DE60219009T2

DE60219009T2 - Pyrazol-derivative als inhibitoren der reversen hiv-transkriptase

Info

Publication number: DE60219009T2
Application number: DE60219009T
Authority: DE
Inventors: Brian William St. Albans DYMOCK; Adrian Liam Wilshamstead GILL; Philip Stephen Jones; Kevin Edward Letchworth PARKES; Martin John Hertford PARRATT
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-06-04
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2022-05-30
Also published as: EP1401826B1; JP2004532276A; CN1527829A; KR100627532B1; GB0113524D0; BR0210158A; CA2448058C; ES2282446T3; DK1401826T3; ZA200308781B; CN1249052C; KR20040003050A; US6538015B1; PT1401826E; JP4088249B2; DE60219009D1; AU2002325221B2; WO2002100853A1; ATE357439T1; CA2448058A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin, besonders bei der Behandlung viraler Krankheiten. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren des Human-Inimunodefizienz-Virus-Revertase-Enzyms, das in die virale Replikation involviert ist. Demzufolge können die Verbindungen dieser Erfindung vorteilhafterweise als therapeutische Mittel zur Behandlung von Krankheiten, vermittelt durch das Human-Immunodefizienz-Virus (HIV), verwendet werden.
Die Krankheit erworbenes Immunmangelsyndrom (AIDS) ist das Endresultat einer Infektion durch die verschiedenartigen Retroviren Human-Immunodefizienz-Virus Typ-1 (HIV-1) oder Typ-2 (HIV-2). Es sind mehrere kritische Punkte im Lebenszyklus eines Virus als mögliche Ziele für die therapeutische Intervention identifiziert worden. Die Inhibierung eines dieser, die Transkription viraler RNA zu viraler DNA (kontrolliert durch Revertase, RT), lieferte eine Vielzahl der derzeitigen Therapien, die zur Behandlung von AIDS genutzt werden. Die Inhibierung der Revertase lieferte die erste Form der Behandlung einer HIV-Infektion mit 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT). Seither sind mehrere Inhibitoren auf den Markt gebracht worden, die im allgemeinen zwei Klasse bilden: Nukleosidanaloga und Nicht-Nukleoside. Es ist herausgefunden worden, daß als ein Beispiel der letzteren bestimmte Benzoxazinone, z.B. Efavirenz, bei der Inhibierung der HIV-RT nützlich sind. Die Entwicklung von Virusstämmen, die gegen die derzeitigen RT-Inhibitoren resistent sind, stellt jedoch ein andauerndes Problem dar. Daher ist die Entwicklung von Verbindungen, die gegen resistente Stämme wirksam sind, ein wichtiges Ziel. Imidazol- und Pyrazolderivate als HIV-RT-Inhibitoren sind z.B. aus EP 0 786 456 und J. Med. Chem. 2000, 43 1034–1040 bekannt.
Pyrazolderivate sind in der Literatur mit unterschiedlichen Verwendungen beschrieben worden (z.B. Agrarchemie oder Behandlung von streßbedingten Erkrankungen).
EP 0 627 423 beschreibt Pyrazolderivate und deren Verwendung als Gartenbaubakterizide.
US 6,005,109 beschreibt Pyrazolderivate und deren Verwendung bei der Behandlung streßbedingter Erkrankungen.
US 5,786,302 beschreibt Pyrazolderivate und deren Verwendung als Herbizide.
WO 02/30907 offenbart Pyrazolderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen und ein Zwischenprodukt (1), das aus den vorliegenden Ansprüchen ausgeschlossen ist.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Pyrazolverbindungen, die potentielle Inhibitoren des Human-Immunodefizienz-Virus-Revertaseenzyms (HIV-RT), das in die virale Replikation involviert ist, sind und die dementsprechend als antivirale Arzneimittel wirksam sein könnten.
Dieses Ziel kann mit den Verbindungen der Formel I
worin
R¹ C₁-C₁₂-Alkyl oder C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Fluoratomen, ist;
R² Aryl oder substituiertes Aryl ist;
R³ Hydroxy, Amino, Azido, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyl-sulfonyl-amino oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist,
worin X NR'''', O oder eine Einzelbindung darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl ist, und
worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
A Alkyl, substituiertes Alkyl, Arylmethyl, substituiertes Arylmethyl, Arylmethoxymethyl, substituiertes Arylmethoxymethyl, Heterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl, Heterocyclylmethoxymethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet; und mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen der vorangegangenen erreicht werden.
Der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, und sofern nicht durch die Anzahl der Kohlenstoffatome spezifiziert, kennzeichnet einen gegebenenfalls substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, einschließlich deren verschiedene Isomere. Der Ausdruck „C_1-12-Alkyl" kennzeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie oben definiert. Der Ausdruck „C_1-7-Alkyl" kennzeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck „C_1-4-Alkyl" kennzeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Geeignet Substituenten für die Alkylgruppe sind 1–6 Fluorsubstituenten oder 1–3 Hydroxysubstituenten, bevorzugt 1–3 Fluorsubstituenten oder 1–2 Hydroxysubstituenten und am stärksten bevorzugt 3 Fluorsubstituenten oder 1 Hydroxysubstituent. Falls mehr als ein Substituent an die Alkylgruppe angelagert ist, können diese Substituenten identisch oder unterschiedlich sein.
Alkyl in R¹ ist bevorzugt ein gerader oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie oben definiert. Stärker bevorzugt ist die Alkylgruppe in R¹ ein gerader oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Alkyl in R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl. Das am stärksten bevorzugte Alkyl in R¹ ist Isopropyl.
Substituiertes Alkyl für R¹ ist bevorzugt ein gerader oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie oben definiert, substituiert mit 1 bis 6 Fluorsubstituenten, am stärksten bevorzugt die Trifluormethylgruppe.
Alkyl für den Substituenten A ist bevorzugt ein gerader oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie oben definiert. Stärker bevorzugt sind Alkylgruppen in R¹ gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome.
Das am stärksten bevorzugte Alkyl in R¹ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
Substituiertes Alkyl für den Substituenten A ist bevorzugt ein gerader oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie oben definiert, substituiert mit 1–3 Hydroxygruppen, am stärksten bevorzugt die Hydroxymethylgruppe.
Der Ausdruck „Hydroxy-C_1-4-Alkyl", wie hierin verwendet, kennzeichnet ein C_1-4-Alkyl, bevorzugt ein C₁_₂-Alkyl, wie oben definiert, welches mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Beispiele sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl.
Der Ausdruck „C_1-4-Alkylsulfonylamino", wie hierin für den Substituenten R³ verwendet, kennzeichnet beispielsweise ein Methansulfonamid, Ethansulfonamid, Propansulfonamid oder Butansulfonamid. Die NH-Funktion von C_1-4-Alkylsulfonylamino kann, wie oben definiert, ebenso mit C_1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, alkyliert sein.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet, kennzeichnet eine gerade oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe, worin der „Alkyl"-Teil, wie oben definiert ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert-Butyloxy. Stärker bevorzugte Alkoxygruppen innerhalb der Erfindung sind Methoxy oder Ethoxy.
Die Formel „X-C(=O)-Z", wie hierin verwendet, kennzeichnet eine chemische Gruppe, worin X NR'''', O oder eine Einfachbindung darstellt (worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist); und worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist (worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind). Bevorzugt kennzeichnet die Formel „-X-C(=O)-Z", wie hierin verwendet, eine chemische Gruppe, worin X NR'''' oder O darstellt (worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist); und worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist (worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind). Stärker bevorzugt kennzeichnet die Formel ,,-X-C(=O)-Z", wie hierin verwendet, eine chemische Gruppe, worin X NR'''' oder O darstellt (worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist); und worin Z NR''R''' ist (worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4- Alkyl sind). Am stärksten bevorzugt kennzeichnet die Formel „-X-C(=O)-Z", wie hierin verwendet, eine chemische Gruppe, worin X O darstellt (worin R'''' Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl ist); und worin Z NR''R''' ist (worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind). Beispiele für die chemische Gruppe der Formel „-X-C(=O)-Z" sind Aminocarbonyloxy, Methylaminocarbonyloxy, Dimethylaminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Methylaminocarbonylamino, Dimethylaminocarbonylamino, Aminocarbonyl-(methyl)amino, Methylaminocarbonyl-(methyl)-amino, Dimethylaminocarbonyl-(methyl)-amino, Methoxycarbonylamino, Methoxycarbonyl-(methyl)-amino, Ethoxycarbonylamino oder Ethoxycarbonyl-(methyl)-amino.
Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, kennzeichnet gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl, beide gegebenenfalls an einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen, monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus oder Carbocyclus, z.B. an Cyclohexyl oder Cyclopentyl, benz-anelliert. Bevorzugt kennzeichnet der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
Geeignete Substituenten für Aryl (bevorzugt Phenyl) können ausgewählt sein aus 1–5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, substituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; worin substituiertes C_1-4-Alkyl C₁_₄-Alkyl, substituiert mit 1–3 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C₁_₄-Alkoxy, CONH₂, NRR', bedeutet und worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder -C(=O)CH₃ sind.
