer Lösung aus Nitril (56; 0,065 g, 0,192 mmol) in 3 ml Xylolen wurde Azidotributylzinn (0,058 ml, 0,221 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 130 °C für 12 h er wärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Vakuum konzentriert und der resultierende Rest zwischen Ethylacetat und wässerigem Ammoniumchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann in Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:1 Hexan:Ethylacetat, dann 9:1 Ethylacetat:Methanol) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (73; 3,4 mg, 5 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 381. Beispiel 37 1-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-propan-2-on
Zu einer Lösung aus dem Ester (66; 0,054 g, 0,140 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C unter einer Argonatmosphäre wurde eine Methylmagnesiumbromidlösung (1 M in Diethylether, 1,26 ml, 1,26 mmol) zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch die tropfenweise Zugabe von Wasser gequencht, gefolgt von der Ansäuerung mit 1 N wässeriger Salzsäure. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel (3:1 Hexan: Ethylacetat) ergab das Produkt als ein Öl (8 mg, 16 %): LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 355. Beispiel 38 1-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-propan-2-ol
Zu einer Lösung aus Alkohol (36; 0,080 g, 0,233 mmol) in 7 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung aus dem Dess-Martin-Periodinan (1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on; 0,09 g, 0,233 mmol) in 0,7 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung aus Wasser (0,005 ml, 0,256 mmol) in 5 ml Dichlormethan zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Dichlormethan und 10%igem wässerigem Natriumbisulfit/Natriumcarbonat geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Aldehydprodukt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, auf -24 °C abgekühlt, und dann wurde Methylmagnesiumbromid (1 M in Tetrahydrofuran, 0,26 ml, 0,26 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 72 h wurde die Reaktion durch die tropfenweise Zugabe von Wasser gequencht, und das resultierende Gemisch wurde in Vakuum konzentriert. Der Rest wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel (7:3 Hexan:Ethylacetat) ergab den sekundären Alkohol 81 als ein Öl (11,4 mg, 14 %). Beispiel 39 2-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,4-diethyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-phenyl-acetamid
Zu einer Lösung aus der Carbonsäure (71; 0,15 g, 0,44 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,70 g, 0,44 mmol) zugegeben, und dieses Gemisch wurde bei 50 °C für 30 min erwärmt. Anilin (0,040 ml, 0,44 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C für weitere 3 h gehalten und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 30 ml Ethylacetat gegossen, und diese Lösung wurde mit 1N Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch das Amid 86 als ein weißer Feststoff (0,174 g, 95 %) erhalten wurde: Smp. 112,2-115,9 °C; LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 418. Beispiel 40 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,3,4-triethyl-1H-pyrazol
Eine Lösung aus Ketoalkohol (0,16 g, 0,52 mmol) in 0,5 ml Triethylsilan und 0,5 ml Trifluoressigsäure wurde bei 35 °C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und das resultierende Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (10:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 89 als ein Öl (94 mg, 64 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 313. Beispiel 41 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-3-pyrazol-1-ylmethyl-1H-pyrazol
Ein 10-ml-Einhalsrundkolben wurde mit Stickstoff gespült. Chlormethylpyrazol (0,100 g, 0,288 mmol) wurde in das Reaktionsgefäß gegeben und in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Dann wurden nacheinander Kaliumcarbonat und Pyrazol (0,029 g, 0,431 mmol) in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Reaktion wurde für 24 h gerührt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flashchromatographie auf Kieselgel (85:15 Hexane:Ethylacetat) gereinigt wurde, wodurch das gewünschte Produkt (68; 90 %) erhalten wurde: LRMS m/z (M⁺) = 379.
Das entsprechende Imidazolderivat 67 wurde durch ein analoges Verfahren, wobei in Beispiel 41 Pyrazol durch Imidazol ersetzt wurde, hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde mit einer Ausbeute von 83 % isoliert: LRMS m/z (M⁺) = 379. Beispiel 42 3-[5-3,5-Dichlor-phenoxy-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-1H-pyrimidin-2,4-dion
Ein 10-ml-Einhalsrundkolben wurde mit Stickstoff gespült. Chlormethylpyrazol (0,100 g, 0,288 mmol) wurde in das Reaktionsgefäß gegeben und in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Dann wurde Kaliumcarbonat (0,029 g, 0,431 mmol) in das Reaktionsgefäß gegeben, gefolgt von Uracil (0,050 g, 0,43 mmol). Die Reaktion wurde für 24 h gerührt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (9:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 72 mit einer Ausbeute von 85 % erhalten wurde: LRMS m/z (M⁺) = 423. Beispiel 43 5-(3,5-Dich1or-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-thiophen-2-yl-methanol
Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben wurde mit Stickstoff gespült. Der Kolben wurde mit Magnesiumflocken (0,074 g, 3,067 mmol) beschickt und erwärmt und unter Stickstoff gespült. Dann wurden Tetrahydrofuran (5 ml) und 2-Iodthiophen (0,500 g, 2,384 mmol) in das Reaktionsgefäß gegeben und erwärmt. Als das Magnesium verbraucht war, wurde ein aliquoter Teil (0,61 ml, 0,611 mmol) zu einer Tetrahydrofuranlösung des Aldehyds (0,200 g, 0,611 mmol) bei 0 °C zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann auf 0 °C abgekühlt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Ammoniumchlorid und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (80:20 Hexane: Ethylacetat) gereinigt, wodurch 91 mit einer Ausbeute von 75 % erhalten wurde: LRMS M⁺_ 411. Beispiel 44 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-3-thiophen-2-ylmethyl-1H-pyrazol
Eine Lösung aus Hydroxymethylthiophen 91 (0,100 g, 2,431 mmol) und 3 ml Trifluoressigsäure wurde auf 0 °C abgekühlt. Triethylsilan (0,58 ml, 3,65 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 24 h gerührt. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt und durch langsame Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat gequencht. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (90:10 Hexane: Ethylacetat) gereinigt, wodurch 76 mit einer Ausbeute von 90 % erhalten wurde: LRMS M⁺ = 395. Beispiel 45 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,4-diethyl-1H-pyrazol-3-carbaldehyd
Festes Tetrapropylammoniumperruthenat (118 mg, 0,33 mmol) wurde in einem Teil zu einem gerührten Gemisch aus dem Alkohol (17; 2,12 g, 6,72 mmol), N-Methylmorpholin-N-oxid (1,18 g, 10,1 mmol) und 4A-Molekularsieben (3,36 g) in Dichlormethan (66 ml) und Acetonitril (8 ml) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch CELITE^® filtriert, und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 1,79 g (85 %) 105 als ein hellgelbes Öl erhalten wurden: LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 313. Beispiel 46 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,4-diethy1-3-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-pyrazol
Schritt 1
Dimethylchlorsulfonamid (3,8 g, 26,5 mmol) wurde mit Imidazol (2,0 g, 29,4 mmol) und Triethylamin (2,97 g, 29,4 mmol) in Benzol (35 ml) bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Benzol (50 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch das Sulfonamid 106 als farbloses Öl (3,6 g, 69 %) erhalten wurde.
Schritt 2
Zu einer Lösung aus dem Imidazolylsulfonamid (106; 146 mg, 0,834 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) bei -78 °C wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,521 ml, 0,834 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C unter Argon für 45 min gerührt. Dann wurde eine Lösung aus dem Aldehyd 105 (201 mg, 0,642 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) langsam zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 19 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid (10 ml) gequencht. Das rohe Carbinol 107 wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 88 als ein hellgelbes Öl (156 mg, 50 %) erhalten wurde.
Schritt 3
Das Carbinol 107 wurde mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) und Triethylsilan (0,6 ml) bei Raumtemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Trifluoressigsäure und Triethylsilan wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wodurch 88 als einen weißen Feststoff (90 mg, 80 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z (MH) = 365; Smp. 145-148 °C. Beispiel 47 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,4-diethyl-3-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-1H-pyrazol
Schritt 1
Zu einer Lösung aus N,N-Dimethyl-4-iod-1H-imidazol-1-sulfonamid (193 mg, 0,64 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 0,18 ml, 0,60 mmol) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus dem Aldehyd (100 mg, 0,32 mmol) in Dichlormethan (0,7 ml) zu dem oben gebildeten Grignard-Reagens bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das rohe Carbinol wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wodurch das Carbinol 109 als farbloses Öl (120 mg, 76,8 %) erhalten wurde.
Schritt 2
Das Carbinol 109 wurde in Trifluoressigsäure (1,0 ml) und Triethylsilan (0,4 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Das Gemisch wurde bei 80 °C für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das rohe Desoxyderivat 110 wurde nach dem Eindampfen der flüchtigen Reagenzien im Vakuum isoliert.
Schritt 3
Das rohe N-geschützte Desoxyderivat 110 wurde mit Salzsäure (1 M) in Kontakt gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erwärmt und dann bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, bis es einen pH von 8 erreicht hatte. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wodurch 90 als ein weißer Feststoff (60 mg, 67 % über zwei Schritte) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 365; Smp. 142-145,2 °C. Beispiel 48 3-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,4-diethyl-1H-pyrazol-3-yl]-propan-1-ol
Zu einer Lösung aus 105 (102 mg, 0,326 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1,09 g, 3,26 mmol) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der α,β-ungesättigte Ester 111 wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 111 als ein weißer Feststoff (107 mg, 88,9 %) erhalten wurde.
Eine Lösung aus 111 in Methanol (1,0 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch aus Magnesiumpulver (42 mg, 1,74 mmol) und Methanol (15 ml) bei 0 °C zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 3 h gehalten und dann für 16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktions gemisch wurde in 1 M wässeriges Natriumbisulfat (20 ml) gegossen. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 112 als ein farbloses Öl (75 mg, 70 %) erhalten wurde.
