PT1401826E - Derivados de pirazole utilizados como inibidores da transcriptase inversa do vih - Google Patents

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PT1401826E
PT1401826E PT02758207T PT02758207T PT1401826E PT 1401826 E PT1401826 E PT 1401826E PT 02758207 T PT02758207 T PT 02758207T PT 02758207 T PT02758207 T PT 02758207T PT 1401826 E PT1401826 E PT 1401826E
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Adrian Liam Gill
Brian William Dymock
Philip Stephen Jones
Kevin Edward Burdon Parkes
Martin John Parratt
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLE UTILIZADOS COMO INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE INVERSA DO VIH» A presente invenção diz respeito a novos derivados de pirazole, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas e â utilização de tais compostos em medicina, em especial no tratamento de doenças virais. Em particular, os compostos são inibidores da enzima transcriptase inversa do vírus da ímunodeficiência humana, a qual se encontra envolvida na replicação virai. Por consequência, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados, com vantagem, como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). A doença Síndroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) é o resultado final da infecção provocada por distintos retrovírus, vírus da imunodeficiência humana de tipo-1 (VIH-1) ou de tipo-2 (VIH-2). Identificaram-se diversos pontos críticos no ciclo de vida do vírus como alvos possíveis para a intervenção terapêutica. A inibição de um destes, a transcrição do ARN virai em ADN virai (controlada por transcriptase inversa, TI), proporcionou um certo número de terapias correntes utilizadas no tratamento da SIDA. A inibição da transcriptase inversa foi proporcionada, na primeira forma de tratamento da infecção provocada por VIH, com 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT). Desde então foram lançados diversos inibidores, formando de maneira alargada duas classes: análogos nucleosídicos e não núcleosídicos. Como um exemplo destes últimos, verificou-se que determinadas benzoxazinonas, por exemplo efavirenz, são úteis na inibição de TI provocada por VIH. No entanto, o desenvolvimento de estirpes do vírus resistentes aos 1 inibidores correntes de TI constitui um problema constante. Por consequência, o desenvolvimento de compostos eficazes contra estirpes resistentes constitui um objectivo importante. Derivados de imidazole e de pirazole como inibidores de TI de VIH são, por exemplo, conhecidos a partir da patente de invenção europeia EP 0 786 456 e de J. Med. Chem. 2000, 43, 1034-1040.
Descreveram-se na literatura derivados de pirazole com diferentes usos (por exemplo agroquímica ou tratamento de doenças relacionadas com o stress). A patente de invenção europeia EP 0 627 423 descreve derivados de pirazole e a sua utilização como bactericidas agro-hortícolas. A patente de invenção norte-americana US 6 005 109 descreve derivados de pirazole e a sua utilização no tratamento de doenças relacionadas com o stress. A patente de invenção norte-americana US 5 786 302 descreve derivados de pirazole e a sua utilização como herbicidas. A patente de invenção WO 02/30907 descreve derivados de pirazole para o tratamento de doenças virais e um intermediário de fórmula geral (I) o qual se encontra excluído nas presentes reivindicações. O objecto da presente invenção consiste em proporcionar derivados de pirazole que são inibidores potentes da enzima da transcriptase inversa do vírus da imunodeficiên-cia humana (TI do VIH) que se encontra envolvida na replicação virai e que, por consequência, apresentam um potencial para serem eficazes como fãrmacos antivirais. 2
Este objectivo pode ser conseguido através dos compostos de fórmula geral I
R2—S A na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo C1-12 ou alquilo Cx_12 substituído por 1 a 6 átomos de flúor; o símbolo R2 representa um grupo arilo ou arilo substituído; o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, amino, azido, hidroxi-alquilo Ci-4, alquil (Ci-4) -sulfonil-amino ou um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR** ou uma ligação simples, na qual o símbolo R** representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cx_4, e em que o símbolo Z representa um grupo alquilo Cx_4, alcoxi Cx_4 ou um grupo de fórmula geral NR*R**; na qual os símbolos R* e R** representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cx-4; o símbolo A representa um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-metilo, aril-metilo substituído, aril--metoxi-metilo, aril-metoxi-metilo substituído, heteroci-clil-metilo, heterociclil-metilo substituído, heterociclil-metoxi-metilo ou heterociclil-metoxi-metilo substituído, 3 com sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos anteriores. 0 termo "alquilo" tal como utilizado na presente memória descritiva e se não for especificado pelo número de átomos de carbono, significa, eventualmente, um radical de um resíduo de hidrocarboneto, eventualmente substituído, de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo incluindo os seu diferentes isómeros. 0 termo "alquilo Ci-12" significa um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono tal como se definiu anteriormente. 0 termo "alquilo Ci-7" significa um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 7 átomos de carbono. 0 termo "alquilo Ç1.-4" significa um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono.
Os substituintes apropriados para o grupo alquilo são 1 a 6 átomos de flúor como substituintes ou 1 a 3 grupos hidroxi como substituintes, de preferência 1 a 3 átomos de flúor como substituintes ou 1 ou 2 grupos hidroxi como substituintes e mais preferivelmente 3 átomos de flúor como substituintes ou 1 grupo hidroxi como substituinte. No caso de que mais do que um substituinte se encontrar ligado ao grupo alquilo, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. 0 grupo alquilo no grupo representado pelo símbolo R1 é, de preferência, um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono tal como se definiu anteriormente. Mais preferivelmente, o grupo alquilo no símbolo R1 é um radical hidrocarbonado de 4 cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 7 átomos de carbono. Numa outra forma de realização preferida o grupo alquilo no símbolo R1 é um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo ou terc.-butilo. isopropilo. 0 grupo alquilo mais preferido no símbolo R1 é o grupo isopropilo. 0 grupo alquilo substituído para o grupo representado pelo símbolo R1 ê de preferência um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomo de carbono tal como se definiu anteriormente substituído por 1 a 6 átomos de flúor como substituintes, mais preferivelmente o grupo trifluorometilo. 0 grupo alquilo para o substituinte representado pelo símbolo A é de preferência um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono tal como se definiu anteriormente. Os grupos alquilo mais vantajosos no símbolo R1 são radicais hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 7 átomos de carbono. 0 grupo alquilo mais preferido no símbolo R1 é um o grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo ou terc.-butilo. 0 grupo alquilo substituído para o substituinte representado pelo símbolo A é de preferência um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono conforme se definiu anteriormente substituído por 1 a 3 grupos hidroxi, mais preferivelmente o grupo hidroxi-metilo. A expressão "hidroxi-alquilo Ci-4" tal como utilizada na presente memória descritiva significa um grupo alquilo C1-4, de preferência um grupo alquilo 02.2 tal como se definiu anteriormente o qual é substituído por um grupo 5 hidroxi. Exemplos são hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2--hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3--hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3--hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo. A expressão "alquilo (Ci-4)-sulfonil-amino" tal como utilizada na presente memória descritiva para o substituinte representado pelo símbolo R3 significa por exemplo um grupo metano-sulfonamida, etano-sulfonamida, propano-sulfonamida ou butano-sulfonamida. A função NH do grupo alquilo (Ci_4)-sulfonil-amino pode igualmente ser alquilada com um grupo alquilo Ci-4 tal como se definiu anteriormente, de preferência um grupo metilo ou etilo. 0 termo "alcoxi" tal como utilizado na presente memória descritiva, significa um grupo alqui-oxi de cadeia linear ou ramificada em que a porção "alquilo" tem os significados definidos anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, terc.-butiloxi. Os grupos alcoxi mais preferidos no âmbito da presente invenção são os grupos metoxi ou etoxi. A fórmula geral "-X-C(=0)-Z" tal como utilizada na presente memória descritiva significa um grupo químico em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR'''' ou uma ligação simples (em que o símbolo R'''' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4) ; e em que o símbolo X representa um grupo alquilo Ci-4/ um grupo alcoxi Ci-4 ou um grupo de fórmula geral NR"R'" (na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_4) . De preferência, a fórmula geral "-X-C(=0)-Z" tal como utilizada na presente memória descritiva significa um grupo químico em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de 6 (na qual o símbolo R' '' ' fórmula geral NR'''' (na qual o símbolo R' '' ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4); e em que o símbolo Z representa um grupo alquilo Ci_4, alcoxi C].-4, ou um grupo de fórmula geral NR''R''' (na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4) . Mais preferivelmente, a fórmula geral "-X-C(=0)-Z" tal como utilizada na presente memória descritiva significa um grupo químico em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR'''' (na qual o símbolo R'' ' ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4) ; e em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR''R''' (na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4) . Mais vantajosamente, a fórmula geral "-X-C(=0)-Z" tal como utilizada na presente memória descritiva, significa um grupo químico em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio (em que o símbolo R' ' ' ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4) ; e em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR''R''' (na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4) . Exemplos do grupo químico de fórmula geral "-X-C(=0)-Z" são amino-carbonil--oxi, metil-amino-carbonil-oxi, di-metil-amino-carbonil--oxi, amino-carbonil-amino, metil-amino-carbonil-amino, di--metil-amino-carbonil-amino, amino-carbonil-(metil)-amino, metil-amino-carbonil-(metil)-amino, di-metil-amino-carbo-nil-(metil)-amino, metoxi-carbonil-amino, metoxi-carbonil--(metil)-amino, etoxi-carbonil-amino ou etoxi-carbonil--(metil)-amino. 0 termo "arilo" tal como utilizado na presente memória descritiva significa um grupo fenilo ou naftilo, eventualmente substituído, sendo ambos eventualmente benzo- 7 -fundidos a um heterociclo ou carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico eventualmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático, por exemplo um grupo cico-hexilo ou ciclopentilo. De preferência, o "termo" arilo tal como utilizado na presente memória descritiva significa um grupo fenilo eventualmente substituído.
Os substituintes apropriados para o grupo arilo (de preferência fenilo) podem ser escolhidos de entre 1-5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 substituído, alcoxi Οχ-4, alquil (Ci-4)-tio, e ciano; em que alquilo Ci-4 substituído significa um grupo alquilo Ci_4 substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre grupos hidroxi, alcoxi Ci.4/ CONH2, NR'R' e em que os símbolos R e R' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^ ou um grupo de fórmula -C(=0)CH3.