Falls mehr als ein Substituent an die Arylgruppe angelagert ist, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein.
Aryl in R² ist unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl (bevorzugt Phenyl) mit geeigneten Substituenten, ausgewählt aus 1 bis 5 Substituenten, bevorzugt 1 bis 4 Substituenten, stärker bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (bevorzugt C_1-2-Alkyl), substituiertem C_1-4-Alkyl (bevorzugt substituiertem C_1-2-Alkyl), C_1-4-Alkoxy (bevorzugt C_1-2-Alkoxy), C_1-4-Alkylthio (bevorzugt C_1-2-Alkylthio), Fluor, Chlor, Brom und Cyano; worin substituiertes C_1-4-Alkyl (bevorzugt substituiertes C_1-2-Alkyl) C_1-4-Alkyl (bevorzugt C_1-2-Alkyl), substituiert mit 1–3 Substituenten (bevorzugt 1–2 Substituenten, stärker bevor zugt 1 Substituenten), ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkoxy (bevorzugt C_1-2-Alkoxy), CONH₂ und NRR', bedeutet; und worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (bevorzugt C_1-2-Alkyl) oder -C(=O)CH₃ sind. Ist mehr als ein Substituent an die Arylgruppe angelagert, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein. Bevorzugte Substituenten für die Phenylgruppe sind 1–5 Substituenten (stärker bevorzugt 1–3 Substituenten), ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Fluor, Chlor, Brom und Cyano (stärker bevorzugt Fluor, Chlor, Brom und Cyano). Die am stärksten bevorzugten Substituenten für die Phenylgruppe sind 1 – 5 Substituenten (stärker bevorzugt 1–3 Substituenten), ausgewählt aus Chlor und Cyano. Beispiele substituierter Arylgruppen sind 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,6-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,6-Dibromphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2,3-Di-cyanophenyl, 2,4-Di-cyanophenyl, 2,5-Di-cyanophenyl, 2,6-Di-cyanophenyl, 3,4-Di-cyanophenyl, 3,5-Di-cyanophenyl, 3,6-Di-cyanophenyl, 2-(Hydroxymethyl)phenyl, 3-(Hydroxymethyl)phenyl, 4-(Hydroxymethyl)phenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 3-Chlor-5-bromphenyl, 3-Chlor-5-propylphenyl, 3-Chlor-5-methylphenyl, 3-Chlor-5-ethylphenyl, 3-Chlor-5-(hydroxymethyl)phenyl, 3-Chlor-5-cyanophenyl, 3-Chlor-5-(1,2-propandiol)phenyl oder 2-Naphthyl. Ein bevorzugtes Beispiel für Aryl in R² ist 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl. Ein stärker bevorzugtes Beispiel für Aryl in R² ist 3,5-Dichlorphenyl.
Aryl in Arylmethyl für den Substituenten A ist wie oben definiert, bevorzugt Phenyl.
Substituiertes Aryl in substituiertem Arylmethyl für den Substituenten A ist wie oben definiert, mit geeigneten Substituenten, ausgewählt aus 1 bis 5 Substituenten, bevorzugt 1–4 Substituenten, stärker bevorzugt 1–3 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy (bevorzugt C_1-2-Alkyl), Fluor, Chlor und Brom. Ist mehr als ein Substituent an die Arylgruppe angelagert, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein. Beispiele für das substituierte Aryl in substituiertem Arylmethyl sind bevorzugt 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl oder 3,6-Difluorphenyl.
Aryl in Arylmethoxymethyl für den Substituenten A ist wie oben definiert, bevorzugt Phenyl.
Substituiertes Aryl in substituiertem Arylmethoxymethyl für den Substituenten A ist wie oben definiert, mit geeigneten Substituenten, ausgewählt aus 1 bis 5 Substituenten, bevorzugt 1–4 Substituenten, stärker bevorzugt 1–3 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylamino, Hydroxy-, Cyano-, Amino-, Mercaptoguppen, Fluor, Chlor und Brom. Ist mehr als ein Substituent an die Arylgruppe angelagert, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein. Beispiele für das substituierte Aryl in substituiertem Arylmethoxymethyl sind 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl oder 3,6-Difluorphenyl.
Der Ausdruck „Heterocyclyl", wie hierin verwendet, kennzeichnet ein aromatisches oder nicht-aromatisches monocyclisches oder bicyclisches, heterocyclisches System, das 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, bevorzugt 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für Heterocyclyl sind gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für Heterocyclyl sind 2-Furyl, 3-Furyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl oder 3-Indolyl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, [1,3,4]-Thiadiazol-2-yl, [1,3,4]-Thiadiazol-5-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 1H-Imidazol-4-yl, 1H-Imidazol-5-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidin-4-yl, Pyrrolidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl oder Pyrimidin-6-yl.
Geeignete Substituenten für Heterocyclyl können ausgewählt sein aus 1, 2, 3 oder 4 (wo chemisch möglich), bevorzugt 1 oder 2, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (bevorzugt C_1-2-Alkyl), C_1-4-Alkoxy (bevorzugt C_1-2-Alkoxy), C_1-4-Alkylthio (bevorzugt C_1-2-Alkylthio), C_1-4-Alkylamino (bevorzugt C_1-2-Alkylamino), Hydroxy-, Cyano-, Amino-, Mercaptogruppen, Fluor, Chlor und Brom.
Ist mehr als ein Substituent an die Arylgruppe angelagert, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein.
Heterocyclyl in Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylmethoxymethyl für den Substituenten A ist wie oben definiert, bevorzugt 1-Furyl, 2-Furyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 1-Thiophenyl, 2-Thiophenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, stärker bevorzugt 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl oder Pyrimidin-6-yl. Bevorzugtes Heterocyclyl in Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylmethoxymethyl ist Pyridyl, am stärksten bevorzugt 4-Pyridyl.
Substituiertes Heterocyclyl in substituiertem Heterocyclylmethyl oder substituiertem Heterocyclylmethoxymethyl für den Substituenten A ist wie oben definiert. Geeignete Substituenten für Heterocyclyl sind ausgewählt aus 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, bevorzugt 1, 2 oder 3 Substituenten, stärker bevorzugt 1 oder 2 Substituenten, und am stärksten bevorzugt 1 Substituenten, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl (bevorzugt C_1-2-Alkyl), C_1-4-Alkoxy (bevorzugt C_1-2-Alkoxy), C_1-4-Alkylthio (bevorzugt C_1-2-Alkylthio), C_1-4-Alkylamino (bevorzugt C_1-2-Alkylamino), Hydroxy-, Cyano-, Amino-, Mercaptogruppen, Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugte Substituenten für Heterocyclyl sind ausgewählt aus 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, bevorzugt 1, 2 oder 3 Substituenten, stärker bevorzugt 1 oder 2 Substituenten und am stärksten bevorzugt l Substituenten, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus 1–4 Substituenien, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom. Stärker bevorzugte Substituenten für Heterocyclyl sind ausgewählt aus 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, bevorzugt 1, 2 oder 3 Substituenten, stärker bevorzugt 1 oder 2 Substituenten und am stärksten bevorzugt 1 Substituent, wobei diese Substituenten aus C_1-4-Alkyl und Brom ausgewählt sind. Beispiele für substituiertes Heterocyclyl sind 2-Methylpyridyl, 3-Methylpyridyl, 4-Methylpyridyl, 2,3-Dimethylpyridyl, 2,4-Dimethylpyridyl, 2,5-Dimethylpyridyl, 2,6-Dimethylpyridyl, 3,4-Dimethylpyridyl, 3,5-Dimethylpyridyl, 3,6-Dimethylpyridyl, 2-Methoxypyridyl, 3-Methoxypyridyl, 4-Methoxypyridyl, 2,3-Dimethoxypyridyl, 2,4-Dimethoxypyridyl, 2,5-Dimethoxypyridyl, 2,6-Dimethoxypyridyl, 3,4-Dimethoxypyridyl, 3,5-Dimethoxypyridyl, 3,6-Dimethoxypyridyl, 2-Fluorpyridyl, 3-Fluorpyridyl, 4-Fluorpyridyl, 2,3-Difluorpyridyl, 2,4-Difluorpyridyl, 2,5-Difluorpyridyl, 2,6-Difluorpyridyl, 3,4-Difluorpyridyl, 3,5-Difluorpyridyl, 3,6-Difluorpyridyl, 2-Chlorpyridyl, 3-Chlorpyridyl, 4-Chlorpyridyl, 2,3-Dichlorpyridyl, 2,4-Dichlorpyridyl, 2,5-Dichlorpyridyl, 2,6-Dichlorpyridyl, 3,4-Dichlorpyridyl, 3,5-Dichlorpyridyl, 3,6-Dichlorpyridyl, 2-Brompyridyl, 3-Brompyridyl, 4-Brompyridyl, 2,3-Dibrompyridyl, 2,4-Dibrompyridyl, 2,5-Dibrompyridyl, 2,6-Dibrompyridyl, 3,4-Dibrompyridyl, 3,5-Dibrompyridyl, 3,6-Dibrompyridyl, 5-Brom-2-methylpyrimidin-4-yl, 2-Brom-5-methylpyrimidin-4-yl, 5-Brom-6-methylpyrimidin-4-yl, 6-Brom-2-methylpyrimidin-4-yl, 6-Brom-5-methylpyrimidin-4-yl, 5-Brompyrimidin-4-yl, 5-Methylpyrimidin-4-yl, 2-Brompyrimidin-4-yl, 2-Methylpyrimidin-4-yl, 6-Brompyrimidin-4-yl oder 6-Methylpyrimidin-4-yl. Für alle angegebenen Beispiele für „substituiertes Heterocyclyl" können sich diese Substituenten in jeder chemisch möglichen Stellung befinden. Beispielsweise bedeutet Methylpyridyl, daß der Methylsubstituent in der 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung eines 2-Pyridyls oder in der 2-, 4-, 5- oder 6-Stellung eines 3-Pyridyls oder in der 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung eines 4-Pyridyls angelagert sein kann.
Jede funktionelle (d.h. reaktive) Gruppe in einer Seitenkette kann geschützt sein, wobei die Schutzgruppe eine an sich bekannte Gruppe ist, wie beispielsweise in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991 beschrieben. Beispielsweise kann eine Aminogruppe durch tert-Butoxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) geschützt sein.
Die Verbindungen der Formel I, die sauer sind, können pharmazeutisch akzeptable Salze mit Basen wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxiden, z.B. Kalziumhydroxid, Bariumhydroxid und Magnesiumhydroxid und dergleichen; mit organischen Basen z.B. N-Ethylpiperidin, Dibenzylamin und dergleichen bilden. Die Verbindungen der Formel (I), die basisch sind, können pharmazeutisch akzeptable Salze mit anorganischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen und mit organischen Säuren, z.B. mit Essigsäuren, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und dergleichen bilden. Die Bildung und Isolation solcher Salze kann gemäß den in der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I, worin