Zu einer Lösung aus 112 (75 mg, 0,202 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Lithiumtriethylborhydrid (1 M in Tetrahydrofuran, 0,606 ml, 0,606 mmol) bei -30 °C über 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C erwärmt und für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 N Salzsäure (50 ml) gegossen, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel (2:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch das Carbinol 92 als farbloses Öl (58 mg, 85 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray); m/z (MH) = 342. Beispiel 49 5-[5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1,4-diethyl-1H-pyrazol-3ylmethyl]-4-methyl-2,4-dihydro[1,2,4]-triazol-3-on
Schritt 1
Zu einer Lösung aus 112 (100 mg, 0,292 mmol) in Methanol (25 ml) wurden drei Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde der Großteil des Methanols im Vakuum entfernt. Gesättigte wässeri ge Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem Rest zugegeben, bis er einen pH von 8 erreichte. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab den rohen Methylester 63 als farbloses Öl (102 mg; 97,8 %).
Schritt 2
Zu einer Lösung aus 63 in absolutem Ethanol (20 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Dieses Gemisch wurde mit Wasser (3 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Hydrazid (113; 95 mg, 93,1%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 3
Zu einer Lösung aus 113 (95 mg, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde Methylisocyanat (25 mg, 0,40 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Methanol (10 ml) gequencht, und die flüchtigen Reagenzien wurden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt 114 wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 4
Eine Lösung aus 114 in Methanol (25 ml) wurde mittels Durchperlen von Argon für 20 min desoxidiert. Zu dieser Lösung wurde Kaliumhydroxid (149 mg, 2,66 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 19 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml 10%iges wässeriges Natriumbisulfat gegossen, und dann wurde das Rohprodukt in Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wodurch 93 als ein weißer Feststoff (89 mg, 77 % über 4 Schritte) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 396. Beispiel 50 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-1‚4-diethyl-3-(2H-pyrazol-3-ylmethyl)-1H-pyrazol
Zu einer Lösung aus dem obigen SEM-geschützten (SEM = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl) Pyrazol (190 mg, 0,958 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -78 °C wurde tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,56 ml, 0,896 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C unter Argon für 45 min gerührt. Eine Lösung aus 105 in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde langsam zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C für 2 h gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (10 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen, und das rohe Carbinol 115 wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und durch Flashchromatographie über Kieselgel (4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 115 als ein hellgelbes Öl (112 mg, 68 %) erhalten wurde.
Das Carbinol (115; 112 mg, 0,219 mmol) wurde mit Diphosphortetraiodid (124 mg, 0,219 mmol) bei Raumtemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80 °C für 30 mm gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und kräftig mit 10%igem wässerigem Natriumbisulfit (20 ml) gerührt, bis die organische Schicht farblos wurde. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wodurch 96 als ein hellgelbes Öl (68 mg, 85 %) erhalten wurde. Beispiel 51 3-Chlor-5-[2,4-diethyl-5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yloxy]-benzonitril
Schritt 1
Zu einer Lösung aus (Methoxymethyl)triphenylphophoniumchlorid (928 mg, 2,7 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid (0,5 M in Toluol, 5,4 ml, 2,7 mmol) bei -78 °C über 10 min zugegeben. Die resultierende rötliche Aufschlämmung wurde bei -78 °C für 20 min gerührt, dann wurde eine Lösung aus dem Aldehyd (116; 82 mg, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) langsam über 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann für 16 h gerührt. Essigsäure (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde das Gemisch mit 10%igem wässerigem Natriumbicarbonat auf einen pH von 7 eingestellt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und dann das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexan: Ethylacetat) ergab das 1:1-Gemisch der Enolether 117 (74 mg, 83 %).
Schritt 2
Zu einer Lösung aus 117 (74 mg, 0,223 mmol) in Acetonitril (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde Quecksilber(II)acetatpulver (92 mg, 0,29 mmol) in einem Teil bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion war innerhalb von 1,5 h abgeschlossen. Das Acetonitril wurde aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum entfernt, wodurch eine wässerige Lösung des Quecksilberadduktes 118 erhalten wurde.
Schritt 3
Ethanol (5 ml) wurde zu der obigen wässerigen Lösung aus 118 zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumborhydrid (34 mg, 0,90 mmol) bei 0 °C. Das trübe Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 20 ml 10%iges wässeriges Natriumbisulfat gegossen und das resultierende Gemisch dann durch die Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert und das Rohprodukt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 97 als ein farbloses Öl (60 mg, 84,3 % über zwei Schritte) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray) m/z (MH) = 319. Beispiel 52 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-4-ethyl-1-isopropyl-3-methoxymethyl-1H-pyrazol
