PT1024138E - Derivados de pirazole - Google Patents

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PT1024138E
PT1024138E PT98947818T PT98947818T PT1024138E PT 1024138 E PT1024138 E PT 1024138E PT 98947818 T PT98947818 T PT 98947818T PT 98947818 T PT98947818 T PT 98947818T PT 1024138 E PT1024138 E PT 1024138E
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cycloalkyl
trifluoromethyl
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Keizo Sugasawa
Akira Toyoshima
Hirokazu Kubota
Yasuhiro Yonetoku
Masashi Funatsu
Souichirou Kawazoe
Yoshinori Okamoto
Jun Ishikawa
Makoto Takeuchi
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Astellas Pharma Inc
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLE'” ficroo à presente invenção diz respeito a um medicamento; particuiarmente um derivado de pirazole que apresenta uma acção para inibir o canal do cálcio activado pela libertação de cálcio, e a uma composição farmacêutica que o contém como inqrediente activo, particularmente um inibidor do canal do cálcio activado pela libertação do cálcio.
ftelSâ AMERXOR
Sabe-se ha muito tempo que o ião cálcio (Ca" ) é importante como um mensageiro secundário intracelular na activação de diversas células. 0 Ca2+ intracelular actua igualmente como um factor regulador importante em células inflamatórias. Foi sugerido, no entanto, que os inibidores do canal do cálcio actuados pela tensão (referidos no seguimento como "VOCC") tais como a nifedipina não apresentam actividade inibidora contra a activação de células inflamatórias e que um mecanismo de influxo de Ca"~ diferente do VOGC existe em células inflamatórias.
Hoth et al. referiram que um canal do cálcio selectivo do όΐΓ:': e activado pela depleção de Ca2+ guardado, designadamente o canal do cálcio activado pela libertação do Ca':> (referido no seguimento como "CRACC"; designado igualmente como o canal do ffiálsiõ dependente da armazenagem), se encontra presente em mastócitos e linfócitos, células essas que são insensíveis ao potencial de membrana (Pflugers
Arch., 430, pp. 315 - 322 (1995)). Sabe-se que o CRACC se encontra presente em várias células inflamatórias tais como mastócitos ("mast cells"), linfócitos, astrócitos (J. Biol. Chem., 270, pp. 29 - 32 (1995)) e similares, e que se encontra profundamente relacionado, por exemplo, com a produção de citoquinas e a libertação do mediador dos lipidos (J. Immunol., 155, pp. 285 - 296 (1995) e Sr. J. flMiSMCalv'» 114, pp. 598 - 601 (1995)).
Recentemente, revelou-se que o tenidap, um agente para o tratamento da artrite reumatóide, tem potência como um inibidor de CRACC (Cell Calcium, 14, pp. 1-16 (1993)). Por consequência, o inibidor de CRACC tem a possibilidade de potência terapêutica sobre doenças inflamatórias crónicas incluindo a artrite reumatóide.
Sabe-se que o CRACC se encontra igualmente presente nas células endoteliais (Am. J. Physiol., 269, C 733 - 738 (1995)) e nas células epiteliais (J. Biol. Chem., 270, pp. 29169-29175 (1995)). Dado que foi referido que o influxo do cálcio retardado desempenha um papel na afecção radical de células endoteliais (Am. J. Physiol., 261, C 889 - 896 (1991)), sugere-se um inibidor de CRACC deveria ter uma eficácia protectora sobre os danos dos tecidos relacionados com as células endoteliais.
Alèís disso, foi referido que os bloqueios do influxo do cálcio inibem a proliferação das células e a produção de ínterleucina 2 (IL-2) (Er. J. Pharmacol., 113, pp. 861 - 868 (1994)). Por t um inibidor de CRACC é útil como uso agente para a prevenção e o tratamento de doenças proliferati-p as ou progressivas (por exemplo, tumor maligno e similares) e doenças autoimunes, e também um supressor para a rejeição de tecidos em transplantes.
Por outro lado, sabe-se que em células excitáveis tais como as células do músculo liso e as células nervosas, o cálcio intracelular é regulado principalmente com VOCC, e não com CRACC. Por consequência, é de esperar que um bloqueador do canal do cálcio com uma selectividade de CRACC contra VOCC deveria constituir um agente Útil para a prevenção ou o tratamento de diversas doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças autoimunes, danos tecidulares, doenças proliferativas e similares sem acções indesejáveis sobre o sistema cardiovascular e sobre sistema nervoso central.
Recentemente, referiram-se alguns compostos que apresentam actividade inibidora de CRACC, tais como um derivado de cicloalquil-piperaziniletanol descrito no pedido de patente de invenção alemã publicado n.* 4404249 e um derivado de 2-(3,4-di-hidro-l-isoquinolil)-acetamida descrito na patente de invenção WO 94/00435. Referiu-se igualmente que til! inibe o CRACC (J. Pharm. Exp. e . 257, pp. 967 - 971 (1 9 9 1 No entanto, não existem quaisquer referências a um composto cuja selectividade CRACC sobre VOCC tenha sido confirmada. O pedido de patente de invenção alemã publicado N.0 2525024 descreve um derivado de 5-(heterocicloilamino-feníl)--1-feníIpirazole que apresenta actividade anti-inflamatória, mas não descreve ou sugere actividades inibidoras contra CRACC e produção de IL-2. A patente de invenção WO 95/18097 descreve ui derivado do ácido antranilico, representado pela fórmula seguinte, o qual inibe uma GMP fosfodiesterase cíclica. Na fórmula geral, os símbolos R< a 1.¾ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo pirazolilo que pode ser substituído, .., o símbolo n representa um número compreendido entre 0 e 6? o símbolo W representa um átomo de azoto ou um grupo CH; o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre, ... (veja-se o referido pedido de patente de invenção publicada para pormenores).
0 pedido de patente de invenção japonesa publicado mas não examinado 9-59236 descreve um derivado de benzamida R, representado pela fórmula geral seguinte, o qual é útil para a prevenção e o tratamento de doenças reumáticas, alérgicas e outras doenças inflamatórias. Na fórmula geral, o símbolo R" representa um anel heterocíclico aromático substituído ou insubstituído, ...; o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo de fórmula geral. ilRdçí . . ; o símbolo A represente um grupo de fórmula geral -€Rb-b úRbf' do •IRílCfhbttRb o símbolo Sí um anel hídrocarbonado aromática substituído ou insubstituído, um heterocíclico aromático substituído ou insubstituído... (veja-se o referido pedido de patente de invenção publicado para pormenores), No entcnto, não existe qualquer descrição ilustrativa acerca do pirazolilo como grupo do anel heterocíclico aromático. Além disso, não existe qualquer descrição acerca das actividades inibidoras contra o CRACC e/ou a produção de IL-2.
A patente de invenção EP-A-418845 descreve derivados de IH-pirazolil-l-ilo que se ligam a dois aneis arilo, que são de estrutura típica do inibidor de fórmula geral COX-2 e de actividade terapêutica, mas não existe qualquer descrição acerca do CRACC e da inibição de IL-2.
Os inventores da presente invenção conduziram estudos exaustivos para a escolha de compostos com uma excelente actividade inibidora de CRACC. Como resultado dos esforços, chegou-se a determinados derivados de pirazole que possuem estruturas inteiramente diferentes das dos inibidores de CRACC referidos que apresentam uma excelente actividade inibidora de CRACC. A presente invenção foi alcançada pelas observações ulteriores de que estes compostos possuem uma elevada selectividade de CRACC em relação a VOCC. A presente invenção refere-se a um novo derivado de pirazole de fcaási-ilâ geral 0) ? ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista iãntaciuti ç<;:í que comporta um grupo pirazolilo específicamente substituído. Na presente memória descritiva, alquilo inferior e átomo de halcgéneo sâc abreviados como Alq e Hal, respectivamente. A presente invenção proporciona um derivado de pirazole de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico
I na qual o símbolo D representa um grupo pirazolilo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, ~ϋ·:.alcenilo, alcinilo, halogenoAlq-, cicloalquilo, -Ο-Alq, -COO-Alq e -Hal, em pelo menos um dos referidos substituintes é um grupo trifluorometilo; o símbolo Alq representa um grupo alquilo Ci-Cg e o grupo cicloalquilo é um grupo cicloalquilo o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo 1,4-fenileno ou um grupo de anel heteroaromático monocíclico divalente; o símbolo X representa um grupo -NH-CO ou -C0-NH-; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes de grupo F, um grupo heteroarilo fundido monocíclico ou dicíclico que pode comportar um ou mais substituintes de grupo F, ou um grupo cicloalquilo, ou os símbolos A e X, conjuntamente, formam um grupo de fórmula
o símbolo F consiste em ---¾.¾ -C2-6 alcenilo, -C2-6 alcinilo,
5
Hal, -O-CO-Alq, -SH, -S-Alq, -COO-Alq, -CO-Alq, -CHO, -ONH (Alq) , - CON (Alq) z, -SO-Alq, -SCb-Alq, , cicloalquilo, -O-Alq-O-, halogenoAlq-, -Alq-SH, -Alq-CHO, (Alq) , í&Iqí * e -Alq-arilo; com a condição ae (1) quando o símbolo D representa 3,5-bis-(trifluorometíl)--lH-pirazol-l-ilo, o símbolo n representa o número 0, o símbolo B representa um grupo 1,4-fenileno e o símbolo X representa um grupo NHCO, o símbolo A representa um grupo diferente de 4-metil-l,2,3-tiadiazole-5-ilo e (2) quando o símbolo D representa um grupo l-metil-5--trifluorometil-lH-pirazol-3-ilo, o símbolo n representa 0, o símbolo B representa um grupo tiofeno-2,5-diilo e o símbolo X representa um grupo CONH, o símbolo A é um grupo diferente do grupo 4-clorofenilo. A presente invenção refere-se igualmente a uma composição farmacêutica, particularmente para utilização na inibição do canal do cálcio activado pela libertação de cálcio, que compreende um derivado de pirazole representado pela fórmula geral I ) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De preferência, refere-se a um inibidor da produção de IL-2, um agente preventivo ou terapêutico para doenças alérgicas, inflamatórias ou autoimunes e um agente preventivo ou terapêutico para asma brônquica ou artrite reumatóide. A presente invenção proporciona igualmente uma composição Farmacêutica que compreende um derivado de pirazole de fórmula geral (I') cu um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vt;st« farmacêutico
na qual o símbolo D representa um grupo pirazolilo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, -C2-6 alcenilo, trSs»í alcinilo, halogenoAlq-, -cicloalquilo, -Ο-Alq, -COO-Alq e -Hal em que pelo menos um dos referidos substituintes é um grupo trifluorometilo; o símbolo Alq representa um grupo alquilo Ci-Cg e cicloalquilo representa um grupo cicloalquilo o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo fenileno ou um grupo de anel heteroaromatico monocíclico divalente; o símbolo X representa um grupo -NH-CO- ou -CO-NH-; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo heteroarilo fundido monocíclico ou dicíclico que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, ou um grupo cicloalquilo, ou os símbolos A e X formam conjuntamente um grupo de fórmula
o grupo F consiste em “Alq, ···'· ;·. alcenilo, -C2-6 alcinilo,
-Hal, -NH2, "ΆΗ -O-CO-Alq, -SH, -S-Alq, -COO-Alq
-tCOiH::: f -CONH (Alq) , -CON (Alq) cicloalquílo, "iUq-ABí SO2NH (Alq) , · - 1 tiq)e-Alq-arilo.
