EA011634B1 - 3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний - Google Patents

3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA011634B1
EA011634B1 EA200601571A EA200601571A EA011634B1 EA 011634 B1 EA011634 B1 EA 011634B1 EA 200601571 A EA200601571 A EA 200601571A EA 200601571 A EA200601571 A EA 200601571A EA 011634 B1 EA011634 B1 EA 011634B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
butyl
methanesulfonylamino
methoxyphenyl
methyl
Prior art date
Application number
EA200601571A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601571A1 (ru
Inventor
Дерик Коган
Минхон Хао
Виктор Марк Камхи
Крейг Эндрью Миллер
Маттью Расселл Нетертон
Алан Дейвид Суинеймер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA200601571A1 publication Critical patent/EA200601571A1/ru
Publication of EA011634B1 publication Critical patent/EA011634B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I)которые ингибируют продуцирование цитокинов, участвующих в воспалительных процессах, и поэтому применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, включающих воспаление, таких как хроническое воспалительное заболевание. Также описаны способы получения этих соединений и фармацевтические композиции, включающие эти соединения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют продуцирование цитокинов, участвующих в воспалительных процессах, и поэтому они применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых происходит воспаление, таких как хроническое воспалительное заболевание. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения.
Уровень техники
Фактор некроза опухолей (ΤΝΕ) и интерлейкин-1 (1Ь-1) являются важными биологическими веществами, для которых используется групповое название провоспалительные цитокины, которые играют роль в опосредуемых цитокином заболеваниях. Наряду с некоторыми другими родственными молекулами они опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунным распознаванием инфекционных агентов. Воспалительная реакция играет важную роль в уменьшении количества и уничтожении патогенных инфекций.
Повышенные уровни провоспалительных цитокинов также связывают с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как токсический шок, ревматоидный артрит, остеоартрит, диабет и воспалительная болезнь кишечника (ОшагеПо, С.А., с1 а1., 1984, Вет. 1пГсс1. Эйеаке 6:51). При этих заболеваниях хроническое усиление воспаления осложняет или вызывает множество наблюдающихся патофизиологических явлений. Например, через ревматоидную синовиальную ткань проникают клетки воспалительного инфильтрата, что приводит к разрушению хряща и кости (Коей, А.Е., с1 а1., 1995, 1. 1пус51. Мей. 43: 28-38). Исследования свидетельствуют о том, что воспалительные изменения, опосредуемые цитокинами, могут участвовать в патогенезе клеток эндотелия, включая рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) (ТакЫто, Н., е1 а1., 2001 Маг, Согоп Айету Эй 12(2):107-13). Важной и общепринятой терапевтической задачей возможного медикаментозного вмешательства при этих заболеваниях является уменьшение количества провоспалительных цитокинов, таких как ΤΝΕ (для их выделяемой бесклеточной формы также используют обозначение ΤΝΕα) и ΙΕ-1β. В настоящее время проходят клинические исследования ряда антицитокиновых средств. Для ряда аутоиммунных заболеваний показана эффективность применения моноклональных антител против ΤΝΕα (Неа!й, Р., СИР571: Ап Епд1пеегей Нитап 1§С4 Апй-ΤΝΕα АпйЬойу 1ВС Меейпд оп СуШкше АЩадопЕй, РШ1айе1рШа, РА, Артй 245, 1997). К ним относятся лечение ревматоидного артрита, болезни Крона и язвенного колита (ВапШп, Е.С.С., е1 а1. 1997, ВтШкй 1. Вйеит. 35: 334-342 и 8!аск, А.А., е1 а1., 1997, Ьапсе! 349: 521-524). Предполагается, что моноклональные тела воздействуют путем связывания и с растворенными ΤΝΕα, и со связанными с мембраной ΤΝΕ.
С помощью генной инженерии получен растворимый рецептор ΤΝΕα, который взаимодействует с ΤΝΕα. Этот подход сходен с описанным выше для моноклональных антител против ΤΝΕα; оба агента связываются с растворенным ΤΝΕα и тем самым уменьшают его концентрацию. Для одного варианта этой конструкции, названной ЕпЬге1 (1ттипех, 8еай1е, АА), показана эффективность в фазе III клинического исследования по лечению ревматоидного артрита (Вто^ет е1 а1., 1997, №1Шге Вю1есйио1оду 15: 1240). Для другого варианта рецептора ΤΝΕα, Во 45-2081 (НоГГтаи-ЕаВосйе Шс., ШЙеу, N1), показана эффективность при различных исследованиях на животных аллергического воспаления легких и острого поражения легких. Во 45-2081 является рекомбинантной химерной молекулой, построенной из обладающего молекулярной массой, равной 55 кДа, рецептора ΤΝΕ человека, слитого с шарнирным участком тяжелой цепи гена ^61 и экспрессированного в эукариотных клетках (ВепхеШ, е1 а1., 1997, IпГ1атт. Век. 46: 8143).
В качестве иммунологической эффекторной молекулы ГС-1 участвует в целом ряде патологических процессов. Антагонист рецептора ЕС-1 (ЙЕ-На) изучен при клинических исследованиях на людях. Показана его эффективность для лечения ревматоидного артрита (Ап1п1, Атдеп). В фазе III клинического исследования на людях снижал смертность пациентов, страдающих септическим шоком (Э|паге11о,
1995, МЦгиОоп 11, 492). Остеоартрит является медленно прогрессирующим заболеванием, характеризующимся разрушением суставного хряща. ^-1 обнаружен в синовиальной жидкости и хрящевой основе пораженных остеоартритом суставов. С помощью различных экспериментальных моделей артрита показано, что антагонисты ^-1 уменьшают разрушение компонентов хрящевой основы (Сйеуайет, 1997, Вютей РйагтасоШег. 51, 58). Оксид азота (ΝΟ) является медиатором сердечно-сосудистого гомеостаза, ней
- 1 011634 ротрансмиссии и иммунной функции; недавно показано, что он оказывает значительное влияние на модуляцию ремоделирования костей. Цитокины, такие как 1Б-1 и ΤΝΕ, являются активными стимуляторами продуцирования N0. N0 является важной регуляторной молекулой для костей и влияет на дифференциацию остеобластов и остеокластов (Еуаик, с1 ай, 1996, 1 Вопе Мшет Век. 11, 300). Стимулирование разрушения бета-клеток, приводящее к инсулинзависимому сахарному диабету, обнаруживает зависимость от 1Б-1. Некоторые из этих повреждений могут опосредоваться другими эффекторами, такими как простагландины и тромбоксаны. 1Б-1 может влиять на этот процесс путем регулирования уровней и циклооксигеназы II и экспрессии индуцируемой синтетазы оксида азота (МеЭаше1 е1 ай, 1996, Ргос 8ос Ехр Вю1 Меб. 211, 24).
Предполагается, что ингибиторы продуцирования цитокина блокируют экспрессию индуцируемой циклооксигеназы (СОХ-2). Показано, что цитокины усиливают экспрессию СОХ-2, и предполагается, что воспаление обусловлено изоформой циклооксигеназы (М.К. 0'Вашоп е1 ай, Ргос. №111. Асаб. δα.ϋ.δ.Α, 1992, 89, 4888.) В соответствии с этим предполагается, что ингибиторы цитокинов, такие как 1Б-1, снижают эффективность по отношению к этим нарушениям, которые в настоящее время лечат ингибиторами СОХ, такими как обычные нестероидные противовоспалительные средства. Эти нарушения включают хроническую боль, а также симптомы воспаления и сердечно-сосудистые заболевания.
Обнаружено, что при активной воспалительной болезни кишечника (ВБК) повышаются концентрации различных цитокинов. У пациентов, страдающих ВБК, наблюдается дисбаланс 1Б-1 и 1Ь-1та в слизистой оболочке кишечника. Недостаточное продуцирование эндогенного 1Ь-1та может способствовать патогенезу ВБК (СошшеШ, е1 ай, 1996, Айшеп! Рйагтасо1 Тйег. 10, 49). Болезнь Альцгеймера характеризуется наличием отложений бета-амилоидного белка, перепутанностью нейрофибрилл и холинергической дисфункцией в гиппокампальной области. Структурное и метаболическое поражение, обнаруживаемое при болезни Альцгеймера, возможно, обусловлено замедленным повышением концентрации 1Б-1 (Но1беп, е1 а1., 1995, Меб НуроШекек, 45, 559). Выявлена роль 1Б-1 в патогенезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Для 1Ь-1та обнаруживается четкая взаимосвязь с острыми воспалительными проявлениями, а также с различными стадиями заболевания при патофизиологии инфекции ВИЧ (Кгеихег. е1 а1., 1997, Сйп Ехр 1ттипо1. 109, 54). 1Б-1 и ΤΝΕ участвуют в заболевании периодонта. Деструктивный процесс, связанный с заболеванием периодонта, может быть обусловлен нарушением регуляции и 1Б-1, и ΤΝΕ (Но^е11к, 1995, 0га1 Όίκ. 1, 266).
Провоспалительные цитокины, такие как ΤΝΕα и 1Б-1 β, также являются важными медиаторами септического шока и сопутствующих сердечно-легочной дисфункции острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности. При обследовании пациентов, поступивших в больницу с сепсисом, обнаружена корреляция между уровнями ΤΝΕα и 1Ь-6 и септическими осложнениями ^п^дшо е1 а1., 2000, Апп. Етегд. Меб., 35, 26). ΤΝΕα также участвует в кахексии и дегенерации мышц, связанной с инфекцией ВИЧ (Байб1ует1а е1 а1., 1988, Атег. I. Меб., 85, 289). Ожирение связывается с повышением частоты инфекций, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Для каждого из указанных выше патологических состояний отмечены аномалии экспрессии ΤΝΕα (Бойтеба, е1 а1., 1998, ЕА8ЕВ I. 12, 57). Предположено, что повышенные уровни ΤΝΕα проявляются при других связанных с питанием нарушениях, таких как нервная анорексия и булимия. Проведены патофизиологические параллели между нервной анорексией и кахексией при раке (Но1беп, е1 а1., 1996, Меб Нуро1йекек 47, 423). С помощью экспериментальных моделей показано, что ингибитор продуцирования ΤΝΕα, НИ-211 улучшает результат при закрытой черепно-мозговой травме (8йойат1, е1 а1., 1997, I №иго1ттипо1. 72, 169). Известно, что атеросклероз обладает воспалительным компонентом, и предположено, что цитокины, такие как 1Б-1 и ΤΝΕ, активируют это заболевание. При исследовании на животных показано, что антагонист рецептора 1Б-1 подавляет образование жировых прожилок (Е1йаде е1 ай, 1998, Спси1а1юп, 97, 242).
Уровни ΤΝΕα повышены в дыхательных путях пациентов, страдающих хроническим обструктивным заболеванием легких, и он может участвовать в патогенезе этого заболевания (М.А. Н1дйат е1 а1., 2000, Еиг. Векрпа1оту I., 15, 281). Содержащийся в кровотоке ΤΝΕα также может способствовать снижению веса, связанному с этим заболеванием (Ν. ΤакаЬаίаке е1 а1., 2000, Атег. I. Векр. & Стй. Саге Меб., 161 (4 Р1 1), 1179). Также обнаружено, что повышенные уровни ΤΝΕα связаны с застойной сердечной недостаточностью, и обнаружена корреляция уровней с тяжестью этого заболевания (А.М. Ре1бтап е1 а1., 2000, I. Атег. Со11еде о£ Сагбю1оду, 35, 537). Кроме того, ΤΝΕα участвует в реперфузионном поражении легких (Водеккоп е1 а1., 2000, Атег. I. Рйукю1., 278, Ь3-12), почек (Бетау е1 а1., 2000, 69,
959) и нервной системы (Мйкш е1 а1., 1999, Вташ Век., 844, 192).
ΤΝΕα также является активным остеокластогенным агентом и участвует в резорбции кости и заболеваниях, включающих резорбцию кости (Айи-Атет е1 а1., 2000, I. Вю1. Сйет., 275, 27307). Он также в большом количестве обнаружен в хондроцитах пациентов, страдающих травматическим артритом (Ме1сйютл е1 а1., 2000, Абйпйк и Вйеитабкт, 41, 2165). Также показано, что ΤΝΕα играет ключевую роль в развитии гломерулонефрита (Бе Ни е1 а1., 1998, БаЬогаЮгу [пмекНдаНоп, 78, 1625).
Аномальная экспрессия индуцируемой синтетазы оксида азота (ИСОА) была связана с гипертензией у крыс, страдающих спонтанной гипертензией (Сйои е1 а1., 1998, Нурейепкюп, 31, 643). 1Б-1 играет
- 2 011634 роль в экспрессии ИСОА и поэтому также может играть роль в патогенезе гипертензии (81пдЬ е! а1., 1996, Атег. 1. НурсПспйоп. 9, 867).
Также показано, что 1Ь-1 вызывает у крыс увеит, который можно подавить блокаторами 1Ь-1 (Хиап е1 а1., 1998, 1. Оси1аг РНагтасо1. апй ТЬег., 14, 31). Показано, что цитокины, включая 1Ь-1, ΤΝΤ и СМ-С8Т, стимулируют пролиферацию бластных клеток при остром миелогенном лейкозе (Вгикегий, 1996, Ьеикет1а Век. 20, 65). Показано, что 1Ь-1 играет важную роль в развитии раздражительного и аллергического контактного дерматита. Эпикутикулярную сенсибилизацию можно предупредить путем введения моноклональных антител против 1Ь-1 до эпикутикулярного воздействия аллергена (Ми11ег, е! а1., 1996, Ат 1 Соп!ас! Эегта1. 7, 177). Данные, полученные для лишенных 1Ь-1 мышей, указывают на критически важное участие этого цитокина в лихорадке (К1идет е! а1., 1998, Сйп Ехр РЬагтасо1 РЬукю1. 25, 141). Многие цитокины, включая ΤΝΕ, 1Ь-1, 1Ь-6 и 1Ь-8, вызывают острофазовую реакцию, которая проявляется при лихорадке, недомогании, миалгии, головной боли, клеточном гиперметаболизме и множестве эндокринных и ферментных реакций (Веке1, 1995, Ат 1 С1т Νυίτ. 62, 813). Продуцирование этих воспалительных цитокинов происходит вскоре после травмы или проникновения в организм патогенных микроорганизмов.