Zu einer Lösung aus 11 (150 mg, 0,456 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 22 mg, 0,547 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis keine Blasen mehr zu beobachten waren. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch Methyliodid (97 mg, 0,684 mmol) zugegeben, und dies wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml 10%iges wässeriges Natriumbisulfat gegossen. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 x 10 ml) und dann Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wodurch das reine Produkt 52 als ein farbloses Öl (110 mg, 70 %) erhalten wurde: LRMS (Elektrospray) m/z (M/H) = 343.
Beispiel 53
HIV-Revertase-Assay: Inhibitor-IC₅₀-Bestimmung
Der HIV-1-RT-Assay wurde in 96-Loch-Millipore MultiScreen MADVNOB50-Platten unter Verwendung des gereinigten rekombinanten Enzyms und eines Poly(rA)/Oligo(dT)₁₆-Template-Primers in einem Gesamtvolumen von 50 μl durchgeführt. Die Assaybestandteile waren 50 mM Tris/HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl₂, 5 μM dTTP, 0,15 μCi [³H]dTTP, 5 μg/ml Poly(rA), voraufgeschmolzen zu 2,5 μg/ml Oligo(dT)₁₆, und ein Bereich an Inhibitorkonzentrationen in einer Endkonzentration von 10 % DMSO. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 4 nM HIV-1-RT initiiert, und nach der Inkubation bei 37 °C für 30 min wurden sie durch die Zugabe von 50 μl eiskalter 20%iger TCA gestoppt und konnten bei 4 °C 30 min ausfallen. Die Niederschläge wurden durch das Anlegen von Vakuum an die Platten und das anschließende Waschen mit 3 × 200 μl 10%iger TCA und 2 × 200 μl 70%igem Ethanol gesammelt. Schließlich wurden die Platten getrocknet, und die Radioaktivität wurde in einem Packard TopCounter nach der Zugabe von 25 μl Szintillationsfluid pro Loch gezählt. Die IC₅₀-Werte wurden durch das Plotten der prozentualen Inhibierung gegen die log₁₀-Inhibitorkonzentrationen berechnet. Die repräsentativen IC50-Daten sind in Tabelle 2 enthalten.
Antivirales Assayverfahren:
Die antivirale Anti-HIV-Aktivität wurde unter Verwendung einer Adaptation des Verfahren von Pauwels et al. {Pauwels et al., 1988, J. Virol. Methods 20: 309-321} bewertet. Das Verfahren basiert auf der Fähigkeit von Verbindungen, HIV-infizierte T-Lymphoblastoidzellen (MT4-Zellen) vor dem Zelltot, der durch die Infektion vermittelt wird, zu schützen. Der Endpunkt des Assays wurde als die Konzentration der Verbindung, bei der das Zellüberleben der Kultur bei 50 % gehalten wurde („50%ige Inhibierungskonzentration", IC₅₀) berechnet. Das Zellüberleben einer Kultur wurde durch die Aufnahme von löslichem, gelbem 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) und dessen Reduktion zu einem lilafarbenen unlöslichen Formazansalz bestimmt. Nach der Solubilisierung wurden die spektrophotometrischen Verfahren zur Messung der Menge an Formazanprodukt durchgeführt.
Die MT4-Zellen waren so präpariert, daß sie sich in einer logarithmischen Wachstumsphase befanden, und insgesamt 2 × 10⁶ Zellen wurden mit dem HXB2-Stamm von HIV bei einer Multiplizität von 0,0001 infektiösen Einheiten Virus pro Zelle in einem Gesamtvolumen zwischen 200 und 500 Mikrolitern infiziert. Die Zellen wurden mit dem Virus eine Stunden bei 37 °C inkubiert, bevor das Virus entfernt wurde. Die Zellen wurden dann in 0,01 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,2, gewaschen, bevor sie in Kulturmedium zur Inkubation in Kultur mit seriellen Verdünnungen der Testverbindung wieder suspendiert wurden. Das verwendete Kulturmedium war RPMI 1640 ohne Phenol-Rot, ergänzt mit Penicillin, Streptomycin, L-Glutamin und 10%igem fetalem Kälberserum (GM10).
Die Testverbindungen wurden als 2-mM-Lösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Dann wurden vier replizierte, serielle 2fach-Verdünnungen in GM10 hergestellt und Mengen von 50 Mikrolitern in 96-Loch-Platten über einen endgültigen Nanomolar-Konzentrationsbereich von 625-1,22 plaziert. Fünfzig Mikroliter GM10 und 3,5 × 10⁴ infizierte Zellen wurden dann in jedes Loch gegeben. Auch Kontrollkulturen, die keine Zellen (Blindprobe), infizierte Zellen (100 % Überlebensfähigkeit; 4 Replikate) und infizierte Zellen ohne Verbindung (vollständiger Virus-vermittelter Zelltod; 4 Replikate) enthielten, wurden hergestellt. Die Kulturen wurden dann bei 37 °C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5 % CO₂ in Luft 5 Tage inkubiert.
Eine frische Lösung aus 5 mg/ml MTT wurde in 0,01 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,2, hergestellt und 20 Mikroliter jeder Kultur zugegeben. Die Kulturen wurden weiter wie zuvor für 2 Stunden inkubiert. Sie wurden dann durch Auf- und Ab-Pipettierung und mit 170 Mikrolitern Triton X-100 in angesäuertem Isopropanol (10 % V.(V. Triton X-100 in einem 1:250-Gemisch aus konzentrierter HCl in Isopropanol) vermischt. Als der Formazanniederschlag durch das Mischen vollständig gelöst war, wurde das Absorptionsvermögen (OD) der Kulturen bei Wellenlängen von 540 nm und 690 nm gemessen (690-nm-Lesungen wurden als Blindproben für Artefakte zwischen den Löchern verwendet). Der prozentuale Schutz für jede behandelte Kultur wurde dann aus der folgenden Gleichung berechnet:
Die IC₅₀-Werte können aus graphischen Darstellungen des prozentualen Schutzes gegen die log₁₀-Arzneimittelkonzentration erhalten werden.
In beiden Assays reicht die Aktivität der Verbindungen der Formel I von IC₅₀-Werten von etwa 0,5 bis etwa 10.000 nM oder 0,5 bis etwa 5.000 nM, wobei die bevorzugten Verbindungen einen Aktivitätsbereich von etwa 0,5 bis etwa 750 nM, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 300 nM und am stärksten bevorzugt etwa 0,5 bis 50 nM aufweisen.