No caso de mais do que um dos substituintes se encontrar ligado ao grupo arilo, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns os outros. 0 grupo arilo no grupo representado pelo símbolo R2 é um grupo fenilo ou naftilo insubstituído ou substituído (de preferência fenilo) com substituintes apropriados escolhidos de entre 1 a 5 substituintes, de preferência 1 a 4 substituintes, mais preferivelmente 1 a 3 substituintes escolhidos de grupos alquilo Ci-.4 (de preferência alquilo Ci.2) , grupos alquilo Ci-4 substituídos (de preferência grupos alquilo Ci-2 substituídos) , grupos alcoxi Ci-4 (de preferência grupos alcoxi Ci-2) , grupos alquil (Cx.4) -tio (de preferência grupos alquil (Ci-2) -tio) , átomos de flúor, cloro ou bromo e grupos ciano; em que o grupo alquilo Ci-4 substituído (de preferência alquilo Ci_2 substituído) 8 significa um grupo alquilo Ci-4 (de preferência alquilo Ci-2) substituído por 1 a 3 substituintes (de preferência 1 a 2 substituintes, mais vantajosamente 1 substituinte) escolhido de entre grupos hidroxi, alcoxi Cx-4 (de preferência alcoxi Ci-2) ou grupos de fórmula CONH2 e NRR' ; e em que os símbolos R e R' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4 (de preferência alquilo Ci-2) ou um grupo de fórmula -C(=0)CH3. No caso do que mais do que um substituinte se encontrar ligado ao grupo arilo, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Os substituintes preferidos para o grupo fenilo são 1-5 substituintes (mais vantajosamente 1 a 3 substituintes) escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, alquil (Ci-4)-tio e ciano (mais preferivelmente os átomos de flúor, cloro e bromo e os grupos ciano). Os substituintes mais vantajosos para o grupo fenilo são 1 a 5 substituintes (mais vantajosamente 1 a 3 substituintes) escolhidos de entre átomos de cloro e grupos ciano. Exemplos de grupos arilo substituídos são 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,3-dímetilfenilo, 2,4-dimetilfeni-lo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfeni-lo, 3,5-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxí-fenílo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxí-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,6-dimetoxi-fenílo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2.4- difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3.4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,6-dicloro- 9 fenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4--triclorofenílo, 2,4,5-triclorofenilo, 2-bromofenilo, 3--bromofenilo, 4-bromofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibro-mofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibro-mofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,6-dibromofenilo, 2-ciano--fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2,3-di-ciano--fenilo, 2,4-di-ciano-fenilo, 2,5-di-ciano-fenilo, 2,6-di--ciano-fenilo, 3,4-di-ciano-fenilo, 3,5-di-ciano-fenilo, 3,6-di-ciano-fenilo, 2-(hidroximetil)-fenil, 3-(hidroxime-til)-fenilo, 4-(hidroximetil)-fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-metil-fenilo, 3-cloro-5-bromo-fenilo, 3-clo-ro-5-propil-fenilo, 3-cloro-5-metil-fenilo, 3-cloro-5-etil--fenilo, 3-cloro-5-(hidroximetil)-fenilo, 3-cloro~5-ciano--fenilo, 3-cloro-5-(1,2-propanediol)-fenilo ou 2-naftilo. 0 exemplo preferido para o grupo arilo no símbolo R2 é o grupo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3--diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6--díclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,6--diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo. 0 exemplo mais preferido para o grupo arilo no símbolo R2 é o grupo 3,5--diclorofenilo.
Arilo no grupo aril-metilo para o substituinte representado pelo símbolo A é tal como se definiu anteriormente, de preferência fenilo. 0 grupo arilo substituído no grupo aril-metilo substituído para o substituinte representado pelo símbolo A é tal como se definiu anteriormente, com os substituintes apropriados escolhidos de entre 1 a 5 substituintes, de preferência 1 a 4 substituintes, mais preferivelmente 1 a 3 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alcoxi Ci-4 (de preferência alquilo Ci_2) · No caso do que mais do que um substituinte se encontrar ligado 10 ao grupo arilo, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Exemplos do grupo arilo no grupo aril-metilo substituído são de preferência os grupos 2--metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3--dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi--fenilo, 3,6-dimetoxi-fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluoro- fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3,5-difluorofenilo ou 3,6-difluorofenilo.
Arilo no grupo aril-metoxi-metilo para o substituinte representado pelo símbolo A é tal como se definiu anteriormente, de preferência o grupo fenilo. 0 grupo arilo substituído no grupo aril-metoxi-metilo substituído, para o substituinte representado pelo símbolo A é tal como se definiu anteriormente, com os substituintes apropriados escolhidos de entre 1 a 5 substituintes, de preferência 1 a 4 substituintes, mais preferivelmente 1 a 3 substituintes escolhidos de entre grupos alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquil (Ci_4)-tio, alquil (Ci-4)-amino, hidroxi, ciano, amino, mercapto e átomos de flúor, cloro e bromo. No caso de mais do que um substituinte se encontrar ligado ao grupo arilo, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Exemplos do grupo arilo substituído no grupo aril-metoxi-metilo substituído são os grupos 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,5-dimetoxi--fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5--dimetoxi-fenilo, 3,6-dimetoxi-fenilo, 2-cianofenilo, 3--cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3.5- difluorofenilo ou 3,6-difluorofenilo. 11 0 termo "heterocíclilo" tal como utilizado na presente memória descritiva significa um sistema heterocíclico aromático ou não aromático monocíclico ou bicíclico, o qual contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, de preferência 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos do grupo heterocíclilo são 2-furilo, 3-furilo, 1-pirrolilo, 2--pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-indolilo, 2-indolilo ou 3-indolilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, [1,3,4]tiadizol-2-ilo, [1,3,4]tiadia-zol-5-ilo ou tetra-hidro-piran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, lH-imidazol-2-ilo, 1H--imidazol-4-ilo, lH-imidazol-5-ilo, pirrolidin-l-ilo, pir-rolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirro-lidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo ou pirimidin-6-ilo.
Os substituintes apropriados para o grupo heteroci-clilo podem ser escolhidos de entre 1, 2, 3 ou 4 (sempre que quimicamente possível), de preferência 1 ou 2, escolhidos de entre os grupos alquilo Ci-4 (de preferência alquilo Ci-2) , alcoxi (de preferência alcoxi Ci-2) , alquil (Ci_4)-tio (de preferência alquil (Ci_2)-tio) , alquil (Ci-4)-amino (de preferência alquil (Ci-2)-amino) , hidroxi, ciano, amino, mercapto e átomos de flúor, cloro e bromo.
No caso de mais do que um substituinte se encontrar ligado ao grupo arilo, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Heterocíclilo em heterociclil-metilo ou heterocíclil--metoxi-metilo para o substituinte representado pelo símbolo A é tal como se definiu anteriormente, de preferência 1-furilo, 2-furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 1-tiofenilo, 2-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4- 12 -piridilo mais preferivelmente 2-piridilo, 3-píridilo, 4--piridilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5--ilo ou pirimidin-6-ilo. 0 heterociclilo preferido no grupo heterociclil-metilo ou heterociclil-metoxi-metilo é o grupo piridilo, mais preferivelmente o grupo 4-piridilo. 0 heterociclilo substituído no heterociclil-metilo substituído ou heterociclil-metoxi-metilo substituído para o substituinte representado pelo símbolo A são tal como se definiu anteriormente. Os substítuintes apropriados para o heterociclilo são escolhidos de entre 1, 2, 3 ou 4 substítuintes, de preferência 1, 2 ou 3 substítuintes, mais preferivelmente 1 ou 2 substítuintes, e mais preferivelmente 1 substituinte, em que estes substítuintes são escolhidos de entre os grupos alquilo Ci-4 (de preferência alquilo 0χ.2) , alcoxi Cx-4 (de preferência alcoxi Ci-2) , alquil (C1-4) -tio (de preferência alquil (Ci-2)-tio) , alquil (Ci-4)-amino (de preferência alquil (Cx_2) -amino), hidroxi, ciano, amino, mercapto e átomos de flúor, cloro e bromo. Os substítuintes preferidos para o heterociclilo são escolhidos de entre 1, 2, 3 ou 4 substítuintes, de preferência 1, 2 ou 3 substítuintes, mais preferivelmente 1 ou 2 substítuintes, e mais preferivelmente 1 substítuintes, em que estes substítuintes são escolhidos de entre 1 a 4 substítuintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci-4. Os substítuintes mais preferidos para o heterociclilo são escolhidos de entre 1, 2, 3 ou 4 substítuintes, de preferência 1, 2 ou 3 substítuintes, mais preferivelmente 1 ou 2 substítuintes, e mais preferivelmente 1 substítuintes, em que estes substítuintes são escolhidos de entre átomos de bromo e grupos alquilo Ci-4. Exemplos do heterociclilo substituído são 2-metil-piridilo, 3-metil-piridilo, 4-metil-piridilo, 2,3-dimetilpiridilo, 2,4-dimetilpiridilo, 2,5-dimetilpiri-dilo, 2,6-dimetilpiridilo, 3,4-dimetilpiridilo, 3,5-dime- 13 tilpiridilo, 3,6-dimetilpiridilo, 2-metoxi-piridilo, 3-me-toxi-piridilo, 4-metoxi-piridilo, 2,3-dimetoxi-piridilo, 2.4- dimetoxi-piridilo, 2,5-dimetoxi-piridilo, 2,6-dimetoxi--piridilo, 3,4-dimetoxi-piridilo, 3,5-dimetoxi-piridilo, 3,6-dimetoxi-piridilo, 2-fluoro-piridilo, 3-fluoro-piridi-lo, 4-fluoro-piridilo, 2,3-difluoro-piridilo, 2,4-difluoro--piridilo, 2,5-difluoro-piridilo, 2,6-difluoro-piridilo, 3.4- difluoro-piridilo, 3,5-difluoro-piridilo, 3,6-difluoro--piridilo, 2-cloro-piridilo, 3-cloro-piridilo, 4-cloro--piridilo, 2,3-dicloro-piridilo, 2,4-dicloro-piridilo, 2,5--dicloro-piridilo, 2,6-dicloro-piridilo, 3,4-dicloro--piridilo, 3,5-dicloro-piridilo, 3,6-dicloro-piridilo, 2--bromo-piridilo, 3-bromo-piridílo, 4-bromo-piridilo, 2,3--dibromo-piridilo, 2,4-dibromo-piridilo, 2,5-dibromo-piri-dilo, 2,6-dibromo-piridilo, 3,4-dibromo-piridilo, 3,5-di-bromo-piridilo, 3,6-dibromo-piridilo, 5-bromo-2-metil--pirimidin-4-ilo, 2-bromo-5-metil-pirimidin-4-ilo, 5-bromo--6-metil-pirimidin-4-ilo, 6-bromo-2-metil-pirimidin-4-ilo, 6-bromo-5-metil-pirimidin-4-ilo, 5-bromo-pirimidin-4-ilo, 5-metil-pirimidin-4-ilo, 2-bromo-pirimidin-4-ilo, 2-metil--pirimidin-4-ilo, 6-bromo-pirimidin-4-ilo ou 6-metil--pirimidin-4-ilo. Para todos os exemplos citados para "heterociclilo substituído" estes substituintes podem encontrar-se em qualquer posição quimicamente possível. Por exemplo metilpiridilo significa que o substituinte metilo se pode encontrar ligado na posição 3, 4, 5 ou 6 de um grupo 2-piridilo ou na posição 2, 4, 5 ou 6 de um grupo 3--piridilo ou na posição 2, 3, 5 ou de um grupo 4-piridilo.
Qualquer grupo funcional (isto é reactívo) presente numa cadeia lateral pode ser protegido, em que o grupo protector é um grupo que é conhecido de per si, por exemplo, tal como se encontra descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Ed., T.w, Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Por 14 exemplo, um grupo amino pode ser protegido por um grupo terc-butoxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo (Z).
Os compostos de fórmula geral I que são acídicos podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuico com bases tais como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de cálcio, hidróxido de bário e hidróxido de magnésio, e similares,· com bases orgânicas, por exemplo N-etil-piperidina, dibenzilamina, e similares. Os compostos de fórmula geral (I) que são básico podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácido halogenídicos tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e similares, e com ácidos orgânicos, por exemplo com ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metano-sulfónico e ácido p-tolueno--sulfónico e similares. Pode realizar-se a formação e o isolamento de tais sais de acordo com processos conhecidos na especialidade.