Установлена взаимосвязь между другими провоспалительными цитокинами и различными патологическими состояниями. 1Ь-8 коррелирует с потоком нейтрофилов на участки воспаления или травмирования. Блокирующие 1Ь-8 антитела показали, что 1Ь-8 играет роль при вызванном нейтрофилами поражении ткани в случае острого воспаления (Нагайа е! а1., 1996, Мо1еси1аг Мейкте Тойау 2, 482). Поэтому ингибирование продуцирования 1Ь-8 может использоваться при лечении заболеваний, опосредуемых преимущественно нейтрофилами, таких как удар и инфаркт миокарда, самопроизвольный или проявившийся после тромболитической терапии, термический ожог, респираторный дистресс-синдром у взрослых (АКО 8), поражение множества органов после травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы с острыми воспалительными компонентами, острый гнойный менингит или другие нарушения центральной нервной системы, гемодиализ, лейкофорез, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, и некротизирующий энтероколит.
Риновирусы вызывают продуцирование провоспалительных цитокинов, преимущественно 1Ь-8, что приводит к симптоматическим заболеваниям, таким как острый ринит (^М1п1Пег е! а1., 1998, Ат 1 ВЬто1. 12, 17).
Другие заболевания, на которые влияет 1Ь-8, включают ишемию и реперфузию миокарда, воспалительную болезнь кишечника и многие другие.
Провоспалительный цитокин 1Ь-6 участвует в острофазовой реакции. 1Ь-6 является фактором роста при множестве онкологических заболеваний, включая множественную миелому и родственные дискразии плазматических клеток (Тгеоп, е! а1., 1998, Сиггеп! Ор1шоп т Нета!о1оду 5: 42). Также показано, что он является важным медиатором воспаления в центральной нервной системе.
Повышенные уровни 1Ь-6 обнаруживаются при некоторых неврологических нарушениям, включая комплекс умственных расстройств при СПИД, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, системную красную волчанку, травму ЦНС (центральная нервная система) и вирусный и бактериальный менингит (Стио1, е! а1., 1997, Мо1еси1аг №итоЬю1оду 15: 307). 1Ь-6 также играет важную роль при остеопорозе. При использовании лабораторных мышей показано, что он вызывает резорбцию кости и индуцирует активность остеокластов (ЕгкЬ1ег е! а1., 1997, Оеуе1ортеп1 и Сотратайуе 1ттипо1. 21: 487). Значительные различия содержания цитокинов наблюдаются ш у1уо, такие как различия содержания 1Ь-6 в остеокластах здоровой кости и кости пациентов, страдающих болезнью Педжета (МШк, е! а1., 1997, Са1с1Г Тккие 1п!. 61, 16). Показано, что ряд цитокинов участвует в кахексии при раке. Тяжесть основных проявлений кахексии можно ослабить путем лечения антителами против 1Ь-6 или антагонистами рецептора 1Ь-6 (8!гакктапп, е! а1., 1995, Су!ок1пк Мо1 ТЬег. 1, 107). Для различных инфекционных заболеваний, таких как грипп, показано, что 1Ь-6 и ΙΕΝ-альфа являются ключевыми факторами и возникновения симптомов, и защиты организма-хозяина (Науйеп, е! а1., 1998, 1 С1ш 1пуек!. 101, 643). Сверхэкспрессирование 1Ь-6 участвует в патологии ряда заболеваний, включая множественную миелому, ревматоидный артрит, болезнь Кастлемена, псориаз и постклимактерический остеопороз (81тркоп, е! а1., 1997, Рто!ет 8с1. 6, 929). Соединения, которые препятствуют продуцированию цитокинов, включая 1Ь-6 и Т№, эффективно блокируют пассивную кожную анафилаксию у мышей (8с1ю1х е! а1., 1998, 1. Мей. СЬет., 41, 1050).
СМ-С8Е является другим провоспалительным цитокином, имеющим отношение к ряду заболеваний. Он не только влияет на пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток, но и оказывает регулирующее воздействие на другие клетки, участвующие в остром и хроническом воспалении. Предприняты попытки лечения ряда патологических состояний с помощью СМ-С8Е, включая лечение ожоговых ран, отторжения кожных трансплантатов, а также цитостатических и вызванных лучевой терапией мукозитов (Макисш, 1996, Мейка1 Опсо1оду 13: 149). СМ-С8Е, вероятно, играет роль и в репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в клетках линии дифференцирования макрофагов в связи с лечением СПИД (Сго\\'е е! а1., 1997, 1оитпа1 оГ Ьеикосук Вю1оду 62, 41). Бронхиальная астма характеризуется воспалительным процессом в легких. Наряду с другими цитокинами в ней участвует СМ-С8Е (Бее, 1998, 1 В Со11 РЬу81С1апк Ьопй 32, 56).
- 3 011634
Интерферон γ (ΙΕΝ γ) участвует в целом ряде заболеваний. Его связали с повышенным отложением коллагена, которое является главной гистопатологической особенностью реакции трансплантант против хозяина (Рагктап, 1998, Сигг Θρίη НетаЮ1. 5, 22). После трансплантации почки у пациента выявлен острый миелогенный лейкоз. Ретроспективное исследование цитокинов периферической крови показало наличие повышенных уровней СМ-С8Е и ΙΕΝγ. Эти повышенные уровни согласуются с повышением количества эритроцитов в периферической крови (Витке, с1 а1., 1995, Ьеик ЬутрЬота. 19, 173). Развитие инсулинозависимого диабета (типа 1) можно скоррелировать с накоплением в клетках панкреатического островка ΙΕΝ γ, продуцированного Т-клетками (ЛЫитишй, е1 а1., 1998, I АиЮиптип. 11, 73). ΙΕΝ γ совместно с ΤΝΕ, 1Ь-2 и 1Ь-б приводит к активации большинства периферических Т-клеток до развития поражений центральной нервной системы вследствие таких заболеваний, как рассеянный склероз (РС) и комплекс умственных расстройств при СПИД (Майшо е1 а1., 1998, Апп №ито1. 43, 340). Атеросклеротические поражения могут привести к инфаркту миокарда и инфаркту головного мозга. В таких пораженных участках содержится множество активированных иммунных клеток, в основном Т-клеток и макрофагов. Эти клетки продуцируют большие количества провоспалительных цитокинов, таких как ΤΝΕ, 1Ь-1 и ΙΕΝ γ. Считают, что эти цитокины участвуют в стимулировании апоптоза или запрограммированной гибели клеток окружающей сосудистой гладкомышечной ткани, что приводит к атеросклеротическим поражениям (Сепд, 1997, НеаП Уе55е15 8ирр1 12, 7б). После провокационной пробы, проводимой с помощью яда осы, лица, страдающие аллергией, продуцируют мРНК, специфическую по отношению к ΙΕΝ γ (Вопау, е1 а1., 1997, С1т Ехр Iттиηо1. 109, 342). Показано, что экспрессия ряда цитокинов, включая ΙΕΝ γ, усиливается после задержанной реакции гиперчувствительности, что указывает на определенную роль ΙΕΝ γ при атопическом дерматите (8/ер1еЮ\\ък|. е1 а1., 1997, Вг I ЭегтаЮк 137, 195). Проведены гистопатологические и иммуногистологические исследования летальной церебральной малярии. Получены данные о повышенных уровнях ΙΕΝ γ наряду с другими цитокинами, что указывает на его роль при этом заболевании (ШоткапдреВЬ е1 а1., 1997, Ат I Тгор Меб Нуд. 57, 501). Установлена важная роль свободных радикалов в патогенезе различных инфекционных заболеваний. В ответ на инфицирование некоторыми вирусами путь синтеза оксида азота активируется путем индуцирования провоспалительных цитокинов, таких как ΙΕΝ γ (Ака1ке, е1 а1., 1998, Ргос 8ос Ехр Вю1 Меб. 217, б4). У пациентов, хронически инфицированных вирусом гепатита В (НВУ), может развиться цирроз печени и злокачественная гепатома. Экспрессию и репликацию вирусного гена у трансгенных мышей, страдающих НВУ, можно подавить в соответствии с посттранскрипционным механизмом, опосредуемым ΙΕΝ γ, ΤΝΕ и ΙΕ-2 (СЬПап, е1 а1., 1995, Зрппдет 8етт [ттипора11ю1. 17, 2б1). ΙΕΝ γ может селективно подавлять вызванную цитокином резорбцию кости. Вероятно, он действует таким образом при посредничестве оксида азота (ΝΟ), который является важной регуляторной молекулой при ремоделировании кости. В качестве медиатора заболевания кости ΝΟ может участвовать в таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, связанный с опухолью, остеолизис и постклимактерический остеопороз (Еуапк, е1 а1., 199б, I Вопе Мшет Век. 11, 300). Исследования на мышах, у которых отсутствовали некоторые гены, показали, что зависящее от ΙΕ-12 продуцирование ΙΕΝ γ является критически важным для уничтожения паразитов на ранней стадии роста. Хотя этот процесс, видимо, не зависит от оксида азота, устранение хронической инфекции, видимо, зависит от ΝΟ (А1ехапбег е1 а1., 1997, РЫ1ок Ттапк В 8ос Ьопб В Вю1 8с1 352, 1355). ΝΟ является важным сосудорасширяющим средством, и имеются убедительные данные о его роли в сердечно-сосудистом шоке (КйЫоитп, е1 а1., 1997, Όίκ Моп. 43, 277). ΙΕΝ γ необходим для прогрессирования хронического воспаления кишечника при таких заболеваниях, как болезнь Крона и воспалительная болезнь кишечника (ВБК), и, видимо, он воздействует с промежуточным участием СЭ4+ лимфоцитов, вероятно, фенотипа ТН1 (8аг1ог 199б, А1ипеп1 Р1агтасо1 Т1ег. 10 8ирр1 2, 43). Повышенные уровни ΙβΕ в сыворотке связываются с различными атопическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма и атопический дерматит. Содержание ΙΕΝ γ отрицательно коррелирует с содержанием в сыворотке, что свидетельствует о влиянии ΙΕΝ γ на пациентов, страдающих атопическим дерматитом (ТегатоЮ е1 а1., 1998, С1ш Ехр А11егду 28, 74).
В XV О 01/0198б раскрыты конкретные соединения, которым приписана способность ингибировать ΤΝΕ-альфа. Для некоторых соединений, раскрытых в XVО 01/0198б, указано, что они эффективны для лечения следующих заболеваний: слабоумие, связанное с инфекцией ВИЧ, глаукома, зрительная невропатия, неврит зрительного нерва, ишемия сетчатки, лазерное повреждение зрительного нерва, вызванная операцией или травмой пролиферативная витреоретинопатия, ишемия головного мозга, гипоксическая ишемия, гипогликемия, отравление домоевой кислотой, аноксия, отравление монооксидом углерода, или марганцем, или цианидом, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, менингит, рассеянный склероз и другие заболевания, приводящие к разрушению миелинового слоя, боковой амиотрофический склероз, травма головы и спинного мозга, припадки, судороги, оливомостомозжечковая атрофия, синдромы невропатической боли, диабетическая невропатия, связанная с ВИЧ невропатия, синдромы МЕВВЕ (миоклонический эпилептический припадок с миопатией красных зубчатых волокон) и МЕЬА8 (митохондриальная энцефалопатия, молочный ацидоз, инсульт), болезнь Лебера, энцефалопатия Вернике, синдром Ретта, гомоцистеинурия, гиперпролинемия, гипергомоцистеинурия, некетотическая гиперглицинемия, гидроксимасляная аминоацидурия, дефицит сульфитоксидазы, комбинированное сис
- 4 011634 темное заболевание, свинцовая энцефалопатия, болезнь Туретта, печеночная энцефалопатия, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, толерантность к лекарственным средствам, лекарственная зависимость, депрессия, тревога и шизофрения. В XVО 02/32862 сообщают, что провоспалительные цитокины, включая ΤΝΕα, предположительно применимы для лечения острого и хронического воспаления легких, вызванного вдыханием дыма, такого как дым при курении. Антагонисты ΤΝΕα, видимо, также применимы для лечения эндометриоза, см. ЕР 1022027 А1. При клинических исследованиях лечения ревматоидного артрита показано, что инфликсимаб применим для лечения различных воспалительных заболеваний, включая болезнь Бехчета, увеит и анкилозирующий спондилоартрит. Панкреатит также можно регулировать путем продуцирования медиатора воспаления, см. публикацию 1 8итд Кс5 2000 Мау 15 90(2)95-101; 8йоск 1998 8ер. 10(3):160-75. Путь обмена киназы р38МАР играет роль при воспалении, вызванном В. ЬигдбогГеп. и может быть полезным при лечении воспаления, вызванного переносчиком болезни Лима. Аидийа, 1. еЕ а1., Тйе 1оигиа1 ок 1ттипо1оду, 2002,168:6352-6357.
Соединения, которые модулируют секрецию одного или большего количества указанных выше воспалительных цитокинов, могут быть применимы для лечения заболеваний, связанных с секрецией этих цитокинов. Например, в νθ 98/52558 раскрыты гетероарилмочевины, для которых указано, что они применимы для лечения опосредуемых цитокином заболеваний. В νθ 99/23091 раскрыт другой класс мочевин, которые применимы в качестве противовоспалительных средств. νθ 99/32463 относится к арилмочевинам и их применению при лечении связанных с цитокинами заболеваний и опосредуемого протеолитическим ферментом заболевания. В νθ 00/41698 раскрыты арилмочевины, для которых указано, что они применимы для лечения связанных с киназой р38 МАР заболеваний.