Tabelle 2

Verb. Nr. IC₅₀ (μM) RTI IC₅₀ (μM) antiviral

36 0,0383 –

40 0,6483 –

22 1,56 –

17 1,66 0,0401

48 1,07 –

Beispiel 54 Pharmazeutische Zusammensetzungen

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 20,0 %

Lactose 79,5 %

Magnesiumstearat 05 %
Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Kapseln, die jeweils etwa 100 mg enthalten, dispensiert; eine Kapsel entspricht etwa einer Gesamttagesdosis.

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 20,0 %

Magnesiumstearat 0,5 %

Crosscarmellosenatrium 2,0 %

Lactose 76,5 %

PVP (Polyvinylpyrrolidin) 1,0 %

Die Inhaltsstoffe wurden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wurde darin getrocknet und mit einer geeigneten Tabletttiermaschine zu Tabletten (die etwa 20 mg der aktiven Verbindung enthielten) geformt.

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Inhaltsstoff	Menge
aktive Verbindung	1,0 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,15 g
Propylparaben	0,05 g
Kristallzucker	25,5 g
Sorbitol (70%ige Lösung)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Aromastoff	0,035 ml
Färbemittel	0,5 mg
destilliertes Wasser	q. s. auf 100 ml

Die Inhaltsstoffe wurden zur Bildung einer Suspension zur oralen Verabreichung gemischt.

Parenterale Formulierung (IV)

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 0,25 g

Natriumchlorid q. s. zum isotonisch machen

Wasser zur Injektion auf 100 ml
Der Wirkstoff wurde in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Dann wurde eine ausreichende Menge Natriumchlorid unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wurde mit dem Rest des Wassers zur Injektion in bezug auf das Gewicht aufgefüllt, durch einen 0,2-Mikrometer-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.

Zäpfchen-Formulierung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 1,0 %

Polyethylenglycol 1000 74,5 %

Polyethylenglycol 4000 24,5 %

Die Inhaltsstoffe wurden miteinander verschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthielten, gegossen.

Topische Formulierung
Inhaltsstoffe	Gramm
aktive Verbindung	0,2-2
Span 60	2
Tween 60	2
Mineralöl	5
Petrolatum	10
Methylparaben	0,15
Propylparaben	0,05
BHA (butyliertes Hydroxyanisol)	0,01
Wasser	q. s. 100