As formas de realização preferidas da presente invenção são os novos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-12 ou um grupo alquilo C!.12 substituído por 1 a 6 átomos de flúor, de preferência em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo CVi2, mais vantajosamente em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-7, 15 mais vantajosamente em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-4; o símbolo R2 representa um grupo arilo ou um grupo arilo substituído, em que arilo substituído significa um grupo arilo substituído por l a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupo alquilo C3.-4, alquilo Ci-4 substituído, alcoxi Ci-4, alquil (Ci-4)-tio e ciano; e em que alquilo 02-4 substituído significa um grupo alquilo Ci-4 substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre os grupos hidroxi, alcoxi Ci-4; CONH2 e NRR', em que os símbolos R e R' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-4 ou um grupo de fórmula -C(=0)CH3, de preferência em que o símbolo R2 representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído, em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído por 1 a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil (Ci.4)-tio e ciano, mais vantajosamente em que o símbolo R2 representa um grupo fenilo substituído, 16 em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído por 1 a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos ciano, mais vantajosamente em que o símbolo R2 representa um grupo fenilo substituído, em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído por l a 3 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos ciano, o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, amino, azido, hidroxi-alquil CV4, alquil (Ci-4)-sulfonil-amino ou um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR'' ' ' , ou uma ligação simples; em que o símbolo R'''' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4, e em que o símbolo Z representa um grupo alquilo Cx-4, um grupo alcoxi Ci-4, ou um grupo de fórmula geral NR' ' R''' ; em que os símbolos R'' e R' ' ' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4, de preferência em que o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, amino, azido, alquil (Ci-4)-sulfonil-amino ou um grupo de fórmula geral -X-C(-O)-z, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR''''; em que o símbolo 17 R' ' '' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_4, e em que o símbolo Z representa um grupo alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 ou um grupo de fórmula geral NR77R777; na qual os símbolos R' 7 e R7 7 ' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4, mais vantajosamente em que o símbolo R3 representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR 7 7 7 7 ; em que o símbolo R' 7 7 7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4< e em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR7 7R 7 7 7 ; na qual os símbolos R77 e R777 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4, mais vantajosamente em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR' 7 7 7 ; em que o símbolo R 7 7 7 7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C>4, e 18 em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR''R'''; na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4, o símbolo A representa um grupo alquilo Ci_12, hidroxi--metilo, aril-metilo, aril-metilo substituído, aril-metoxi--metilo, aril-metoxi-metilo substituído, heterociclil--metilo, heterociclil-metilo substituído, heterociclil--metoxí-metilo ou heterociclil-metoxi-metilo substituído, em que aril-metilo substituído significa um grupo arilo substituído por 1 a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alcoxi C1-4, e em que o grupo aril-metoxi-metilo substituído significa um grupo arilo substituído por 1 a 5 substituintes, heterociclil--metilo substituído ou heterociclil-metoxi-metilo substituído significa um heterociclilo substituído por 1-4 substituintes, sendo os substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo C1-4, alcoxi CV4, alquil (Ci-4)-tio, alquil (C1-4) -amino, hidroxi, ciano, amino, mercapto, de preferência em que o símbolo A representa um grupo heterociclil-metilo, heterociclil--metilo substituído ou heterociclil-metoxi-metilo, em que heterociclil-metilo substituído significa um heterociclilo substituído por l a 4 substituintes 19 escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci-4, mais vantajosamente em que o símbolo A representa heterociclil-metilo, heterociclil--metilo substituído ou heterociclil-metoxi-metilo, em que heterociclil-metilo substituído significa um heterociclilo substituído por 1 a 2 substituintes escolhidos de entre átomos de bromo e grupos alquilo Cl-4, mais vantajosamente em que 0 símbolo A representa um grupo heterociclil-metilo; com éteres dos compostos de fórmula geral I bem como sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos anteriores.
Uma outra forma de realização preferida de acordo com a presente invenção são os novos compostos de fórmula geral 1 na qual o símbolo R1 representa um grupo iso-propilo; o símbolo R2 representa um grupo fenilo substituído, em que o fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre átomos de cloro e grupos ciano; 20 o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, e na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR'' R' ''; na qual o símbolo R'' e R'' ' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cx-^; o símbolo A significa um grupo piridil-metilo; com éteres dos compostos de fórmula geral I bem como com sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos anteriores.
Formas de realização específicas da presente invenção são os compostos de fórmula geral I indicados no quadro 1, bem como os seus éteres e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico: 21
Quadro I
Estrutura Nome Sistemático Cl 1 OH 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-- [ (4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-meta-nol Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopro-pil-4-[(4-pirdil)-metil]-lH-pirazol-3- α V-S/S I * Ιγκ o -il]-metílíco do ácido carbâmico ttyr-O* ° VSAi n 1 Císy^ o Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopro-pil-4-[(4-pirdil)-metil]-lH-pirazol-3--il]-metílíco do ácido metilcarbâmico Vk^-o 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4--[(4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-meti- ° YV^ . * tíH, lamina CíN 1- [ [5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopropil--4- [ (4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il] - -metil]-ureia N-[[5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopropil--4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il] - 0, yÇ^ Λ -metil]-metano-sulfonamida fetc° [[5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopropil- -4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il] - I hL^0- -metil]-carbamato de metilo 5-(3,5-Díclorofeniltio)-l-isopropil-4-- [ (4-piridil)-metoximetil]-lH-pirazole-3--metanol °0λ_Γ^ ° Éster [5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopro-pil-4-[(4-piridil)-metoximetil]-lH-pira-zol-3-il]-metílico do ácido carbâmico ΝΛ / V 'Ν I JH» 1 Éster [5-(3,5-Dicianofeniltio)-l-isopro-pil-4-[(4-piridil)-metoximetil]-lH~pira-zol-3-il]-metílico do ácido carbâmico ' QH 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-etil-4-[(4-pi-ridil)-metil]-lH-pirazole-3-metanol "ò^w^õ ° γν-> 1 οη 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4--(2-tenil)-lH-pirazole-3-metanol ( ψ -Jg> 1 DM 5-(3,5-Difluorofeniltio)-l-isopropil-4-- [ (4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-meta-nol 1 k/H 1 Éster [5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4- (2-tenil)-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico NH, Éster [5-(3,5-Difluorofeniltio)-l-isopropil-4- [(4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3--il]-metílico do ácido carbâmico âg j>VrO I QH 5-(3-Bromo-5-clorofeniltio)-1-isopropil--4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-metanol 23 Q Βί o 4- [ (5-Bromo-2-metil~4-piridil)-metil] -5--(3,5-diclorofeniltio}-1-isopropil-lH-pi-razole-3-metanol ...... »*. j>v-d I OH 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-(3--metoxíbenzil)-IH-pirazole-3-metanol cr Y%íK ’ OH 5-(3,5-Diclorofeníltio)-4-(3,4-difluoro--benzil)-1-isopropil-lH-pirazole-3-metanol 1 OH 5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-etil-l-isopro-píl-lH-pirazole-3-metanol i Ό Ester [5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-etil-l--ísopropil-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico S>VT°“ γ^γ Éster [5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-(hidro-ximetil)-l-isopropil-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico ^rn 3- [ [5-(3,5-Diclorofeniltio)-3-hidroxime-til)-l-isopropil-lH-pirazol-4-il]-metoxi-metil]benzonitrilO a Y'%Y í SH 5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-[(2-furfuri-loxi)-metil]-l-isopropil-lH-pirazole-3--metanol Yv- \ / s\_/*’OH ' CM 5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopropil-iH--pirazole-3,4-dimetanol 24 ^>vrcT 0 m i O Éster [5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopro-pil-4-(3-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il]--metílico do ácido carbâmico * OH 3-Cloro-5-[5-(hidroximetil)-2-ísopropil--4-[(4-piridil)-metil]-2H-pirazol-3-il-tio]-benzonitrilo 0 Éster [5-(3-cloro-5-cianofeniltio)-1-iso-propil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazol--3-il]-metílico do ácido carbâmico Ολ_γΟ 5-(3-Clorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4--piridil)-metil]-lH-pirazole-3-metanol A actividade útil dos compostos de fórmula geral I para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) pode ser demonstrada através dos métodos de ensaio seguintes.
Ensaio da transcriptase inversa de VIH-1: Determinação da CI50 do Inibidor
Realizou-se o ensaio de VIH-1 RT em placas Millipore de 96 cavidades de manta de filtro NOB50 utilizando a enzima recombinante purificada e um poliírA)/oligo(dT) iê templato-primer num volume total de 50 μύ. Os constituintes do ensaio eram 50 mM de Trís/HCl, 50 mM de NaCl, l mM de EDTA, 6 mM de MgCl2, 5 μΜ de dTTP, 0,1 μΟί de [3H] dTTP, 5 μ9/ιη1 de poli (rA) previamente recozido até 2,5 μg/ml de oligo (dT)is e uma gama de concentrações inibidor numa concentração final de DMSO a 10%. Iniciaram-se as reacções pela adição de 5 nM de VIH-1 RT e após incubação à 25 temperatura de 37 °C durante 30 minutos, elas foram interrompidas pelas adição de 50 μΐ de TCA a 20% arrefecida com gelo e deixou-se precipitar à temperatura de 4°C durante 30 minutos. Isolaram-se os precipitados mediante aplicação de vazio à placa e lavagem sequencial com 2 x 200 μΐ de TCA a 10% e 2 x 200 μΐ de etanol a 70%. Finalmente, secaram-se as placas e contou-se a radioactividade num Wallac Microbeta 1450 após a adição de 15 μΐ de fluido de cintilação por cavidade. Calcularam-se os valores da CI50 mediante representação gráfica da percentagem de inibição versus as concentrações logio de inibidor. Método de ensaio antiviral
Determinou-se a actividade antiviral anti-VIH utilizando uma adaptação do método de Pauwels et al. {Pauwels e tal., 1988, J Virol Methods 20:309-321}. O método baseia-se na capacidade dos compostos para protegerem as células T linfoblastóides infectadas por VIH (células MT4) da morte celular mediada pela infecção. Calculou-se o ponto final do ensaio com uma concentração de composto para a qual a viabilidade da célula da cultura foi preservada em 50% ("concentração inibidora 50%", CI50) Determinou-se a viabilidade das células de uma cultura pela absorção de brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5--difeniltetrazólío amarelo solúvel (MTT) e a sua redução em sal de formazano insolúvel de cor púrpura. Após solubilização, utilizaram-se métodos espectrofotométricos para medir a quantidade de formazano produzido.
Prepararam-se as células MT4 para serem utilizadas na fase de crescimento logarítmico e infectou-se um total de 2 x 10s células com a estirpe HXB2 de VIH e uma multiplicidade de 0,0001 de unidades infecciosas de vírus 26 por célula num volume total compreendido entre 200 e 500 microlitros. Incubaram-se as células com o vírus durante 1 hora à temperatura de 37°C antes da eliminação do vírus. Lavaram-se então as células em soro fisiológico tamponado com fosfato 0,01 M, pH 7,2, antes de voltarem a ser suspensas em meio de cultura para incubação em cultura com diluições em série do composto em estudo. O meio de cultura utilizado era RPMI 1640 sem vermelho de fenol, complementado com penicilina, estreptomicina, L-glutamina e soro fetal de vitela a 10% (GM10).
Prepararam-se os compostos em estudo como soluções 2mM em sulfóxido de dimetilo (DMSO). Para as replicações, prepararam-se então diluições de 2 vezes em GM10 e colocaram-se quantidades iguais a 50 microlitros em placas com 96 cavidades sobre uma gama final de concentrações nanomolares de 625 - 1,22. Adicionaram-se então a cada cavidade cinquenta microlitros de GM10 e 3,5 x 104 células infectadas. Prepararam-se igualmente culturas de controlo que não contêm quaisquer células (controlo), células não infectadas (100% de viabilidade; 4 replicações) e células infectadas sem composto (morte total das células mediada por vírus; 4 replicações). Incubaram-se então as culturas à temperatura de 37°C numa atmosfera humidificada de C02 a 5% em ar durante 5 dias.