Как показано в νθ 03/068223 соединения, активные по отношению к киназе р38 МАР, также могут быть применимы для лечения различных типов рака.
В патенте ϋ.δ. №. 5162360 раскрыты Ν-замещенные арил-№замещенные гетероциклом мочевины, которые описаны как применимые для лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза. Дизамещенные арилы и гетероарилы также раскрыты в патентах И8 №5. 6080763; 6319921; 6297381 и 6358945. Утверждают, что соединения, указанные в этих патентах, обладают антицитокиновой активностью и поэтому применимы для лечения заболеваний, связанных с воспалением.
Цитированные выше публикации свидетельствуют в пользу того, что ингибирование продуцирования цитокина будет благоприятно для лечения опосредуемых цитокином заболеваний. Поэтому для лечения этих заболеваний необходимы небольшие молекулы-ингибиторы, обладающие оптимальными эффективностью, фармакокинетическими характеристиками и характеристиками безопасности.
Краткое изложение сущности изобретения
Цитированные выше публикации свидетельствуют в пользу того, что ингибирование продуцирования цитокина небольшими молекулами будет благоприятно для лечения различных патологических состояний.
Поэтому объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
Другим объектом настоящего изобретения являются способы лечения опосредуемых цитокином заболеваний и патологических состояний, включающих воспаление, такое как хроническое воспалительное заболевание, с применением новых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции и способы получения указанных выше новых соединений.
Подробное описание изобретения
Самый широкий общий вариант осуществления относится к соединениям формулы (I)
в которой Аг1 выбран из представленных ниже вариантов (ί), (ίί) и (ίίί):
- 5 011634
ί) карбоцикл, замещенный К1, К2 и Кх,
где один из Е и Е обозначает азот, а другой обозначает углерод, К1 связан с Е или Е ковалентной связью, и если атом азота образует фрагмент Ν-К1, то между Е и Е не имеется двойной связи;
Кх
где с обозначает бензольное кольцо, сконденсированное с кольцом б, которое представляет собой 57-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксогруппой (=0), и одной или двумя группами К, независимо обозначающими Н или С1-Сзалкил;
К1 выбран из группы, включающей водород, Ν02, -Ν(Κ°)2, 1-0(0)-Ν(Κ°)-, 1-8(0)т-Ы(Кс)-, С1-С6алкил 8(0)т- или К1 выбран из группы, включающей С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С1-С5алкоксигруппу или С3-С7 циклоалкоксигруппу, С1-С5алкилтиольную группу или С3-С7циклоалкилтиогруппу, С1-С5ацил, С1С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, С2-С5алкенил, С2-С5алкинил, гетероциклил, гетероциклилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1-С6алкил и нитрильную группу; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей алкилсульфониламиногруппу, аминокарбоксил, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, ок согруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;
К2 выбран из группы, включающей водород, галоген, нитрильную группу, С1-С5алкил8(О)т-, арил 8(0)т, 1-0-С(0)-0-, ^Кс)2-С(0)-(СН2)п-, С1-С6ацетил, ароил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил, С3-С7 циклоалкил, С1-С6алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С1-С5алкилС1-С5алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС1-С5алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С1-С5алкилом, арилом или арилС1-С5алкилом; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, алкилсульфониламиногруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалки ламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;
каждый Кх выбран из группы, включающей С1-С6алкил и С3-С7 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен С1-С3алкилом и необязательно частично или полностью галогенирован, С1-С4ацил, ароил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С5алкил8(О)т-, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован, галоген, С1-С6алкоксикарбонил, карбоциклилсульфонил; каждый Кс независимо обозначает водород или С1-С5алкил;
Ό, А и В в формулы (I) каждый независимо выбран из группы, включающей Ν и СН, где атом водород необязательно заменен на К6;
Не! обозначает гетероциклическое или гетероарильное кольцо, в котором Не! необязательно замещен 1-3 группами К5;
т равно 0, 1 или 2;
выбран из группы, включающей С1-С10алкил и С3-С7циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Кь;
К3, К4, К6, К7 и К8, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, галоген, С1С5алкил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилС1-С5алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС1-С5алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С1-С5алкилом, арилом или арилС1-С5алкилом;
К5 обозначает Ка, -0-Ка, -8(0)т-Ка, -Ы(Ка)2, -С(0)-Ка, -МН(СК7К8)п-Ка, ЖКа)2-(СН2)1-2-, -(СК7К8)п-Ка, -0(СК7К8)п-Ка, -С(0)-0(СК7К8)п-Ка, -С(0)(СК7К8)п-Ка-С(0)С(0)Ка, -С(0)С(0)0Ка, -С(0)ХНКа или
-С(0)ХН(СК7К8)п-, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу, где п равно 1-5; или К5 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей Ка;
Ка и Кь, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, гидроксиС1С5алкил, С2-С5алкенил, С2-С5алкинил, карбоциклил, карбоциклилС0-С2алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, диариламиногруппу, С1-С5ацил, С1
- 6 011634
Сзалкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, каждая из указанных выше групп необязательно полностью или частично галогенирована, или К3 и Кь выбраны из группы, включающей С1-С5алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, галоген, -СЕ3, -СН2-СЕ3, нитрогруппу и нитрильную группу, где каждый карбоциклил, гетероциклил или гетероарил в Ка и Кь необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу; и
X обозначает О или 8, или к их фармацевтически приемлемым солям, кислотам, сложным эфирам или изомерам.
9 5 9 » 9 9 9
9 9 » 9 9 *
9 9 9 9 9 9 9
ИЛИ выбран из группы, включающей С1-С1оалкил, арил и С3-С7циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Кь ;
К2 независимо выбран из группы, включающей водород, 1-О-С(О)-О-, С1-С6алкоксигруппу, С1С6алкил, С1-С6ацетил, ароил, галоген, метоксикарбонил, фенилсульфонил, С1-С5алкил8(О)т- и С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный С1-С3алкилом, каждый К2 , где это возможно, необязательно может быть частично или полностью галогенирован;
К1 выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил, С1-С5алкил8(О)т-, 1-8(О)т-Ы(Кс)-, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиольную группу, ХН2-С(О)-(СН2)П-, (К.с)2ЫС1-С6алкил, С1-С5ацилХН-, -ΝΗ2, -ЫО2, гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразол, триазол, имидазол и тетразол, и нитрильную группу;
кольцо 6 является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, таким, что кольца с и 6 сконденсированы с образованием следующих фрагментов:
- 7 011634
где каждый К независимо представляет Н или С1-Сзалкил,
Я3 и К4, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкоксигруппу, С1С3алкил и галоген;
η равно 1-4;
Яа и К1’, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-Сбалкил, С2-С5алкенил, С2-С5алкинил, С3-С8циклоалкилС1-С5алкил, арил, С1-С6алкоксигруппу, С2-С5алкилтиогруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С1-С5ацил, С1С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1С5алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СР3, -СН2-СР3, нитрогруппу, нитрильную группу, или Яа и ЯЬ выбраны из группы, включающей: гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон, и гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-Ь]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-Ь]пиридинил и имидазо[4,5Ь]пиридинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Яа и ЯЬ необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу;
и X обозначает О.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной непосредственно перед этим, в которой Аг1 выбран из вариантов (ί) и (ίί);
К5 обозначает:
a) Яа, -О-Яа, -8(О)т-Яа, -\(Ка), Ы(Яа)2-(СН2)1-2-, -1\1Н(СЯ7Я8)п-Яа, -(СЯ7Я8)п-Яа или -О(СЯ7Я8)п-Яа; или К5 обозначает:
b) -С(О)-Яа, -С(О)-О(СЯ7Я8)п-Яа, -С(О)(СЯ7Я8)п-Яа, -С(О)ХНЯа, -С(О)ЫН(СК7Я8)п-, -С(О)С(О)Яа или -С(О)С(О)ОКа;
каждый из указанных выше Я5 необязательно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу и п равно 1-3.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной непосредственно перед этим, в которой Аг1 обозначает:
К*
или Аг1 обозначает циклобутил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил, каждый из которых замещен одной группой Я1 , одной группой Ях и одной группой Я2;
Я1 обозначает нитрильную группу, ЫО2, ΝΗ2, С1-С3ацилИН-, 1-8(О)т-ЩЯс)-, где 1 обозначает С1С10алкил, или Я1 обозначает
Ке >
Я2 независимо выбран из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкил8(О)т-, С1-С3алкоксигруппу и С3-С6циклоалкил, необязательно замещенный С1-С3алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;
Я3 и Я4, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкил, фтор и хлор;
Я6 выбран из группы, включающей водород и аминогруппу;
п равно 1-2;
Яа и ЯЬ, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3- 8 011634
С7циклоалкилСо-С2алкил, арил, С1-С5алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1-С3ацил, С1С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, С1-С5сульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СР3, -СН2-СР3, нитрогруппу, нитрильную группу; или К3 выбран из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ка и Кь необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной непосредственно перед этим, в которой
Аг1 обозначает .К или
К1 обозначает 1-8(Ο)2-ΝΗ-, где 1 обозначает С1-С5алкил, или К1 обозначает нитрильную группу, ΝΟ2, ΝΗ2 или Ц-С^цилЯН-;
где Кх = К2, каждый независимо, выбран из группы, включающей С1-С5алкил, С1-С5алкил8(О)т-, С1С4алкоксигруппу и С3-С5циклоалкил, необязательно замещенный С1-С2алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;
К8 обозначает водород, метил, этил, СН2ОН и СН2ОСН3.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной непосредственно перед этим, в которой К3 выбран из группы, включающей водород, С1С6алкил, С3-С6циклоалкилС0-С2алкил, фенил, С1-С5алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1-С3ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СР3, -СН2СРз;
или К3 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперидинонил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен К3, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной непосредственно перед этим, в которой К выбран из группы, включающей водород, С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкоксикарбонил, аминогруппу, С1С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СР3, -СН2-СР3;
или К3 выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил и пиридинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен К3 , необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной непосредственно перед этим, в которой ' А формулы (I) выбран из группы, включающей
К'
Не! обозначает
- 9 011634
или
Я5 обозначает С1-С5алкил, Сз-С6циклоалкил, Ы(Яа)2(СН2)1-2-, галоген, С1-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, -Ы(Яа)2, -СР3, -СН2-СР3, арил, -8(О)т-Яа, -ИН(СЯ7Я8)п-Яа или -(СЯ7Я8 )п-Ы(Яа)2, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу, или Я5 обозначает -С(О)Яа, -С(О)С(О)Яа, -С(О)ИНЯа;
Яа выбран из группы, включающей водород, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридинил, С1-С5моно- или диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С3-С6циклоалкил, С1-С5алкил и С1-С3алкоксигруппу, где каждый фенил или гетероциклил, к которому присоединен Яа, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
УМ-АВ
Ниже приведены предпочтительные варианты осуществления Не!, объединенного с >
где Аг1, X, Я3, Я4 формулы (I) являются такими, как определено в любом из первых 7 вариантов осуществления, представленных выше в настоящем изобретении, и где
К
У А' обозначает
ί) Не! обозначает ίί) Не! обозначает
- 10 011634 ίίί) Не! обозначает ίν) Не! обозначает
ν) Не! обозначает νί) Не! обозначает
или νίί) Не! обозначает
Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно получить в соответствии с приведенными ниже общими схемами и рабочими примерами:
- 11 011634
Таблица I
Структура Название
Бензиловый эфир [2-(4-(1-(5-(5трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенилкарбамоил)-2 метилфенил]-1Я-1,2,3-триазол-4ил}-2-фенил-2Я-пиразол-3-ил)этил]-карбаминовой кислоты
ψ 0χ 3-[4-( 1 -Бензил- 2-этил- 1Ними дазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил] -У-(5 -трет-бути л-3 метансульфониламнно-2метоксифенил)-4-метилбензамид
«„А X X '»ЯТ 8\χ'” 3-(4-( 1-Циклопропил-5-этил-1Япиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-1У-[3-метансульфониламино2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
. Ν'Ν'^4' 3- [4-( 1 -Изопропил- 5 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил ] -//-[3 -метансу л ь ф о н и лам ин о2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
д„ X ΖΟΗ 1 Η^ίΎ'Ι'Ν 3-(4-(1 -трет-Бутил-5-метил-1 Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-1У-[3-метансульфопиламино2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
ψ X ο Α α Λ4 3-[4-(2-Ацетил-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-Я-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
- 12 011634
Структура Название
Ψ СДО 3-[4-(2-Бензолсульфонил-3метил-377-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-У-(5-трет-бугил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
о Λχ6χ 3-[4-(2-Бензоил-3-метил-3//имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-^(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
ψ сбо ^гАх 3-[4-(2-Бензоил-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3 -триазол-1 илрАДЗ-метансульфониламино2-метоксн-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
Ψ сто 3-[4-(2-Бензил-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-АЦ5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
ν исх χ л ν * >®'η'Ύ4ν |^Υ 'ν 3-[4-(2-Бензилоксиметил-3-метилЗЯ-имидазол-4-ил)- [ 1,2,3]триазол-1 -ил]-А/-(5-третбутил-З-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
ψ 5Χ° 3-[4-(2-Циклобутил-3-метил-ЗЯимидазол-4-и л)-1,2,3-триазол-1 ил]-АЧЗ-метансульфониламино2-метокси-5-(1- метил циклопропил )-фенил]-4метилбензамид
Лй^'н\х^НЧ 3-[4-(2-Циклопропнл-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-^-[3-метансульфониламино2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
ΗΟ'ψ >?=УС 3-[4-(2-Циклопропил-3-метил-377имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-7У-[5-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)-3метансульфониламино-2метоксифенил]-4-метилбензамид
- 13 011634
Структура Название
д йЛСС'м 3-[4-(2-Изопропил-3-метил-ЗЯимидазол-4-нл)-1,2,3-триазол-1 ил]-Я-[3-метансульфониламино2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
3 - [4-(2-трет-Бутил-3 -мети л-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-Я-[3-метансульфопиламино2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
3-(4-(3 -Бензил-2-этил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-Я-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил бензамид
7 1 -*А_ У^М Х7 й ί й ι£Χ'Ν' 3 -(4-(3 -трет-Бутил-2цИКлиприпш1вэи*!1тпд<иид’Ч’Ил/’ 1,2,3-триазол-1 -ил] -Я-(5-третбутил-З-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
Ϋ ^4 °.₽ (П ? П, 8'йхрйл0^'м'· 3-[4-(3-трет-Бутил-2-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-^-[3-меτансульφοниламинο2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил ] -4метилбензамид