A presente invenção proporciona igualmente a utilização do derivado de pirazole de fórmula geral (I") ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na preparação de um medicamento para a inibição de CRACC
na qual o símbolo D representa um grupo pirazolilo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, alcenilo, -C2-6 alcinilo, halogenoAlq-, -Alq-cicloalquilo, -Alq-O-Alq, -cicloalquílo, -Ο-Alq, -COOH, -COO-Alq e -Hal em que pelo menos um dos referidos substituintes é um grupo trifluorornetilo; o símbolo Alq representa um grupo alquilo Cd-Çi e cicloalquílo representa um grupo cicloalquílo CAu?; o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo fenileno ou um grupo de anel saturado, divalente, que contém azoto, ou representa um grupo de anel heteroarombtico monocíclico divalente o qual pode ser substituído por um grupo representado pelo símbolo Alq; o símbolo X representa um grupo -NH-CO- ou -CO-NH-; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode ccmportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo heteroarilo fundido monocíclico ou di- ou tricíclico que pode comportar com um ou mais substituintes do grupo F, cicloalquílo que pode comportar mt ou mais substituintes do grupo F, um grupo anel saturado que contém azoto, o qual pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo alcenilo CA..s que pode comportar um ou mais substituintes do grupo G, um grupo alcinilo (0,.-¾ que pode comportar um ou mais substituintes do grupo G, ou Aiq que pode comportar um ou mais substituintes do grupo G ou os símbolos A, e X conjuntamente formam um grupo de fórmula geral
na qual o símbolo A2 representa um grupo 1-pirrolídinilo, pirazolidinilo, piperidino, 1-píperazinilo, morfolino, 3,4-"váiin-4-,ΙΙδ ou indolinilo e pode comportar um ou mais substituintes do grupo F; o grupo F consiste em '·νΑΙφ alcenilo, alcinilo, -Hal, -NH(Alq), -N(Alq)2, «m** -CN, -OH, -O-Alq, O-CO-Alq,-SH,-S-Alq,-COOH,-COO-Alq,-CO-Alq,-CHO, -CONH2, “ -CONH (Alq) f -CON (Alq) 2, -00--11¾ "OOJ->R-:í -1001H (Alq) , -S02N(Alq)2, -arilo, -cicloalquilo, -O-Alq-O-, halogenoAlq-, Alq-NH2, -Alq-NH (Alq) , -Alq-N (Alq) 2., -Alq-O-Alq, -Alq-SH,
Alq-CONH2, -Alq-CONH (Alq) , -Alq-CON (Alq) 3., -Alq-SO-Alq, -Alq-S02-Alq, -Alq-S02NH2, (Alq! , -Alq-S02N (Alq) ;!.P Alq-arilo e “Alq-cicloalquilo; e o grupo G consiste em -Hal, -NH2, - -N í -COOH, 10,-CN, -OH, -O-Alq, -O-CO-Alq, -SH, 1¾-CO-Alq, -CHO, -C0NH2, -0001 (Alq) , - 10:01(11 qf;::, arilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, heteroarilo fundido monocíclico ou di- ou ·>: ri&iel.icc; pode comportar um ou mais substituintes do grupo L', cicloalquilo que pode comportar um ou mais subçtituintes do grupo F e ui grupo de anel saturado que contém azoto o qual pode comportar um ou mais substituintes do grupo F.
Os compostos conhecidos seguintes encontram-se incluídos nas fórmulas gerais (I') ou (I") anteriores: (1) um composto em que o símbolo D representa um grupo 3,5--bis(trifluorometil)-IH-pírazol-l-ilo, o símbolo n representa o número 0, o símbolo B representa um grupo 1,4--fenileno, o símbolo X representa um grupo NHCO e o símbolo A representa um grupo 4-metil-l,2,3-tiadíazol-5-ilo (no seguimento composto A), (2) um composto em que o símbolo D representa um grupo l-metil-5-trífluorometil-lH-pirazol-3-ilo, o símbolo n representa o número 0, o símbolo B representa um grupo tiofeno-2,5-diilo, o símbolo X representa um grupo CONH e o símbolo A representa um grupo 4-clorofenilo (no seguimento composto B), e (3) um composto em que o símbolo D representa um grupo 4 -tVAAÍcaxhv;:; · 11-5- 5r li.íuorotiet l 1"" rsici ·· l mi icp o símbolo n representa o número 0, o símbolo E representa um grupo 1,4--fenileno, o símbolo X representa um grupo NHCO e o símbolo A representa um grupo triclorovinilo (no seguimento composto
No entanto, muito embora os compostos A a D se encontrem descritos no catálogo de reagentes de MAYBRIDGE (UK, Cornwall, publicado em Agosto de 1995) como SEW04225, KM02940 e GR02421, não existem quaisquer referências relativamente t sua aplicação como medicamentos ou para qualquer outra utilização.
Os compostos preferidos de fórmulas gerais (I) ou (I') ou (I") são derivados de pirazole ou os seus sais aceitbveis sob o ponto de vista farmacêutico, nos quais o grupo pirazolilo D é um grupo lH-pirazol-5-ίlo ou 1H- -pirazol-l-ilo e encontra-se substituído por pelo mencs um grupo trifiuorometilo. É particularmente preferido um derivado de pirazole ou um seu sai aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo D representa um grupo l-metil-3--trifluorometil-lH-pirazol-5-ilo e o símbolo A representa um grupo fenilo que pode ser substituído por Hal; ou D representa 3,5-bís(trifluorometil)-ΙΗ-pirazol-l-ilo e A é escolhido de entre tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo e piridilo e pode ser substituído por Alq.
Outros compostos preferidos de fórmula geral (I") são aqueles em que 1) o símbolo B representa um grupo fenileno ou piperidina--1,4-diilo ou representa um anel heteroaromatico divalente que é escolhido de entre tiofeno, furano, pirrole, imidazole, pirazole, tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina e pode ser substituído por um grupo Alq; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, ou representam um heteroarilo que è escolhido de entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazoliio, pirazolilo, tiazolilo, i oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxanilo, ftalazinilo, imidazopiridilo, quinazolinilo e cínolinílo e pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, ou é cicloalquilo, ou é um anel saturado que contém azoto o qual é escolhido de entre pirrolídinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperqzinilo e morfoliniio e pode ser substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Alq, ou representa um. grupo alcinilo inferior o qual pode ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou representa um grupo alcenilo inferior que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou é um grupo Alq o qual pode ser substituído por ou mais átomos de halogéneo, ou os símbolos A e X conjuntamente formam um grupo de fórmula
o símbolo F consiste em -Alq, -alcenilo inferior, -alcinilo inferior, -Hal, -NH2, -NH(Alq), -N(Alq),;, -COOH, -COO-Alq, -CO-Alq, -CÓMil;;;, -è&NKi&lq) , -OT láIq j g, '·~0§~Μ:ύ, -SCq-Alq, -SO2NH- (Alq) e (Alq) ;;q ou 2) o símbolo n representa o número 0; o símbolo D representa um grupo pirazolilo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre halogenoAlq e -COO-Alq; o símbolo B representa um grupo feníleno ou representa um anel heteroaromático o qual é escolhido de entre tiofeno, furano, tiazole e píridina; e o símbolo A representa um grupo fenilo o qual pode comportar um ou mais substituintes escolhidos de entre -Alq, -Hal, -NH2, -N(Alq)2, -NO2, -CN, -OH, -Ο-Alq e —COO-Alq, ou representa um grupo heteroarílo que é escolhido de entre tienile? pirrolilo, imidazolilo, tiazoliio, oxazolilo, tetrazolilc, triazolilo, tiadiazol.il o, piridilo, pirazinilo e ísoquinol i lo e pode ser substituído por grupos representados pelo símbolo Alq, ou representa um grupo cicloalquilo.
Outros compostos preferidos de fórmula geral (I') são aqueles em que: 1) o símbolo B representa um grupo fenileno ou representa um anel heteroaromático o qual é escolhido dê entre tiofeno, furano, pirrole, imidazole, tiazole, oxazole e piridina; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo P, ou representa um grupo heteroarilo o qual é escolhido de entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxanilo, ftalazinilo, imidazopiridilo, quinazolilo e cinolinilo e pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, ou representa um grupo cicloalquilo, ou os símbolos A e X formam conjuntamente um grupo de fórmula
e o grupo F consiste em -Alq, -alcenilo inferior, -alcínilo inferior, a -NH2, -NH(Alq), -N ÍMfh, ~C00H, -COO-Alq, -CO-Alq, -CHO, -CQHH», -CONH(Alq), -CON(Alq)2, -SO-Alq, mlCo-Alu e -SO2NH2; ou 22 o símbolo n representa 0 número 0; o símbolo D representa ura grupo pirazolilo o qúal comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, halogenoAlq- e e símbolo E represento um grupo fenileno ou representa um anel heteroaromático divalente o qual é escolhido de entre tiofeno, furano, tiazole e piridina; e o símbolo A representa um grupo fenilo o qual pode comportar um ou mais substituintes escolhidos de entre -Alq, -Hal,
representa um grupo heteroarilo o qual é escolhido de entre tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo e isoquinolilo e pode ser substituído por grupos representados pelo símbolo Alq, ou representa um grupo cicloalquilo.