Preparou-se uma solução fresca de 5 mg/mL de MTT em soro fisiológico tamponado com fosfato a 0,01 M, pH 7,2, e adicionaram-se a cada cultura 20 microlitros. Incubaram-se ainda as culturas como anteriormente durante 2 horas. Misturaram-se então mediante pípetagem para cima e para baixo e com 170 microlitros de Triton X-1QG em isopropanol acidificado (Triton X-100 a 10% v/v em uma mistura a 1:250 de HC1 concentrado em isopropanol). Quando o depósito de formazano se encontrava completamente solubílizado para 27 mistura ulterior, mediu-se a absorvância (OD) das culturas a 540 nm e 690 nm de comprimento de onda (utilizaram-se as leituras de 690 nm como padrões para artefactos entre cavidades). Pode calcular-se a percentagem de protecção para cada cultura tratada a partir da equação: % de Protecção = (OD das culturas tratadas com o fârmaco) - (OD das culturas de controlo não tratadas com vírus) x 100 (OD das culturas não infectadas) - (OD das culturas de controlo não tratadas com vírus)
No ensaio, os compostos de fórmula geral I apresentaram uma gama de variação da actividade de CI50 compreendida entre 0,5 e cerca de 5000 nM, tendo os compostos preferidos uma gama de cerca de 0,5 a cerca de 750 nM, mais preferivelmente compreendida entre cerca de 0,5 e 300 nM e, mais preferivelmente, entre cerca de 0,5 e 50 nM. 28
Estrutura RT CI5o/nM VIH CIso/nM Wo 05 f OH 62 1,3 32 1 1 wh, 714 7 1 «í^*4» 0 44 1 a'^yi~^^í 1 "V do 7921 1 HfK|f0‘'» 525 yy^rO ° r^Y 99 13 1 QH 183 30 434 93 29
Estrutura RT CISo/nM VIH CI50/nM &Λ-λΟ rY^\ 206 6 211 30 m & 1 cm 31 3 Cl Bf 0 ^ 1 OH 518 51 38 123 0 γ^\». ο 61 \ 7~\ /““OH 1 ^ 0 6304 250 30
Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I, os seus éteres e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como os seus compostos, sempre preparados por estes processos, constituem igualmente um objecto da presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, por exemplo ilustrados nos esquemas seguintes:
Esquema de Reacção 1:
o'NaBoje-/ UI etapa i rvnhnh2 II X aUN.. etapa 2
n' IV α c> .CHO RL^s CHO etapa 3 /==( CO,Et N' rL_sh RU%^CO,Et
, R—SH + VI
VII etapa 4. HaJMg^pí via
31 em que os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral I, o símbolo A representa um grupo aril-metilo, aril-metilo substituído, aril-metoxi-metilo, aril-metoxi-metilo substituído, heterociclil-metilo ou heterociclil-metilo substituído tais como descritos na fórmula geral I, o símbolo R4 representa um heterociclilo ou um heterociclilo substituído tal como se definiu para os compostos de fórmula geral I e o símbolo Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo.
No esquema reaccional 1, realiza-se a fase 1 de tal modo que se faz reagir um derivado de hidrazina de fórmula geral li com um composto de fórmula III (disponível no comércio a partir de Aldrich ou Fluka) para se obter o derivado de pirazole de fórmula IV. Realiza-se convenientemente a reacção na presença de um ácido carboxílico, por exemplo o ácido acético, no seio de um solvente apropriado tal como hidrocarbonetos halogenados (por exemplo diclorometano ou triclorometano) ou hidrocarbonetos (por exemplo, ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, decalina, benze-no, tolueno, o-xileno, m-xileno ou p-xileno), de preferência tolueno. Além disso, realiza-se a reacção a uma temperatura reaccional compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, de preferência a uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 150°C.
Na fase 2 do esquema reaccional, clora-se o formila-se a posição 5-hidroxi de derivado pirazole de fórmula IV com um agente apropriado. Um agente apropriado é por exemplo (C0C1)2, S0C12 ou P0C12 em combinação com N,N--dimetilformamída ou N-metilformanilida para se obter o derivado de 5-cloro-4-formilpirazole de fórmula V. Realiza-se convenientemente a reacção no seio de uma atmosfera inerte tal como uma atmosfera de azoto ou de ãrgon a uma 32 temperatura reaccional compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. De preferência, realiza-se a reacção na presença de P0C13 e Ν,Ν-dimetilformamida a uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 120°C, mais preferivelmente a uma temperatura da reacção compreendida entre cerca de 90°C e cerca de 110°C.
Na fase 3 do esquema reaccional, faz-se reagir o composto de fórmula V com um derivado de tiole de fórmula VI (os agentes encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser sintetizados de acordo com processos conhecidos a partir de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992) , "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons), para se obter o derivado de pirazole de fórmula VII. Realiza-se a reacção no seio de um solvente apropriado e na presença de uma base tal como n-BuLi, hidreto de sódio, trialquilamina (po exemplo trietilamina ou trietilamina), carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, de preferência carbonato de potássio. Além disso, realiza-se convenientemente a reacção sob atmosfera inerte tal como atmosfera de azoto ou de árgon a uma temperatura da reacção compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, de preferência a uma temperatura da reacção compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 180°C, sendo mais preferido a uma temperatura reaccional compreendida entre 70°C e 130°C da mistura reaccional. Os solventes apropriados para a reacção são THF ou solventes apróticos polares tais como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida ou Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), de preferência DMF. 33 0 derivado de tiole de fórmula VI pode ser igualmente derivatizado por exemplo da maneira seguinte: Converte-se o derivado de tiole bromo-substituído no comércio de fórmula VI no derivado de tiole ciano-substituído correspondente de acordo com processos conhecidos na técnica por exemplo a partir de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992) , "Advanced Organic Chemístry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons).
Na fase 4 do esquema reaccional derivatiza-se o pirazole de fórmula VII com um reagente de Grignard de fórmula geral R4MgHal de fórmula geral VIII, na qual o símbolo R4 representa um heterociclilo ou um heterociclilo substituído tal como se definiu para os compostos de fórmula geral I e o símbolo Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, de preferência cloro (disponível no comércio ou sintetizado de acordo com livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992) , "Advanced Organic Chemístry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons) para se obter o derivado de hidroxi-metil-pirazole substituído correspondente de fórmula IX. Realiza-se convenientemente a reacção de derivatização no seio de um solvente inerte, por exemplo éteres, tais como tetra-hidrofuramo éter dietílico, éter dibutílico, dioxano, diglima ou uma mistura dos solventes mencionados, de preferência tetra-hidrofurano para uma temperatura da reacção compreendida entre cerca de -10DC e cerca de 60°C, de preferência a uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 40°C, mais preferivelmente à temperatura ambiente. De uma maneira geral, pode também realizar-se a reacção de derivatização tal como se encontra descrita em livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), 34 "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4 a ed. John Wiley and Sons).
Na fase 5 do esquema reaccional, reduz-se o grupo hidroxi-metilo substituído do composto de fórmula geral IX no grupo metileno correspondente, para se obter o composto de fórmula geral X. Realiza-se convenientemente a reacção na presença de trialquilsilano tal como trimetilsilano, trietilsilano ou tripropilsilano, de preferência trietilsilano, dissolvido em ácidos minerais tais como ácido trifluoroacético (TFA) ou em ácidos de Lewis tais como SnCl4 (descritos em D. L. Comins et al. , Tet. Lett., 1986, 27, 1869) . Além disso, realiza-se a reacção a uma temperatura reaccional compreendida entre 0°C e 80 °C, de preferência a uma temperatura da reacção compreendida entre cerca de 5°C e cerca de 50°C.
Pode igualmente realizar-se a reacção de redução na presença de P2I4 tal como se encontra descrito na patente de invenção EP 0627423.
Pode também realizar-se a reacção de redução do grupo hidroxi-metilo substituído do composto de fórmula geral X na presença de Nal, (CH3)3SiCl e HBr ou tal como se encontra descrito em livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons). Quando se converte o grupo hidroxi num grupo eliminável tal como o grupo mesilato ou sulfonato, de preferência um mesilato, pode então realizar-se a reacção na presença de Zn de ácido acético (descrito em J. E. Lynch et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9223-9228). 35
Na fase 6 do esquema reaccional, reduz-se o grupo éster carboxílico do composto de fórmula geral X num grupo hidroxi-metilo, para se obter o composto corresponde de fórmula Ia. Realiza-se a reacção na presença de um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio. De preferência, realiza-se a reacção mediante tratamento do composto de fórmula X sob atmosfera de azoto com um agente redutor, por exemplo LiAlH4, LiBH4, BH3*S(CH3}2, íso-Bu2A1H ou Vitride®, no seio de um solvente inerte tal como éteres, por exemplo éter dietílico anidro, THF ou dioxano a uma temperatura da reacção compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Mais vantajosamente, realiza-se a reacção com LiAlH4e éteres.
Na fase 7 do esquema reaccional, derivatiza-se a função hidroxi-metilo do derivado de pirazole de fórmula Ia no carbamato primário de fórmula Ib, por exemplo utilizando isocianato de tricloroacetilo de fórmula XI. Dissolve-se convenientemente o derivado de pirazole de fórmula Ia no seio de um solvente orgânico apropriado tal como diclororaetano ou clorofórmio e adiciona-se o reagente isocianato de tricloroacetilo de fórmula XI a uma temperatura da reacção compreendida entre -10°C e 5°C. O processamento envolve a utilização de bases tais como carbonato de sódio ou de potássio seguido por purificação utilizando processos convencionais. Outros processos conhecidos na especialidade podem efectuar esta transformação, tais como isocianato de cloro-sulfonilo ou isocianato de trimetilsililo. A função amino do composto de fórmula geral Ib pode ser igualmente mono- ou dialquilada para se obter a função amino alquil Ci-4 substituída correspondente. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de 36 texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons).
Na fase 8 do esquema reaccional, derivatiza-se a função hidroxi-metilo do derivado de pirazole de fórmula Ia para se obter o azido correspondente de fórmula Ic, por exemplo utilizando azida de sódio ou azida de difenilfosforilo em processos convencionais de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John wiley and Sons).
Na fase 9 do esquema reaccional, reduz-se o composto de fórmula geral Ic para se obter a amina primária correspondente de fórmula Id. Realiza-se a reacção de redução da amina primária de fórmula Id mediante hidrogenação com catalisadores convencionais tais como paládio a 10% sobre carvão no seio de solventes apropriados, tais como acetato de etilo, metanol ou etanol, ou com trialquil- ou aril-fosfina (por exemplo trimetilfosfina, trietilfosfina ou trifenilfosfina).
Nas fases 10, 11 e 12 do esquema reaccional, acila-se, sulfonila-se ou faz-se reagir a função amina primária do composto de fórmula Id com isocianatos, para se obter os compostos correspondentes de fórmulas gerais Ie, If e Ig de acordo com processos conhecidos dos livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons). Trata-se de reacções convencionais das quais existem muitas combinações de reagentes. Pode realizar-se a acilação (fase 10) via cloretos de ácido ou outros compostos carbonílicos 37 activados tais como ácidos carboxílicos activados, por exemplo com cloroformato de alquilo C].-4 (por exemplo cloroformato de metilo) na presença de uma amina (por exemplo trimetilamina ou trietilamina, de preferência trietilamina) e diclorometano como solvente à temperatura ambiente. Realiza-se a reacção de sulfonilação (fase 11) via cloretos de sulfonilo (por exemplo cloretos de sulfonil-alquilo Ci_4 tais como cloreto de sulfonil-metilo) utilizando uma base tal como trietilamina, N-metil--morfolina ou N-etil-morfolina e diclorometano como solvente à temperatura ambiente. Realiza-se a reacção com isocianatos (fase 12) de maneira que se faz reagir o composto de fórmula Id com isocianato de tricloroacetilo de fórmula XI tal como se descreveu para a fase 7, para se obter um composto de fórmula Ig. A função amino do composto de fórmula Ig pode também ser mono ou dialquilada para se obter a função amino-alquil Cx-4 substituída correspondente. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons).
Podem conduzir-se as reacções, de acordo com as fases 10, 11 e 12, no seio de solventes apropriados conhecidos dos peritos da especialidade, por exemplo diclorometano, clorofórmio, dioxano, dimetilformamida ou tetra-hidrofura- no. A função NH dos compostos de fórmulas gerais Ie, If ou Ig pode ser alquilada com um grupo alquilo Ci-4, de preferência um grupo metilo ou etilo. Realiza-se a reacção de alquilação de acordo com processos conhecidos dos livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. 38
March (1992) , "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons).