ψ -λρ ^φ.ίχ04 3- [4-(3-трет-Бутил-ЗЯ-имидазол- 4- ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-Я-(5трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
ψ Ур 0 0 ΓιΊ 0 1==( >ί„ΑγλΗ^θ^Ν-Ν Ν 3- [4-(3-трет-Бутил-ЗЯ-имидазол- 4- ил)-1,2,3-триазол- 1-ил]-Я-[3метансульфониламино-2-метокси- 5- ( 1 -метилциклопропил)-фенил]4-метилбензамид
- 14 011634
Структура Название
3-[4-(5-Этил-1 -фенил-1 Ηпиразол-4-ил)-1,2,3-триазо л-1 ил]-А-[3-метансульфониламино2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4метилбензамид
3 - [4-(5 -Этил-1 -фенил-1Нвиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-ЛГ (2-метокси-5трифторметилфенил)-4метилбензамид
3- [4-(5-Этил-1-фенил-1Япиразол-4-ил)-имидазол-1 -ил]-А/(З-метансульфониламино-2метокси-5-трифторметилфенил)- 4- метил бензамид
3-[4-(5-Этил-1 -фенил- 1Нпиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-А[З-метансульфониламино-2метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
ψ χ* 3-[4-(5-Этил-1-фенил-1Япиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-Х[З-метансульфониламино-2метокси-5-(1-метилциклопропил)фепил]-4-метилбепзамид
3- [4-(6-Аминопиридин-3 -ил)1,2,3-триазол-1 -ил]-А'-(5-третбутил-З-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
3 - {4-(1-(1 -Бензил пипер идин-4ил)-5-метил-1Я-пиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил} -А-(5-третбутил-З-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
- 15 011634
Структура
Название
3-{4-[2-(1-
Бензилоксициклопропил)-3метил-ЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3триазол-1 -ил} -Я-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
3- {4-[2-(2-Бензилокси-1,1диметилэтил)-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1ил}-Я-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
3- {4-[2-(4-Бензилпиперазин-1 - ил)-1 -метил-1 Я-имидазол-4-ил] -
1,2,3-триазо л-1 -и л} -Я-(5-третбутил-З-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
3-{4-[2-(4-Бензилпиперазин-1ил)-3-метил-ЗЯ-имидазол-4-ил]-
1,2,3-триазол-1 -ил}-Я-(5-третбутил-З-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид
3- {4-[2-(Гидроксифенилметил)-3метил-ЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3триазол- 1 -ил) -Ν- [ 3 метансульфониламино-2-метокси5-(1 -метилциклопропил )-фенил]-
4- метилбензамид
- {4-[5-(2-Аминоэтил)-1 -фенил1Я-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 ил}-Я-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид трет-Бутиловый эфир 4-(4-{1-[5(5 -трет-бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенилкарбамоил)-2метилфенил]-1 Я-1,2,3-триазол-4ил}-2-циклопропил-2Я~пиразол-
3-ил)-пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 16 011634
Структура Название
ίχ-сг Я-(5-трет-Бутил-2метансульфинилфенил)-3-[4-(2циклопропил-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)- 1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
.χ Я-(5-трет-Бутил-2метансульфинилфенил)-3-[4-(5этил-1 -фенил- 1Я-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-4-метилбензамид
сх Х/чХГ хЛх Я-(5-трет-Бутил-2метансульфинилфенил)-3- {4-[6(циклопропилметил амино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1 ил} -4-метилбензамид
ψ <Х хх Я-(5-трет-Бутил-2метоксифенил)-3-[4-(2циклопроинл-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазод-1ил]-4-метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-2метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1фенил-1Я-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-4-метилбензамид
± х° Я-(5-трет-Бутил-2-метилпиридин3-ил)-3-[4-(5-этил-1 -фенил- 1Япиразол-4-ил)-имидазол-1 -ил]-4метилбензамид
X А Я-(5-трет-Бутил-2-метилпиридин3-ил)-3-{4-[6- (циклопропилметиламино)пиридин- 3 -и л ] -1,2,3 -тр иаз о л-1 ил } -4-метилбензамид
Д. ? Я-(5-трет-Бутил-3-{[(2диметиламиноэтил)-метиламино]метил}-2-метоксифенил)-4-метил3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол1-ил)-бензамид
- 17 011634
Структура Название
У-(5-трет-Бутил-3-циано-2метоксифенил)-3-[4-(2циклопропил-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
ι, У-(5-трет-Бутил-3-циано-2метоксифенил)-3-[4-(5-этпл-1фепил-1//-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил] -4-метилбензамид
Лт/ <ηίΧ'Ν' Ν-( 5 -трет-Бутил-3 -циано-2метоксифенил)-3- {4-[6(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1 ил} -4-метилбензамид
Л '^ι 'η ι Υ*1' н л н 4ί=% У-(5 -трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-(4-фуран-3-ил- 1,2,3-триазол-1 -ил)-4метилбензамид
χΑ%γν N-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифени л)-3 -(4-пиридин-З ил-1,2,3 -триазол-1 -и л) -б е нзами д
А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3,4-диметил-5-(4пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1ил)-бензамид
± У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-((8)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил)1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
-Ал Μ ΛοχΝ У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(1циклопропил-5-метил-1Япиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
- 18 011634
Структура Название
9 ЛЧ5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-( 1 циклогексил-5-метил-1Я-пиразол4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4метилбензамид
.д. д° Λ4 5-трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(1циклогексил-5-этил-1Я-пиразол4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-( 1 изопропил-5-метил-1//-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
ψ X У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3- [4-( 1 -третбутил-5-метил-1Я-пиразол-4-ил)1,2,3-триазол-1 -ил]-4метилбензамид
•4 ’«ТО ΧΓ N-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил )-3-(4-( 1циклопропил-5-изопропил-1Япиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Ν. А Л» П йт» ХС Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-(4-( 1 циклопропил-5-этил-1Я-пиразол4-и л)-1,2,3-триазол-1 -и л]-4метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-( 1 изопропил-5-метил-1Я-пиразол-4ил)-имидазол-1 -ил]-4метилбепзамид
- 19 011634
Структура Название
ЛМ5-трет-Бутил-3метансульфони ламино-2 метоксифенил)-3-[4-(1циклопропил-5-пиридин-2-ил-1Япиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Я-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-( 1 циклопропил-5-пиперидин-4-ил1Я-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-4-метилбензамид
А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3 - [4-( 1,5-диметил1 Я-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Я-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3 -[4-( 1,2-диэтил1Я-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол- 1 -ил]-4-метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-( 1,5диизопропил-1Я-пиразол-4-ил)1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
X X Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2-этил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1- ил] -4-мети лбензамид
ЛЦ5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2изопропил-З-метил-ЗЯ-имидазол4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
Лй'^тЛгк^4 Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метокс иф ени л)- 3 - [4 -(2-третбутил-З-метил-ЗЯ-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
- 20 011634
Структура Название
Я-(5-трст-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2циклопропил-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил] -4-метилбензамид
+ к Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2циклопропил-1 -метил-1 Яимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил] -4-метилбензамид
'Α'Ν·^^Ν'1γ,!γΝ'Ν'Ν он кн кА Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2циклопропил-З-изопропил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-! ил]-4-метилбензамид
\ 1 А - Л Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2димети ламино-1 -метил-1Ними дазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбекзамид
ч,° ± А' Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2метансульфонил-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Л , -К АгЛХ’ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3 - [4-(2метансульфинил-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил] -4-метилбензамид
Ψ <ΤΎ Ч,Р л ϊ Лч х8'й^йЛоС'н Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2-третбутилсульфанил-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
- 21 011634
Структура Название
I Я-(5 -трет- Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2гидроксиметил-З-метил-З/7имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
.... ί? Π ΐ 4 нД н ик Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2-формил-3метил-ЗЯ-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
± х А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2циклобутил-З-метил-З//имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
1 . /у*4 ^νθ II 1 Г^1и - й У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2диметиламино-З-метил-ЗЯимидазол-4-ил)- [ 1,2,3]триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтилЗЯ-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол1-ил]-4-метилбензамид
Ϋ ΛγΨβ^Χ» Я-(5 -трет-Бутил-3 метансульфони ламино-2метоксифенил)-3-[4-(2,3дигидроимидазо[2,1 -0]тиазол-5ил)-1,2,3-триазол-1 -ил] -4метилбензамид
Ϋ >-ό Λ Ψΐί\χΝ'ζ У-( 5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(3циклопропил-2-метил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-(4-(3изопропил-2-метил-ЗЯ-имидазол4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-
- 22 011634
Структура Название
метилбензамид
ψ Ь-р У-(5-трет-Бутил-3метансульфон и ламино-2 метоксифенил)-3-[4-(3циклопропил-2-изопропил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
ЛМ5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(3-третбутил-2-метил- 3 Я-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4метилбензамид
ххх АГ(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2фенил-ЗЯ-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид
У~(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3 -[4-(5метоксипиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
,к/ Л/-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1 фенил- 1//-пиразол-4-ил)-1,2,3триазол- 1 -ил]-4-метилбензамид
л ψ йЛм ^Υ^Λχ· У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1 пиридин-2-ил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4метилбензамид
4, 4 ^χΑχ'' А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1изопропи л-1 Я-пиразол-4-ил)1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
- 23 011634
Структура Название
дХ лр ХС Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5циклопропил-1 -изопропи л- 1Япиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
у. х1 Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил )-3-(4-(5изопропил-1 -фенил- 1Я-пиразол4-ил )-1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
χ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5циклопропил-1 -фенил- 1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил] -4-метилбензамид
, ,-,П X <0 Я-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1 фенил-1 Я-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-4-мети лбензамид
...Χ,Χ Я-(5-трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(5,5-диметил6,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2а]имидазол-3-ил)-[1,2,3]триазол- 1 -ил]-4-метилбензамид
хАй^оу Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(бхлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол- 1 -ил]-4-метилбензамид
х/^ду? N-(5 -трет-Бутил-3 м етан сульфонилами но-2 метоксифенил)-3-(4-(6метоксипиридин-3 -ил)-1,2,3триазол-!-ил]-4-мети лбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(6димстиламинопиридин-3-ил)1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
- 24 011634
Структура Название
А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(6циклопропиламинопиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил6,7-дигидро-5Н-пирроло[ 1,2а] имидазол-3 -ил)-1,2,3-триазол-1 ил] -4-метилбензамид
ί А N-(5-трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[ 1 -(4метоксифенил)-5-метил- 1Япиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1ил }-4-метилбензамид
<? 7У-(5-трет-Бутил-3метансуяьфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[ 1 -(4фторфенил)-5-метил-1 Я-пиразол4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил} -4метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[ 1 -(1 -третбутилпиперидин-4-ил)-5-метил1 Я-пиразол-4-ил] -1,2,3 -триазол-1 ил}-4-метилбензамид
д. Др\Х Ν- (5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[2циклопропил-3-(2,2,2трифторэтил)-ЗЯ-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4метилбензамид
ψ До 4а Д ЛтХ Я-(5-треТ’Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[2(гидроксифенилметил)-З-метилЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол- 1 -и л} -4-метилбензамид
- 25 011634
Структура
Название
У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-(2-(2,2диметилпропионил)-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1ил}-4-метилбензамид___________
М(5-трег-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3 -(4-(2-(1гидрокси -2,2-диметилпропил)-3метил-ЗЯ-ямидазол-4-и л]-1,2,3триазол-1 -ил} -4-метилбензамид У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-(2-( 1 гидрокси-1 -метилэтил)-3-метилЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол1 -ил} -4-метилбензамид_________
А-(5-трет-Бути л-3 метансульфон иламино-2метоксифенил)-3- (4-(2-(2гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3 метил-ЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3триазол-1 -ил} -4-метилбензамид У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксяфени л)-3- (4-[2-( 1 гидрокснциклопропнл)-3-метил37/-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол1 -ил} -4-метилбензамид__________
N-(5 -трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифени л)-3- {4-[2-( 1 гидроксиэтил)-3-метил-ЗЯимидазол-4-ил] -1,2,3 -триазол-1 ил} -4-метилбензамид___________
У-(5-трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3- (4-[2(циклопропилгидроксиметил)-Зметил-ЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
- 26 011634
Структура Название
ΑΧ //-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3-{4-(5-(2диметиламиноэтил)-1 -фенил-1 Нпиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 ил} -4-метилбензамид
ч,р ϊι Ί Ϊ ^'ΒΑΛκΛ<νΝ'Ν и Μ ΙΑ У-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-(6-(2диметиламиноэтил)-пиридин-3ил] -1,2,3 -триазол-1 -ил} -4метилбензамид
Ϊ А хуДсс ЛС(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[6(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1ил}-4~метилбензамид
Н^Л ЛЦ 5-трет-Бутил-Зметаисульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-(6-(2диметиламиноэтиламнно)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1ил}-4-метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-3- {4-[6(циклопропилметиламино)-5метоксипиридин-3-ил]-1,2,3триазол- 1 -и л} -4-метилбензамид
р Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-3-фтор-4-метил-5(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1 ил)-бензамид
У-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-4-хлор-3-(4пиридин-З-ил-1,2,3-триазол-1 ил)-бензамид
Ψ р 0.0 |Г> О г=л ЧгЛХ 7У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-фтор-3-(4пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1ил)-бензамид
- 27 011634
Структура Название
Я-(5-трет-Бутил-3метаисульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-ЗЯ-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол- 1 -ил]-бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3 -(4пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1 ил)-бензамид