Alle Inhaltsstoffe, außer Wasser, wurden vereinigt und auf etwa 60 °C unter Rühren erwärmt. Dann wurde eine ausreichende Menge Wasser bei etwa 60 °C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und dann wurde Wasser q. s. etwa 100 g zugegeben.
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässerige Suspensionen, die etwa 0,025-0,5 Prozent der aktiven Verbindung enthielten, wurden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthielten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zur Einstellung des pH zugegeben werden. Die Nasensprayformulierungen können mittels einer Nasenspraydosierpumpe, die typischerweise etwa 50-100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgibt, abgegeben werden. Ein typischer Dosierplan ist 2-4 Sprühungen alle 4-12 Stunden.
Die in der vorstehenden Beschreibung oder den folgenden Ansprüchen oder den anhängenden Zeichnungen offenbarten Merkmale, die in ihren speziellen Formen oder bezüglich eines Mittels zur Durchführung der offenbarten Funktion ausgedrückt sind, oder ein Verfahren oder Prozeß zum Erhalt des offenbarten Ergebnisses, können geeigneterweise separat oder in jeglicher Kombination dieser Merkmale zur Umsetzung der Erfindung in ihren diversen Formen genutzt werden.
Die vorstehende Erfindung ist anhand einer Veranschaulichung und eines Beispiels zum Zwecke der Klarheit und des besseren Verständnisses etwas ausführlicher beschrieben worden. Ein Fachmann wird erkennen, daß Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der anhängenden Ansprüche vorgenommen werden können. Daher sollte es selbstverständlich sein, daß die obige Beschreibung nur veranschaulichen und nicht verständlich sein, daß die obige Beschreibung nur veranschaulichen und nicht einschränken soll. Der Umfang der Erfindung sollte daher nicht in bezug auf die obige Beschreibung sondern statt dessen in bezug auf die folgenden anhängenden Ansprüche zusammen mit dem vollen Umfang von Äquivalenten, auf die diese Ansprüche gerichtet sind, bestimmt werden.
Alle Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, die in dieser Anmeldung zitiert werden, sind hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke in demselben Ausmaß, in dem jedes einzelne Patent, jede einzelne Patentanmeldung oder Veröffentlichung einzeln angegeben wurde, einbezogen.