Quando o símbolo B representa um grupo fenileno na fórmula geral (I") ou (1' ), ele é de preferência o grupo 1,4--fenileno.
Outros compostos preferidos de acordo com a presente invenção de fórmula geral (I) são tal como definidos anteriormente para a fórmula geral ( I com a excepção de quando o símbolo B representa um grupo fenileno ele é o grupo 1,4-fenileno e que os compostos conhecidos A e B anteriores são excluídos. A menos que se indique de outro modo, o termo "inferior" tal como utilizado na presente memória descritiva significa uma cadeia carbonada linear ou ramificada com entre 1 e 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos preferidos incluem metilo, etilo, propilo, como "alquilo inferior (Alq)", vinilo, 1-propenilo, 1,2-dimetil-l-propenilo, como "alcenilo inferior- e etinilo, como "alcinilo inferior". A expressão "átomo de halogéneo significa I, Br, F ou Cl. O termo "halogenoAlq" significa um grupo representado pelo símbolo Hal que substituído por um ou mais átomos de halogéneo, e o grupo trifluorometilo é c particularmente preferido. 0 termo "arilo" significa um grupo arilo que comporta entre 6 e 14 átomos de carbono, de preferência um grupo feniio ou naftilo. 0 grupo "cicloalquilo" significa um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de preferência ciclopropiio ou ciclo--hexilo. 0 "grupo de anel heteroaromático divalente, monocíclico" é um grupo de anel heteroaromático divalente monocíclico pentagonal a hexagonal que contém entre 1 e 4 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, e os grupos furan-2,5-diilo, tiofeno-2,5-diilo, tiazole-2,5-diilo, pirídina-2,5-diilo e pírimidina-2,5-diilo são particularmente preferidos. 0 "heteroarilo fundido mono-, di- ou tricíclico" é um anel fundido mono-, di- ou tricíclico pentagonal ou hexagonal que contém entre 1 e 5 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como átomos heterocíclicos. 0 "anel saturado que contém azoto" significa um anel saturado que contém azoto pentagonal ou hexagonal que comporta 1 ou 2 átomos de azoto como átomos do anel e pode comportar ainda um átomo de oxigénio ou de enxofre. A expressão "grupo de anel saturado divalente que contém azoto" significa de preferência um grupo piperidina--1,4-diilo. Quando o símbolo n representa o número 0, os símbolos D e E encontram-se ligados directamente.
Os compostos e fórmulas gerais (I), {!' 1 e (I") podem existir sob a forma de isómeros ritos ou tsõtfeords dependendo dos tipos de grupos substituirites, e estes isómeros em formas separadas ou as sues misturas encontram--se incluídos na presente invenção. De igual modo, estes compostos podem comportar átomos de carbono assimétricos e, deste modo, podem existir sob formas ísomérícas ópticas i$.) e (S) com base em tais átomos de carbono; todas as misturas e as formas isoladas destes isómeros ópticos encontram-se incluídas na presente invenção.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (I') e (I") podem formar um sal de adição de ácido ou, dependendo dos tipos de grupos substituintes, um sal com uma base. Tais sais são os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e os seus exemplos preferidos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico), ou com ácidos orgânicos (por exemplo, acido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, acido málico, ácido tartárico, acido cítrico, ácido metano-sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, acido aspártico, ácido glutâmico) e sais com bases inorgânicas (por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio) ou com bases orgânicas (por exemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina), bem como sais de amónio.
Além disso, vários hidratos e solvatos e polimorfismos dos compostos de fórmulas gerais (I), (I') e (I") e os seus sais encontram-se igualmente incluídos na presente invenção. (Processo de Preparação)
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (I), ;!'} ou (I") e um seu sai aceitável sob o ponto de vista farmacêutico recorrendo Is características da sua estrutura básica ou aos tipos dos seus substituintes e pela ot.llÍ2tvIu de diversos processos de síntese conhecidos. Nesse caso, dependendo do tipo de cada grupo funcional, pode por vezes ser eficaz do ponto de vista das técnicas de preparação substituir o referido grupo funcional por um grupo protector apropriado, designadamente um grupo que pode ser convertido facilmente no referido grupo funcional, no estádio de materiais brutos ou intermediários. Em seguida, pode obter-se o composto de interesse mediante eliminação do grupo protector conforme a ocasião o exigir. Exemplos de tais grupos funcionais incluem um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo e exemplos dos seus grupos protectores incluem os que se encontram descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a edição, editado por Greene and Wuts, que podem ser eventualmente utilizados dependendo das condições reaccionais.
No que se segue descrevem-se processos típicos para a preparação dos compostos de fórmulas gerais (I), (!') e (I") .
Processo de Preparação 1
Neste processo, conforme se ilustra na fórmula reaccional anterior, obtém-se c composto de fórmula geral (I--1) (1-2) submetendo o derivado de amína representado pela fórmula geral (il) ou ffí e sm derivado de áeidc carboxílico representado pela fórmula geral (III) ou (IV) a avas reacção de amídação. C derivado de ácido carboxilico de fórmula geral (III) oc (IV) que pode ser utilizado no processo de preparação 1 e um acido carboxilico livre oc um seu derivado reactivo, e exemplos do derivado reactivo incluem halogenetos de ácido tais como cloretos de ácido e brometos de ácido; azidas de ácido; ésteres activos que podem ser preparados utilizando metanol, etanol, álcool benzilico, fenol que pode ser substituído 1-hidroxibenzotriazole, N-hidroxi-succiniraida; anidridos de ácido simétricos; e anidridos de acido mistos com ácido alquilcarboxílico, ácido p-toluenossulfónico.
Estes derivados reactivos encontram-se disponíveis no comercio ou podem ser preparados pelos processos habituais.
Pode realizar-se a reacção de amidação através dos processos habituais.
Quando se realiza a reacção utilizando um ácido carboxilico livre, é necessário utilizar um agente de condensação tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1—(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSCD) ou similar ou um agente de activação do ácido carboxilico tal como 1,1'—carbonildiimidazole, carbonato de N, N'-di- succinimidilo, azida de difenilfosforilo, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou trifenilfosfina/N- bromossuccinimida.
Realiza-se a reacção utilizando um derivado de amina representado pela fórmula geral I ou (V) e um derivado de ácido carboxilico representado pela fórmula geral (III) ou ípp-j em quantidades equímolares ou um deles em uma quantidade em excesso, no seio de um solvente orgânico inerte em relação à reacção tal como piridína, tetra--hídrofurano (THE), dioxano, éter, benzeno, tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano (DCE) , N,N--dimetilformamida (DMF), acetato de etilo ou acetonitrilo. A temperatura da reacção é escolhida eventualmente na dependência dos tipos de derivados da reacçáo.
Dependendo dos tipos de derivados da reacção, a adição de uma base tal como trietilamina, piridina, picolina, N,N--dimetilanilina, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio pode ser vantajosa em alguns casos do ponto de vista da aceleração da reacção. É possível utilizar igualmente piridina como solvente.
Processo de Preparação 2
A
X (Na fórmula reaccional anterior, cada um dos símbolos Ra e Rb representam um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo Alq).
Neste processo de preparação, obtém-se o composto de fórmula geral (1-3) realizando uma trifluoroacetilação do átomo de carbono adjacente â cetona de um composto representado pela fórmula geral (VI) e efectuando então a ciclízação fazendo-o reagir com um derivado de hidrazina.
Realiza-se a primeira fase de trifluoroacetilação deixando reagir o composto com um agente de luíífosa&tiiaçSo (o·,··;, exemplo, trifluorcacetato de etilo ou anidrido trífluoroacético) a uma temperatura compreendida entre -78 °C e a temperatura de refluxo no seio de «ís: solvente tal como metanoi, etanol, 1,3- -dimetilimidazolidin-2-ona (DMI) , THF ou DMF, na presença de uma base tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexanetildisilazida de metal alcalino, hidreto de metal alcalino, alquil-litio ou trietilamina.
Pode realizar-se a segunda fase da reacção de ciclização deixando reagir o composto obtido na primeira fase com um derivado de bidrazina no seio de um solvente tal como o metanol ou o etanol, ou sem solvente, na presença ou na ausência de um ácido tal como acido acético ou acido clorídrico, ou ácido de Lewis tal como isopropóxido de titânio (IV), cloreto de titânio (IV) ou complexo de trífluoreto de boro-éter dietílico. Pode realizar-se esta reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura de arrefecimento e a temperatura de refluxo.
Processo de Preparação 3 η.::.':
j nJ
O
Conforme se ilustra na fórmula reaccional anterior, este processo de preparação é um processo que se obtém um composto de fórmula geral (1-4) ou (1-5) mediante '.uca reacção de aininação redutora ou om derivado ae amina representado pela fórmula geral (II) ou (Vi com um derivado de aldeído representado pela fórmula geral (VII) ou (VIII).
Realiza-se esta reacção de aminação redutora deixando reagir ambos os compostos um com o outro no mesmo solvente inerte tal como no caso da amidação do processo de preparação 1, e reduzindo a base de Schiff assim formada após c seu isolamento ou directamente sem isolamento. É vantajoso realizar a formação da base de Schiff na presença do ácido de Lewis citado anteriormente, ácido p-toluenossulfónico, ácido adípico, ácido acético ou ácido clorídrico, catalisador na presença de peneiros moleculares ou hidróxido de potássio, agente de desidratação ou mediante eliminação da água formada utilizando um separado de Dean-Stark. A temperatura da reacção pode ser eventualmente ajustada encontrando-se de preferência compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Pode realizar-se a redução da base de Schiff a uma temperatura compreendida entre -20 °C e a temperatura de refluxo, mediante adição de um agente redutor tal como um complexo de hidreto metálico (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio) ou borano. Como alternativa, pode efectuar-se realizando a reacção medianxe utilização de um catalisador de redução (por exemplo, paládio sobre carvão ou níquel de Raney) a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 100 °C numa atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre a pressão ordinária e 50 kg/cm2, no seio de um solvente tal como metanol, etanol, acetato de exilo ou ácido acético, na presença ou na ausência de m ácido tal como ácido acético ou ácido clorídrico.