¥ 0 νχΐ X Αχ ζ^ν'Ύ'ν'ΧΥν η 1 η X XX АЦЗ-трет-Бутил-Зметансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6метилпиридин-3-ил )-1,2,3триазол-1 -ил]-бензамид
/---8 ГХ-/ >φ^ΛοΧΝ~ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6морфолин-4-илметилпиридин-Зил)-1,2,3-триазол-1-ил]-бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2мети лпиридин-3 -ил)-1,2,3триазол-1 -ил] -бензамид
У-(5 -трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-(4пиридин-3-ил-имидазол-1 -ил)бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфонияамино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6метиламинопиридин-3-ил)-1,2,3триазо л-1 -ил] -бензамид
Л1-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-(4тиазол-5-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид
- 28 011634
Структура Название
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-(4пиримидин-5-ил-1,2,3-триазол-1 ил)-бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6трифторметилпиридин-3-ил)1,2,3-триазол-1 -нл]-бензамид
АР Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3триазол-1 -ил]-бензамид
2 ЛЦ5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метокснфенил)-4-метил-3 -[4-(5метил-1-фенил-1Я-пиразол-4-ил)1,2,3-триазол~1-ил]-бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метаясульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(4метилпиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1 -ил]-бензамид
? ψ -о уц-у/оУ'“ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-2-фенилсульфанил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-бензамид
Ψ хАц^ср АЧ5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5метил-1 -фенил- 1Я-пиразол-4-ил )имидазол-1 -ил]-бензамид
%£Г Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)-1Я-пиразол-4-ил]-1,2,3триазол-1 -ил] -бензамид
- 29 011634
Структура Название
д. Я '^тАхн' Х-(5-трет~Б}тил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3- {4-[2мети л - 3 -(2,2,2-триф торэти л)-3 Нимидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1ил)-бензамид
Г4) N-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5метил-1 -пиридин-2-ил- 1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-бензамид
А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2морфолин-4-илтиазол-5-ил)-1,2,3триазол-1 -ил]-бензамид
λ ^\ΜΑν«' н <кн ик Х-( 5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3- {4-[6(2-метиламиноэтил)-пириднн-3ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-бензамид
о л / У-(5-трет-Бутил-3метапсульфоггиламипо-2метоксифенил)-4-метил-3- {4-[6(2-морфолин-4-илэтил)-пиридин3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид
хх^Ас^ У-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-3//-имидазол-4-ил)пиразол-1-ил]-бензамид
ла N-(5 -трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-2-пиридин-4-ил-3//имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-бензамид
- 30 011634
Структура Название
Пн ψ я X ТС »/оУ 77-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5метил-1 -пиперидин-4-ил- 17/пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-бензамид
уАутс? Я-(5-трет-Бутил-3м етансул ьфони лам и но-2метоксифенил)-4-метил-3-(4пиридин-4-ил- [1,2,3] триазол-1 ил)-бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-(4пиридин-2-ил-[1,2,3]триазол-1ил)-бензамид
-Ат А° ^'й 5 «Λ(χΝ'Ν 77-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-бензамид
. <νθ Ψ χνΒ-\^χΝ 77-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-2-фенил-ЗЯ-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол- 1-ил]-бензамид
»°Αι Л ''аТС’ХС'” 77-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5(2-морфолин*4-и лэтил)-1 -фенил\Н- пиразол-4-и л]-1,2,3-триазол-1 ил}-бензамид
.л тс/ N-(5 -трет-Бутил-3 метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4~( 1 фенил-5-трифторметил-Шпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-бензамид
I Г~Г 4- , X » тс '^ТСАХ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1метил-2-пиперазин-1 -ил- 1Яимидазол-4-ил)-1,2,3 -триазол-1 ил [-бензамид
- 31 011634
Структура Название
Л 0 Л Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифеннл)-4-метнл-3 -[4-(3метил-2-пиперазин-1-ил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1ил]-бензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4[спиро(6,7-дигидро-5Япирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5циклогексан)]-[ 1,2,3]триазол-1 ил]-бензамид
Ψ X ЪР м » Л А'нМкЛ/'Ц НД н ΙΛ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3метил-2-( 1 -метилциклопропил)ЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол1-ил}-бензамид
г? Ψ л л ν1' Αφ5 Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-2-морфолин-4-ил-ЗЯимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-бензамид
• X» η лЛУо5” Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4[спнро(6,7-дигидро-5Япирроло [ 1,2-а]имидазол-3-ил-5(2 ’ -метилциклопропан))] [ 1,2,3]триазол-1 -ил]-бензамид
Ψ £0 ДгЛД А-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3метил-2-метилсульфанил-ЗНимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-бензамид
± До 4γΒ\χ< Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3- (4-[3мети л-2-( 1 -метил-1 -фени лэтил)3//-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазо л1-ил}-бензамид
- 32 011634
Структура Название
О О ί Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метил-3- {4-[3метил-2-(2-метилпропан-2сульфонил)-ЗЯ-имидазол-4-ил] 1,2,3-триазол-1-ил}-бензамид
ψ χΧ Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метилфсннл)-3-[4-(2циклопропил-З-метил-ЗЯимидазол-4-и л)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид
Я-(5-трет-Бутил-3метансульфониламино-2метилфенил)-3-[4-(5-этил-1фенил- 1Я-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил] -4-метилбензамид
Я-[3-Метансульфониламино-2метокси-5 -(1 -мети лциклопропил)фенил]-3-[4-(5-метоксипиридин3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4метилбензамид
ψ X Я-[3-Метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1фенил- 1Я-пиразол-4-ил)-1,2,3триазол- 1 -ил]-бензамид
Я-[3-Метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3- (4-[3-метил-2(1-метилциклопропил)-ЗЯимидазол-4-и л] -1,2,3 -триазол-1 ил}-бензамид
X Х^ ΛίΧχγ· Я-[3-Метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3- {4-[3-метил-2(1 -метил-1 -фенилэтил)-ЗЯимидазол-4-ил] -1,2,3 -триазо л-1 ил}-бензамид
Структура Название
«ο-ψ Я-[5-(2-Г идрокси-1,1диметилэтил)-3метансульфониламино-2метоксифенил]-4-метил-3-{4-[3метил-2-(1 -метил циклопропил)ЗЯ-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол1-ил}-бензамид
или их фармацевтически приемлемые соли, кислоты, сложные эфиры или изомеры.
Для всех соединений, раскрытых выше в настоящем изобретении, в случае если название будет противоречить структуре, следует понимать, что соединение определяется структурой.
В контексте настоящего изобретения особенно важными являются соединения формулы (I), предна- 33 011634 значенные для применения в качестве фармацевтических композиций, обладающих антицитокиновой активностью.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или предупреждения опосредуемого цитокином заболевания, или патологического состояния, или онкологического заболевания.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного вещества одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых производных, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Настоящее изобретение включает применение любых из описанных выше соединений, содержащих один или более асимметрических атомов углерода, которые могут представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в К- или 8-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций.
Изомер следует понимать как включающий любое из соединений, описанных выше, в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереоизомеров и отдельных диастереоизомеров. Все такие формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение.
Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры.
Настоящее изобретение включает применение любых из описанных выше соединений, содержащих одну или более меченных изотопами форм. Меченная изотопом форма активного агента комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, идентична указанному активному агенту, но отличается тем, что один или более атомов указанного активного агента заменены на атом или атомы, обладающие атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа указанного атома, который обычно обнаруживается в природе. Примеры изотопов, которые имеются в продаже и которые можно включить в активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, по хорошо известным методикам, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно. Активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, его пролекарство или фармацевтически любого из них, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Например, С1С4алкоксигруппа означает С1-С4алкил, включающий концевой атом кислорода, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа. Все алкильные, алкенильные и алкинильные следует понимать как разветвленные или неразветвленные, где это возможно в структуре и если не указано иное. Другие более конкретные определения приведены ниже.
Карбоциклы включают углеводородные кольца, содержащие от 3 до 12 атомов углерода. Эти карбоциклы могут представлять собой ароматические или неароматические кольцевые системы. Неароматические кольцевые системы могут быть моно- или полиненасыщенными. Предпочтительные карбоциклы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил, фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, декагидронафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил. Некоторые названия циклоалкилов, такие как циклобутанил и циклобутил, будут использоваться как взаимозаменяемые.
Термин гетероциклил означает стабильный неароматический 4-8-членный (но предпочтительно 5или 6-членный) моноциклический или неароматический 8-11-членный бициклический гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным. Каждый гетероциклил состоит из атомов углерода и одного или большего количества, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероциклил может быть присоединен через любой атом цикла, если это приводит к стабильной структуре. Если не указано иное, гетероциклилы включают, но не ограничиваются только ими, например, пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон.
Термин гетероарил следует понимать как означающий ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, таких как Ν, О и 8. Если не указано иное, такие гетероарилы включают азиридинил, тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-Ь]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3- 34 011634
Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-Ь]пиридинил и имидазо[4,5-Ь]пиридинил.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении следует понимать как означающий атомы, не являющиеся атомами углерода, такие как О, Ν, 8 и Р.
Во всех алкильных группах или углеродных цепях один или более атомов углерода могут необязательно быть замещены гетероатомами О, 8 или Ν, следует понимать, что, если Ν не является замещенным, то он представляет собой ΝΉ, также следует понимать, что в разветвленной или неразветвленной углеродной цепи гетероатомы могут заменять концевые атомы углерода или внутренние атомы углерода. Такие группы могут быть замещены, как это описано выше в настоящем изобретении, группами, такими как оксогруппы, что приводит к таким определениям, но не ограничивается только ими, как алкоксикарбонил, ацил, амидогруппа и тиооксогруппа.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении следует понимать как означающий ароматический карбоцикл или гетероарил, как это определено в настоящем изобретении. Каждый арил или гетероарил, если не указано иное, включает свое частично или полностью гидрированное производное. Например, хинолинил может включать декагидрохинолинил и тетрагидрохинолинил, нафтил может включать свои гидрированные производные, такие как тетрагидронафтил. Другие частично или полностью гидрированные производные арильных и гетероарильных соединений, описанные в настоящем изобретении, должны быть очевидны для специалиста с общей подготовкой в данной области техники.
При использовании в настоящем изобретении азот и сера включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного атома азота. Например, для -8-С1-С6алкильного радикала, если не указано иное, это следует понимать и как включение -8(О)-С1-С6алкила и -8(О)2-С1-С6алкила, -8-Ка может представлять собой фенил-8(О)т-, если Ка обозначает фенил, и где т равно 0, 1 или 2.
Термин галоген при использовании в настоящем описании следует понимать как означающий бром, хлор, фтор или йод, предпочтительно фтор. Определения полностью или частично галогенированный; полностью или частично фторированный; замещенный одним или большим количеством атомов галогенов включают, например, моно-, ди- или тригалогенпроизводные по одному или большему количеству атомов углерода. Для алкила неограничивающими примерами являются -СН2СНЕ2, -СЕ3 и т.п.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются химически стабильными, что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит свободную валентность или карбанион, не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно образовать (прямо или косвенно) соединение, применимое в настоящем изобретении, или его фармакологически активный метаболит, или фармакологически активный остаток. Фармакологически активный метаболит следует понимать как означающий любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способное к ферментативному или химическому метаболизму. Он включает, например, гидроксилированные или окисленные производные соединений формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, виннокаменную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых молекулярных солей с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и №(С1-С4алкил)4+.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит применение пролекарств соединений формулы (I). Пролекарства включают такие соединения, которые после простого химического превращения изменяются с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. Точнее, если пролекарство вводится пациенту, то пролекарство может превратиться в соединение, раскрытое выше в настоящем изобретении, и тем самым обеспечить необходимое фармакологическое воздействие.
Общие методики синтеза
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по общим методикам и в соответствии с примерами, приведенными ниже, и по методикам, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники. На приведенных ниже схемах, если не указано иное, Аг1, К^К6 и X в приведенных ниже формулах обладают значениями, установленными для этих групп в определении описанной выше формулы (I), предлагаемой в настоящем изобретении. Промежуточные продукты, применяющиеся в описанных ниже синтезах, имеются в продаже или их легко получить по методикам, известным специа- 35 011634 листам в данной области техники. Другие ссылки по этому вопросу могут включать патент и8 № 6358945, заявки И8 № 09/714539, 09/834797, 10/120028, 10/143322 и 10/147675, предварительные заявки И8 № 60/567693, 60/526569, 60/570284. Каждая из указанных ссылок включена в настоящее изобретение во всей своей полноте.
За протеканием реакции можно следить по обычным методикам, таким как тонкослойная хроматография (ТСХ). Продукты и промежуточные продукты можно очищать по методикам, известным в данной области техники, включая хроматографию на колонке, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и перекристаллизацию.