Claims

Verbindung gemäß Formel I
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Phenyl und Benzyl, worin das Phenyl und Benzyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6Halogenalkoxy, C_1-6-Alkylthio, Nitro, Halogen und Cyano; R² Phenyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei Gruppen, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und CONR⁶R⁷; R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, substituiertes C_3-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, (CH₂)_nR⁵, CH(OH)R⁵, (CH₂)_o-O-(CH₂)_pR⁵, NR⁶R⁷, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z oder IIa–c
ist; worin das Alkyl, das C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und das Alkenyl durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_q-C₁ _-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂NHNH₂ oder -NR⁶SO₂-C_1-6-Alkyl substituiert sind; das Alkoxy gegebenenfalls durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert ist; R¹² Wasserstoff, C₁ _-6-Alkyl oder -C(=Y)Z ist; R⁵ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring gemäß Formel IIIa–IIIh
ist; worin X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -R¹⁰C=CR^10a-, -O-, -S-, -NR⁶- und -CHR⁶-; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -R¹⁰C=CR^10a-, -O-, -S- und -CHR⁶-; X³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Thiol; R¹⁰ und R^10a abhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder C₁ _-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C₁ _-6-Alkoxy, Thiol, C₁ _-6-Alkylthio, C₁ _-6-Alkylsulfinyl, C₁ _-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, C₁ _-6-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl; wobei der Phenyl- und der Heteroarylring gegebenenfalls mit Halogen, -OR⁶, -NR⁶R⁷, -C(=O)Z, -X(C=O)Z substituiert sind; R⁴ C₁ _-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl_, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, X(C=Y)Z, -S(O)_q-C₁ _-6-Alkyl, -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert sind; R¹¹ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen, wobei der Heteroarylring und das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis drei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; oder R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe aus gewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂), N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; n, o, p und q wie nachstehend definiert sind und s 0 oder 1 ist; R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ (i) unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Hydroxyalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl oder (ii) wenn sowohl R⁶ als auch R⁷ an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, sie unter Bildung von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können; X und Y unabhängig O oder NR⁶ sind; Z Wasserstoff, Hydroxyl, C₁ _-6-Alkoxy, NR⁶R¹³, C₁ _-6-Alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl ist, worin R¹³ R⁷ oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; n 0 bis 3 ist; o und p unabhängig 0 bis 4 sind und o + p ≤ 5; q 0 bis 2 ist; k, r1 und r2 unabhängig 0 bis 4 sind, und 5 ≥ (r1 + r2) ≥, 2; und Säureadditionssalze, Hydrate und Solvate davon; mit der Maßgabe, daß, wenn R⁴ -(CH²)_nR¹¹ ist, n 1 ist und R¹¹ substituiertes Phenyl ist, R² kein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R⁴ C₁ _-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, (CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z oder -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C₁ _-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ substituiertes C₁ _-6-Alkyl, IIa-c oder -(CH₂)_nR⁵ ist, worin R⁵ IIIa–IIIh ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH2)_nC(=O)Z oder -(CH₂)_nXC(=O)Z ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₁ _-3-Alkoxy-C₁ _-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R⁴ C₁ _-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mit ein bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C₁ _-3-Alkyl, C₁ _-3-Halogenalkyl und C₁ _-3-Alkoxy.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ substituiertes C₁ _-6-Alkyl, IIa–c oder (CH₂)_nR⁵ ist, worin R⁵ IIIa–IIIh ist.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ (CH₂)_nNR⁶R⁷, (CH2)_nC(=O)Z oder (CH₂)_nXC(=O)Z ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C₁ _-6-Alkyl, C₁ _-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R⁴ C₁ _-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z substituiert sind; R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_s und N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, IIa-c oder (CH₂)_nR⁵ ist, worin R⁵ IIIa–IIIh ist.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R³ -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z oder -(CH₂)_nXC(=O)Z ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer HIV-Infektion oder Vorbeugung einer HIV-Infektion oder Behandlung von AIDS oder ARC,
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Phenyl und Benzyl, worin das Phenyl und das Benzyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkylthio, Nitro, Halogen und Cyano; R² Phenyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und CONR⁶R⁷; R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, substituiertes C_3-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_nR⁵, CH(OH)R⁵, -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR⁵, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z oder IIa-c
ist; worin das Alkyl, das C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und das Alkenyl durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl, -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂NHNH₂ oder -NR⁶SO₂-C_1-6-Alkyl substituiert sind; das Alkoxy gegebenenfalls durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert ist; R¹² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder -C(=Y)Z ist; R⁵ Phenyl oder ein Heteroarylring gemäß Formel IIIa bis IIIh
ist; worin X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus R¹⁰C=CR^10a, -O-, -S-, -NR⁶- und -CHR⁶-; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus R¹⁰C=CR^10a, -O-, -S- und -CHR⁶-; X³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Thiol; R¹⁰ und R^10a abhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabqhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Thiol, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl; wobei der Phenyl- und der Heteroarylring gegebenenfalls mit Halogen, -OR⁶, -NR⁶R⁷, -C(=O)Z, -X(C=O)Z substituiert sind; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C₂ _-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-AIkoxy-C_1-3-alkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl, -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert sind; R¹¹ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen, wobei der Heteroarylring und das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis drei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; oder R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_s, N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; n, o, p und q wie nachstehend definiert sind und s 0 oder 1 ist; R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ (i) unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl oder (ii) wenn sowohl R⁶ als auch R⁷ an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, sie unter Bildung von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können; X und Y unabhängig O oder NR⁶ sind; Z Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NR⁶R¹³, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alqkoxy-C_1-3-alkyl ist, worin R¹³ R⁷ oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; n 0 bis 3 ist; o und p unabhängig 0 bis 4 sind und o + p ≤ 5; q 0 bis 2 ist; k, r1 und r2 unabhängig 0 bis 4 sind, und 5 ≥ (r1 + r2) ≥ 2; und Säureadditionssalze, Hydrate und Solvate davon; mit der Maßgabe, daß, wenn R⁴ -(CH₂)_nR¹¹ ist, n 1 ist und R¹¹ substituiertes Phenyl ist, R² kein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von HIV-Infektion nach Anspruch 11, ferner umfassend das Coverabreichen von mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HIV-Proteaseinhibitoren, Nukleosid-Revertase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-Revertase-Inhibitoren, CCR5-Inhibitoren und Virusfusionsinhibitoren.