Pode realizar-se a N-alquilação nos átomos de azoto no anel mediante um processo de N-alquilação habitualmente utilizado, por exemplo, deixando reagir um derivado de amina com um composto de alquilo comportando um grupo eliminável habitual tal como um átomo de halogéneo ou um radical sulfona orgânico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de arrefecimento e a temperatura de refluxo no seio de um solvente inerte tal como çiMp, acetona, 2-butanona eu acetonitrilo ou sem solvente na presença ou na ausência de uma base tal como carbonato de potassic, trietilamina ou hidreto de sódio.
Além do que se disse anteriormente, podem realizar-se técnicas tais como a introdução de substituintes nos anéis respectivos, a modificação dos grupos e a eliminação dos grupos protectores pela maneira habitual. (Processo de Preparação dos Compostos Iniciais)
Os compostos iniciais dos processos de preparação citados anteriormente encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados facilmente através de processos bem conhecidos dos peritos na especialidade. processo de resolução
Isola-se e purifica-se cada um dos produtos reaccionais obtidos pelos processos de preparação citados anteriormente sob a forma de um composto livre, um seu sal, um seu hidrato ou um seu solvato. Pode preparar-se o sal por «a processo de formação de sal habitual. Realiza-se o isolamento e a purificação utilizando técnicas químicas habitualmente utilizadas tais corno extracção, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalízação e diversos tipos de cromatografia. Podem solar-se diversas formas e isómeros P'é.U>$ processos habituais recorrendo às diferenças flticç:··-' químicas entre os isómeros. Por exemplo, pode preparar-se os isómeros óptícos por «sexo de «m racémica convencional tal como cristalização fraccionada ou cromatografia. Além disso, pode sintetizar-se igualmente o isómero óptico a partir de um composto inicial apropriado opticamente activo.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 composto e fórmula geral I , (I') ou (I") é útil como um ingrediente activo de composições farmacêuticas. Dado que apresenta actividades inibidoras sobre CRACC e a produção de IL-2, é particularmente útil como um inibidor de CRACC ou a produção de IL-2. E também particularmente útil como um agente para a utilização na prevenção e no tratamento de doenças alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes em que se encontra envolvido o CRACC e/ou a produção de IL-2. a este respeito, exemplos de doenças alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes incluem diversas doenças em que CRACC e/ou a produção de IL-2 se encontram envolvidas tais como asma brônquica, psoriase, doenças atópicas, incluindo dermatite atópica, doenças inflamatórias do intestino, incluindo doença de Crohn, úlcera péptica, nefrite glomerular, hepatite, pancreatite, doença do colagénio, artrite reumatóide, osteoartrite e rejeição em transplante. A aplicabilidade dos compostos de fórmulas gerais (I), I ) e (I") às doenças mencionadas anteriormente é evidente dcs resultados de ensaios ín vitro sobre a inibição de CRACC e a produção de IL-2, que serão descritos mais adiante, bem como os; resultados de diversos ensaios realizados utilizando modelos animais para doenças tais como eosinofilía das vias respiratórias induzida por ar.tígénio como um modelo típico da asma brônquica, alguns modelos de doenças dependentes das células T e a artrite induzida pelo colagénic em murganhos. Além disso, visto que os compostos apresentam igualmente efeitos inibidores sobre a produção de IL-4, IL-5, MMP-1 e TNFa, tais resultados suportam igualmente a sua aplicabilidade às doenças mencionadas anteriormente. 0 efeito antiproliferativo do inibidor de CRACC sugere que ele deve ser útil na prevenção ou no tratamento de doenças proliferativas ou progressivas tais como tumores malignos, arteriosclerose, esclerose múltipla dos órgãos, diversos tipos de fibroses e quelóide após queimadura. De igual modo, visto que o inibidor de CRACC inibe a activação de células inflamatórias tais como mastécitos, leucócitos e astrócitos, que dizem respeito à inflamação em diversos tecidos periféricos ou cerebrais, pode esperar-se a sua acção na protecção dos tecidos de danos tais como danos de reperfusão isquemia, lesões cranianas, enfarto cerebral e enfarto do miocárdio.
Em particular, o composto de fórmula geral (I), (1' ) ou ( I ), que possui actividade inibidora selectiva de CRACC sobre VOCC, é útil na medida em que pode provocar a inibição de CRACC sem reacções indesejáveis induzidas pela inibição de VOCC no sistema nervoso central e no sistema cardiovascular. 0 que segue ilustra alguns ensaios e os seus resultados a fim de confirmar as acções farmacológicas dos compostos de fórmula geral (I), (!') ou (I").
(1) Actividade Inibidora de CRACC Dístribuiu-se uma suspensão de células Jurkat (6 x 106/mli carregadas com uss corante de fluorescência indicador do -ΖάΙϋίο fura-2 (1 μΜ) em porção de 100 μΐ em cavidades de uma microplaca de 96 cavidades. Induziu-se o aumento intracelular do cálcio estimulado por um inibidor da bomba de cálcio (tapsigargina) pela adição a cada cavidade de 100 μΐ de uma solução equilibrada de sal de Hank contendo um fármaco a ser ensaiado em uma concentração duas vezes superior a da concentração final e 2 μΜ de tapsigargina (concentração final, 1 μΜ) e, decorridos 30 minutos da adição, calculou-se a razão de intensidade de fluoreçcência (R) a partir de duas intensidades de fluorescência obtidas para comprimentos de onda de excitação de 340 nm/500 nm e 380 nm/500 nm, respectivamente. No cálculo de R, mediu-se a auto--flucrescência do fármaco a ser ensaiado num sistema isento de células e corrigiu-se o efeito da auto-fluorescência sobre a fluorescência fura-2.
Obteve-se a concentração intracelular do cálcio pela seguinte fórmula de cálculo com base numa reaccão máxima de R (Rmax) obtida pela estimulação com 25 μΜ de ionomicina, uma reacção mínima de R (Rmin), obtida pela estimulação de 5 μΜ de ionomicina + 1 mM de EGTA, uma eficiência de fluorescência (Sb2) de um corante de ligação do cálcio para um comprimento de onda de excitação de 380 nm/500 nm e uma eficiência de fluorescência (Sf2) de um corante de dissociação do cálcio para um comprimento de onda de excitação de 380 nm/500 nm. Fórmula de cálculo: Concentração intracelular de cálcio (nM) = 224 x [ (R - ornlu// tcSesç - R) ] x [Sf2/Sb2]
Utilizando a concentração intracelular de cálcio assim calculada na presença de una concentração pré-determinada de cada um dos fármacos e a do solvente de controlo, obteve-se uma razão de do influxo de cálcio (inibição de OEM/Q para calcular o sua ççntçrç:::ração: para inibir 50% de CRACC (valor de o;....: -
(2) Selectividade da inibição de CRACC contra VOCC
Distribuiu-se uma suspensão de neuroblastos de rato PC12-h5 (2 x 10'· ml) carregada com um corante de fluorescência indicador do cálcio fura-2 (1 μΜ) em porções de 100 μΐ em cavidades de uma microplaca de 96 cavidades. Induziu-se o aumento intracelular do cálcio estimulado com uma concentraqão elevada de cloreto de potássio mediante adição a cada cavidade de 100 μ de solução salina equilibrada de Hank que contém um fármaco a ser ensaiado em uma concentração duas vezes superior a da concentração final e 100 mM de KC1 (concentração final, 50 mM) e, decorridos 30 minutos da adição, calculou-se a razão da intensidade de fluorescência (R) a partir das duas intensidades de fluorescência obtidas para os comprimentos de onda de excitação de 340 nm/500 nm e 380 nm/500 nm, respectivamente. No cálculo de &<· mediu-se a auto--fluorescência do fármaco a ser ensaiado num sistema isento de células e corrigiu-se o efeito da auto-fluorescência sobre a fluorescência fura-2.
Calculou-se o valor de CI50 de inibição de VOCC pela mesma maneira que para a inibição mencionada anteriormente de CRAGC e comparou-se com a da inibição de CRACC. A actividade de inibição de CRACC (valor de CRI50) dos compostos dos Exemplos 1, 5, 32, 36, 38, 50, 53 e 72 e dos compostos conhecidos A e D (ambos adquiridos a partir de MYBRIDGB) encontra-se dentro da gama de 0,51 a 0,050 μΜ. Além disso, a actividade de inibição de CRACC destes compostos foi superior à da actividade de inibição de VOCC de um factor compreendido entre 16 e 200, mostrando assim selectividade. (3) Efeito inibídor sobre a produção de IL-2
Ensaiou-se o efeito inibidor sobre a produção de IL-2 a partir de células Jurkat de acordo com o processo descrito por S. Clare Chung et al. em Br. J. Pharmacol., 113: 861-868, 1394, e calculou-se o seu valor de
Os compostos dos Exemplos 1, 5, 32, 36, 38, 50, 53 e 72 e os Compostos A e D mostraram valores de CIr? de 1 ou inferior.