R¹ C_1-12-Alkyl oder C_1-12-Alkyl, substituiert mit 1 – 6 Fluoratomen, ist,
bevorzugt, worin
R¹ C₁-C₁₂-Alkyl ist,
stärker bevorzugt, worin
R¹ C₁-C₇-Alkyl ist,
am stärksten bevorzugt, worin
R¹ C₁-C₄-Alkyl ist,
R² Aryl oder substituiertes Aryl ist,
worin substituiertes Aryl Aryl bedeutet, daß mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, substituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, substituiert ist, und worin substituiertes C_1-4-Alkyl C_1-4-Alkyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, CONH₂und NRR', ist,
worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder -C(=O)CH₃ sind;
bevorzugt, worin
R² Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, bedeutet;
stärker bevorzugt, worin
R² substituiertes Phenyl ist,
worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Cyano, bedeutet;
am stärksten bevorzugt, worin
R² substituiertes Phenyl ist,
worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Cyano, bedeutet;
R³ Hydroxy, Amino, Azido, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyl-sulfonyl-amino oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist,
worin X NR'''', O oder eine Einzelbindung darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und
worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
bevorzugt, worin
R³ Hydroxy, Amino, Azido, C_1-4-Alkyl-sulfonyl-amino oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist,
worin X NR'''' oder O darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und
worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
stärker bevorzugt, worin
R³ Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist,
worin X NR'''' oder O darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und
worin Z NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
am stärksten bevorzugt
R³ eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist,
worin X NR'''' oder O darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und
worin Z NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
A C_1-12-Alkyl, Hydroxymethyl, Arylmethyl, substituiertes Arylmethyl, Arylmethoxymethyl, substituiertes Arylmethoxymethyl, Heterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl, Heterocyclylmethoxymethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet;
worin substituiertes Arylmethyl Aryl, substituiert mit 1–5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, Fluor, Chlor und Brom, bedeutet und
worin substituiertes Arylmethoxymethyl Aryl, substituiert mit 1–5 Substituenten, bedeutet, substituiertes Heterocyclylmethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxymethyl Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 Substituenten, bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Amino, Mercapto, Fluor, Chlor und Brom, und
bevorzugt worin
A Hleterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet,
worin substituiertes Heterocyclylmethyl Heterocyclyl, substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom, bedeutet,
stärker bevorzugt, worin
A Heterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet,
worin substituiertes Heterocyclylmethyl Heterocyclyl, substituiert mit 1–2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl und Brom, bedeutet,
am stärksten bevorzugt, worin
A Heterocyclylmethyl kennzeichnet,
mit Ethern der Verbindung der Formel I, sowie mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen der vorhergehenden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I, worin
R¹ Isopropyl ist,
R² substituiertes Phenyl ist,
worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1–3 Substituenten, ausgewählt aus Chlor und Cyano, bedeutet;
R³ eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist,
worin X O darstellt und
worin Z NR''R''' ist, worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind;
A Pyridylmethyl kennzeichnet,
mit Ethern der Verbindungen der Formel I, sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen der vorhergehenden.
Spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, aufgelistet in Tabelle 1, sowie deren Ether und pharmazeutisch akzeptable Salze davon: Tabelle 1
Die nützliche Aktivität der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten, vermittelt durch das Human-Immunodefizienz-Virus (HIV), kann mit den folgenden Assayverfahren demonstriert werden.
HIV-1-Revertase-Assay : Inhibitor-IC₅₀-Bestimmung.
Der HIV-1-RT-Assay wurde in 96-Loch-Millipore-filtermat-NOB50-Platten unter Verwendung von gereinigtem rekombinantem Enzym und einem Poly(rA)/Oligo(dT)₁₆-Matrix-Primer in einem Gesamtvolumen von 50 μl durchgeführt. Die Assaybestandteile waren 50 mM Tris/HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl₂, 5 μM dTTP, 0,1 μCi [³H] dTTP, 5 μg/ml Poly(rA), vorher anelliert an 2,5 μg/ml Oligo(dT)₁₆, und ein Bereich an Inhibitorkonzentrationen in einer Endkonzentration von 10 % DMSO. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 5 nM HIV-1-RT initiiert, und nach der Inkubation bei 37°C für 30 min wurden sie durch die Zugabe von 50 μl einskalter 20%iger TCA gestoppt und konnten bei 4°C für 30 min ausfallen. Die Niederschläge wurden durch das Anlegen von Vakuum an die Platte und dem anschließenden Waschen mit 2 × 200 μl 10%iger TCA und 2 × 200 μl 170%igem Ethanol gesammelt. Schließlich wurden die Platten getrocknet, und nach der Zugabe von 15 μl Szintillationsfluid pro Loch wurde die Radioaktivität in einem Wallac Microbeta 1450 gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch das Plotten der %-Inhibierung gegen log₁₀-Inhibitorkonzentrationen berechnet.
Antivirales Assavverfahren
Die antivirale Anti-HIV-Aktivität wurde unter Verwendung einer Adaptation des Verfahrens von Pauwels et al. {Pauwels et al., 1988, J Virol Methods 20: 309 – 321} bewertet. Das Verfahren basiert auf der Fähigkeit von Verbindungen, HIV-infizierte lymphoblastenartige T-Zellen (MT4-Zellen) vor dem durch die Infektion vermittelten Zelltod zu schützen. Der Endpunkt des Assays wurde berechnet, als die Konzentration der Verbindung, bei der die Zellebensfähigkeit der Kultur zu 50 % („50 % inhibierende Konzentration", IC₅₀) bewahrt wurde. Die Zellebensfähigkeit einer Kultur wurde durch die Aufnahme von löslichem, gelbem 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) und seine Reduktion zu einem lilafarbenen unlöslichen Formazansalz bestimmt. Nach der Solubilisierung wurden spektrophotometrische Verfahren zur Messung der Menge an Formazanprodukt eingesetzt.
Die MT4-Zellen befanden sich in der logarithmischen Wachstumsphase und waren insgesamt 2 × 10⁶ Zellen, infiziert mit dem HXB2-Stamm von HIV bei einer Multiplizität von 0,0001 infektiösen Einheiten an Virus pro Zelle in einem Gesamtvolumen zwischen 200 und 500 Mikrolitern. Die Zellen wurden eine Std. bei 37°C mit Virus inkubiert, bevor der Virus entfernt wurde. Die Zellen wurden dann in 0,01 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,2, gewaschen, bevor sie in Kulturmedium zur Inkubation in Kultur mit seriellen Dilutionen der Testverbindung erneut suspendiert wurden. Das verwendete Kulturmedium war RPMI 1640 ohne Phenolrot, ergänzt mit Penicillin, Streptomycin, L-Glutamin und 10% fetalem Kälberserum (GM10).
Die Testverbindungen wurden als 2-mM-Lösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Dann wurden vier Replikate, serielle 2-fache Dilutionen in GM10, hergestellt und 50-Mikroliter-Mengen in 96-Loch-Platten über einen endgültigen nanomolaren Konzentrationsbereich von 625–1,22 gegeben. Fünfzig Mikroliter GM10 und 3,5 × 10⁴ infizierte Zellen wurden dann in jedes Loch gegeben. Es wurden ebenso Kontrollkulturen ohne Zellen (Blindprobe) mit nicht infizierten Zellen (100 % Lebensfähigkeit; 4 Replikate) und infizierten Zellen ohne Verbindung (vollständig Virus-vermittelter Zelltod; 4 Replikate) hergestellt. Die Kulturen wurden dann bei 37°C in feuchter Atmosphäre aus 5% CO₂ in Luft für 5 Tage inkubiert.
Eine frische Lösung aus 5 mg/ml MTT wurde in 0,01 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,2, hergestellt, und 20 Mikroliter davon jeder Kultur zugegeben. Die Kulturen wurden wie zuvor für 2 Std. weiter inkubiert. Sie wurden dann durch Auf- und Ab-Pipettierung gemischt, und 170 Mikroliter Triton X-100 in angesäuertem Isopropanol (10 % V/V Triton X-100 in einem 1 : 250-Gemisch aus konzentrierter HCl in Isopropanol) zugegeben. Als das Formazandeposit durch das weitere Mischen vollständig gelöst war, wurde das Absorptionsvermögen (OD) der Kulturen bei Wellenlängen von 540 nm und 690 nm (690-nm-Ablesungen wurden als Blindproben für Artefakte zwischen den Löchern verwendet) gemessen. Der prozentuale Schutz für jede behandelte Kultur kann aus folgender Gleichung berechnet werden:
In dem Assay liegt die IC₅₀-Aktivität der Verbindungen der Formel I im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5000 nM, wobei bevorzugte Verbindungen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 750 nM, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 300 nM und am stärksten bevorzugt etwa 0,5 bis 50 nM, liegen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Ethern und pharmazeutisch. akzeptablen Salzen sowie deren Verbindungen, wann immer durch diese Verfahren hergestellt, sind ebenso ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. in den folgenden Scheinen gezeigt: Reaktionsschema 1:
worin R¹ und R² wie in Formel I beschrieben sind, A eine Gruppe Arylmethyl, substituiertes Arylmethyl, Arylmethoxymethyl, substituiertes Arylmethoxymethyl, Heterocyclylmethyl oder substituiertes Heterocyclylmethyl, wie in Formel I beschrieben, bezeichnet, R⁴ Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist, wie für die Verbindungen der Formel I definiert, und Hal Chlor, Brom oder Iod darstellt.
In Reaktionsschema 1 wird in Schritt 1 ein Hydrazinderivat der Formel II mit einer Verbindung der Formel III (kommerziell erhältlich von Aldrich oder Fluka) umgesetzt, wodurch das Pyrazolderivat der Formel IV erhalten wird. Die Reaktion wird günstigerweise in Gegenwart einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Dichlormethan oder Trichlormethan) oder Kohlenwasserstoffen (z.B. Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol), bevorzugt Toluol, durchgeführt. Ferner wird die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 50°C und etwa 150°C, durchgeführt.
In Schritt 2 des Reaktionsschemas wird die 5-Hydroxystellung des Pyrazolderivats der Formel IV mit einem geeigneten Mittel chloriert und formyliert. Ein geeignetes Mittel ist beispielsweise COCl)₂, SOCl₂ oder POCl₃ in Verbindung mit N,N-Dimethylformamid oder N-Methylformanilid, wodurch das 5-Chlor-4-formylpyrazolderivat der Formel V erhalten wird. Die Reaktion wird günstigerweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart von POCl₃ und N,N-Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 50°C und etwa 120°C, stärker bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 90°C und etwa 110°C, durchgeführt.
In Schritt 3 des Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel V mit einem Thiolderivat der Formel VI (Mittel sind kommerziell erhältlich oder können gemäß der aus Lehrbüchern über die organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons) bekannten Verfahren synthetisiert werden, wodurch das Pyrazolderivat der Formel VII erhalten wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie n-BuLi, Natriumhy drid, Trialkylamin (z.B. Trimethylamin oder Triethylamin), Kaliumcarbonat, Natiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Kalziumcarbonat, bevorzugt Kaliumcarbonat, durchgeführt. Ferner wird die Reaktion günstigerweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 10°C und etwa 180°C, stärker bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur von 70°C bis 130°C des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Geeignete Lösungsmitteln für die Reaktion sind THF oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bevorzugt DMF.
Das Thiolderivat der Formel VI kann ebenso beispielsweise in der folgenden Art und Weise derivatisiert werden: ein kommerziell erhältliches Brom-substituiertes Thiolderivat der Formel VI wird zu dem entsprechenden Cyano-substituierten Thiolderivat gemäß in der Technik bekannter Verfahren, beispielsweise aus Lehrbüchern über die organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl., John Wiley & Sons umgewandelt werden.
In Schritt 4 des Reaktionsschemas wird das Pyrazol der Formel VII mit einem Grignard-Reagens R⁴MgHal der Formel VIII, worin R⁴ Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist, wie für die Verbindungen der Formel I definiert, und Hal Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor, darstellt (kommerziell erhältlich oder synthetisiert gemäß der Lehrbücher über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. Aufl. John Wiley and Sons), derivatisiert, wodurch das entsprechende substituierte Hydroxymethylpyrazolderivat der Formel IX erhalten wird. Die Derivatisierungsreaktion wird günstigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Ethern wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether oder einem Gemisch der erwähnten Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 0°C und etwa 40°C, stärker bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Im allgemeinen kann die Derivatisierungsreaktion auch wie in Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons, beschrieben, durchgeführt werden.
In Schritt 5 des Reaktionsschemas wird die substituierte Hydroxymethylgruppe der Verbindung der Formel IX zu der entsprechenden Methylengruppe reduziert, wodurch die Verbindung der Formel X erhalten wird. Die Reaktion wird günstigerweise in Gegenwart von Trialkylsilan, wie Trimethylsilan, Triethylsilan oder Tripropylsilan, bevorzugt Triethylsilan, gelöst in Mineralsäuren wie Trifluoressigsäure (TFA) oder in Lewis-Säuren, wie SnCl₄ (beschrieben in D. L. Comins et. al., Tet. Lett., 1986, 27, 1869), durchgeführt. Ferner wird die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5°C und etwa 50°C, durchgeführt.
Die Reduktionsreaktion kann auch in Gegenwart von P₂I₄ durchgeführt werden, wie in EP 0627423 beschrieben.
Die Reduktionsreaktion der substituierten Hydroxymethylgruppe der Verbindung der Formel IX kann auch in Gegenwart von NaI, (CH₃)₃SiCl und HBr oder wie in Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl., Hrsg. John Wiley & Sons beschrieben, durchgeführt werden. Wenn die Hydroxygruppe zu einer Abgangsgruppe, wie einem Mesylat oder Sulfonat, bevorzugt einem Mesylat, umgewandelt wird, kann die Reaktion dann in Gegenwart von Zn und Essigsäure (beschrieben in J. E. Lynch et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9223–9228) durchgeführt werden.
In Schritt 6 des Reaktionsschemas wird die Carbonsäureestergruppe der Verbindung der Formel X zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel Ia erhalten wird. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion durch die Behandlung der Verbindung der Formel X unter Stickstoffatmosphäre mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAlH₄, LiBH₄, BH₃*S(CH₃)₂, iso-Bu₂AlH oder Vitride^®, in einem inerten Lösungsmittel wie Ethern, beispielsweise wasserfreiem Diethylether, THF oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Reaktion mit LiAlH₄ und Ethern durchgeführt.
In Schritt 7 des Reaktionsschemas wird die Hydroxymethylfunktion des Pyrazolderivats der Formel Ia zu dem primären Carbamat der Formel Ib, z.B. unter Verwendung des Trichloracetylisocyanats der Formel XI, derivatisiert. Das Pyrazolderivat der Formel Ia wird günstigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, gelöst, und das Reagens Trichloracetylisocyanat der Formel XI wird bei einer Reaktionstemperatur von –10°C bis 5°C zugegeben. Die Aufarbeitung umfaßt die Verwendung von Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von Standardverfahren. Andere in der Technik bekannte Verfahren können zu dieser Umwandlung führen, wie Chlorsulfonylisocyanat oder Trimethylsilylisocyanat.
Die Aminofunktion der Verbindung der Formel Ib kann zum Erhalt der entsprechenden C_1-4-Alkyl-substituierten Aminofunktion auch mono- oder dialkyliert werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt
In Schritt 8 des Reaktionsschemas wird die Hydroxymethylfunktion des Pyrazolderivats der Formel Ia zu dem entsprechenden Azido der Formel Ic, z.B. unter Verwendung von Natriumazid oder Diphenylphosphorylazid, in Standardverfahren gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren derivatisiert.
In Schritt 9 des Reaktionsschemas wird Verbindung Ic zu dem entsprechenden primären Amin der Forinel Id reduziert. Die Reduktionsreaktion zu dem primären Amin der Formel Id wird mittels Hydrierung mit Standardkatalysatoren, wie 10% Palladium auf Kohlenstoff, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Ethylacetat, Methanol oder Ethanol, oder mit einem Trialkyl- oder -arylphosphin (z.B. Trimethylphosphin, Triethylphosphin oder Triphenylphosphin) durchgeführt.
In den Schritten 10, 11 und 12 des Reaktionsschemas wird die primäre Aminfunktion der Verbindung der Formel Id acyliert, sulfonyliert oder mit Isocyanaten umgesetzt, um so die entsprechenden Verbindungen der Formel Ie, If und Ig gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Me chanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren zu erhalten. Dies sind Standardreaktionen, von denen viele Kombinationen von Reagenzien sind. Die Acylierung (Schritt 10) kann mittels Säurechloriden oder anderen aktivierten Carbonylverbindungen wie aktivierten Carbonsäuren, beispielsweise mit C_1-4-Alkylchlorformiat (z.B. Methylchlorformiat) in Gegenwart eines Amins (z.B. Trimethylamin oder Triethylamin, bevorzugt Triethylamin) und Dichlormethan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur herbeigeführt werden. Die Sulfonylierungsreaktion (Schritt 11) wird mittels Sulfonylchloriden (z.B. C_1-4-Alkylsulfonylchloriden, wie Methylsulfonylchlorid) unter Verwendung einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, und Dichlormethan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei der Reaktion mit Isocyanaten (Schritt 12) wird die Verbindung der Formel Id mit Trichloracetylisocyanat der Formel XI umgesetzt, wie für Schritt 7 beschrieben, um so eine Verbindung der Formel Ig zu erhalten. Die Aminofunktion der Verbindung der Formel Ig kann zum Erhalt der entsprechenden C_1-4-Alkyl-substituierten Aminofunktion ebenso mono- oder dialkyliert werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt.
Die Reaktionen gemäß den Schritten 10, 11 und 12 können in geeigneten Lösungsmitteln, die einem Fachmann bekannt sind, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Die NH-Funktion der Verbindungen der Formeln Ie, If oder Ig kann mit C_1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, alkyliert werden. Die Alkylierungsreaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Reaktionsschema 2:
worin R¹ und R² wie in Formel I beschrieben sind, und worin A eine Gruppe Arylmethyl, substituiertes Arylmethyl, Arylmethoxymethyl, substituiertes Arylmethoxymethyl, Heterocyclylmethoxymethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxymethyl, wie in Formel I beschrieben, bezeichnet.
In Reaktionsschema 2 wird in Schritt 1 der Aldehyd der Formel VII in Gegenwart eines Reduktionsmittels zum Erhalt des entsprechenden Hydroxymethylderivats der Formel XII reduziert. Reduktionsmittel, die günstigerweise für die Reaktion verwendet werden, sind bevorzugt Natriumtetrahydridoborat oder andere Reduktionsmittel, wie Lithiumtetrahydridoborat, Natriumtriacetoxytetrahydridoborat, Wasserstoff über einem Katalysator, oder Reduktionsmittel, die in der Technik bekannt sind und gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren angewendet werden. Die Reduktionsreaktion wird günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol oder Cyclohexanol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, oder Ethern wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Dioxan oder Diethylenglycoldimethylether, bevorzugt Tetrahydrofuran oder einem Gemisch der erwähnten Lösungsmittel wie Methanol und Tetrahydrofuran oder Ethanol und Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reduktionsreaktion kann ebenso, wie in Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons beschrieben, durchgeführt werden.
In Schritt 2 des Reaktionsschemas wird die Hydroxymethylfunktion der Verbindung der Formel XII zu dem entsprechenden Brommethylderivat der Formel XIII gemäß der Standardverfahren aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons umgewandelt. Ein mögliches Verfahren zur Herstellung eines Bromderivates der Formel XIII ist die Verwendung von Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
In Schritt 3 des Reaktionsschemas wird das Bromid der Formel XIII mit einer Heterocyclylmethanolverbindung der Formel XIV umgesetzt, um so das entsprechende Pyrazolderivat der Formel XV zu erhalten. Die Reaktion wird günstigerweise gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Die Reaktion wird beispielsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat oder Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) oder polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bevorzugt DMF oder THF, bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt.
In Schritt 4 des Reaktionsschemas wird die Carboxylethylfunktion der Verbindung der Formel XV in einem geeigneten Reduktionsmittel zum Erhalt des entsprechenden Hydroxymethylderivats der Formel Ih reduziert. Die Reaktion wird günstigerweise unter Stickstoffatmosphäre mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAlH₄, LiBH₄, BH₃*S(CH₃)₂, iso-Bu₂AlH oder Vitride^®, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethern, beispielsweise wasserfreiem Diethylether, THF oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion mit LiAlH₄ in einem Ether wie THF durchgeführt. Danach wird eine Lösung aus Ammoniumchlorid zugegeben, um so die Verbindung der Formel Ih zu erhalten. Nach der Reaktion wird das Produkt auf bekannte Art und Weise aufgearbeitet, beispielsweise mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich das organische Lösungsmittel eingedampft.
In Schritt 5 des Reaktionsschemas wird das Hydroxymethylderivat der Formel Ih zu dem primären Carbamat der Formel Ii derivatisiert. Die Reaktion wird mit Trichloracetylisocyanat der Formel XI, wie für Reaktionsschema 1 (Schritt 7) beschrieben, durchgeführt.
Die Hydroxyfunktion der Verbindung der Formel Ih kann zum Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin m = 0, X = O und Z = C_1-4-Alkyl, auch acyliert werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt.
Die Hydroxyfunktion der Verbindung der Formel Ih kann zum Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin m = 0, X = O und Z = C_1-4-Alkoxy, auch umgewandelt werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Die Aminofunktion der Verbindung der Formel Ii zum Erhalt der entsprechenden C_1-4-Alkyl-substituierten Aminofunktion kann auch mono- oder dialkyliert werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt.
Die Verbindung der Formel Ih wird gemäß der in Reaktionsschema 1 (Schritte 8 – 12) beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch die entsprechenden Pyrazolderivate erhalten werden, worin A Heterocyclylmethoxymethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxymethyl, wie in Formel I beschrieben, kennzeichnet. Reaktionsschema 3:
worin R¹, R² und A wie in Formel I beschrieben sind.
In Reaktionsschema 3 wird in Schritt 1 das Hydroxymethylderivat der Formel Ia chloriert, wodurch das entsprechende Chlormethylderivat der Formel XVI gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z. B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren erhalten wurde. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von SOCl₂ als Chlorierungsmittel durchgeführt werden. Das Hydroxymethylderivat der Formel Ia kann ebenso zu dem entsprechenden Iodid, Bromid, Mesylat oder Tosylat gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren umgewandelt werden.
In Schritt 2 des Reaktionsschemas wird das Chlormethylderivat der Formel XVI mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumiod und DMF umgesetzt, wodurch das entsprechende Cyanomethylderivat der Formel Ij gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren erhalten wurde. Die Reaktion kann auch mit alternativen Lösungsmitteln wie DMSO, Aceton, Acetonitril, Ethanol (und anderen Alkoholen)/Wasser-Gemischen durchgeführt werden. Ein optionales Additiv ist [18]Krone-6.
In Schritt 3 des Reaktionsschemas wird die Cyanogruppe der Verbindung der Formel Ij zum Erhalt der entsprechenden Carbonsäure der Formel Ik gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren hydrolysiert. Die Reaktion wird beispielsweise in Gegenwart von Kaliumhydroxid und 1-Methoxy-2-hydroxyethan durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Natriumhydroxid oder Mineralsäuren durchgeführt werden, und alternative Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Wasser oder Gemische davon.
In Schritt 4 des Reaktionsschemas wird die Carbonsäuregruppe der Formel Ik zum Erhalt des entsprechenden Alkohols der Formel Il reduziert. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren, beispielsweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie BH₃, BH₃*S(CH₃)₂ oder LiAlH₄ (alle kommerziell erhältlich) in einem inerten Lösungsmittel wie Ethern, beispielsweise wasserfreiem Diethylether, THF oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Reaktion mit BH₃ in Gegenwart von Ethern durchgefürt.
In Schritt 5 des Reaktionsschemas wird die Carbonsäure der Formel Ik mit einem Amin der Formel XVII zum Erhalt des entsprechenden Amids der Formel Im gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren derivatisiert.
Die Aminofunktion der Verbindung der Formel Im kann zum Erhalt der entsprechenden C_1-4-Alkyl-substituierten Aminofunktion alkyliert werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Reaktionsschema 4:
worin R¹, R² und A wie in Formel I beschrieben sind, und Y eine Abgangsgruppe bezeichnet.
In Reaktionsschema 4 wird in Schritt 1 das Hydroxymethylderivat der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel XVIII, worin Y eine Abgangsgruppe kennzeichnet, zum Erhalt des entsprechenden Ethers der Formel In gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren alkyliert. Eine Abgangsgruppe ist beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder Mesylat (bevorzugt Brom). Die Reaktion wird beispielsweise mit einer Verbindung der Formel XVIII in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat durchgeführt.
In Schritt 2 des Reaktionsschemas wird der Ester der Formel In zum Erhalt der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert und dann derivatisiert, um das entsprechende Amid der Formel Io gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren zu erhalten. Die Derivatisierungsreaktion kann beispielsweise mit einem Amin der Formel XVII oder mit Ammoniak durchgeführt werden. Die Aminofunktion der Verbindung der Formel Io kann zum Erhalt der entsprechenden C_1-4-Alkyl-substituierten Aminofunktion auch alkyliert werden. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Reaktionsschema 5:
worin R¹, R² und A wie in Formel I beschrieben sind.
In Reaktionsschema 5 wird in der Reaktion das primäre Amin der Formel Id mit der Carbonsäure der Formel XIX (kommerziell erhältlich oder gemäß in der Technik bekannter Verfahren hergestellt) zum Erhalt des entsprechenden Amids der Formel Ip derivatisiert. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt.
Die NH-Funktion der Verbindungen der Formel Ip kann mit C_1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, alkyliert werden. Die Alkylierungsreaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Reaktionsschema 6:
worin R¹, R² und A wie in Formel I beschrieben sind.
In Reaktionsschema 6 wird in Schritt 1 die Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel Ik mit C_1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, zum Erhalt der Verbindung der Formel Iq alkyliert. Die Reaktion wird gemäß der aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Veresterung mittels eines aktivierten Säurederivats (z.B. Säurechlorid) und eines Alkohols durchgeführt.
In Schritt 2 des Reaktionsschemas wird die Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel Ik mit C_1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, zum Erhalt der entsprechenden C_1-4-Alkylcarbonylmethyl-substituierten Pyrazolverbindung der Formel Ir alkyliert. Die Reaktion wird gemäß den aus Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. von J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons bekannten Verfahren durchgeführt. Reaktionsschema 7:
worin R¹, R² und A wie in Formel I beschrieben sind.
In Reaktionsschema 7 wird in Schritt 1 die Aldehydfunktion der Verbindung der Formel VII mittels Wittig-Horner-Reaktion mit einem Dialkylphosphonat der Formel (EtO)₂P(=O)(CH₃) umgesetzt. Die Reaktion wird ähnlich dem in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base wie n-BuLi oder bevorzugt Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreien Ethern wie Diethylether, Dibutylether, Dioxan, bevorzugt wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter inerter Atmosphäre wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5°C und etwa 50°C. Gegebenenfalls kann die olefinische Verbindung der Formel Ic durch andere Verknüpfungsreaktionen, beispielsweise die Wittig-Reaktion, erhalten werden.
Die Wittig-Horner-Reaktion kann mit Dialkylphosphonaten der Formel (EtO)₂P(=O)-(C₁_₁₁-Alkyl) (kommerziell erhältlich oder gemäß in der Technik bekannter Verfahren synthetisiert) zu der entsprechenden olefinischen Verbindung der Formel XX durchgeführt werden.
In dem zweiten Schritt der Reaktion wird die olefinische Gruppe der Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden Verbindung der Formel XXI hydriert. Die Reaktion wird ähnlich den in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt, beispielsweise unter Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5°C und etwa 50°C. Der Wasserstoffdruck kann zwischen etwa 0 atm und etwa 100 atm, bevorzugt zwischen etwa 0 atm und etwa 50 atm und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 0 atm und etwa 20 atm, liegen. Der Hydrierungskatalysator, der für diese Reaktion verwendet wird, kann einer der allgemein bekannten Katalysatoren wie Edelmetallen (z. B. Pt, Pd oder Rh) auf Trägermaterialien wie Aktivkohle oder Al₂O₃, oder wie allgemein in Lehrbüchern über organische Chemie, z.B. J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Aufl. John Wiley & Sons beschrieben, sein. Bevorzugte Hydrierungskatalysatoren sind Pd auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierungsreaktion sind organische Lösungsmittel wie Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol oder Cyclohexanol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dietylether, Dibutylether oder Dioxan), Ketone (z.B. Aceton, Butanon oder Cyclohexanon), polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylacetamid N, Ester (z.B. Ethylacetat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan oder Trichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol) oder Gemische der erwähnten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ester, das am stärksten bevorzugte Lösungsmittel ist Ethylacetat.
In Schritt 3 des Reaktionsschemas wird die Carbonsäureestergruppe der Verbindung der Formel XXI zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert, um so die entsprechende Verbindung der Formel Is zu erhalten. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion durch die Behandlung der Verbindung der Formel XXI unter Stickstoffatmosphäre mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAlH₄, LiBH₄, BH₃*S(CH₃)₂, iso-Bu₂AlH oder Vitride^®, in einem inerten Lösungsmittel wie Ethern, beispielsweise wasserfreiem Diethylether, THF oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Reaktion mit LiAlH₄ und Ethern durchgeführt.
In Schritt 4 des Reaktionsschemas wird die Hydroxymethylfunktion des Pyrazolderivats der Formel Is zu dem primären Carbamat der Formel It, z.B. unter Verwendung des Trichloracetylisocyanats der Formel XI, derivatisiert. Das Pyrazolderivat der Formel Ia wird günstigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform gelöst, und das Reagens Trichloracetylisocyanat der Formel XI wird bei einer Reaktionstemperatur von –10°C bis 5°C zugegeben. Die Aufarbeitung umfaßt die Verwendung von Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von Standardverfahren. Andere in der Technik bekannte Verfahren können diese Umwandlung herbeiführen, wie Chlorsulfonylisocyanat oder Trimethylsilylisocyanat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, sind als chemotherapeutische Mittel, Inhibitoren der viralen Replikation und Modulatoren des Immunsystems nützlich und können zur Behandlung von Krankheiten, vermittelt durch das Human-Immunodefizienz-Virus (HIV), und anderen viralen Krankheiten wie Retrovirusinfektionen (entweder allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln wie Interferon oder Derivaten davon, wie Konjugaten mit Polyethylenglycol) verwendet werden.
Sie können allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln, beispielsweise, einem Immunosuppressivum, einem chemotherapeutische Mittel, einem antiviralen Mittel, einem Antibiotikum, einem Antiparasitikum, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Fungizid und/oder einem Mittel gegen vaskuläre Hyperproliferation verwendet werden.
Es ist klar, daß sich hierin Verweise auf die Behandlung auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung bestehender Zustände erstrecken. Die Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes, wie hierin verwendet, umfaßt ebenso die Vorbeugung, Inhibierung, Regression, Umkehrung, Linderung oder Besserung der Krankheit oder des Zustandes, oder deren klinischer Symptome. Der Ausdruck „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Lebewesen, einschließlich Menschen und andere Säuger.
In der vorliegenden Beschreibung ist unter „umfaßt" „enthält" und unter „umfassend" „enthaltend" zu verstehen.
Die in der vorstehenden Beschreibung oder den folgenden Ansprüchen oder den anhängenden Zeichnungen offenbarten Merkmale, ausgedrückt in ihren spezifischen Formen oder hinsichtlich eines Mittels zur Durchführung der offenbarten Funktion oder eines Verfahrens oder Prozesses zum Erhalt des offenbarten Ergebnisses, können nach Bedarf separat oder in irgendeiner Kombination dieser Merkmale zur Realisierung der Erfindung in diversen Formen davon genutzt werden.
Das von der vorliegenden Erfindung gelieferte Pyrazolderivat kann zusammen mit einem therapeutisch inerten Träger als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können enteral, wie oral in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, oder nasal, z.B. in Form von Nasensprays, verabreicht werden. Sie können auch rektal, z.B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral (z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan), beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können die Pyrazolderivate mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden.
Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze können, beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln, verwendet werden.
Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen.
Geeignete Träger zur Herstellung von Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen sind geeignete Träger zur Herstellung von Zäpfchen. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können auch als Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung oder andere geeignete Formulierungen bereitgestellt werden.
Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch wirksame Mittel wie die oben erwähnten enthalten.
Die von der Erfindung gelieferten Pyrazolderivate können zur Behandlung eines immunvermittelten Zustandes oder Krankheit, einer viralen Krankheit, einer bakteriellen Krankheit, einer parasitischen Krankheit, einer Entzündungskrankheit, einer hyperproliferativen vaskulären Krankheit, eines Tumors oder Krebs verwendet werden.
Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird selbstverständlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem speziellen Fall eingestellt.
Dosierungsniveaus zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in der Einzeltherapie und/oder in der Kombinationstherapie werden üblicherweise etwa 1 bis 5 Mal pro Tag verabreicht. Ein typisches Präparat wird etwa 5 % bis 95 % der aktiven Verbindung (Gew./Gew.) enthalten. Die tägliche Dosis kann als eine einzelne Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden.
Die von der vorliegenden Erfindung gelieferten Pyrazolderivate oder die Medikamente daraus sind zur Verwendung in Einzeltherapie und/oder Kombinationstherapie geeignet, d.h. die Behandlung kann in Verbindung mit der Verabreichung einer oder mehrerer zusätzlicher therapeutisch aktiver Substanzen) erfolgen. Ist die Behandlung eine Kombinationstherapie, kann die Verabreichung gleichzeitig oder sequentiell in bezug auf die des Pyrazolderivats der vorliegenden Erfindung erfolgen. Daher umfaßt eine gleichzeitige Verabreichung, wie hierin verwendet, die Verabreichung der Mittel in Verbindung oder Kombination, zusammen oder vorher oder nacheinander.
In bezug auf die Ausgangsmaterialien, die bekannte Verbindungen sind, können einige davon von kommerziellen Lieferanten erworben werden. Andere bekannte Ausgangsmaterialien und deren Analoga können durch Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Beispiele für Verbindungen, die von kommerziellen Lieferanten erhältlich sind, und Angaben über die Synthese anderer Verbindungen und deren Analoga, werden im Folgenden bereitgestellt: Die beschriebenen NMR-Spektren wurden auf einem Bruker DRX 400 MHz-Spektrometer bei einer Probentemperatur von 300 K aufgezeichnet.
Die Massenspektren, angezeigt durch „(M+; EI)" wurden unter Elektronenstoßbedingungen (EI) auf einem THERMOQUEST MAT95 S mit einer Quellentemperatur von 200°C aufgezeichnet.
Andere Massenspektren wurden unter Bedingungen für Elektrospray-Ionisierungsspektren (ESI) auf den folgenden Maschinen aufgezeichnet:

a) THERMOQUEST SSQ 7000 [Lösungsmittel 0,085% TFA in 90% Acetonitril/Wasser; Fließgeschwindigkeit 100 Mikroliter/Minute; Kapillare 250°C; Sprayspannung 5 kV; Mantelgas 80 psi] oder
b) LC-MS-System (Flüssigchromatograph, gekoppelt an Massenspektrum) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY oder MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [Lösungsmittel 0,1% TFA in Wasser oder 0,085% TFA in 90% Acetonitril/Wasser oder 0,085% TFA in Acetonitril].

In den folgenden Beispielen haben die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:

min: Minute(n)
h: Stunde(n)
d: Tag(e)
Vitride^®: Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid (Fluka)

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
Beispiel 1
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol
Eine Lösung, enthaltend 0,4 ml Lithiumaluminiumhydrid (1M Lösung in THF) in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde tropfenweise bei 0°C unter Stickstoff mit einer Lösung aus 154 mg 5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-4-pyridin-4-ylmethy-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt, dann mit 0,012 ml Wasser, 0,012 ml 2N Natriumhydroxidlösung und dann 0,018 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde für 0,5 h bei 0°C gerührt; das Gemisch wurde filtriert und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (1 : 19) für die Elution gereinigt, wodurch 90 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol als ein weißer Gummi erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 408 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,30 (t, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Das Ausgangsmaterial 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester wurde wie folgt hergestellt:

(A) Eine Lösung, enthaltend 15,01 g tert-Butylcarbazat in 80 ml Aceton, wurde bei 60°C für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 19,25 g N'-Isopropylidenhydrazincarbonsäure-tert-butylester als ein weißer Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurden.
(B) Eine Lösung, enthaltend 19,25 g N'-Isopropylidenhydrazincarbonsäure-tert-butylester in 100 ml Methanol, wurde mit 12 g 5 % Pt/C-Katalysator behandelt. Das Gemisch wurde dann bei Atmosphärendruck für 15 h hydriert. Das Gemisch wurde dann durch Hyflo filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wodurch 16,77 g N'-Isopropylhydrazincarbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurden.
(C) Eine Lösung, enthaltend 15,6 g N'-Isopropylhydrazincarbonsäure-tert-butylester in 100 ml 4N HCl in Ethylacetat, wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, wodurch 13 g Isopropylhydrazindihydrochlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurden.
(D) Eine Lösung, enthaltend 29 g Isopropylhydrazindihydrochlorid in 150 ml Wasser, wurde zu einer gerührten Lösung aus 41,7 g Diethyloxalacetat, Natriumsalz in 300 ml Essigsäure und 150 ml Toluol tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 140 °C für 5 h erhitzt. Das Gemisch wurde zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest mit Toluol azeotrop gemacht. Der Rest wurde zwischen Dichlormethan und Wasser geteilt. Das Dichlormethanextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde mit Diethylether verrieben, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurden, der filtriert, dann dreimal mit kaltem Diethylether gewaschen und getrocknet wurde, wodurch 11,1 g 5-Hydroxy-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein weißer Feststoff erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(E) 8 g 5-Hydroxy-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester wurde portionsweise zu einem vorgebildeten Gemisch aus 3,44 ml Dimethylformamid und 94 ml Phosphor(V)-oxid chlorid bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 100°C für 20 h erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rest in eiskaltes gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und dann dreimal mit Dichloimethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 9,1 g 5-Chlor-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Massenspektrum (ESI) m/z 245 [M+H]⁺.
(F) Eine Lösung, enthaltend 6 g 5-Chlor-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wurde bei Raumtemperatur mit 5,28 g 3,5-Dichlorthiophenol und 4,07 g Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wurde dann bei 60 °C für 1 h erhitzt, bevor es zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest zwischen Dichlormethan und Wasser geteilt. Das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Petroleumether (1 : 4 zu 1 : 3) für die Elution gereinigt, wodurch 8,53 g 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein gelbes Öl erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 387 [M+H]⁺.
(G) 582 mg 4-Brompyridinhydrochlorid wurde mit einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung behandelt, dann dreimal mit wasserfreiem Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Das farblose Öl wurde in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst und dann mit 1,5 ml Isopropylmagnesiumchlorid (2M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt und dann mit einer Lösung aus 5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde dann für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Petroleumether (1 : 1 zu 2 : 1) für die Elution gereinigt, wodurch 690 mg 5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-4-[(4-pyridyl)hydroxymethyl]-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein hellgelbes Öl erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.
(H) Eine Lösung, enthaltend 660 mg Diphosphortetraiodid in 5 ml wasserfreiem Toluol, wurde bei 80 °C für 20 min unter Stickstoff im Dunklen erhitzt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus 674 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-[(4-pyridyl)hydroxymethyl]-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in 5 ml wasserfreiem Toluol behandelt. Das Gemisch wurde bei 80 °C für 1 h gerührt und wurde dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 10 ml einer l0%-igen Lösung aus Natriumbisulphit behandelt und dann bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, dann dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Petroleumether (1 : 1 zu 2 : 1) für die Elution gereinigt, wodurch 483 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein hellgelber Gummi erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 450 [M+H]⁺.

Beispiele 1a–1e
Die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden in analoger Weise, zu der in Beispiel 1 beschriebenen, hergestellt. Tabelle 2
Beispiel 2
Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]-methylester
Eine Lösung, enthaltend 100 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan, wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt, während 35 μl Trichloracetylisocyanat tropfenweise zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 0°C für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und dann wurde der Rest mit 2 ml Methanol, 1 ml Wasser und 100 mg Kaliumcarbonat unter Stickstoff bei 0°C behandelt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, dann mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 49) für die Elution gereinigt, wodurch 67 mg Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 451 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,91 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,55 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Beispiele 2a–2e
Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden in analoger Weise, zu der in Beispiel 2 beschriebenen, hergestellt.
Tabelle 3
Beispiel 3
Methylcarbamidsäure[5(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridiyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester
Eine Lösung, enthaltend 45 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan unter Stickstoff bei Raumtemperatur, wurde mit 0,017 ml Triethylamin und 0,007 ml Methylisocyanat behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, dann mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0 : 1 zu 1 : 49) für die Elution gereinigt, wodurch 36 mg Methylcarbamidsäure[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester als ein gelber Gummi erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 465 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 2,55 (d, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Beispiel 4
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[{4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methylamin
Eine Lösung, enthaltend 120 mg 4-[3-Azidomethyl-5-(3,5-dichlor-phenylsulfanyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyridin in 5 ml Ethylacetat, wurde mit 20 mg 10% Palladium auf Aktivkohle behandelt und dann bei Atmosphärendruck für 2,0 h hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 9) für die Elution gereinigt, wodurch 61 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methylamin als ein hellgelbes Öl erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 407 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Das Ausgangsmaterial 4-[3-Azidomethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin wurde wie folgt hergestellt:

(A) Eine Lösung, enthaltend 108 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -78°C unter Stickstoff, wurde mit 45 μ1 Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt und zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde mit Toluol azeotrop gemacht, wodurch 120 mg 4-[3-Chlormethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]pyridinhydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Massenspektrum (ESI) m/z 426 [M+H]⁺.
(B) Zu einer Lösung aus 120 mg 4-[3-Chlormethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]pyridinhydrochlorid in 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid, gerührt bei Raumtemperatur, wurden 85 mg Natriumazid zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser geteilt, dann dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter reduziertem Druck reduziert, wodurch 120 mg 4-[3-Azidomethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin als ein gelbes Öl erhalten wurden, welches ohne irgendeine weitere Reinigung verwendet wurde. Massenspektrum (ESI) m/z 433 [M+H]⁺.