Esquema Reaccional 2;
etapa 1
etapa 2
etapa 3 -if——-
etapa 4
em que os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes para a fórmula geral I e em que o grupo representado pelo símbolo A significa um grupo aril-metilo, aril-metilo substituído, aril-metoxi-metilo, aril-metoxi-metilo substituído, heterociclil-metoxi-metilo ou heterociclil--metoxi-metilo substituído conforme se descreveu na fórmula geral I. 39
No esquema reaccional 2, realiza-se a fase 1 de tal modo que se reduz o aldeído de fórmula geral VII na presença de um agente redutor para se obter o derivado hidroxi-metilo correspondente de fórmula geral XII. Os agentes redutores utilizados convenientemente para a reacção são de preferência boro-hidreto de sódio ou outros agentes redutores tais como o boro-hidreto de lítio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidrogénio sobre um catalisador ou agentes redutores conhecidos na técnica aplicados de acordo com processos conhecidos descritos em livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4 a ed. John Wiley and Sons). Realiza-se convenientemente a reacção de redução no seio de um solvente orgânico, por exemplo solvente alcoólicos tais como metanol, etanol, propanol, butanol, octanol ou ciclo-hexanol, de preferência metanol ou etanol ou éteres tais como tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano ou diglima, de preferência tetra--hidrofurano ou uma mistura dos solventes mencionados tais como metanol, tetra-hidrofurano ou etanol e tetra--hidrofurano. Realiza-se a reacção a uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 60°c, de preferência à temperatura ambiente. Pode realizar--se igualmente a reacção de redução conforme se encontra descrito em livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons).
Na fase 2 do esquema reaccional, converte-se a função hidroxi-metilo do composto de fórmula geral XII no derivado bromo-metílico correspondente de fórmula geral XIII de acordo com processos convencionais de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por 40 exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Um processo possível para a preparação de um derivado bromado de fórmula geral XIII consiste na utilização de tetrabromometano na presença de trifenilfosfina em diclorometano à temperatura ambiente.
Na fase 3 do esquema reaccional, faz-se reagir o brometo de fórmula geral XIII com um derivado de heterociclil-metanol de fórmula geral XIV para se obter o derivado de pirazole correspondente de fórmula geral XV. Realiza-se convenientemente a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992) , "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons). Realiza-se por exemplo a reacção na presença de uma base tal como hidreto de sódio, hidreto de lítio, carbonato de potássio ou trietilamina no seio de um solvente orgânico apropriado tal como tetra-hidrofurano (THF) ou solventes polares apróticos tais como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida ou N,N-dimetilformamida (DMF), de preferência DMF ou THF, a uma temperatura da reacção compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 60°C, de preferência à temperatura ambiente.
Na fase 4 do esquema reaccional, reduz-se a função etil-carboxílica do composto de fórmula geral XV com um agente redutor apropriado para se obter o derivado hidroxi-metílico correspondente de fórmula geral Ih. Realiza-se convenientemente a reacção sob atmosfera de azoto com um agente redutor, por exemplo LiAlH4, LiBH4/ BH3*S(SH3)2, iso--Bu2AlH ou Vitride®, no seio de um solvente inerte tal como éteres, por exemplo éter dietílico anidro, THF de dioxano a uma temperatura de reacção compreendida entre 0°C e a 41 temperatura ambiente. De preferência, realiza-se a reacção com LiAlH4 no seio de um éter tal como THF. Subsequentemente, adiciona-se uma solução de cloreto de amónio para se obter um composto de fórmula Ih. Terminada a reacção, processa-se o produto por uma maneira conhecida na técnica por exemplo extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e finalmente evapora-se o solvente orgânico.
Na fase 5 do esquema reaccional, derivatiza-se o derivado hidroxi-metílico de fórmula Ih para se obter o carbamato primário de fórmula geral li. Realiza-se a reacção com isocianato de tricloroacetilo de fórmula geral XI tal como se descreveu no esquema reaccional 1 (fase 7).
Pode igualmente acilar-se a função hidroxi do composto de fórmula Ih para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual m=0, X=0 e Z=alquilo (C^) . Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons).
Pode igualmente transformar-se a função hidroxi do composto de fórmula geral Ih para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual m=0, X=0 e Z-alcoxi (C3.-4) . Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). A função amino do composto de fórmula li pode ser igualmente mono- ou dialquilada para se obter a função amino-alquilo Ci-4 substituída correspondente. Realiza-se a reacção de acordo 42 com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons).
Faz-se reagir o composto de fórmula geral lh de acordo com os processos descritos no esquema reaccional 1 (fases 8-12) e então obtém-se os derivados de pirazole correspondentes em que o símbolo A representa heterociclil--metoxi-metilo ou heterociclil-metoxi-metilo substituído conforme se descreveu na fórmula geral I.
Esquema Reaccional 3:
CN etapa 3
HjN(C,-4- alquilo) xvn etapa 5
Im CONíC^v alg em que os símbolos R1, R2 e A têm os significados antes na fórmula geral I.
No esquema reaccional 3, realiza-se a fase 1 de tal modo que se clora o derivado hidroximetílico de fórmula geral Ia para se obter o derivado clorometílico correspondente de fórmula geral XVI de acordo com processo 43 conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley and Sons) . Pode realizar-se a reacção, por exemplo na presença de S0C12 como agente de cloração. Pode igualmente converter-se o derivado hidroximetílico de fórmula Ia para se obter o iodeto, brometo, mesilato ou tosilato correspondentes de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons).
Na fase 2 do esquema reaccional, faz-se reagir o derivado clorometílico de fórmula geral XVI com cianeto de potássio na presença de iodeto de potássio e DMF, para se obter o derivado cianometílico correspondente de fórmula geral Ij, de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Pode igualmente realizar-se a reacção com solventes de alternativa tais como DMSO, acetona, acetonitrilo, etanol (e outras misturas de álcoois/água). Um aditivo opcional é o éter 18-coroa-6.
Na fase 3 do esquema reaccional, hidrolisa-se o grupo ciano do composto de fórmula Ij para se obter o ácido carboxílico correspondente de fórmula geral Ik de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Realiza-se por exemplo a reacção na presença de hidróxido de potássio e de l-metoxi-2-hidroxi-etano. Pode realizar-se ígualmente a 44 reacção no seio de hidróxido de sódio ou de ácidos minerais, e os solventes de alternativa são metanol, etanol, água ou as suas misturas.
Na fase 4 do esquema reaccional, reduz-se o grupo ácido carboxílico de fórmula geral Ik para se obter o álcool correspondente de fórmula geral II. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanísms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons), por exemplo na presença de um agente redutor tal como BH3; BH3*S(CH3)2 ou LiAlH4 (todos disponíveis no comércio) no seio de um solvente inerte tal como éteres, por exemplo éter dietílico anidro, THF de dioxano a uma temperatura da reacção compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Mais preferivelmente, realiza-se a reacção com BH3 na presença de éteres.
Na fase 5 do esquema reaccional, derivatiza-se o ácido carboxílico de fórmula Ik com uma amina de fórmula XVII para se obter a amida correspondente de fórmula geral Im de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanísms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons).
Pode igualmente alquilar-se a função amino do composto de fórmula geral Im para se obter a função amino-alquilo C1-4 substituída correspondente. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanísms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). 45
Esquema Reaccional 4;
A
RÍ-S ' W' ’ eta»a 1. YCHgCOjB ftt-ri i« °π xvm
etapa 2 A H^(CtV > Ru«0^, X ™ °Λ COaa 10 CONH(ClV alquilo) em que os símbolos R1, R2 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral I e o símbolo Y representa um grupo elíminável.
No esquema reaccional 4, realiza-se a fase 1 de tal modo que se alquila o derivado hidroximetílico de fórmula Ia com um composto de fórmula geral XVIII, na qual o símbolo Y representa um grupo eliminãvel, para se obter o éter correspondente de fórmula In de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Um grupo eliminãvel é por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesilato (prefere-se o átomo de bromo). Realiza-se por exemplo a reacção com um composto de fórmula geral XVIII na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio.
Na fase 2 do esquema reaccional, hidrolisa-se o éster de fórmula geral In para se obter o ácido carboxílico correspondente e derivatiza-se subsequentemente, para se obter a amida correspondente de fórmula geral Io de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Pode realizar-se a reacção de derivatização por exemplo com uma amina de fórmula XVII ou com amoníaco. Pode igualmente alquilar-se a 46 função amino do composto de fórmula Io para se obter a função amino-alquilo Ci-4 substituída correspondente. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons).
Esquema Reaccional 5:
XIX em que os símbolos R1, R2 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral I.
No esquema reaccional 5, realiza-se a reacção de tal modo que se derivatiza a amina primária de fórmula Id com ácido carboxílico de fórmula XIX (disponível no comércio ou preparado de acordo com processo conhecidos na técnica), para se obter a amida correspondente de fórmula geral Ip. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons).
Pode alquilar-se a função NH dos compostos de fórmula Ip com grupos alquilo Ci-4, de preferência metilo ou etilo. Realiza-se a reacção de alquilação de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). 47
Esquema Reaccional 6; pl~*-S Â
etapa \
etapa 2 Ek co3h
F
Ir coccpf1®11110: em os símbolos R1, R2 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral I.
No esquema reaccional 6, realiza-se a fase 1 de tal modo que se alquila o grupo ácido carboxílico de fórmula geral Ik com um grupo alquilo Ci_4, de preferência um grupo metilo ou etilo, para se obter o composto de fórmula geral Iq. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons) . De acordo com uma via mais preferida, realiza-se a esterificação via um derivado ácido activado (por exemplo cloreto de ácido) e um álcool.
Na fase 2 do esquema reaccional, alquila-se o grupo ácido carboxílico de um composto de fórmula Ik comum grupo alquilo Ci_4, de preferência um grupo metilo ou etilo, para se obter o composto de pirazole alquil (Ci-4)-carbonil--metilo substituído correspondente de fórmula Ir. Realiza-se a reacção de acordo com processos conhecidos de livros de texto sobre química orgânica, por exemplo a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). 48
Esquema Reaccional 7:
FF— S
RÍ^-Nyí^CQ^t VII
CHG etapa ·)
etapa 2
em que os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral I.
No esquema reaccional 7, realiza-se a fase 1 de tal modo que se faz reagir a função aldeído de um composto de fórmula geral VII de uma reacção de Wittig-Horner com fosfonato de dialquilo de fórmula (EtO)2P(=0) (CH3). Realiza-se a reacção por um processo análogo ao descrito na literatura, por exemplo na presença de uma base forte tal como n-BuLi ou de preferência hidreto de sódio no seio de um solvente orgânico, por exemplo éteres anidros tais como éter dietílico, éter dibutílico ou dioxano, de preferência tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera inerte tal como atmosfera de azoto ou de árgon a uma temperatura da reacção compreendida entre 0°C e 80°C, de preferência a uma 49 temperatura da reacção compreendida entre cerca de 5°C e cerca de 50°C. Opcionalmente, pode obter-se o composto olefínico de fórmula geral Ic através de outras reacções de acoplamento, por exemplo a reacção de Wittig.
Pode igualmente realizar-se a reacção de Wittig-Horner com fosfonatos de dialquilo de fórmula (EtO) 2P(=0)-(alquilo Ci-u) (disponíveis no comércio ou sintetizados de acordo com processos conhecidos na técnica) para se obter um composto olefínico correspondente de fórmula geral XX.