(4) Efeito do modelo de hiwersensibilidade de contacto induzido por TNCB
Em murganhos machos ICR com cinco semanas de idade (SLC), ensaiou-se o efeito da hipersensibilidade de contacto induzido por TNCB quando do mesmo modo que o processo descrito em Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc., 1994). Os compostos de acordo com a presente invenção inibiram a hipersensibilidade de contacto induzida por TNCB de uma maneira dose-dependente. (5) Efeito inibidor sobre a hepatite em murganhos induzida por concanavalina A (ConA)
Realizou-se este ensaio em quatro murganhos fêmeas Balb/c (SLC) com cinco semanas de idade, utilizando um processo análogo ao processo referido por G. Tiegs et al. em J. Clin. Invest., 90: 196 - 203 (1992). Os compostos de acordo com a presente iovo·inibiram a hepatite induzida por ConA de uma maneira dose-dependente, (6) Efeito inibidor sobre a artrite induzida por colaqénio em
Ensaiou-se o efeito inibidos sobre a artrite em cinco murganhos K&/1J com cinco semanadas de idade (Charkes Ri ver Japão), por uma maneira análoga aos processos referidas por Fumio Nishikaku e Yoshihiko Koga em Immunopharmacology, 23, 65 - 74 (1993) e por Fuminori Kato, Masanao Nomura e Kyoko Nakamura em Armais of the Rheumatíc Dísease, 55, 535-539 (1996). Os compostos de accrdo com a presente invenção mostraram uma inibição significativa sobre a artrite. (7) Efeito inibidor sobre a eosinofilia das vias aéreas induzida pelo antigénio no rato
Em ratos BN machos com quatro semanas de idade (Charles River Japão), ensaiou o efeito inibidor sobre a eosinofilia das vias aéreas induzida pelo antigénio quase pela mesma maneira que o processo referido por W. Elwood et al. em Inflama. Res.r 44: 83 - 86 (1995). A este respeito, administrou-se o fármaco 30 minutos antes da exposição ao antigénio no caso da injecção intravenosa ou 1 hora antes e 3 horas após a exposição antigénio no caso da administração por via oral.
Neste modelo, os compostos de acordo com a presente invenção inibiram de leucócitos totais infiltrados e dos eosinófilos infiltrados nas vias aéreas.
Pode preparar-se uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral (Ir) ou um seu sal e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por um processo oti llsdo correntemente recorrendo a pelo menos um dos compostos representado pela fórmula geral pl' ) ss os ato» sais e a um oslcolo para u.sc: clinico, uma carga e murros sssttrsss habitualmente utilizados em preparações farmacêuticas. A sua administração pode efectuar-se quer mediante administração oral sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e similares quer mediante administração parentérica sob a forma de injecções intravenosas, intramusculares e similares, supositórios, preparações de absorção percutânea e similares. A composição sólida para utilização na administração oral de acordo com a presente invenção é utilizada sob a forma de comprimidos, pós, grânulos e similares. Numa tal composição sólida, mistura-se uma ou mais substâncias activas com pelo menos um diluente inerte tal como lactose, manitol, glucose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, poiivinilpirrolidona ou silicato de alumínio e magnésio. Pelos processos habituais, a composição pode conter outros aditivos além do diluente inerte, tal como um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio ou similares), um agente desagregante (por exemplo, glicolato de cálcio e celulose ou similares), um agente estabilizante (por exemplo, lactose ou similares) e um agente que assiste a solubilização (por exemplo ácido glutâmico, ácido aspártico ou similares). Se necessário, pode revestir-se os comprimidos ou as pastilhas com películas de um açúcar ou de uma substância gástrica ou entérica tal como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou similares. A composição líquida para a administração oral inclui emulsões, xaropes, elixires e similares aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e contém um diluente inerte geralmente utilizado ftl como água purificada ou etanol. Méit o diluente inerte, esta pode conter igualmente agentes auxiliares tais como um agente molnante, um agente suspensores e similares, bem como edulcorantes, aromatizantes, aromáticos e anti-sépticos.
As injecções para utilização de administração parentéricâ incluem soluções, suspensões e emulsões assépticas aquosas ou não aquosas. Exemplos ád diluente para utilização nas soluções ou suspensões aquosas incluem água destilada para uso em injecções e soro fisiológico. Exemplos do diluente para utilização nas soluções e suspensões não aquosas incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de plantas (por exemplo, azeite ou similares), álcool (por exemplo, etanol e similares), e polisorbato 80. Uma tal composição pode conter ainda agentes auxiliares tais como um agente anti-séptico, um agente molhante, um agente emulsionante, um agente dispersante, um agente estabilizante (lactose por exemplo) e um agente que assiste a solubilização (ácido glutâmico ou ácido aspártico, por exemplo). Estas composições são esterilizadas mediante filtração através de um filtro que retem as bactérias, mistura com um germicida ou irradiação. Como alternativa, elas podem ser utilizadas tornando em primeiro lugar a composição sólida estéril e em seguida dissolvendo-os em água estéril ou num solvente estéril para injecção antes da sua utilização.
No caso de administração por via oral, uma dose diária apropriada encontra-se geralmente compreendida entre 0,001 e 10 mg/kg de peso do corpo, e a dose diária é administrada uma vez ao dia ou dividida em 2 a 4 por dia. No caso de injecção intravenosa, uma dose diária apropriada encontrasse geralmente compreendida entre cerca de §,0001 e 1 mg/kg de peso do corpo, e a dose diária é administrada usva vez durante vários dias, ou s&ss vez ao dia ou dividida em uma pluralidade de doses por dia. A dose é eventualmente decidida tendo em consideração os sintomas, a idade, o sexo e similares de cada paciente a ser tratado.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
No que se segue descreve-se a presente invenção com mais pormenor ainda com base em Exemplos. Os compostos de acordo com a presente invenção não são limitados aos descritos nos Exemplos seguintes. A este respeito, os processos para a preparação dos compostos utilizados como material inicial a serem utilizados nos Exemplos são descritos como Exemplos de Referência.
Exemplo de Referência 1
Adicionou-se metóxido de sódio a uma mistura de 2-acetiltiazole e metanol enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a agitação a temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se trifluoroacetato de etilo a solução reaccional enquanto se arrefeceu com gelo. Após agitação durante 19 horas enquanto se aqueceu a refluxo, purificou--se pela maneira habitual. Em seguida, adicionaram-se metilo hídrazina, ácido acético e etanol a mesma. Após agitação durante 30 minutos enquanto se aqueceu a refluxo, submeteu--se a uma purificação pela maneira habitual para se obter o
Exemplo de Referência 2
Adicionou-se uma solução de n-butilo lítio-n-hexano (1,6 M) a uma mistura ae diisopropilamina e THF I temperatura de -30 ou inferior, seguida por agitação a uma temperatura compreendida entre -30 e -50 °C durante 15 minutos. Em seguida, adicionou-se 2-propioniltiofeno & solução reaccional a uma temperatura igual a -60 "C ou inferior, seguida por agitação à temperatura de -60 °C ou inferior durante 90 minutos. Adicionou-se a solução reaccional a uma mistura de anidrido trifluoroacético e THF, que se arrefeceu a temperatura de -60 HA Após agitação à temperatura de -60 °C durante 1 hora, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para se obter um óleo de cor castanha. Adicionaram--se cloridrato de hidrazina e etanol a este óleo de cor castanha. Após agitação a temperatura de 50 °C durante 2 horas, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para se obter o sob a forma de um sólido de cor castanha.
Exemplo de Referência 3
Adicionou-se uma solução de n-butilo litio-n-hexano (1,6 M) a uma mistura de 3-(2-tienil)-5-trifluorometil)-1H--pirazole e THF a temperatura de -60 °C ou inferior, seguida pela agitação a uma temperatura 0 °C durante 50 minutos. Adicionou-se cloroformato de etilo a solução reaccional a temperatura de -60 °C. Após agitação a temperatura de -78 °C durante 1 hora, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para se obter uma mistura de 5-(l-etoxicarbon.il-5-"telf ~o. : ' "<·· olato de etilo e ' ’ " .„ -íl)-tiofeno-2-carboxílato de etilo sob a forma de um sólido de cor amarela claro. Em seguida, agitou-se I temperatura ambiente durante 3 dias uma mistura desta mistura com bicarbonato de sódio, etanol, 1,4-dioxano e água, e submeteu--se a purificação pela maneira habitual para se obter o 5—(5- etilo, sob a forma ae cristais pulverulentos incolores.
Hidrolisou-se este Ultimo com uma base pela maneira habitual para se obter o acido ; 5···ϊ;·:..1 flúor··', -):;1··ρύ':ύ;:·/1 -.1-- ii ; - -tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo de Referência 4
Adicionou-se uma solução de n-butilc litio-n-hexano (1,6 M) a uma mistura de 2-(l-metil-3-trifluorometil-lH--pirazol-5-il)-tiazole e THF à temperatura de -50 °C ou inferior, seguida por agitação a temperatura de -50 °C ou inferior durante 90 minutos. Adicionou-se cloroformato de etilo à solução reaccional a temperatura de -20 "C ou inferior. Após agitação a temperatura de -20 "C ou inferior durante 15 minutos, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para se obter o 1 ·· · : -1¾111 · 3 -1r 1 f i teu: orno>:.1 i -!H--pirazol-5-il)-tiazole-5-carboxilato de etilo. Hidrolisou-se este último com uma base pela maneira habitual para se obter o ácido 1'·' í-;oo' -tiazole-5-carboxilico.
Exemplo de Referência 5
Agitou-se a temperatura ambiente durante 9 horas uma mistura de 5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-tiofeno-2--carboxilato de etilo, iodeto de etilo, carbonato de potássio e DMF. Eluiu-se o residuo por um tratamento habitual mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente; n-hexano; acetato de etilo = 15:1) para se obter o 5-(i-etil-5-trifluorometil--1H ·" ρ 1 ta ao .1 ·" .1-- 1:1} 111 fííiíúE·' "'í; ·" da t fc g rí.Ipíg de etilo sobre a forma de cristais com a forma ae agulhas incolores, De igual modo, mediante alteração do eluente da cromatografia de gel de sílica para n-hexano: acetato de etilo = 10:1, 5-(l-etil- etílo sob a forma de um óleo de cor amarela clara. Mediante hidrólise destes compostos com uma base pela maneira habitual, obteve-se a) ácido 5-(l-etil-5-trifluorometil-lH-
rutsiSti 1 c£···;r.·:: -.1 ··cu rbox.U..· có e b) ácido 5-(l-etil-3-:u-cira:uv l ·· 3»11 :··- irví.uc:,:··" 1 ~ca ; bcx 11icc*
Exemplo de Referência 6
Obtiveram-se a) ácido 5-(l-isopopil-5-trifluorometil--lH-pirazol-3-il)-tiofeno-2-carboxílico e b) ácido 5— (1— -ia: c COC.i 1. -·/ e..rd í lu;:: rcmat:.!. I talei ·· 1 -11; -ti cÍCs:;C-2-oAr;btt·· xílico pela mesma maneira que se descreveu no Exemplo de Referência 5.