Beispiel 5
1-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]-harnstoff
Eine Lösung, enthaltend 41 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methylamin in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0°C unter Stickstoff, wurde mit 0,014 ml Trichloracetylisocyanat behandelt. Das Gemisch wurde für 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und dann der Rest mit 2 ml Methanol, 1 ml Wasser und 100 mg Kaliumcarbonat bei 0°C behandelt. Das Gemisch wurde für 0,33 h gerührt und dann wurden weitere 100 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, dann mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 9) für die Elution gereinigt, wodurch 20 mg 1-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)- 1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]harnstoff als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 450 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (br s, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Beispiel 6
N-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]methansulfonamid
Eine Lösung, enthaltend 35 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methylamin in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Stickstoff, wurde mit 0,024 ml Triethylamin und 0,007 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt, dann dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 19) für die Elution gereinigt, wodurch 21 mg N-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]methansulfonamid als ein brauner Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 485 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 2,90 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 8,30 (d, 2H).
Beispiel 7
Methyl[[5-(3,5-dichlorphenylthio-1-isopropyl-4-[(4-pyridy)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]-methyllcarbamat
Eine Lösung, enthaltend 21 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methylamin in 2 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Stickstoff, wurde mit 0,014 ml Triethylamin und 0,004 ml Methylchlorformiat behandelt. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan und Natriumhydrogencarbonat geteilt, dann dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 19) für die Elution gereinigt, wodurch 15 mg Methyl[[5-(3,5-dichlor phenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]carbamat als ein gelber Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 485 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,65 (br t, 1H), 8,30 (d, 2H).
Beispiel 8
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-methanol
Zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,2 ml einer 1 M-Lösung in Tetrahydrofuran) in Tetrahydrofuran bei 0 °C wurde eine Lösung aus 80 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[4-(pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für 0,5 h gerührt, bevor Wasser (0,007 ml), eine 2M-Natriumhydroxidlösung (0,007 ml) und dann weiteres Wasser (0,011 ml) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan für die Elution gereinigt, wodurch 33 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-methanol als ein farbloser Gummi erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 438 [M]⁺.¹H NMR (DMSO-d6) 1,30 (d, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,58 (br s, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,18 (br s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,45 (d, 2H).
Das Ausgangsmaterial 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[4-(pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester wurde wie folgt hergestellt:

(A) Zu einer Lösung aus 530 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-formyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in Methanol (5 ml) bei 0 °C wurden 52 mg Natriumtetrahydridoborat zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0 °C für 15 min gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 504 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-hydroxymethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein farbloses Öl erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 389 [M+H]⁺.
(B) Zu einer Lösung aus 504 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-hydroxymethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in 5 ml Dichlormethan wurden 375 mg Triphenylphosphin und 474 mg Kohlenstofftetrabromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Isohexan für die Elution gereinigt, wodurch 367 mg 4-Brommethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein farbloser Gummi erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 451 [M+H]⁺.

Zu einer Lösung aus 55 mg 4-(Hydroxymethyl)pyridin in DMF bei 0°C wurden 20 mg Natriumhydrid (60 % in Öl) zugegeben. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 229 mg 4-Brommethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach 15 min wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Isohexan für die Elution gereinigt, wodurch 80 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester als ein farbloser Gummi erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 480 [M]⁺.
Beispiel 8a
Die in Tabelle 5 gezeigte Verbindung wurde in analoger Weise, zu der in Beispiel 8 beschriebenen, hergestellt
Tabelle 5
Beispiel 9
Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridy)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester
Zu einer Lösung aus 20 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-methanol in 1 ml Dichlormethan bei 0 °C wurden 11 mg Trichloracetylisocyanat zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei 0 °C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rest wurde in 2 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst, 100 mg Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan für die Elution gereinigt, wodurch 12 mg Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 481 [M]⁺. ¹H NMR (DMSO-d6) 1,25 (d, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,55 (br s, 1H), 6,75 (br s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,16 (d, 2H) 7,45 (m, 1 H), 8,43 (d, 2H).

Claims

Verbindungen der Formel I
worin R¹ C₁-C₁₂-Alkyl oder C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Fluoratomen, ist; R² Aryl oder substituiertes Aryl ist; worin substituiertes Aryl Aryl bedeutet, das mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, substituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alylthio, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, substituiert ist, und worin substituiertes C_1-4-Alkyl C_1-4-Alkyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, CONH₂ und NRR', bedeutet; worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder -C(=O)CH₃ sind; R³ Hydroxy, Amino, Azido, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C₁_₄-Alkyl-sulfonyl-amino oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist, worin X NR'''', O oder eine Einzelbindung darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; A C_1-12-Alkyl, Hydroxymethyl, Arylmethyl, substituiertes Arylmethyl, Arylmethoxymethyl, substituiertes Arylmethoxymethyl, Heterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl, Heterocyclylmethoxymethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet; worin substituiertes Arylmethyl Aryl, das mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, Fluor, Chlor und Brom, substituiert ist, bedeutet und worin substituiertes Arylmethoxymethyl Aryl, das mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, bedeutet, substituiertes Heterocyclylmethyl oder substituiertes Heterocyclylmethoxy methyl Heterocyclyl, substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, bedeutet, wobei die Substituenten aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Amino, Mercapto, Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind; worin Aryl ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl ist, die beide gegebenenfalls an einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen, monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterozyklus oder Carbozyklus, z.B. an Cyclohexyl oder Cyclopentyl, benz-anelliert sind; Heterocyclyl 2-Furyl, 3-Furyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl oder 3-Indolyl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, [1,3,4]-Thiadiazol-2-yl, [1,3,4]-Thiadiazol-5-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 1H-Imidazol-4-yl, 1H-Imidazol-5-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidin-4-yl, Pyrrolidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl oder Pyrimidin-6-yl ist, sowie andere pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I als 4-[5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-3-hydroxymethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-fluor-pyridin.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ C₁-C₁₂-Alkyl ist; R² Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, bedeutet; R³ Hydroxy, Amino, Azido, C_1-4-Alkyl-sulfonyl-amino oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist, worin X NR'''' oder O darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und worin Z C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; A Heterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet; worin substituiertes Heterocyclylmethyl Heterocyclyl, substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Fluor, Chlor und Brom, bedeutet und worin Aryl und Heterocyclyl wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R¹ C₁-C₇-Alkyl ist; R² substituiertes Phenyl ist, worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Cyano, bedeutet; R³ Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist, worin X NR'''' oder O darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und worin Z NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; A Heterocyclylmethyl, substituiertes Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylmethoxymethyl kennzeichnet; worin substituiertes Heterocyclylmethyl Heterocyclyl, substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl und Brom, bedeutet, worin Heterocyclyl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ C₁-C₄-Alkyl ist; R² substituiertes Phenyl ist, worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Cyano, bedeutet; R³ eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist, worin X NR'''' oder O darstellt, worin R'''' Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und worin Z NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; A Heterocyclylmethyl kennzeichnet; worin Heterocyclyl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ Isopropyl ist; R² substituiertes Phenyl ist, worin substituiertes Phenyl Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Chlor und Cyano, bedeutet; R³ eine Gruppe der Formel -X-C(=O)-Z ist, worin X O darstellt und worin Z NR''R''' ist; worin R'', R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; A Pyridylmethyl kennzeichnet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol, Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester, Methylcarbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methylamin, 1-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]harnstoff, N-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]methansulfonamid, Methyl[[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methyl]carbamat, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-methanol, Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methoxymethyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester, Carbamidsäure[5-(3,5-dicyanophenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-(2-thenyl)-1H-pyrazol-3-methanol, 5-(3,5-Difluorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol, Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-(2-thenyl)-1H-pyrazol-3-yl)methylester, Carbamidsäure[5-(3,5-difluorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methylester, 5-(3-Brom-5-chlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol, 4-[(5-Brom-2-methyl-4-pyrimidinyl)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-methanol, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-methanol, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-(3,4-difluorbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-methanol, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-methanol, Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-ethyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]methylester, Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-(hydroxymethyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl]methylester, 3-[[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-(hydroxymethyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]methoxymethyl]benzonitril, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-[(2-furfuryloxy)methyl]-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-methanol, 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-1H-pyrazol-3,4-dimethanol, Carbamidsäure[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-isopropyl-4-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-yl]methylester, 3-Chlor-5-[5-(hydroxymethyl)-2-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-2H-pyrazol-3-ylthio]benzonitril, Carbamidsäure[5-(3-chlor-5-cyanophenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl]qmethylester oder 5-(3-Chlorphenylthio)-1-isopropyl-4-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrazol-3-methanol ist.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält, zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, hervorgerufen durch den Human-Immunodefizienz-Virus (HIV).
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch effektive Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch inerten Träger.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, wobei das Verfahren das Bringen einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Träger in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.