Na segunda fase da reacção, hidrogena-se o grupo olefínico de um composto de fórmula geral XX para se obter o composto correspondente de fórmula geral XXI. Realiza-se a reacção por processos análogos aos descritos na literatura, por exemplo sob atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação e no seio de um solvente apropriado a uma temperatura da reacção compreendida entre 0°C e 80°C, de preferência a uma temperatura da reacção compreendida entre cerca de 5°C e cerca de 50°C. A pressão de hidrogénio pode encontrar-se compreendida entre cerca de 0 atm e cerca de 100 atm, de preferência entre cerca de 0 atm e cerca de 50 atm, e mais preferivelmente entre cerca de 0 atm e cerca de 20 atm. O catalisador de hidrogenação utilizado para esta reacção pode ser um dos catalisadores vulgarmente conhecidos tais como metais nobres (por exemplo, Pt, Pd ou Rh) sobre materiais de suporte tais como carvão activado ou A1203, ou geralmente conforme descrito nos livros de texto sobre química orgânica, por exemplo, a partir de J. March (1992), "Advanced Organic Chemístry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Os catalisadores de hidrogenação preferidos são paládio sobre carvão activado ou Níquel de Raney. Os solventes apropriados para a reacção de hidrogenação são solventes orgânicos tais como álcoois 50 (por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol, octanol ou ciclo-hexano), éteres (por exemplo tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico ou dioxano), cetonas (por exemplo acetona, butanona ou ciclo-hexanona), solventes apróticos polares tais como dimetilsulfóxido (DMSO) ou dimetilacetamida N, ésteres (por exemplo acetato de etilo), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo diclorometano ou triclorometano), hidrocarbonetos (por exemplo ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, decalina, benzeno, tolueno, o-xileno, m-xileno ou p-xileno) ou misturas dos solventes mencionados. Os solventes preferidos são ésteres, sendo o solvente mais preferido o acetato de etilo.
Na fase 3 do esquema reaccional, reduz-se o grupo éster carboxílico de um composto de fórmula geral XXI para se obter um grupo hidroxi-metilo, para se obter o composto correspondente de fórmula geral Is. Realiza-se a reacção na presença de um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio. De preferência, realiza-se a reacção mediante tratamento do composto de fórmula geral XXI sob atmosfera de azoto com um agente redutor, por exemplo LiAlH4, LiBH4, BH3*S(CH3)2, íso-Bu2A1H ou Vitride®, no seio de um solvente inerte tal como éteres, por exemplo éter dietílico anidro, THF de dioxano a uma temperatura da reacção compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Mais vantajosamente, realiza-se a reacção com LiAlH4 e éteres.
Na fase 4 do esquema reaccional, derivatiza-se a função hidroxi-metilo do derivado de pirazole de fórmula Is para se obter o carbamato primário de fórmula geral It, por exemplo utilizando isocianato de tricloroacetilo de fórmula XI. Dissolve-se convenientemente o derivado de pirazole de fórmula Ia no seio de um solvente orgânico apropriado tal como diclorometano ou clorofórmio e adiciona-se o reagente de isocianato de tricloroacetilo de fórmula geral XI a uma 51 temperatura reacção compreendida entre -10°C e 5°C. O processamento envolve a utilização de bases tais como o carbonato de sódio ou de potássio seguida pela purificação utilizando processos convencionais. Outros processos conhecidos na especialidade podem realizar esta transformação, tais como isocianato de cloro-sulfonilo ou isocianato de trimetilsililo.
Os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que contêm os mesmos são úteis como agentes quimioterapêuticos, inibidores da replicação virai e modulares do sistema imune, e podem ser utilizados para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), outras doenças virais tais como infecções retrovirais (quer sozinhos ou em combinação com outros agentes antivirais tais como interferão ou os seus derivados, tais como conjugados com polietileno--glicol) .
Eles podem ser utilizados isoladamente, ou em combinação com outros agentes terapeuticamente activos, por exemplo, um imuno-supressor, um agente quimioterapêutico, um agente anti-virai, um antibiótico, um agente anti--parasítico, um agente anti-inflamatório, um agente anti-- fúngico e/ou um agente de hiperproliferação anti-vascular.
Deve entender-se que as referências na presente memória descritiva ao tratamento se estendem à profilaxia bem como ao tratamento de condições existentes. O tratamento de uma doença ou condição, tal como utilizado na presente memória descritiva, inclui igualmente a prevenção, inibição, regressão, reversão, alívio ou atenuação da doença ou condição, ou dos seus sintomas clínicos. O termo "paciente" tal como utilizado na presente memória 52 descritiva refere-se a animais, incluindo seres humanos e outros mamíferos.
Na presente memória descritiva "compreende" significa "inclui" e "compreendendo" significa "incluindo".
As características descritas na descrição anterior, ou nas reivindicações em anexo, ou nos desenhos anexos, expressos sobre as suas formas específicas ou em termos de um meio para realizar a função descrita, ou um método ou um processo para atingir o resultado descrito, conforme apropriado, podem, separadamente, ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizadas para a realização da invenção nas suas diversas formas.
Os derivados e pirazole proporcionados pela presente invenção podem ser utilizados conjuntamente com um veículo terapeuticamente inerte como medicamentos sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via entérica, tais como por via oral, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, ou por via nasal, por exemplo sob a forma de sprays nasais. Eles podem igualmente ser administrados por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica (por exemplo por via intramuscular, intravenosa ou subcutânea), por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.
Para a preparação das composições farmacêuticas podem formular-se os derivados de pirazole com veículos inorgânicos ou orgânicos terapeuticamente inertes.
Podem utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, por 53 exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares.
Os veículos apropriados para a preparação de soluções injectáveís são, por exemplo, água, soro fisiológico, álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais e similares. Constituem veículos apropriados para a preparação de supositórios óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser igualmente proporcionadas sob a forma de formulações de libertação retardada ou de outras formulações apropriadas.
As preparações farmacêuticas podem conter igualmente conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes mo-lhantes, emulsionantes, edulcorantes corantes, aromatizan-tes, sais para ajustamento da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou anti-oxidantes.
As preparações farmacêuticas podem conter igualmente outros agentes terapeuticamente activos tais como os mencionados anteriormente.
Os derivados de pirazole proporcionados pela presente invenção podem ser utilizados no tratamento de uma condição ou doença mediada imune, uma doença virai, um doença bacteriana, uma doença parasítica, uma doença inflamatória, uma doença vascular hiperproliferativa, um tumor ou um cancro. 54 A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Níveis de dosagem compreendidos entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia em monoterapia e/ou em terapia de combinação são vulgarmente administrados entre cerca de 1 e cerca de 5 vezes por dia. Uma preparação típica conterá entre cerca de 5% e 95% de composto activo (p/p) . A dosagem diária pode ser administrada sob a forma de uma dosagem individual ou em formas de dosagem divididas.
Os derivados de pirazole proporcionados pela presente invenção ou os seus medicamentos podem destinar-se à utilização em monoterapia e/ou terapia de combinação, isto é o tratamento pode encontrar-se associado com a administração de uma ou mais substâncias adicionais terapeuticamente activas. Quando o tratamento é uma terapia de combinação, tal administração pode ser concorrente ou sequencial com respeito à dos derivados de pirazole da presente invenção. Deste modo, a administração concorrente, tal como utilizada na presente memória descritiva, inclui a administração dos agentes em conjunção ou em combinação, conjuntamente, ou antes ou após um a seguir ao outro.
Relativamente aos compostos iniciais que são compostos conhecidos alguns destes podem ser adquiridos a partir de fornecedores do comércio. Outros compostos iniciais que são conhecidos e os seus análogos podem ser preparados por processos bem conhecidos na especialidade. Exemplos de compostos disponíveis a partir de fornecedores do comércio, e citações relativamente à síntese de outros compostos e os seus análogos são proporcionados no seguinte: 55
Os espectros de RMN descritos foram registados num espectrómetro Bruker DRX 400 MHz com a sonda de temperatura ajustada a 300 K.
Os espectros de massa indicados por "(M+; EI)", foram registados sob condições de impacto electrónico (EI) , num THERMOQUEST MAT95 S com uma temperatura da fonte de 200°C. Outros espectros de massa foram registados sob condições do espectro de ionização de electrospray (ESI), numa das máquinas seguintes: a) THERMOQUEST SSQ 7000 [Solvente 0,085% de TFA em 90% de Acetonitrilo/Água; caudal 100 microlitros/minuto; capilaridade 250°C; voltagem do spray 5KV; gás de revestimento 80 psi], ou b) Sistema LC-MS (cromatógrafo líquido acoplado ao espectro de massa) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY ou MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [Solvente 0,1% de TFA em água ou 0,085% de TFA em 90% de acetonitrilo/água ou 0,085% de TFA em acetonitrilo].