Exemplo de Referência 7
Deixou-se reagir 4-t;cti 1 -3-11-111 bi. 1 j -3-1.·:if luo r©Sb 1 i 1 --lH-pirazole com uma solução 1,0 M de n-butilo lítio-n--hexano. Em seguida, adicionou-se cloroformato de etilo a temperatura de -50 °C ou inferior. Após agitação a temperatura de -50 °C ou inferior durante 30 minutos, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para se obter um óleo de cor amarela. Mediante hidrólise deste último pela maneira habitual, obteve-se o ácido 5-(4-metil- a forma de cristais incolores em pó.
Exemplo de Referência 8
Agitou-se a temperatura ambiente durante 90 minutos uma mistura de âcidc 5- (l-metil-3-trifluorometil-lH-cioreto de oxalilo, DMF e DCE e tratou-se então pela maneira habitual para se obter o tiofeno-2-carbonilo sob a forma de um sólido de cor castanha. Exemplo de Referência 9
Agitou-se à temperatura de 50 durante 30 minutos uma mistura de ácido 5-(l-metil-3-trifluorometíl-lH-pirazol-5--íl)-tíofeno-2-carboxílico, difenilfosforil-azida, tri-etilamina e tolueno. Em seguida, adicionou-se terc.-butanol a solução reaccional. Após agitação a temperatura de 80 °C durante 5 horas, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para se obter o 3- ?} *··*$t .>.- 3-r 1 f.1 u-úil -'! H -pirazol-5-il)-tiofeno-2-carbamato de terc.-butilo sob a forma de cristais de cor amarela clara.
Exemplo de Referência 10
Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 dias uma mistura de 5 - çl -ia 1 :i 1 - 3 -1 r i f t i 1 ™ I Er pi f as: 5 ~ £ 1| - -tiofeno-2-carbamato de terc.-butilo, ácido trifluoro-acético e diclorometano e submeteu-se então a purificação e a formação de sal pela maneira habitual para se obter o c 1 oridrato de 5~ i ~·tieg3, 1 }»1 -asati l™ 3™11 ií 1 udrs*11.1 -lH-pirazole sob a forma de cristais em pó de cor amarela clara.
Exemplo de Referência 11
Adicionaram-se zinco em pó e cloreto de amónio a uma solução etanólica aquosa de 1- fluorometil)-lH-pírazo]e enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a agitação à temperatura de 20 °C ou inferior durante 30 minutos. Eliminou-se a matéria insolúvel na solução reaccional mediante filtração sobre Celite e tratou--se em seguida o filtrado pela maneira habitual para se obter ο I- ;4-hidroxiaminofenil)-3,5-bis-(trifluorometil)-lH-píra-zole sob a forma de um sólido incolor.
Exemplo de Referência 12
Adicionou-se uma mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N e etanol a uma mistura de 5-(l-metil-- 5" t r i £ 1 uo t il-lB - p 1 ra rM i 1 j - ti v f 11 o ·· 2 - cc t c ox 1 a 1 ú o i ào, nitrato de prata em pó e etanol enquanto se arrefecia com gelo. Após agitação a temperatura ambiente durante 1 hora, submeteu-se a purificação pela maneira habitual para -se obter o ácido 5-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3--il)-tiofeno-2-carboxílico sob a forma de um pó incolor.
Exemplo 1
Agitou-se durante a noite á temperatura ambiente uma mistura de 108 mg de ácido 4-metiltiazole-5-carboxílico, 223 152 5' .« ν·\ í.'·: r " !v;v mg de mg de cloridrato de WSCD e 5 ml de DCE. Adicionou-se 10 ml de água á mistura reaccional e extraiu-se o produto assim formado com uma mistura solvente constituída por 5 ml de éter dietílico e 10 ml de acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ácido clorídrico IN, com uma Sbi&çlío aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com salmoura saturada por esta ordem. Seccu-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se então sob pressão reduzida. Purificou-se e resíduo assim obtido mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1 - 2:1} e recristalízou-se a então a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-he-xano para se obter 143 mg de ii~óy - l áp S~M ? (tri.i luorem·?1·"· til)-lH-pirazol-l-il]-tiazole-5-carboxianilida sob a forma de agulhas incolores.
Exemplo 2
Adicionaram-se 88 mg de cloreto de 4-clorobenzoílo e 2 ml de THF a uma mistura de 150 mg de 4-[3,5-bis(trifluorome-til)-ΙΗ-pirazol-l-il]-anilina, 57 mg de trietilamina e 2 ml de THF enquanto se arrefeceu com gelo, seguida pela agitação a temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água a solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado com acetato de etilo e lavou-se então o extracto com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura saturada por esta ordem. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em seguida sob pressão reduzida. Mediante recristalização do resíduo a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-he-xano, obtiveram-se 105 mg de 4-cloro-4'-[3,5-bis(trifluorome-til)-ΙΗ-pirazol-l-il]-benzanilida sob a forma de cristais incolores em pó.
Exemplo 3
Agitou-se â temperatura ambiente durante 3 dias uma mistura constituída por 360 mg de 4'-cloro-5-(4-rnetil-5- - tiof-©nb~2-a'£bé^i:ã;hiiid.á:, 199 mg de íodeto de metilo, 129 mg de carbonato de potássio e 5 ml de DMF. Adícionaram-se 10 ml de água à solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado som acetato de etilo e em seguida Lavou-se o extracto com salmoura saturada.
Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1) e recristalizou-se a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano para se obter 13 mg de ' ( -il)-tiofeno-2-car-boxianilida sob a forma de cristais incolores em pó.
Exemplo 4
No tratamento cromatográfico de coluna sobre gel de sílica do Exemplo 3, recristalizou-se um composto eluído a partir do composto do Exemplo 3 a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e hexano para se obter 86 mg de ► . -pirazol-5-il)-tiofeno-2-carboxianilida sob a forma de cristais incolores em pó.
Exemplo 5
Adicionou-se uma mistura de 150 mg de cloreto de 5— (1— -mét i 1 - 3 - ir i f 1 uo r orne 111 -· 1H --plraro I -·· b ·!. i} i o fé mx -3- ca x bcn. i i. c e 1,5 ml de diclorometano enquanto se arrefeceu com gelo a uma mistura de 68 mg de 2-cloroanilina, 42 mg de piridina e 2 ml de diclorometano, seguindo-se a agitação durante 30 minutos a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, extraiu-se c produto assim formado com acetato oe etilo e em seguida lavou-se o extracto com salmoura afat&rãds» Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro e concenrrou-se então sob pressão reduzida.
Recristalizou-se o resíduo resultante a partir de etanol para se obter 80 mg de i!<-ulooo-o·^Π.**'®?;oll razol-5-il)-tiofeno-2-carboxi-anilida sob a forma de cristais incolores.
Exemplo 6
Adicionaram-se 295 mg de cloreto de 5-(l-metil-3- de THF a uma mistura de 202 mg de cloridrato de 2-amino-l--metilpirrole, 553 mg de carbonato de potássio, 2 ml de THF e 4 ml de água, seguindo-se a agitação a temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água â solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado com acetato de etilo e lavou-se então o extracto com ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água por esta ordem. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente; n-hexa-no:acetato de etilo = 2:1 - 3:2) e em seguida recristaiizou--se a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano para se obter 126 mg de N-(l-me- -tiofeno-2-earboxamida sob a forma de cristais em pó de cor amarela clara.
Exemplo 7
Adicionaram-se 150 mg de cloreto de 5-(l-metil-3-de THF a uma mistura de 1 ml de uma solução aquosa de etílamína a 70% e 2 ml de THF, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água a solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado com acetato de etilo e lavou-se em seguida o extracto com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Reeristalizou-se o residuo resultante a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano para se obter 96 mg de N-etil-5-(l-metil-3--::rif 1 bg.rássèti 1 râtol-?>'i11 -1ioíAbó··'':1-¾¾sob a forma de cristais em pó incolores .
Exemplo 8
Adicionaram-se 100 mg de cloreto de 5-(l-metil-5- de diclorometano a uma mistura de 68 ml de 2-aminotiazole, 1 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 1 ml de diclorometano, seguida por agitação a temperatura ambiente durante 5 horas, Adicionou-se água a solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado com acetato de etilo e lavou-se em seguida o extracto com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano;acetato de etilo = 4:1 - 2:1) e lavou-se em seguida com étv.r dietílico para se obter 68 mg de i i;; rorc-met L ·· í.H--tu;- t-h i j "Η- 12~íiatól 1 ij--tiofeno-2-carboxamida sob a Forma de um sólido incolor.
Exemplo 9
Adicionaram-se 250 mg de metóxido de sódio a uma mistura de 1,00 g de 3'-acetil-4-clorobenzanilida e 10 ml de metanol enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicioncu--se 0,522 ml de trifluoroacetato de etilo a solução reaccional enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a agitação sob aquecimento a refluxo durante 3 dias. Adicionaram-se 50 ml de água à mistura reaccional, extraiu--se o produto assim formado com acetato de etilo e lavou-se em seguia o extracto com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano;acetato de etilo = 2:1 - 1:1) para se obter um álcool de cor amarela clara. Agitou-se uma mistura deste óleo com 0,122 ml de metilo hidrazina, 1 ml de ácido acético e 10 ml de etanol enquanto se aqueceu a refluxo durante 15 horas. Após arrefecimento espontâneo, concentrou--se a solução reaccional sob pressão reduzida. Após adição de acetato de etilo, lavou-se o resíduo assim obtido com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura saturada por esta ordem. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se então sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano: acetato de etilo =6:1) e recristalizou-se então a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano para se obter 60 mg de 4·····o 1 ore·· '='' - Π -rs·*s; 1 j ~ :5~ ··. y i~ i I ηοχοϊ-ΐ* 111 -1K ···].· i r a λο 1 - 3 - .11--¾¾ n i 1d ·* sob a forma de cristais pulverulentos incolores.