В проводимом ниже обсуждении б обозначает кольцо, расположенное между фенильным кольцом и Не! формулы I, как это представлено ниже
(ί) Ω
Соединения формулы (I), в которых б = триазол (А=В=^ Э=СН) можно получить так, как показано на схеме I. Промежуточный азид II вводят в реакцию с промежуточным гетероарилацетиленом III в подходящем растворителе, таком как Е!0Н, необязательно в присутствии соли меди(П), такой как Си804, с использованием подходящего восстановителя, такого как аскорбат натрия (Вок!оу!кеу, У.У. е! а1. Апдете. Сйет., Ш!. Еб. Епд1. 2002, 41, 2596), и необязательно при нагревании и получают промежуточный триазол IV. Сочетание карбоновой кислоты IV с необходимым анилином Аг1 ΝΉ2 при стандартных условиях реакции сочетания, известных в данной области техники, дает искомое соединение формулы (I) или предшественник, который затем можно изменить по методикам, известным в данной области техники, и получить искомое соединение формулы (I). Промежуточный гетероарилацетилен III можно получить по реакции промежуточного продукта V, в котором X обозначает I, Вг, С1 или -0802СЕ3, с триметилсилилацетиленом VI, в присутствии подходящего катализатора, такого как (Рй3Р)РбС12, соли меди(П), такой как Си! и подходящего основания, такого как Е!^, с последующей реакцией с тетрабутиламмонийбромидом для удаления триметилсилильной группы. Альтернативно, можно провести реакцию гетероарилальдегида VII с диметил-2-оксо-1-диазопропилфосфинатом в присутствии подходящего основания, такого как К2С03, и получить искомый промежуточный продукт III.
Схема I
Последовательность реакций можно обратить, как показано на схеме II. По этой методике стадию
- 36 011634 амидного сочетания проводят сначала с промежуточным продуктом II и получают промежуточный продукт VIII. Затем проводят реакцию с промежуточным гетероарилацетиленом III и получают искомое соединение формулы (I).
Схема II
I
Гетероарилальдегиды VII, представленные на схеме I, могут находиться в продаже или их легко получить из имеющихся в продаже промежуточных продуктов по методикам, известным в данной области техники. Например, как показано на схеме III, гетероарилальдегиды можно получить прямым восстановлением соответствующего сложного эфира IX, например по реакции с диизобутилалюминийгидридом. Альтернативно, можно восстановить сложный эфир IX в спирт X путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как алюмогидрид лития. Затем спирт можно окислить в альдегид VII путем обработки подходящим окислительным реагентом, таким как МпО2. Исходные сложные эфиры XI могут находиться в продаже, их можно получить из имеющихся в продаже карбоновых кислот или получить по методикам, известным в данной области техники. Кроме того, многие гетероарилальдегиды можно получить прямым формилированием гетероарильного фрагмента. Например, обработка необязательно замещенного гетероарильного фрагмента XI подходящим основанием, таким как п-ВиЬ1, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, предпочтительно при охлаждении примерно до -78°С, с последующей обработкой формилирующим реагентом, таким как диметилформамид (XII), дает гетероарилальдегид VII.
Схема III
НСГ .Не!
X
IX
VII
Основание
Не!
XI
ΝΜβ2
XII
Соединения формулы (I), в которых О = имидазол (В=Щ А=И=СН) можно получить так, как показано на схеме IV. Промежуточный анилин XIII вводят в реакцию с гетероарилкетоном XIV, в котором Υ обозначает отщепляющуюся группу, такую как С1, Вг или I, и получают замещенный анилин XV. Реакция XV с тиоцианатом, таким как тиоцианат калия, дает промежуточный 2-меркаптоимидазол XVI. Обработка XVI с помощью NаNО2 в НNО3 дает промежуточный имидазол XVII. Промежуточный продукт XVII затем можно гидролизовать и ввести в реакцию сочетания с необходимым промежуточным анилином, как это описано выше, и получить искомое соединение формулы (I).
- 37 011634
Схема IV
Другая методика, которую можно использовать для получения соединений формулы (I), представлена на схеме V. Галогенированный промежуточный продукт XVIII, в котором На1=Вг, I или С1, можно ввести в реакцию сочетания с производным гетероарильного фрагмента (М-Не!) по реакциям, хорошо известным в данной области техники. Например, если М обозначает триалкилолово, то можно провести сочетание по Стилле (см., например, ГК. 8Ш1е, Апдете. Сйеш. Ση!. Еб. Епд1., 1986, 25, 508; обзор см. в публикации V. Еатша е1 а1., Огд. Кеас, 1997, 50, 1). Альтернативно, если М обозначает группу бороновой кислоты, то можно провести реакцию кросс-сочетания Судзуки (см., например, Σ. Наккап е1 а1., Сйеш Кеу., 2002, 102, 1359 и N. М1уаита апб А. 5>ихикт Сйеш. Неу., 1995, 95, 2457) и получить искомое соединение.
Более специальный пример представлен на схеме V для синтеза соединения формулы (I), в которой О = пиразол (Χ=Υ=Ν; ^=Ζ=Ο). По этой методике промежуточный фенилгидразин XIX обрабатывают малоновым альдегидом (бисметилацеталем) в присутствии кислоты, такой как НС1, и получают пиразол XX. Галогенирование, например, путем обработки XX бромом, дает XXI (На1=Вг). Обработка XXI промежуточным триалкилстаннилгетероарилом, например трибутилстаннанилгетероарилом XXII, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб(РРй3)4, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при нагревании примерно при 100ОС дает промежуточный продукт сочетания XXIII. Гидролиз сложного эфира промежуточного продукта XXIII и сочетание полученной карбоновой кислоты с промежуточным анилином, как это представлено выше на схемах I и IV, дает искомое соединение формулы (I).
Схема V
Аббревиатуры
Вос - трет-бутоксикарбонил;
С’Ьх - карбобензилоксигруппа;
м-ХПБК - м-хлорпероксибензойная кислота;
- 38 011634
КДИ - карбонилдиимидазол;
ДИБАЛ-Г - диизобутилалюминийгидрид;
ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ДМАП - 4-диметиламинопиридин;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДМФ - диметилформамид;
ТУГФ - О-(7-азабензотриазол-1ил)Н^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол;
ГМДСЛ - гексаметилдисилазид лития;
МТБА - метил-трет-бутиловый эфир;
НМП - №метил-2-пирролидинон;
ПС - полистирол;
ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид;
ТБД - 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТМЭДА - тетраметилэтилендиамин;
ТМС - триметилсилил.
Пример 1. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(б-хлорпиридин-3-ил)- [1,2,3] триазол-1 -ил]-4 -метилбензамид
К 2-хлор-5-йодпиридину (А1бг1сН; 2,44 г, 10,2 ммоль), (РР13)2РбС12 (3б0 мг, 0,51 ммоль) и С’Ш (97 мг, 0,51 ммоль) в атмосфере Ν2 прибавляли 35 мл Е!У и 1,00 г (10,2 ммоль) Ме381ССН. Бледнозелено/коричневую суспензию перемешивали в течение б дней в атмосфере Ν2. Смесь концентрировали и полученную суспензию перемешивали с 50 мл горячего гексана и оранжевый раствор отделяли от нерастворимого вещества. Полученный остаток еще три раза промывали горячими гексанами и объединенные промывочные растворы концентрировали и хроматографировали. После осторожного концентрирования получали 1,4 г 2-хлор-5-триметилсиланилэтинилпиридина в виде бежевого твердого вещества.
М Раствор ТБАФ в ТГФ (12 мл) прибавляли к 500 мг (2,38 ммоль) 2-хлор-5триметилсиланилэтинилпиридина и черный раствор перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, полученный остаток перемешивали в 50 мл Е!2О в течение 1 ч и жидкости сливали с твердых веществ. Эту процедуру промывки повторяли дважды и объединенные промывочные растворы концентрировали и хроматографировали и получали 240 мг 2-хлор-5-этинилпиридина в виде бесцветного твердого вещества.
К суспензии 308 мг (1,75 ммоль) 3-азидо-4-метилбензойной кислоты (И8 04/102492) и 240 мг (1,75 ммоль) 2-хлор-5-этинилпиридина в 1 мл воды и 2 мл ЕЮН прибавляли 243 мкл (1,75 ммоль) Е!3№ К этому раствору прибавляли 1,75 мл 1 М водного раствора аскорбата натрия, а затем 1,75 мл 0,1 М водного раствора Си8О4 и полученную желтую суспензию перемешивали в течение 2 дней. Прибавляли 1М водный раствор уксусной кислоты (1,75 мл) и еще 2 мл воды. Суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали водой (2x2 мл) и гексанами (2x10 мл) и сушили отсасыванием и получали 470 мг 3-[4-(б-хлорпиридин-3 -ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензойной кислоты.
3-[4-(б-Хлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (470 мг; 1,49 ммоль), Ν(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамид (^О 02/083б28) (488 мг; 1,79 ммоль) и 0,87 мл (5,0 ммоль) ДИПЭА объединяли в 15 мл ДМФ. Затем прибавляли 1,14 г (2,99 ммоль) ТУГФ и 403 мг (2,99 ммоль) НОВ! и темно-коричневый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной темпера- 39 011634 туре. Затем смесь подвергали распределению между ЕЮЛс и водой. Слои разделяли и органический слой промывали водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали.
Хроматография давала 375 мг (0,66 ммоль; 44%) искомого соединения чистотой 95%. ИЭР (ионизация электрораспылением) МС (масс-спектроскопия) т/ζ 569 [С27Н29СШ6048+Н]+.
Пример 2. №(5-трет-Бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3ил]-[1,2,3 ]триазол-1-ил }-4-метилбензамид
Раствор 500 мг (2,09 ммоль) 2-хлор-5-йодпиридина в 1,64 г (23,1 ммоль) аминометилциклопропана нагревали при 100°С в запаянной пробирке в течение 48 ч. Затем смесь концентрировали, растворяли в ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали. Перекристаллизация из гексанов давала 440 мг (1,61 ммоль; 77%) циклопропилметил-(5-йодпиридин-2-ил)амина. ИЭР МС т/ζ 275 [С9НПШ2+Н]+.
К 1,14 г (4,16 ммоль) циклопропилметил-(5-йодпиридин-2-ил)амина, 150 мг (0,21 ммоль) (РРй3)2РйС12 и 40 мг (0,21 ммоль) СШ в атмосфере Ν2 прибавляли 11 мл Е!^ и 0,59 мл (8,3 ммоль) Ме381ССН. Бледно-зелено/синюю суспензию перемешивали в течение ночи, концентрировали и затем подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Органическую часть промывали водой, рассолом, сушили Ща2804), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-30% ЕЮАс в гексанах) и получали красно-коричневое твердое вещество. Остаток перемешивали с 10 мл гексанов при кипячении с обратным холодильником. Смесь фильтровали и твердые вещества дважды промывали с помощью 5 мл горячих гексанов. Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали и получали 855 мг циклопропилметил-(5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-ил)амина в виде желтого пухообразного твердого вещества.
При 0°С к раствору 855 мг (3,50 ммоль) циклопропилметил-(5-триметилсиланилэтинилпиридин-2ил)амина в 7 мл ТГФ медленно прибавляли 7,0 мл (7,0 ммоль) 1 М ТБАФ в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью Еь0. Е!20 промывали рассолом. Промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью Е!20 и объединенные экстракты разбавляли с помощью 10 мл СН2С12 и выдерживали в течение 10 мин. Затем раствор сливали с воды, которую отбрасывали, и сушили над №2804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (1-20% ЕЮАс в гексанах) и получали 467 мг 2-(циклопропилметил)амино-5-этинилпиридина.
3-Азидо-4-метилбензойную кислоту (497 мг; 2,81 ммоль) суспендировали в 6,5 мл ЕЮН. К этой смеси прибавляли 4 н. №10Н, пока смесь не становилась гомогенной, а затем 2-(циклопропилметил) амино-5-этинилпиридин (460 мг; 2,61 ммоль) и 529 мг (2,67 ммоль) аскорбата натрия в 0,7 мл воды. Смесь энергично перемешивали и прибавляли 2,67 мл 0,1 М раствора Си804. Образовывался желтый осадок, и смесь энергично перемешивали в течение 14 ч. Смесь выливали в воду и осторожно подкисляли с помощью НОАс. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Выделяли мелкодисперсное желтое порошкообразное вещество. Это вещество измельчали в 1 мл МеОН и прибавляли 5 мл ИН40Н. Полученную зеленую смесь перемешивали в течение 10 мин, затем осторожно прибавляли НОАс, пока не образовывался белый осадок (рН 8-9). Осадок отфильтровывали и промывали с помощью 1% НОАс в воде, затем водой и гексанами и получали 607 мг (1,74 ммоль; 65%) 3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3 -ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензойной кислоты.
- 40 011634
Соединение примера 2 получали по реакции сочетания 3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензойной кислоты с 5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-иламином (см. предварительную заявку на патент И8 60/567693) таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 496 |С Н;;\ О-Н|'.
Пример 3. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-2-ил- [1,2,3]триазол-1-ил)бензамид
4-Метил-3-(4-пиридин-2-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензойную кислоту получали из 3-азидо-4метилбензойной кислоты и 2-этинилпиридина (А1йпсЬ) таким же образом, как 3-[4-(6-хлорпиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (пример 1).
Соединение примера 3 получали по реакции сочетания 4-метил-3-(4-пиридин-2-ил-[1,2,3]триазол-1ил)бензойной кислоты с №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 533 [Ο7Η30Ν6048+Η]+.
Пример 4. №(5-трет-Бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3ил]-[1,2,3 ]триазол-1-ил }-4-метилбензамид
Соединение примера 4 получали по реакции сочетания 3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метоксибензойной кислоты с 3-амино-5-трет-бутил-2-метилбензонитрилом (см. предварительную заявку на патент И8 60/567693) таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 536 [Ο,ιΗ33Ν70+Η]+.
Пример 5. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-фтор-3 -(4-пиридин-3-ил- [1,2,3]триазол-1 -ил)бензамид
4-Фтор-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензойную кислоту получали из 3-азидо-4фторбензойной кислоты (И8 04/102492) и 3-этинилпиридина (А1йпсЬ) таким же образом, как 3-[4-(6хлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (пример 1).