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Revertase-Inhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin und Stavudin, Rescrip tor, Sustiva und Viramun, und/oder der Proteaseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir, Lopinavir und Atazanavir.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments für eine Retrovirus-Revertase.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer HIV-Infektion oder Vorbeugung einer HIV-Infektion oder Behandlung von AIDS oder ARC, wobei der Wirt mit einem HIV-Stamm, der eine Revertase mit mindestens einer Mutation exprimiert, infiziert wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 11 zur Behandlung einer HIV-Infektion oder Vorbeugung einer HIV-Infektion oder Behandlung von AIDS oder ARC, wobei der HIV-Stamm verringerte Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz, Delavirdin oder Nevirapin zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C₃ _-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Phenyl und Benzyl, worin das Phenyl und Benzyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkylthio, Nitro, Halogen und Cyano; R² Phenyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei Gruppen, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy_, C_1-6-Alkoxycarbonyl und CONR⁶R⁷; R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, substituiertes C_3-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, (CH₂)_nR⁵, CH(OH)R⁵, -(CH2)_o-O-(CH2)_pR⁵, NR⁶R⁷, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z oder IIa–c
ist; worin das Alkyl, das C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und das Alkenyl durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂NHNH₂ oder -NR⁶SO₂-C_1-6-Alkyl substituiert sind; das Alkoxy gegebenenfalls durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert ist; R¹² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder -C(=Y)Z ist; R⁵ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring gemäß Formel IIIa–IIIh
ist; worin X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus R¹⁰C=CR^10a, -O-, -S-, -NR⁶- und -CHR⁶-; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus R¹⁰C=CR^10a, -O-, -S- und -CHR⁶-; X³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Thiol; R¹⁰ und R^10a abhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Thiol, C_1-6 Alkylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-CC_1-3-alkyl; wobei der Phenyl- und der Heteroarylring gegebenenfalls mit Halogen, -OR⁶, -NR⁶R⁷, -C(=O)Z, -X(C=O)Z substituiert sind; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C₃ _-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹ ist; worin das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-3-Alkyl, -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert sind; R¹¹ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Thiophen, wobei der Heteroarylring und das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis drei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; oder R¹¹ N[(CH₂)₂]₂W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_s, N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; n, o, p und q wie nachstehend definiert sind und s 0 oder 1 ist; R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ (i) unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl sind oder (ii) wenn sowohl R⁶ als auch R⁷ an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, sie unter Bildung von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können; X und Y unabhängig 0 oder NR⁶ sind; Z Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NR⁶R¹³, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl ist, worin R¹³ R⁷ oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; n 0 bis 3 ist; o und p unabhängig 0 bis 4 sind und o + p ≤ 5; g 0 bis 2 ist; k, r1 und r2 unabhängig 0 bis 4 sind, und 5 ≥ (r1 + r2) ≥ 2; und Säureadditionssalze, Hydrate und Solvate davon; mit der Maßgabe, daß, wenn R⁴ -(CH₂)_nR¹¹ ist, n 1 ist und R¹¹ substituiertes Phenyl ist, R² kein unsubstituiertes Phenyl ist, in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, der/das bei der Verabreichung eines Einzel- oder Mehrfachdosierungsregimes zum Behandeln von Krankheiten, die durch den Human-Immunodefizienz-Virus vermittelt werden, oder zum Inhibieren von HIV ausreichend ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-6-Alkenyl, C₃ _-6-Alkinyl, C₃ _-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Phenyl und Benzyl, worin das Phenyl und Benzyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkylthio, Nitro, Halogen und Cyano; R² Phenyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei Gruppen, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl und CONR⁶R⁷; R³ substituiertes C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, substituiertes C_3-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, (CH₂)_nR⁵, -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR⁵, NR⁶R⁷, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z oder IIa-c
ist; worin das Alkyl, das C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl und das Alkenyl durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂NHNH₂ oder -NR⁶SO₂-C_1-6-Alkyl substituiert sind; das Alkoxy gegebenenfalls durch -OH, -NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C_1-6-Alkyl; -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert ist; R¹² Wasserstoff oder -C(=Y)Z ist;. R⁵ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring gemäß Formel IIIa oder IIIb
ist; worin X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -R¹⁰C=CR^10a-, -O-, -S-, -NR⁶- und -CHR⁶-; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -R¹⁰C=CR^10a-, -O-, -S- und -CHR⁶-; X³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Thiol; R¹⁰ und R^10a unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Thiol, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl und C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl; wobei der Phenyl- und der Heteroarylring gegebenenfalls mit Halogen, -OR⁶, -NR⁶R⁷, -C(=O)Z, -X(C=O)Z substituiert sind; R⁴ C_1-6-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, -(CH₂)_nR¹¹ oder -(CH₂)_o-O-(CH₂)_nR¹¹ ist; worin das Alkyl, das Alkenyl, das Alkinyl und das Cycloalkyl gegebenenfalls durch -OH, -OR⁶, NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(o)_q-C_1-6-Alkyl, -SO₂NR⁶R⁷ oder -SO₂NHNH₂ substituiert sind; R¹¹ ein Phenyl- oder ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, wobei der Heteroarylring und das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis drei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; oder R¹¹ N[(CH₂)₂]2W ist, worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus NR⁶, (CH₂)_s, N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z und CHNR⁶R⁷; n, o, p und q wie nachstehend definiert sind und s 0 oder 1 ist; R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ (i) unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Dialkylamino-C_1-3-alkyl sind oder (ii) wenn sowohl R⁶ als auch R⁷ an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, sie unter Bildung von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können; X und Y unabhängig O oder NR⁶ sind; Z C_1-6-Alkoxy, NR⁶R¹³, C_1-6-Alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl ist, worin R¹³ R⁷ oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy; n 0 bis 3 ist; o und p unabhängig 0 bis 4 sind und o + p ≤ 5; q 0 bis 2 ist; k, r1 und r2 unabhängig 0 bis 4 sind, und 5 ≥ (r1 + r2) ≥ 2; und Säureadditionssalze, Hydrate und Solvate davon; mit der Maßgabe, daß, wenn R⁴ -(CH₂)_n R¹¹ ist, n 1 ist und R¹¹ substituiertes Phenyl ist, R² kein unsubstituiertes Phenyl ist.