Exemplo 10
No tratamento cromatcgráfico sobre coluna de gel de sílica do Exemplo 9, recristalizcu-se um composto eluído após o composto do Exemplo 9 a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e hexano para se obter 134 mg de 4 cloro 3' (1-ma:: ii-3-ι ri Π il ·· ;r.:! ··!·· i ' - -benzamlida sob a forma de cristais pulverulentos incolores.
Exemplo 13
Agitou-se durante a noite a temperatura ambiente uma mistura de 198 mg de ácido 1-terc.-butoxicarbonil-piperidina--4-carboxílico, 206 mg de 4-[3,5-bis(trifluorome-til)-lH-pi-razol-l-il)-anilina, 172 mg de cloridrato de WSCD e 3 ml de THF. Após adição de acetato de etilo, lavou-se a solução reaccional com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com ácido clorídrico IN e com salmoura saturada por esta ordem. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se então sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexa-no:acetato de etilo = 7:1-5:1) para se obter 279 mg de 4 —[4 — ~ [ 3, 3-bi s: 111'if IsJbr ;? -1X-fí.1 Pa P:oi -1 -11 i - fesii I and r;ç-ça >:bo ·· nil]piperidina-l-carboxilato de terc.-butilo sob a forma de um sólido amorfo incolor. Adicionara-se 2,60 ml de uma solução em acetato de etilo de ácido clorídrico 4N a uma mistura de 263 mg deste sólido e 2,6 ml de acetato de etilo, seguindo-se a agitação a temperatura ambiente durante 2 horas e 45 minutos. Concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se ètffr dietílico ao resíduo assim obtido e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Mediante recristaiização do resíduo resultante a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano, obtiveram-se 201 mg de cloridrato de [4'-[3,5-"Í:> 1V i:: ϊ:: 1 i 1ãvã voe* ) X) "XIf"pipam 1 ~ 1" ; X ] "pf í" ? 1 dita“€·“ Cãrfe-Oãf “ anilida sob a forma de cristais pulverulentos incolores.
Exemplo 16
Adicionaram-se 461 mg de isocianato de 4-clorofenilo a uma mistura de 540 mg de 5·· ·:. 1 ••rsct 11 ·· j·· ti! iliOròítòixi··· 1H~ -pirazol-5-ii)-piperidina e 5 ml de THF enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a agitação durante a noite a temperatura ambiente. Adicionaram-se 10 ml de água a solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado com acetato de etilo e em seguida lavou-se o extracto com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em seguida sob pressão reduzida. Adicionou-se uma mistura de solventes constituída por acetona e èt« dietílico ao resíduo assim obtido, eliminou-se insolúvel mediante filtração e em seguida concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexa-no:acetato de etilo = 1:1) e recristalizou-se em seguida a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano para se obter 391 mg de 3í 1 55r omet ílllH-pi ra&òi-- 5 -II; -pipéridínâ-l-eárh-ósti&n 11 i-da sob a forma de cristais pulverulentos incolores.
Exemplo 17
Agitou-se durante a noite a temperatura ambiente uma mistura constituída por 300 mg de ácido 1-tritíl-lH-imidazo-le-4-carboxílico, 200 mg de 4-[3, 5-bís(trifluorometil)-lH-pi~ razol-l-il)-anilina, 162 mg de clorídrato de WSCD, 0,5 ml de DMF e 4 ml de THF. Adicionaram-se 10 ml de água â solução reaccional, extraiu-se o produto assim formado com acetato de etilo e em seguida iavou-se o extracto com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se então sob pitMâ reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etilo =3 Em seguida, adicionou-se 0,1 ml de ácido clorídrico concentrado e 3 ml de acetona, seguindo-se a agitação durante a noite a temperatura ambiente. Concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se étex dietílico ao resíduo assim obtido e em seguida concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Adicionou-se uma mistura de solventes constituída por etanol e éter dietílico ao resíduo assim obtido, removeu--se a matéria insolúvel mediante filtração e em seguida concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1 - 2:3) e recristalizou-se então a partir de uma mistura de solventes constituída por acetato de etilo e n-hexano, obtendo-se deste modo 35 mg de [4'-[3,5-bis(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]- sob a forma de cristais pulverulentos incolores.
Obtiveram-se outros compostos dos Exemplos indicados nos Quadros 2 e 3 seguintes pela mesma maneira que a que se escreveu nos Exemplos mencionados anteriormente. As fórmulas de estrutura e as propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos de Referência encontram-se indicadas no Quadro 1 que se segue, e as fórmulas de estrutura e as propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos encontram-se indicadas nos Quadros 2 e 3. A este respeito, os compostos com as estruturas químicas indicadas nos Quadros 4 e 5 podem ser preparados facilmente quase da mesma maneira que os processos descritos ncs Exemplos anteriores ou processos de preparação, ou mediante aplicação aos mesmos de ligeiras modificações evidentes de per si para os peritos na especialidade,
As abreviaturas nos quadros são Rex: Exemplo de Referência; Ex: Exemplo; Co: número do composto; Sy: processo de preparação (cada numeral mostra o número correspondente do Exemplo mencionado anteriormente, indicativo de que o composto foi produzido pela mesma maneia do Exemplo citado anteriormente); Str: fórmula de estrutura; Dat: propriedades físico-químicas (F: EAE-EM (Μ + H)'; FN: FAB-EM (Μ - Η)"; E: EI-EM; M: ponto de fusão ["C]; (d): decomposição; Nl: pico caracteristico δ ppm de RMN (DMSO-d6, TMS como padrão interno) ; N2: pico caracteristico δ ppm de RMN cC$CX·*, TMS como padrão interno); e *! ausência do grupo.
Quadro 1
Rfx Str Dat 1 r.}( pjf ** N2: 4,32 (3H, s) , t, tç Π||, <?} 7,45 (1H, d, J=3,3 Hz) , 7, 93 m, d, J=3,0 Hz) 2 M. J*' H HNf m- F,C Me N2: 2,29 (3H, s), 7,16 (1H, dd, 3,7 Hz), 7,25 f 11¾ dd, J=4,0, 1,0 Hz), 7,44 (1H, dd, 1,0 Hz), 10,86 (1H, brs) 3 Nl: 7,07 (1H, s), 7,60 ílS, d, J=3,7 Hz), 7,76 (1H, d, J=3,7 Hz), 14,42 (1H, brs) continuação η ^ ^ fcí í> % * Ϊ3 2 · 17:, sb v F c Nl: 1,42 (3H, t, J=7,l Hz), 4,30 H , q, J=7,21 Hz), 7,46 H , s), 7,58 H d, J-3,9 Hz), 7,71 (1H, d, J=3,6 Hz), 13,18 (1H, brs) 5b) M ê ^ ro^^oooH •fT- r;Sb, Nl: 1,39 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,2 Hz) , 7,15 r ti, 7,53 (1H, d, J=3, 9 Hz), 7,80 {W,t d, J=3,9 Hz), 13,46 (1H, brs) νΙΤΎΓ^Ι^ f 57 -
Nl: 2,28 (3H, s), 7,53 (1H, d, ! tW. T $ i F,C Ma K- ri & < Ji w & J=3,9 Hz), 7,81 (1H, d, J=3,9
Hz), 13,53 (1H, br), 14,11 (1H, brs) 'n2:......4,03.......[3η'Γ'ΤΠ.......6/78....... 7,30 H d, J=4,4 Hz) , 8,00 (1H, ! i d, J = 3,9 Hz) 2 1.................p..... rs o \ / ji W? l ;> ,;v<: " * t, bíí Ϊ fc, fi 5/ Â y ] i íF S JtJ | S N D· * H | /1/ s), 6,50 ) 6,57 (1H, s) , 6,91 (1H, d, 6b i ! ϊΡ( - Λ/Λ -4,68 (1H, na), 7,32 (1H, s) , 7/47 , 7,50 (1H, d, iPr f
±JI jr s cV **
F*C (1K, d, J=3,9 Hz) Nl: 1,44 (6H, d, 4,77- -4,88 (1H, m), 7,08 (1H, s) , 7,47 (1H, d, 7/8 0 (1H, d, continuação 10 NHâ FX HCi • * Nl: 3,96 (3H, J=3,9 Hz), 6 (1H, d, J=3,9 v sT FX“t ·? «i í» r3w
continuação
Quadro 3
hl
continuação
continuação
continuação
Os compostos dos Exemplos 9 e 10 estão de acordo com as fórmulas gerais (I') e (I") apenas, e os dos Exemplos 7, 13, 16, 34, 41, 62, 74 e 77 estão de acordo com a fórmula geral (I") apenas.
Lisboa, 20 de Julho de 2007

Claims (11)

1. Cerivado de pirazole de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico
na qual o simbclo D representa um grupo pirazolilo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, -C2-5 alcenilo, -C2-6 alcinilo, halogenoAlq-, cicloalquilo, -Ο-Alq, -COO-Alq e -Hal, em que pelo menos um dos referidos substituintes é um grupo trifluorometilo; o símbolo Alq representa um grupo alquilo e o grupo cicloalquilo é um grupo cicloalquilo Sp-gí; o símbolo n representa o número 0 ou 1; 0 símbolo B representa um grupo 1,4-fenileno ou um grupo de anel heteroaromático monocíclico divalente; o símbolo X representa um grupo -NH-CO ou -CO-NH-; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes de grupo F, um grupo heteroarilo fundido monocíclico ou dicíclico que pode comportar um ou mais substituintes de grupo F, ou um grupo cicloalquilo, ou os símbolos A e X, conjuntamente, formam um grupo de fórmula
o símbolo F consiste em -Alq, "-Cí,,,;. alcenilo, -C2-6 alcinilo, -Hal, -NH(Alq), -N(Alq)2, -N02, -CN, -OH, -O-Alq, -O-CO-Alq, -SH, -S-Alq, -COO-Alq, -CO-Alq, -CHO, -CONH (Alq) , -CON(Alq)2, -SO-Alq, -S02NH2, cicloalquílo, -O-Alq-O-, halogenoAlq-, (Alq) , \:q-- λ; (Aiq) ;· §
com a condição de (1) quando o símbolo D representa 3,5-bis-(trifluorometil)- -lH-pirazol-l-ilo, o símbolo n representa o número 0, o símbolo B representa um grupo 1,4-feníleno e o símbolo X representa um grupo NHCO, 0 símbolo A representa um grupo diferente de 4-metil-l,2,3-tiadiazole~5~ilo, e (2) quando o símbolo D representa um grupo l-metil-5--trifluorometil-lH-pirazol-3-ilo, o símbolo n representa o número 0, o símbolo B representa um grupo tiofeno-2,5-diilo e o símbolo X representa um grupo CONH, o símbolo A representa um grupo diferente do grupo 4-clorofenilo.