Nos exemplos que se seguem as abreviaturas utilizadas têm os significados seguintes: min minuto(s) h hora(s) d día(s)
Vitride® hidreto de bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio (Fluka)
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção: 56
Exemplo 1 5-(3,5-Diclorofeiltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]--lH-pirazole-3-metanol
Tratou-se, gota a gota, uma solução que contém 0,4 ml de hidreto de alumínio e lítio (solução 1M em THF) em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto com uma solução de 154 mg de éster etílico do ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-1-isopropil--4-piridin-4-ilmetil-lH-pirazole-2-carboxílico em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante meia hora, tratou-se com 0,012 ml de água, 0,012 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e em seguida 0,018 ml de água. Agitou-se a mistura durante meia hora à temperatura de 0°C; filtrou-se a mistura e eliminou--se então o solvente. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando diclorometano/metanol (1:19) para a eluição para se obter 90 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piri-dil)-metil]-lH-pirazole-3-metanol sob a forma de uma goma de cor branca. Espectro de massa (ESI) m/z 408 [M+H]+. RMN do 2H (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,30 (t, 1H), 5,85 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Preparou-se o material inicial, éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil] --lH-pirazole-3-carboxílico, pela maneira seguinte: (A) Agitou-se à temperatura de 60°C durante 2 horas uma mistura que contém 15,01 g de carbazato de terc.-butilo em 80 ml de acetona. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter 19,25 g de éster terc.-butílico do ácido N'-isopropilideno-hidrazinocarboxí- 57 lico sob a forma de um sólido de cor branca que se utilizou sem purificação ulterior. (B) Tratou-se uma solução que contém 19,25 g de éster terc.-butílico do ácido Ν'-isopropilideno-hidrazino-carboxílico em 100 ml de metanol com 12 g de catalisador de platina a 5%/carvão. Hidrogenou-se então a mistura à pressão atmosférica durante 15 horas. Filtrou-se então a mistura através de hiflo e eliminou-se o solvente para se obter 16,77 g de éster terc.-butílico do ácido N'-isopropil-hidrazinocarbo-xílico sob a forma de um óleo incolor que se utilizou sem purificação ulterior. (C) Agitou-se uma solução que contém 15,6 g de éster terc.-butílico do ácido Ν'-isopropil-hidrazinocarbo-xílico em 100 ml de HC1 4N em acetato de etilo à temperatura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se então a mistura para se obter 13 g de dicloridrato de isopropil-hidrazina que se utilizou sem purificação ulterior. (D) Adicionou-se gota a gota uma solução contendo 29 g de dicloridrato de isopropil-hidrazina em 150 ml de água a uma solução agitada de 41,7 g de oxalacetato de dietilo, sal de sódio em 300 ml de ácido acético e 150 ml de tolueno. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 140 °C durante 5 horas. Deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e evaporou-se então o solvente sob pressão reduzida e destilou-se azeotro-picamente o resíduo com tolueno. Distribuiu-se o resíduo entre diclorometano e água. Lavou-se o extracto de diclorometano com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se sobre pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter 58 dietílico para se obter um sólido de cor branca que se filtrou então, lavou três vezes com éter dietílico frio e se secou para se obter 11,1 g de éster etílico do ácido 5-hidroxi-l-isopropil-lH-pirazole-3-carboxí-lico sob a forma de um sólido de cor branca que se utilizou sem purificação ulterior. (E) Adicionou-se, gota a gota, 8 g de éster etílico do ácido 5-hidroxi-l-isopropil-lH-pirazole-3-carboxílico a uma mistura previamente formada de 3,44 ml de dimetilformamida e 94 ml de oxicloreto de fósforo à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se então a mistura à temperatura de 100°C durante 20 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, despejou-se o resíduo em carbonato de hidrogénio e sódio saturado arrefecido com gelo e extraiu-se então três vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se então sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se para se obter 9,1 g de éster etílico do ácido 5-cloro-4-formil-l-isopropil-lH-pirazole-3-carboxílico sob a forma de um sólido de cor castanho claro que se utilizou sem purificação ulterior. Espectro de massa (ESI) 245 [M+H]+. (F) Tratou-se uma solução contendo 6 g de éster etílico do ácido 5-cloro-4-formil-l-isopropil-lH-pirazole-3-carboxíli-co em 10 ml de dimetilformamida anidra â temperatura ambiente com 5,28 g de 3,5-diclorotiofenol e 4,07 g de carbona-to de potássio. Aqueceu-se então a mistura à temperatura de 60°C durante 1 hora antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e distribuiu-se o resíduo entre diclorometano e água. Lavou-se o extracto orgânico com 59 salmoura e secou-se então sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando éter dietílico/éter de petróleo (1:4 a 1:3) para a eluição para se obter 8,5 de éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-4-formil-l-isopropil-lH-pirazole-3-carbo-xílico sob a forma de um óleo de cor amarela. Espectro de massa m/z 387 [M+H]+. (G) Trataram-se 582 mg de cloridrato de 4--bromopiridina com uma solução a 5% de carbonato de sódio e extraiu-se então três vezes com éter dietílico anidro. Secaram-se então os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se para se obter um óleo incolor. Dissolveu-se o óleo incolor em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente e tratou-se então com 1,5 ml de cloreto de isopropilmagnésio (solução 2M em tetra-hidrofurano). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e tratou-se então com uma solução de éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-4-formil-l-isopropil-lH-pí-razole-3-carboxílico em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se então a mistura durante 1 hora. Tratou-se então a mistura com água e extraiu-se três vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se então sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:1 a 2:1) para a eluição para se obter 690 mg do éster etílico do ácido 5- (3,5-diclorofenilsulfanil)-4-[(4-piridil)-hidroxí-metil]-1-isopropil-lH-pirazole-3-carboxílico sob a forma de um 60 óleo de cor amarelo pálido. Espectro de massa (ESI) m/z 466 [M+H]+. (H) Aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 20 minutos sob atmosfera de azoto no escuro uma solução contendo 660 mg de tetraiodeto de difósforo em 5 ml de tolueno anidro. Tratou-se então a mistura gota a gota com uma solução de 674 mg de éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-4-[(4-piridil)-hiroximetil]-1-isopropil-lH-pirazole-3-carboxílico em 5 ml de tolueno anidro. Agitou-se a mistura à temperatura de 80°C durante 1 hora e deixou-se então arrefecer até à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura com 10 ml de uma solução a 10% de bissulfito de sódio e agitou-se então à temperatura ambiente durante 1 hora. Distribuiu-se a mistura entre acetato de etilo e água e extraiu-se então três vezes. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se então sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:1 a 2:1) para a eluição para se obter 483 mg de éster etílico do ácido 5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pi-razole-3-carboxílico sob a forma de uma goma de cor amarela pálida. Espectro de massa m/z 450 [M+H]+.
Exemplos la-le
Prepararam-se os compostos indicados no quadro 2 por uma maneira análoga à que se descreveu no exemplo 1 61
Quadro 2
Exemplo Estrutura EM(ES)(M+H)+ in Si ' OH 394,35 lb 1 m 376,36 lc 454,27 Id 437,22 α í OH 433 (M+) lf l OH 413,27 ig α Sr 501,16
Exemplo 2 Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil) --metil]-lH-pirazol-3-11]-metílico do ácido carbâmico
Agitou-se, sob atmosfera de azoto, à temperatura de 0°C uma solução contendo 100 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-IH-pirazole-3-metanol em 3 ml de diclorometano anidro enquanto se adicionou, gota a 62 gota, 35 μΐ de isocíanato de tricloroacetilo. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e tratou-se então o resíduo com 2 ml de metanol, 1 ml de água e 100 mg de carbonato de potássio sob atmosfera de azoto à temperatura de 0°C. Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Distribuiu-se a mistura entre acetato de etilo e água em seguida extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatogra-fia flash sobre gel de sílica utilizando raeta-nol/diclorometano (1:49) para a eluição para se obter 67 mg do éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâ-mico sob a forma de um sólido de cor branca. Espectro de massa (ESI) m/z 451 [M+H]+. RMN do (DMSO) 1,30 (d, 6H), 3,91 (s, 2H) , 4,77 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 6,55 (s largo, 1H) , 6,78 (s largo, 1H) , 6,79 (s, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 7,39 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Exemplos 2a-2e
Prepararam-se os compostos indicados no quadro 3 por uma maneira análoga à que se descreveu no exemplo 2
Quadro 3
Exemplo Estrutura EM(ES)(M+H)+ 2a 1 L/n 1 456,27 63
Exemplo Estrutura EM(ES)(M+H)* 2b bvo 419 2c a < 333 (M+) 2d Wcf ° ^ V 480,40 2e H ° yv^ ^ O 442,31
Exemplo 3 És ter__(5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)- -metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido metilcarbâmico
Tratou-se uma solução contendo 45 mg de 5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pi-razole-3-metanol em 4 ml de diclorometano anidro sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente com 0,017 ml de trietilamina e 0,007 ml de isocianato de metilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Distribuiu-se a mistura entre acetato de etilo e água e extraiu-se então com diclorometano três vezes. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se então sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano (0:1 a 1:49) 64 para a eluição para se obter 36 mg de éster [5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil] -lH-pi-razol-3-il]-metílíco do ácido metilcarbâmico sob a forma de uma goma de cor amarela. Espectro de massa (ESI) m/z 465 [M+H]\ RMN do 2H (DMSO) 1,30 (d, 6H) , 2,55 (d, 3H) , 3,90 (S, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Exemplo 4 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil] --lH-pirazole-3-metilamina
Tratou-se uma solução contendo 120 mg de 4- [3--azidometil-5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-1-isopropil-lH-pi-razol-4-ilmetil em 5 ml de acetato de etilo com 20 mg de paládio sobre carvão a 10% e hidrogenou-se em seguida à pressão atmosférica durante 2,0 horas. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano (1:9) para a eluição para se obter 61 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4--[(4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-metilamina sob a forma de um óleo de cor amarela pálida. Espectro de massa (ESI) m/z 407 [M+H]\ RMN do XH (DMSO) 1,30 (d, 6H) , 3,72 (s, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 6,78 (s, 2H) , 7,10 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Preparou-se o composto inicial 4-[3-azidometíl-5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-piridi-na pela maneira seguinte: (A) Tratou-se uma solução contendo 108 mg de 5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-1H-pi-razole-3-metanol em 5 ml de diclorometano anidro à 65 temperatura de -78°C sob atmosfera de azoto com 45 μΐ de cloreto de tionilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e destilou-se azeotropicamente o resíduo com tolueno para se obter 120 mg de cloridrato de 4 -[3-clorometil-5-(3,5-dicloro-feniltio)-l-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-piridina sob a forma de um sólido de cor branca que se utilizou sem purificação ulterior. Espectro de massa (ESI) m/z 426 [M+H] +. (B) A uma solução de 120 mg de cloridrato de 4- [3--clorometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-lH-pi-razol-4-ilmetil]-piridina em 1 ml de dimetilformamida anidra agitada à temperatura ambiente adicionou-se 85 mg de azida de sódio. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Distribuiu-se a mistura entre éter dietílico e água e extraiu-se então três vezes. Reduziram-se os extractos reunidos sob pressão reduzida para se obter 120 mg de cloridrato de 4-[3-azidometil-5-(3,5-dicloro-feniltio)-l-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-piridina sob a forma de um óleo de cor amarela que se utilizou sem qualquer purificação ulterior. Espectro de massa (ESI) m/z 433 [M+H]\
Exemplo 5 1-[[5 -(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-me-til]-lH-pirazol-3-il]-metil]-ureia
Tratou-se uma solução contendo 41 mg de 5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pi-razole-3-metilamina em 2 ml de diclorometano anidro à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto com 0,014 ml de 66 isocianato de tricloroacetilo. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e tratou-se em seguida o resíduo com 2 ml de metanol, 1 ml de água e 100 mg de carbonato de potássio à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 0,33 horas e em seguida adicionaram-se mais 100 mg de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Distribuiu-se a mistura entre acetato de etilo e extraiu-se então a água com acetato de etilo três vezes. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se.
Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano (1:9) para a eluição para se obter 20 mg de 1-[ [5-(3,5-diclorofeniltio)--l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il]-metil]--ureia sob a forma de um sólido de cor branca. Espectro de massa (ESI) m/z 450 [M+H]+. RMN do ΧΗ (DMSO) 1,30 (d, 6H) , 3,90 (s, 2H) , 4,25 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 4,50 (s largo 1H) , 6,40 (t, 1H) , 6,75 (s, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 7,36 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
Exemplo 6 N- [ [5- (3 ,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil] -lH-pirazol-3-il]-metil]-metano-sulfonamida
Tratou-se uma solução contendo 35 mg de 5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil)]-lH-pi-razole-3-metilamina em 3 ml de diclorometano anidro â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto com 0,024 ml de trietilamina e 0,007 ml de cloreto de metano-sulfonilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Distribuiu-se a mistura entre diclorometano e carbonato de hidrogénio e sódio saturado e extraiu-se então três vezes. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, 67 secaram-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano (1:19) para a eluição para se obter 21 mg de N-[[5-(3,5-díclorofeniltio)-l-isopropil-4-[ (4--piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il]-metil]-metano-sulfonamida sob a forma de um sólido de cor castanha. Espectro de massa (ESI) m/z 485 [M+H] \ RMN do ^ (DMSO) 1,30 (d, 6H) , 2,90 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 8,30 (d, 2H) .
Exemplo 7 [ [5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil] -1Η-p ir a z o1-3-il]-metil]-carbamato de metilo
Tratou-se uma solução contendo 21 mg de 5-(3,5--diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil)]-lH-pi-razole-3-metilamina em 2 ml de diclorometano à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto com 0,014 ml de trietilamina e 0,004 ml de cloroformato de metilo. Agitou--se a mistura durante 1 hora. Distribuíu-se a mistura entre diclorometano e carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida extraiu-se três vezes. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano (1:19) para a eluição para se obter 15 mg de [ [5-(3,5-diclorofeniltio)--l-isopropíl-4- [ (4-piridil)-metil]-lH-pirazol-3-il]-metil] --carbamato e metilo sob a forma de um sólido de cor castanha. Espectro de massa (ESI) m/z 485 [M+H]+. RMN do 1H (DMSO) 1,30 (d, 6H) , 3,45 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,28 (d, 68 2Η) , 4,75 (m, 1H) , 6,80 (s, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,36 (s, 1H), 7,65 (t largo, 1H), 8,30 (d, 2H).
Exemplo 8 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metoxi-metil]-lH-pirazole-3-metanol A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (0,2 ml de uma solução 1M em tetra-hidrofurano) em tetra--hidrofurano à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 80 mg de éster etílico do ácido 5--(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[4-(piridil)-metoxime-til]-lH-pirazole-3-carboxílico. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 0,5 horas antes de se adicionar 0,007 ml de água, 0,007 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2M e em seguida mais 0,011 ml de água. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando metanol/diclorometano para a eluição para se obter 33 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metoxi-metil]-lH-pirazole-3-metanol sob a forma de uma goma incolor. Espectro de massa (ES) m/z 438 [M] + . RMN 1H (DMSO--d6) 1,30 (d, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,58 (br s, 2H) , 4,80 (m, 1H) , 5,18 (s, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,45 (d, 2H).