- 41 011634
Соединение примера 5 получали по реакции сочетания 4-фтор-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1ил)бензойной кислоты с №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 539 |С26Н;-Е№-,0.-|8 +Н]+.
Пример 6. №(5-трет-Бутил-2-метансульфинилфенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3ил]-[1,2,3 ]триазол-1-ил }-4-метилбензамид
Соединение примера 6 получали по реакции сочетания 3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензойной кислоты с 5-трет-бутил-2-метансульфинилфениламином (см. предварительную заявку на патент И8 60/526569) таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 543 [Сэ0Н34^028 +Н]+.
Пример 7. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3] триазол-1-ил] бензамид
В колбу в атмосфере Ν2 прибавляли 87 мг (0,23 ммоль) (СН3СЦ)2РбС12 и 36 мг (0,19 ммоль) Си! затем 5 мл диоксана, 131 мг (0,454 ммоль) !-ВиР-НВЕ4, 649 мг (3,77 ммоль) 2-метил-5-бромпиридина (Е1ика), 1,3 мл (9,4 ммоль) Ме381ССН и в заключение 0,64 мл (4,5 ммоль) ^-Р^2NН. Смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали через целит и целит промывали с помощью Е!0Ас. Фильтрат промывали водой и рассолом и промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью Е!0Ас. Объединенные экстракты сушили над №2804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-2% МеОН в СН2С12) и получали 646 мг 2-метил-5-триметилсиланилэтинилпиридина.
Смесь 654 мг (3,45 ммоль) 2-метил-5-триметилсиланилэтинилпиридина и 8 мл 1 М ТБАФ в ТГФ перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали и хроматографировали (10-50% Е!0Ас в гексанах) и получали 301 мг 2-метил-5-этинилпиридина.
4-Метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойную кислоту получали из 3-азидо-
4-метилбензойной кислоты и 2-метил-5-этинилпиридина таким же образом, как 3-[4-(6-хлорпиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (пример 1).
Соединение примера 7 получали по реакции сочетания 4-метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3] триазол-1-ил]-бензойной кислоты с №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 547 [С28Н32Н5048+Н]+.
Пример 8. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3,4-диметил-5-(4-пиридин-3ил-[1,2,3]триазол-1 -ил)бензамид
- 42 011634
Суспензию 100 мг (0,52 ммоль) 3-азидо-4,5-диметилбензойной кислоты (И8 04/102492), 54 мг (0,52 ммоль) 3-этинилпиридина и 200 мкл Е1ОН нагревали при 120°С в запаянной пробирке в течение 12 ч.
Смесь охлаждали и разбавляли с помощью 500 мкл Е1ОН. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали с помощью Е1ОН (3x0,5 мл). Твердые вещества сушили и получали 50 мг 3,4-диметил-5-(4пиридин-3 -ил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)бензойной кислоты.
Соединение примера 8 получали по реакции сочетания 3,4-диметил-5-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензойной кислоты с №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 549 [С28Н32Ц,О48+Н]+.
Пример 9. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил[1,2,3]триазол-1-ил] бензамид
К охлаждаемой льдом суспензии 3-гидрокси-2-метилпиридина (2,00 г; 18,3 ммоль) и Νфенилтрифлимида (6,55 г; 18,3 ммоль) в 50 мл СН2С12 по каплям прибавляли 2,70 мл (19,4 ммоль) Ε!3Ν. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь дважды промывали с помощью 20 мл 1 М №1ОН. один раз разбавленным вдвое насыщенным раствором К2СО3 и один раз рассолом. Экстракт сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали 2-метилпиридин-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты в виде бледно-коричневого масла. ИЭР МС т/ζ 242 |С-Н6Р3ЦО38+Н|'.
2-Метил-3-этинилпиридин получали из 2-метилпиридин-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
4-Метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойную кислоту (5:3 смесь с 4-метил-
3-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойной кислотой) получали из 3-азидо-4-метилбензойной кислоты и 2-метил-3-этинилпиридина таким же образом, как 3,4-диметил-5-(4-пиридин-3-ил- [1,2,3]триазол-1-ил)бензойную кислоту (пример 8).
Соединение примера 9 получали по реакции сочетания 4-метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,3]триазол-1-ил]бензойной кислоты (5:3 смесь с 4-метил-3-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол1-ил]бензойной кислотой) с №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. Для отделения №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамида от №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамида исполь- 43 011634 зовали препаративную ВЭЖХ. ИЭР МС т/ζ 549 [С28Н32Н5О48+Н]+.
Пример 10. ТС(5-трет-Бутил-3-{ [(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1 -ил)бензамид
4-Метил-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензойную кислоту получали из 3-азидо-4-метилбензойной кислоты и 3-этинилпиридина (А1бг1сй) таким же образом, как 3-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)-
1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (пример 1).
Соединение примера 10 получали по реакции сочетания 4-метил-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол1-ил)бензойной кислоты с ТС(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксибензил)-Х№,№-триметилэтан-1,2-диамином (см. предварительную заявку на патент И8 60/526569) таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 554 [С32Н4ХО2-Н]-.
Пример 11. ТС(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-хлор-3-(4-пиридин-3-ил- [1,2,3]триазол-1-ил)бензамид
4-Хлор-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензойную кислоту получали из 3-азидо-4-хлорбензойной кислоты (И8 04/102492) и 3-этинилпиридина (А1бг1сй) таким же образом, как 3-[4-(6хлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (пример 1).
Соединение примера 11 получали по реакции сочетания 4-хлор-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3]триазол-1ил)бензойной кислоты с ТС(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 555 [С26Н27СШ6О48 +Н]+.
Пример 12. ТС[3-Метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-[ 1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
5-Этинил-3-метоксипиридин получали из 5-бром-3-метоксипиридина (РгопБег) таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
3-[4-(5-Метоксипиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту получали из 3азидо-4-метилбензойной кислоты и 5-этинил-3-метоксипиридина таким же образом, как 3-[4-(6хлорпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензойную кислоту (пример 1).
- 44 011634
Соединение примера 12 получали по реакции сочетания 3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)- [1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты с №[3-амино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил] метансульфонамидом (И8 04/102492) таким же образом, как в примере 1. ИЭР МС т/ζ 563 |028Η310Ν6Ο58 +Н]+.
Пример 13. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-морфолин4-илметилпиридин-3-ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил] бензамид
4-(5-Этинилпиридин-2-илметил)морфолин получали из 4-(5-бромпиридин-2-илметил)морфолина (И8 6358945) таким же образом, как 2-метил-5-этинилпиридин (пример 7).
Суспензию 87,5 мг (0,494 ммоль) 3-азидо-4-метилбензойной кислоты и 100 мг (0,494 ммоль) 4-(5этинилпиридин-2-илметил)морфолина суспендировали в 200 мкл Е1ОН и нагревали при 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения смесь концентрировали и получали 150 мг 4-метил-3[4-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензойной кислоты и ее триазолового изомера, 4-метил-3-[5-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензойной кислоты в соотношении 2:1
Соединение примера 13 получали по реакции сочетания 4-метил-3-[4-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойной кислоты (2:1 с 4-метил-3-[5-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензойной кислотой) с №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамидом таким же образом, как в примере 1. Хроматография разделяла триазоловые изомеры. ИЭР МС т/ζ 635 [С32Н39^О58+Н]+.
Пример 14. №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3-ил- [1,2,3]триазол-1-ил)бензамид
4-Метил-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензойную кислоту (76,3 мг; 0,272 ммоль) суспендировали в 5 мл СН2С12 и прибавляли 1 мл ТГФ и 0,04 мл (0,4 ммоль) оксалилхлорида. Затем при перемешивании к суспензии прибавляли 1 каплю ДМФ и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученный мутный раствор концентрировали досуха и суспендировали в СН2С12. Прибавляли №(3-амино-5-третбутил-2-метоксифенил)метансульфонамид (81 мг; 0,30 ммоль), затем 0,06 мл (0,5 ммоль) 2,6-лутидина и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Затем смесь промывали с помощью 1 М ΝιΒδΟ^ насыщенным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органическую часть сушили над №28О4, фильтровали и
- 45 011634 концентрировали. Хроматография (0-б,5% МеОН в СН2С12) при тщательном отборе только чистых фракций давала 80 мг (0,15 ммоль; 55%) соединения примера 14. ИЭР МС т/ζ 535 [С27Н30ЫбО48+Н]+.
Пример 15. 3-[4-(б-Аминопиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-И-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
К 2-амино-4-бромпиридину (А1бг1сН; 500 мг, 2,89 ммоль), (РНСН)2Р6С12 (бб мг, 0,17 ммоль), (!Ви)3Р·ВΕ4 (101 мг, 0,345 ммоль) и СШ (28 мг, 0,15 ммоль) в атмосфере Ν2 прибавляли 10 мл диоксана, 1,02 мл (7,03 ммоль) Ме381ССН и 0,49 мл (3,5 ммоль) 1-Рг2ЯН. Смесь нагревали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали с помощью ЯН4С1 и рассолом. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Темно-коричневый остаток кристаллизовали из гексанов и получали 2-амино-4(триметилсилил)этинилпиридин (157 мг, 1,88 ммоль, б5%). ИЭР МС т/ζ 191 [СюН1481+Н]+. Полученный выше триметилсилилалкин (340 мг, 1,79 ммоль) растворяли в 3,б мл холодного ТГФ и к смеси при перемешивании медленно прибавляли 3,б мл 1,0 М ТБАФ в ТГФ. Через 2 ч смесь концентрировали и подвергали распределению между ЕьО и водой. Эфирный слой промывали рассолом и промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью ЕьО. Экстракты объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали 191 мг 2-амино-5-этинилпиридина (1,б1 ммоль, 91%).
3-Азидо-4-метилбензойную кислоту (240 мг, 1,24 ммоль) суспендировали в 3 мл СН2С12 и 3 мл ТГФ. Прибавляли оксалилхлорид (0,14 мл, 1,5 ммоль), затем 1 каплю 10% ДМФ в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток повторно растворяли в сухом СН2С12 (5 мл) и прибавляли 391 мг (1,27 ммоль) №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)-метансульфонамида, затем 0,4 мл (2,5 ммоль) ДИПЭА. Смесь становилась однородной и ее перемешивали в течение 4 ч и затем промывали с помощью 1М NаН8Ο4 и насыщенным раствором NаНСΟ3. Промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью СН2С12 и экстракты объединяли, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали и получали 51б мг (93%) 3-азидо-И-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-
4-метилбензамида в виде желто-коричневого порошкообразного вещества.
При перемешивании к суспензии 310 мг (0,719 ммоль) 3-азидо-И-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида в 2 мл ЕЮН и 2 мл воды по каплям прибавляли 4 М №ОН, пока смесь не становилась однородной. Прибавляли раствор 142 мг (0,719 ммоль) аскорбата натрия в 0,5 мл воды, затем 100 мг (0,719 ммоль) 2-амино-4-этинилпиридина в 1 мл ЕЮН. В заключение прибавляли 0,72 мл 0,1 М Си8О4 и полученную смесь энергично перемешивали в течение 14 ч. Затем смесь разбавляли с помощью 40 мл воды и прибавляли НОАс, пока не образовывался осадок и значение рН не становилось равным примерно б. Осадок отфильтровывали и промывали водой и гексанами. Твердые вещества хроматографировали (0-5% МеОН/0,5% ЯН4ОН в СН2С12) и получали 321 мг (0,584 ммоль; 81%) искомого соединения. ИЭР МС т/ζ 548 [С27Н3у7О48-Н]-.
Пример 1б. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-(4-пиридин-3-ил-[1,2,3] триазол-1-ил)бензамид
3-Азидо-И-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)бензамид получали из 3азидобензойной кислоты и №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамида таким же образом, как 3-азидо-Ш-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример 15). 3-Азидобензойную кислоту получали из 3-аминобензойной кислоты таким же образом, как 3- 4б 011634 азидо-4-метилбензойную кислоту.
Соединение примера 16 получали из 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)бензамида и 3-этинилпиридина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 521 [С26Н28^048+Н]+.
Пример 17. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-4-ил- [1,2,3]триазол-1-ил)бензамид
Соединение примера 17 получали из 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и 4-этинилпиридингидрохлорида (А1<1пс11) таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 535 [С27Н30№048+Н]+.
Пример 18. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Нимидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
Соединение примера 18 получали из 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамида и 5-этинил-1-метил-1Н-имидазола (А1бпс11) таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 538 [С26Н31№048+Н]+.
Пример 19. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метиламинопиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
К раствору 2-метиламинопиридина (А1бпс11; 1,00 г, 9,25 ммоль) в 10 мл смеси НОАс и воды состава 1:1 прибавляли 2,35 г (9,25 ммоль) Ь. Полученный коричневый раствор нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь нейтрализовывали насыщенным раствором №НС03 и экстрагировали с помощью Е!20. Экстракт промывали водой и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали и получали 540 мг (5-йодпиридин-2-ил)метиламин.
(5-Этинилпиридин-2-ил)метиламин получали из (5-йодпиридин-2-ил)метиламина таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
Соединение примера 19 получали из 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и (5-этинилпиридин-2-ил)метиламина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 564 [С28Н33^048+Н]+.
Пример 20. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(4-метилпиридин-3 -ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил] бензамид
- 47 011634
3-Этинил-4-метилпиридин получали из 3-бром-4-метилпиридина таким же образом, как 2-амино-3этинилпиридин (пример 15).
Соединение примера 20 получали из 3-азидо-М-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамида и 3-этинил-4-метилпиридина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 549 [С28Н32Ы6О48+Н]+.