2. Derivado ou sal de acordo com a reivindicação 1,.,· em que o símbolo n representa o número 0.
3. Derivado ou sal de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que o símbolo D comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, halogenoAlq- e -COO-Alq.
4. Derivado ou sal de acordo com a reivindicação 1., em que o grupo F consiste em -Alq, -c2-6 alcenilo, -03...,. tíMnilcq -Hal, -NH2, -NH(Alq), -N (Alq) -N02f -CN, -OH, - -O-CO-Alq, -SH, -S-Alq, -COO-Mg, -CHO, -CONHo, -CONH (Alq), -CON (Alqh, -S02-Alq, e
5. Derivado ou sal de acordo com a reivindicação 1,, em que o símbolo B representa um grupo 1, 4-fenileno ou representa um anel heteroaromático o qual e escolhido de entre tiofeno, furano, pirrole, imidazole, tiazole, oxazole e piridina; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substitaintes do grupo F, ou representa um grupo heteroarilo o qual e escolhido de entre tienilo, furanilo, pirroliio, imídazolílo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxanilo, ftalazinilo, imidazopiridilo, quinazolinilo e cinolinilo e pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, ou representa um grupo cicloalquilo, ou os símbolos A e X formam conjuntamente um grupo de fórmula
* grupo F consiste em -Alq, alcenilo, -C2-s alcinilo,
6. Derivado ou sal de acordo com as reivindicações 2., 3. e , em que o símbolo B representa um grupo I* -fenileno ou representa um anel heteroaromático o qual é escolhido de entre tiofeno, furano, tiazole e piridina; e o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes escolhidos de entre -Alq, -Hal, ou N02, -CN, -OH, -Ο-Alq e representa um grupo heteroarilo o qual e escolhido de entre tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadíazolilo, piridilo, pirazínílo e isoquinolilo e pode ser substituído por um grupo representado pelo símbolo -Alq ou representa um grupo cicloalquilo.
7. Derivado ou sal de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o símbolo D representa um grupo lH-pirazol-5-ilo substituído por pelo menos um grupo trifluorometilo ou um grupo lH-pírazol-l-ilo substituído por pelo menos um grupo trifluorometilo; ou em que o símbolo D representa um grupo l-metil-3-trifIuorometil-1H- 1¾ e o símbolo A representa um grupo fenilo o qual pode ser substituído por um átomo de halogéneo; ou em que o símbolo D representa um grupo l-metil-3- e o símbolo A representa um grupo fenilo o qual pode ser substituído por um grupo representado pelo símbolo -Alq ou por átomos de halogeneo; ou em que o símbolo D representa um grupo 3,5- , ' e se escolhe o símbolo A de entre grupos tiazolilo, tiadíazolilo, tienilo e piridilo e encontra-se eventualmente substituído por grupos representados pelo símbolo -Alq.
8. Composição farmacêutica que compreende um derivado de pirazole de fórmula geral (I') ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o útttò de vista farmacêutico
na qual o símbolo D representa um grupo pirazolilo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre -Alq, alcenilo, Kb.-á alcinilo, halogenoAlq-, -cicloalquilo, -Ο-Alq, -COO-Alq e -Hal em que pelo menos um dos referidos substituintes é um grupo trífluorometilo; o símbolo Alq representa um grupo alquilo e cicloalquilo representa um grupo cicloalquilo vo.síí o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo fenileno ou um grupo de anel heteroaromático monocíclico divalente; o símbolo X representa um grupo -NH-CO- ou -CO-NH-; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo heteroarilo fundido monocíclico ou dicíclico que pode comportar um ou mais substituintes do grupo f, ou um grupo cicloalquilo, ou os símbolos A e X formam conjuntamente um grupo de fórmula
íi..;: alcinilo, -OH, -O-Alq, , halogenoAlq--SO-Alq, ASO# (Alq) rj e 0 grupo F consiste em -Alq, alcenilo, - -Hal, "IsB;·;, -NH(Alq), -N(Alq);>, ~N02, -CN, -0-C0-A.lq, -SH, -S-Alq, -COO-Alq, -CO-Alq, -CHO 1 -CONH2, -CONH(Alq), -CON(Alq)2, -S02-Alq, -SO2NH2, -cicloalquilo, -Alq-CHO, ''·Α.:ρ'·ηΟ.;:·ΑΙ;, ••Mq-sò-qq;::&b:p , -Alq -Alq-arilo.
9. Composição dê acordo com a reivindicação 1., em que o símbolo D representa um grupo lH-pirazcl-5-ilo substituído por pelo menos um grupo trifluorometilo ou um grupo lH-pira- zol-1-ilo substituído por pelo menos um grupo trifluorometilo; ou em que o símbolo D representa um grupo 1- e o símbolo A representa um grupo fenilc que pode ser substituído por átomos de halogéneo; ou em que o símbolo D representa um grupo l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-ilo, o símbolo A representa um grupo fenilo e o grupo F consiste em grupos representados pelo símbolo -Alq e por átomos de halogéneo, ou em que o símbolo D representa um grupo 3,5- -bis(trifluorometil)-lH-pirazol-l-ilo e o símbolo A | escolhido de entre tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo e piridilo e encontra-se eventualmente substituído por grupos representados pelo símbolo -Alq.
10. Utilização de um derivado de pirazole de fórmula geral (Ir) tal como definido na reivindicação 8. ou 9., ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na preparação de um medicamento para inibir a produção de IL-2, ou para prevenir ou para tratar doenças alérgicas, inflamatórias ou autoimunes, ou para a prevenção ou o tratamento de asma brônquica ou artrite reumatóide.
11. Utilização de um derivado de pirazole de fórmula geral (I") ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de um medicamento para inibir CRACC
na qual o símbolo D representa um grupo pirazolílo que comporta 1 a 3 substituintes escolhidos de entre wC::p-s alcenilo, -C2-6 alcinilo, halogenoAlq-, cici$ãl-Alq-O-Alq, -cícloalquilo, -Ο-Alq, -COOH, -COO-Alq e -Hal em que pelo menos um dos referidos substituintes é um grupo trifluorometilo; o símbolo -Alq representa um grupo alquilo e cícloalquilo representa um grupo cícloalquilo Ca.;*:.* o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo fenileno ou um grupo de anel saturado, divalente, que contém azoto, ou representa um grupo de anel heteroaromático monocíclico divalente o qual pode ser substituído por um grupo representado pelo símbolo -Alq; o símbolo X representa um grupo -NH-CO- ou -CO-NH-; o símbolo A representa um grupo fenilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo heteroarilo fundido monocíclico ou di- ou tricíclico que pode comportar um ou mais substituintes do grupo SF, cícloalquilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo anel saturado que contem azoto, o qual pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, um grupo alcenilo Cs-s que pode comportar um ou mais substituintes do grupo G, um grupo alcinilo (¾...¾ que pode comportar um ou mais substituintes do grupo G, ou Alq que pode comportar um ou mais substituintes do grupo G ou os símbolos A e X conjuntamente femaís um grupo de fórmula geral
na qual c símbolo representa um grupo 1-pirrolidinilc, pirazolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, 3,4- -di-hidro-2H-l, 4-benzoxazin-4-ílo ou indolinils ® p-sde comportar um ou mais substituintes do grupo F; o grupo F consiste em A , -C2-6 alcenilo, alcinilo, -Hal, -NH2, -NH(Alq), - . -N02, -CN, 0 , -O-Alq, -O-CO-Alq, -SH, -S-Alq, -COOH, -COO-Alq, -CO-Alq, -CHO, -CONH2, -CONH(Alq) , «CQHiAIgh, -SO-Alq, -S02-Alq, -S02NH2, -S02NH (Alq) 5 (Alq) 2, -arilo, -cicloalquilo, -O-Alq-O-, halogenoAlq-, -Alq-NH2, -Aiq-NH(Alq), -Alq-N(Alq)2, -Alq-OH, -Alq-O-Alq, -Alq-SH, -Alq-S-Alq, -Alq-COOH, -Alq-COO-Alq, -Alq-CO-Alq, -Alq-CHO, “Mq-COíMs, -Alq-CONH (Alq) , -Alq-CON (Alq) 2r -Alq-SO-Alq, (Alq) 5 (Alq) 2i. -Alq-arilo e -Alq-cicloalquilo; e o grupo G consiste em -Hal, -NH2, -NH(Alq), -K (Alq), -N02/ -CN, -OH, -O-Alq, -O-CO-Alq, -SH, -S-Alq, -COOH, -COO-Alq, -CO-Alq, -CHO, -COIIHí, -CONH (Alq) , -CON(Alq)Sí -SO-Alq, -S02-Alq, -S02-Alq, -SoplAi -S02NH- (Alq) , -S02N(Alq)2, arilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, heteroarilo fundido monocíclico ou di- ou triciclico pode comportar um ou mais substituintes do grupo F, cicloalquilo que pode comportar um ou mais substituintes do grupo F e um grupo de anel saturado que contém azoto 0 qual pode comportar um ou mais substituintes do grupo F. Lisboa, 20 de Julho de 2007
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