Preparou-se o material inicial, éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-lH-pirazol-4-[4-(piridil)-metoximetil]-lH-pirazole-3-carboxílico pela maneira seguinte: (A) A uma solução de 530 mg de éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-4-formil-l-isopropil-lH-pira-zol-3--carboxílico em 5 ml de metanol à temperatura de 69 0°C adicionaram-se 52 mg de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 15 minutos. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (x3) . Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se para se obter 504 mg de éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-4-hidroximetil-l- isopropil-lH-pirazole-3-carboxílico sob a forma de um óleo incolor. Espectro de massa (EM) m/z 389 [M+H]+. (B) A uma solução de 504 mg de éster etílico do ácido 5-(3,5-diclorofeniltio)-4-hidroximetil-l-isopropil-lH-pira-zole-3-carboxílico em 5 ml de diclorometano adicionaram-se 375 mg de trifenilfosfina e 474 mg de tetrabrometo de carbono. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite Eliminou-se o solvente e purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando éter dietílico/iso-hexano para a eluição para se obter 367 mg de éster etílico do ácido 4-bromometil-5-(3,5-diclorofeniltio) -l-isopropil-lH-pirazole-3-carboxílico sob a forma de uma goma incolor. Espectro de massa (ES) m/z 451 [M+H] +. A uma solução e 55 mg de 4-(hidroximetil)-piridina em DMF à temperatura de 0oC adicionaram-se 20 mg de hidreto de sódio (60% em óleo) . À mistura adicionou-se, gota a gota, uma solução de 229 mg de éster etílico do ácido 4--bromometil-5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-lH-pirazo-le-3-carboxílico em 2 ml de N,N-dimetilformamida.
Decorridos 15 minutos adicionou-se água e extraiu-se a mistura com diclorometano (x3). Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash utilizando acetato de etilo/iso-hexano 70 para a eluição para se obter 80 mg de éster etílico do ácido 5- (3,5-diclorofen.iltio) -l-isopropil-4- [ (piridil) -metoximetil] -lH-pirazole-3-carboxílico sob a forma de uma goma incolor. Espectro de massa (ES) m/z 480 [M]+
Exemplos 8A
Prepararam-se os compostos indicados no quadro 5 por uma maneira análoga à descrita no exemplo 8
Quadro 5
Exemplo Estrutura EM (ES) (M+H)+ 8a 462(M)+ 8b 427,35
Exemplo 9 Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)--metoximetil]-lH-pirazol-3-il] -metílico do ácido carbâmico A uma solução de 20 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-1--isopropil-4-[(4-piridil)-metoximetil]-lH-pirazole-3-metanol em 1 ml de díclorometano à temperatura de 0°C adicionaram-se ll mg de isocianato de tricloroacetilo. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 0°C e em seguida eliminou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 2 ml de metanol e 1 ml de água, adicionaram-se 100 mg de carbonato de potássio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Distribuiu-se a mistura entre 71 acetato de etilo e água. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash utilizando metanol/diclorometano para a eluição para se obter 12 mg de éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil--4-[(4-piridil)-metoximetilJ-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico sob a forma de um sólido de cor branca. Espectro de massa (EM) m/z 481 [M]+. RMN do 1H (DMSO-d6) 1,25 (d, 6H) , 4,50 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,80 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H), 6,55 (s largo, 1H), 6,75 (s largo, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,43 (d, 2H).
Lisboa, 6 de Junho de 2007 72

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral I
    caracterizada pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo alquilo Ci_i2 ou alquilo Ci„12 substituído por 1 a 6 átomos de flúor; o símbolo R2 representar um grupo arilo ou arilo substituído, em que arilo substituído significa um grupo arilo substituído com 1 a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro ou bromo e grupos alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 substituído, alcoxi Ci-4, alquil (Ci-4) -tio e ciano; e em que alquilo Ci-4 substituído significa um grupo alquilo C3...4 substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre grupos hidroxi, alcoxi Ci_4, C0NH2 e grupos de fórmula geral NRR', em que os símbolos R e R' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4 ou -C(=0)CH3; o símbolo R3 representar um grupo hidroxi, amino, azido, hidroxi-alquilo C1-4, alquil (C1-4)-sulfonil-amino ou um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, 1 na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR'''' ou uma ligação simples, na qual o símbolo R'''' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_4í e em que o símbolo Z representa um grupo alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 ou um grupo de fórmula geral NR' 'R''' ; na qual os símbolos R'' e R' ' ' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cx-4; o símbolo A representar um grupo alquilo C^a, hidroxi--metilo, aril-metilo, aril-metilo substituído, aril-metoxi-metilo, aríl-metoxi-metilo substituído, heteroci-clil-metilo, heterociclil-metilo substituído, heteroci-clil-metoxi-metilo ou heterociclil-metoxi-metilo substituído, em que aril-metilo substituído significa um grupo arilo substituído com 1 a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro ou bromo e grupos alcoxi Ci_4, e em que aril-metoxi-metílo substituído significa um grupo arilo substituído com 1 a 5 substituintes, heterociclil-metilo substituído ou heterociclil-metoxi-metilo substituído significa um grupo heterociclilo substituído com 1 a 4 substituintes, sendo os substituin-tes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquil (Ci-4) -tio, alquil (Ci_4} -amino, hidroxi, ciano, amino, mercapto, em que o grupo arilo é um grupo fenilo ou naftilo eventualmente substituído, ambos eventualmente benzo- 2 fundidos com um heterociclo ou carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, eventualmente substituído, saturado, parcialmente saturado ou aromático, por exemplo um grupo ciclo-hexilo ou cíclopentilo; heterociclilo significa 2-furilo, 3-furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-indo-lilo, 2-indolilo ou 3-indolilo, piridazin-3-ilo, pirida-zin-4-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-5-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, piperi-din-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, lH-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-4-ilo, lH-imidazol-S-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirrolidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo ou pirimidin-6-ilo, bem como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I, diferentes da 4- [S-(3,5-dicloro-fenil-sulfanil)-l-isopropil-3- hidroxi-metil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-fluoro-piridina.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo alquilo Ci.12; o símbolo R2 representar um grupo fenilo ou fenilo substituído, em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído com 1 a 5 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, alquil (C;..,) - tio e ciano; 3 o símbolo R3 representar um grupo hidroxi, amino, azido, alquil (Ci-4)-sulfonil-amino ou um grupo de fórmula geral -X-C(=0)~Z, na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR' ' ' ' ; na qual o símbolo R'''' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4, e em que o símbolo Z representa um grupo alquilo Ci-4í alcoxi C1-4 ou um grupo de fórmula geral NR''R'''; na qual os símbolos R' ' e R' '' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4; o símbolo A representar um grupo heterociclil-metilo, heterociclil-metilo substituído ou heterociclil-metoxi- -metilo, em que heterociclil-metilo substituído significa um grupo heterociclilo substituído com 1 a 4 substitu-intes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos alquilo Ci-4; em que os grupos arilo e heterociclilo têm os significados definidos antes na reivindicação 1.
  3. 3. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo alquilo C1-7; o símbolo R2 representar um grupo fenilo substituído, em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído por 1 a 5 substituintes escolhidos de 4 entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos ciano; o símbolo R3 representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR'' ''; na qual o símbolo R'''' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4, e em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR''R'' ' ; na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4; o símbolo A representa um grupo heterociclil-metilo, heterociclil-metilo substituído ou heterociclil-metoxi- -metilo, em que heterociclil-metilo substituído significa um grupo heterociclilo substituído com 1 ou 2 substi-tuintes escolhidos de entre átomos de bromo e grupos alquilo C1-4; em que o heterociclilo é tal como se definiu na reivindicação 1.
  4. 4. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo alquilo C:-4; o símbolo R2 representar um grupo fenilo substituído, 5 em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos ciano; o símbolo R3 representar um grupo de fórmula geral -X-C(-O)-z, na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR' '' ' ; na qual o símbolo R'''' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4; e em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR' 'R' ' ' ; na qual os símbolos R'' e R''' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-4; o símbolo A significa heterociclil-metilo; em que o heterociclilo é tal como se definiu na reivindicação 1.
  5. 5. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo facto de o símbolo Rx representar um grupo iso-propilo,-o símbolo R2 representar um grupo fenilo substituído, em que fenilo substituído significa um grupo fenilo substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre átomos de cloro e grupos ciano; o símbolo R3 representar um grupo de fórmula geral -X-C(=0)-Z, 6 na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, e em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral NR"R"'; na qual os símbolos R'' e R' ' ' representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4,· o símbolo A representar um grupo piridil-metilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto ser 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-metanol, Éster 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)--metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, Éster 5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)--metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido metilcarbâ-mico, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-metilamina, 1-[[5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-((4-piridil)-me-til]-lH-pirazol-3-il]-metil]-ureia, N-[[5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-me-til]-lH-pirazol-3-il]-metil]-metano-sulfonamida, [[5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-me-til] -lH-pirazol-3-il]-metil]-carbamato de metilo, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-me-toxí-metil]-IH-pirazole-3-metanol, Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piri dil) -metoximetil] -lH-pirazol-3-il] -metílico do ácido carbâmico, Éster [5-(3,5-dicianofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piri dil) -metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, 7 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-etil-4-[(4-piridil)-metil]-1H-pi-razole-3-metanol, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-(2-tenil)-1H-pirazo-le-3-metanol, 5-(3,5-Difluorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-lH-pirazole-3-metanol, Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-(2-tenil)-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, Éster [5-(3,5-difluorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil) -metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, 5-(3-Bromo-5-clorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-me-til]-lH-pirazol-3-metanol, 4- [[5-Bromo-2-metil-4-pirimidinil)-metil]-5-(3,5-diclorofe-niltio)-1-isopropil-lH-pirazole-3-metanol, 5- (3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-4-(3-metoxibenzil) -lH-pirazole-3-metanol, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-isopropil-lH-pirazole-3-metanol, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-etil-l-isopropil-lH-pirazole-3--metanol, Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-4-etil-l-isopropil-lH-pi-razol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-4-hidroxímetil)-1-isopro-pil-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, 3-[[ 5-(3,5-Diclorofeniltio)-3-(hidroxímetil)-1-isopro- pil-lH-pirazol-4-il]-metoximetil]-benzonitrilo, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-4-[(2-furfuriloxi)-metil]-1-isopro-pil-lH-pirazole-3-metanol, 5-(3,5-Diclorofeniltio)-l-isopropil-lH-pirazole-3,4-dimetanol, Éster [5-(3,5-diclorofeniltio)-l-isopropil-4-(3-metoxi-ben-zil)-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmico, 3-Cloro-5-[5-(hidroxímetil)-2-isopropil-4-[(4-piridil)-me-til]-2H-pirazol-3-iltio]-benzonitrilo, 8 Éster [5-(3-cloro-5-cianofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-pi-ridil)-metil]-lH-pirazol-3-il]-metílico do ácido carbâmi-co, 5-(3-Clorofeniltio)-l-isopropil-4-[(4-piridil)-metil]-1H--pirazole-3-metanol.
  7. 7. Composto de fórmula geral I, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou uma composição que contém um composto de fórmula geral I, tal como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo facto de se utilizarem como medicamento.
  8. 8. Utilização de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de uma composição que contém um composto de fórmula geral I, tal como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH),
  9. 9. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e, se assim se desejar, um veículo inerte sob o ponto de vista farmacêutico.
  10. 10. Processo para a preparação de um medicamento, processo caracterizado pelo facto de compreender a transformação de um composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em uma forma de administração 9 farmacêutico galénica, conjuntamente com um veículo inerte. Lisboa, 6 de Junho de 2007 10
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