Пример 21. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-фтор-4-метил-5-(4-пири-
3-Азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-5-фтор-4-метилбензамид получали из 3-азидо-5-фтор-4-метилбензойной кислоты (И8 04/102492) и Ы-(3-амино-5-трет-бутил-2метоксифенил)метансульфонамида таким же образом, как 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример 15).
Е
Соединение примера 21 получали из 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)-5-фтор-4-метилбензамида и 3-этинилпиридина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 553 [С27Н29ЕЫ6О48+Н]+.
Пример 22. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-метоксипиридин-3ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4 -метилбензамид
О
5-Этинил-2-метоксипиридин получали из 5-бром-2-метоксипиридина (А1бпс11) таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
о·
Соединение примера 22 получали из 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамидаи 5-этинил-2-метоксипиридина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 565 |СА 1;;\6О,8 +1| +
Пример 23. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-метоксипиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
- 48 011634
5-Этинил-3-метоксипиридин получали из 5-бром-3-метоксипиридина (ЕгопБет) таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
Соединение примера 23 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и 5-этинил-3-метоксипиридина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 565 |(Α1 ΓΛΟ,ΑΙ 1|'.
Пример 24. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
К раствору 2-амино-5-йодпиридина (1,00 г; 4,55 ммоль) в 10 мл ДМФ прибавляли 545 мг 60% ΝαΗ (13,6 ммоль) и 0,85 мл йодметана (13,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч и смесь нейтрализовывали с помощью 1 М НОАс. Смесь экстрагировали с помощью Е!2О, экстракт промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Хроматография (0-25% ЕЮАс в гексанах) давала 700 мг (2,82 ммоль) (5-йодпиридин-2-ил)-диметиламина.
(5-Этинилпиридин-2-ил)-диметиламин получали из (5-йодпиридин-2-ил)-диметиламина таким же
Соединение примера 24 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамида и (5-этинилпиридин-2-ил)диметиламина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35^О48+Н]+.
Пример 25. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил-4-метил-3-[4-(3-метил-2метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)- [1,2,3 ]триазол-1 -ил] бензамид
К смеси 2,65 г (11,4 ммоль) гидройодида 1,2-диметилизотиомочевины и 1,00 г (10,4 ммоль) 2-бром3-изопропоксипропеналя прибавляли 8 мл ΜеСN и 1,58 г (11,4 ммоль) К2СО3 (8Ы1ста1, 8. С. е! а1. I. Огд.
Сйет.. 1997, 62, 8449-8454). Смесь перемешивали при 35°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, прибавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (200 мл). Экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) и получали 1,09 г 3метил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 284 мг 1-метил-2-метилсульфанил-1Нимидазол-4-карбальдегида.
- 49 011634
К смеси 850 мг (5,44 ммоль) 3-метил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 1,34 г (7,00 ммоль)диметил-2-оксо-1-диазопропилфосфината в 15 мл МеОН прибавляли 1,52 г (11,0 ммоль) К2СО3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором К2СО3 (10 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, концентрировали и хроматографировали (от 0 до 100% Е!ОАс в гексанах) и получали 5-этинил-
1-метил-2-метилсульфанил-1Н-имидазол (600 мг, 72%) в виде бесцветной жидкости.
Соединение примера 25 получали из 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и 5-этинил-1-метил-2-метилсульфанил-1Н-имидазола таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 584 [С27Н33^О48+Н]+.
Пример 26. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-циклопропиламинопиридин-3 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4-метилбензамид й-<
Циклопропил-(5-этинилпиридин-2-ил)амин получали из циклопропил-(5-йодпиридин-2-ил)амина таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1). Циклопропил-(5-йодпиридин-2-ил)амин по-
Соединение примера 26 получали из 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и циклопропил-(5-этинилпиридин-2-ил)амина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 590 [С30Н35^О48+Н]+.
Пример 27. №(5-трет-Бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-( 1 -гидрокси-1метилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-4-метил бензамид
Этилхлорформиат (1,19 мл, 12,4 ммоль) в МеСN (5 мл) по каплям прибавляли к 1,00 г (6,21 ммоль)
5-бром-1-метил-1Н-имидазола (А1йпсЬ) в 30 мл МеСN в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали и ей давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали с помощью 2 М №1ОН (100 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8С4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-50% Е!ОАс в гексанах) и получали этиловый эфир 5-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла (800 мг).
К раствору 800 мг (3,43 ммоль) этилового эфира 5-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты в Е!^ (10 мл) и ТГФ (10 мл) прибавляли 33 мг (0,17 ммоль) Си1 и 120 мг (0,10 ммоль) Рй(РРЬ3)4. Затем прибавляли триметилсилилацетилен (0,48 мл, 3,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в атмосфере Ν2. Через 12 ч смесь охлаждали и фильтровали через слой целита и затем концентрировали и хроматографировали (0-50% Е!ОАс в гексанах) и получали этиловый эфир 1-метил-5-триметилсиланилэтинил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты в виде коричневого масла (205 мг).
Раствор 0,67 мл 3 М МеМдВг в эфире (2,0 ммоль) при перемешивании при 0°С прибавляли к рас- 50 011634 твору 200 мг этилового эфира 1-метил-5-триметилсиланилэтинил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,80 ммоль) в 5 мл ТГФ в течение 15 мин. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Прибавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом и сушили над Мд804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (10-100% ЕЮАс в гексанах) и получали 2-(1-метил-5-триметилсиланилэтинил1Н-имидазол-2-ил)пропан-2-ол в виде желтого масла (110 мг).
К 2-(1-метил-5-триметилсиланилэтинил-1Н-имидазол-2-ил)пропан-2-олу (100 мг, 0,42 ммоль) в 5 мл ТГФ прибавляли 1М ТБАФ в ТГФ (1,3 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли с помощью 50 мл воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом и сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали и получали 58 мг 2-(5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропан-2-ола.
Соединение примера 27 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамидаи 2-(5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропан-2-ола таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 596 |С11; Ν 0,8 +1| +
Пример 28. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-[1,2,3]триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
Соединение примера 28 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и циклопропилметил-(5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-ил)амина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 604 [С31Н37^048+Н]+ .
Пример 29. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2морфолин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
4-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)морфолин (№1дага)ап, К. е! а1. Iпй^ап 1.СНет.8ес1.В, 21, 10, 1982, 949952) (1,02 г, 6,08 ммоль) растворяли в 35 мл 1,4-диоксана в атмосфере Ν2. Смесь нагревали при 60°С и медленно прибавляли раствор 0,34 мл (6,4 ммоль) Вг2 в 10 мл дихлорэтана. Смесь нагревали в течение 1 ч, затем охлаждали. Смесь концентрировали и остаток подвергали распределению между 6,5 мл 1 н. №0Н и 25 мл ЕЮАс. Раствор в №10Н еще два раза экстрагировали с помощью ЕЮАс и экстракты промывали с помощью NаНС03 и рассолом, сушили над №2804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-4% МеОН (0,5% Ν^ΘΕ) в СН2С12) и получали 464 мг 4-(5-бром-1-метил-1Н-имидазол-2ил)морфолина.
4-(5-Этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)морфолин получали из 4-(5-бром-1-метил-1Н-имидазол-2ил)морфолина таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
Соединение примера 29 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метокси- 51 011634 фенил)-4-метилбензамида и 4-(5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)морфолина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 623 [С30Н38^058+Н]+.
Пример 30. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2,2-диметилпропионил)-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
1-(5-Этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-он получали из 5-бром-1-метилимидазола и пивалоилхлорида таким же образом, как этиловый эфир 1-метил-5-этинил-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (пример 27).
Соединение примера 30 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и 1-(5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-она таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 622 [С31Н39^058+Н]+.
Пример 30. №5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
1,6 М Раствор п-ВиЫ в гексанах (16,2 мл; 25,9 ммоль) в течение 5 мин прибавляли к 2,06 г (25,9 ммоль) 1-метил-1Н-имидазола в 100 мл ТГФ при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин прибавляли 5,00 мл (25,9 ммоль) трет-бутилдисульфида и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Раствор охлаждали до -78°С и в течение 5 мин прибавляли еще 16,2 мл (25,9 ммоль) п-ВиЫ. Смесь перемешивали при охлаждении в течение 1 ч и в это время прибавляли 6,57 г (25,9 ммоль) Ц Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Прибавляли насыщенный раствор NаН803 (20 мл) и смесь экстрагировали эфиром (4x100 мл). Экстракты объединяли и сушили над Мд804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (от 0 до 40% Е!0Ас в гексанах) и получали 2-трет-бутилсульфанил-5-йод-1-метил-1Н-имидазол в виде желтокоричневого полужидкого вещества (421 мг).
2-трет-Бутилсульфанил-5-йод-1-метил-1Н-имидазол получали из 2-трет-бутилсульфанил-5-йод-1метил-1Н-имидазола таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
Соединение примера 30 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамида и 2-трет-бутилсульфанил-5-этинил-1-метил-1Н-имидазола таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 626 [С30Н39^0482+Н]+.
Пример 32. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-4-метилбензамид
Смесь 2,00 г (13,9 ммоль) 2-хлор-3-метоксипиридина (Ьапсак!ег) в 13,3 мл аминометилциклопропана нагревали при 125°С в запаянной пробирке в течение 4 дней. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между Е!20 и водой. Водный слой промывали с помощью Е!20 и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентриро- 52 011634 вали. Остаток пропускали через слой силикагеля с использованием СН2С12 и получали 1,25 г (7,01 ммоль; 50%) 2-циклопропилметиламино-3-метоксипиридина. К смеси 2-циклопропилметиламино-3-метоксипиридина (430 мг; 2,41 ммоль) в 7,5 мл 2:1 НОАс и воды прибавляли 612 мг (2,41 ммоль) 12. Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч и прибавляли еще 320 мг 12. Смесь нагревали в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Прибавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (20 мл) и воду (20 мл) и суспензию экстрагировали с помощью ЕЮАс. Затем экстракт промывали с помощью 10% Ыа282О3, водой и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Чистые фракции, полученные с помощью хроматографии (1-4% МеОН в СН2С12), концентрировали и получали 145 мг 2-циклопропилметиламино-3-метокси-5-йодпиридина.
К смеси 2-циклопропилметиламино-3-метокси-5-йодпиридина (145 мг; 0,477 ммоль), (Рй3Р)2РбС12 (17 мг; 0,024 ммоль) и Си1 (5 мг; 0,02 ммоль) в атмосфере Ν2 прибавляли 2 мл Εΐ3Ν и 75 мкл Ме381ССН (0,525 ммоль). Полученную зеленую суспензию перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Органический экстракт промывали водой, промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Хроматография (0-1% МеОН в СН2С12) давала 130 мг 2-циклопропанметиламино-3-метокси-5(триметилсилил)этинилпиридина, загрязненного небольшим количеством Р113Р.
Соединение примера 32 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и 2-циклопропанметиламино-3-метокси-5-(триметилсилил)этинилпиридина таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 634 |С32Н3<Х-О58+Н|'.
Пример 33. 3-{4-[2-(Гидроксифенилметил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-№[3метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
(5-Этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметанон получали из 5-бром-1-метилимидазола и бензоилхлорида таким же образом, как этиловый эфир 1-метил-5-этинил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (пример 27).
Раствор 200 мг (0,951 ммоль) (5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметанона в 1 мл МеОН при 0°С по каплям прибавляли к раствору 54 мг (1,43 ммоль) №1ВН4 в 5 мл МеОН. После перемешивания в течение 2 ч прибавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-80% ЕЮАс в гексанах) и получали (5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметанол в
3-Азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид получали из 3-азидо-4-метилбензойной кислоты и №[3-амино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил] метансульфонамида таким же образом, как 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример 15).
- 53 011634
Соединение примера 33 получали из 3-азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида и 5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметанола таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 642 [С33Н35^О58+Н]+.
Пример 34. 3-[4-(2-Бензоил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-( 1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 34 получали из (5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметанона (пример 33) и 3-азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 640 [С33Н33^О58+Н]+.
Пример 35. 3-[4-(2-Бензоил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
Соединение примера 35 получали из (5-этинил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметанона (пример 33) и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 642 [С33Н35^О58+Н]+.
Пример 36. 3-[4-(2-Бензолсульфонил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
1-Метилимидазол (4,0 мл, 50,3 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (250 мл) в атмосфере Ν2. Раствор охлаждали до -78°С и медленно прибавляли п-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 20,1 мл, 50,3 ммоль). Через 15 мин прибавляли фенилдисульфид (11,0 г, 50,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и прибавляли вторую порцию п-ВцЫ (20,1 мл, 50,3 ммоль). Через 30 мин прибавляли йод (13,4 г, 50,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и прибавляли Е!2О (400 мл) и 1 М бисульфит натрия (250 мл). Слои разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Раствор концентрировали и к полученному осадку прибавляли гексаны. Осадок собирали путем вакуумного фильтрования, промывали гексанами и сушили в вакууме и получали 5-йод-1-метил-2фенилсульфанил-1Н-имидазол (4,0 г, 25%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС т/ζ 317 [С10Н9Ш28+Н]+.
5-Йод-1-метил-2-фенилсульфанил-1Н-имидазол (2,0 г, 6,3 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл). Прибавляли м-ХПБК (2,8 г, 12,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и за это время образовывался белый осадок. Прибавляли еще одну порцию м-ХПБК (1,0 г) и реакционную смесь перемешивали 1 ч. Прибавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (60 мл), содержащем небольшое количество СН2С12. Смесь кипятили до гомогенного состояния, давали охладиться до комнатной температуры и затем охлаждали льдом. Полученные иголки собирали путем вакуумного фильтрования, промывали с помощью МеОН и гексанами и затем сушили в вакууме и получали бензолсульфонил-5-йод-1-метил-1Н-имидазол (1,23 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
- 54 011634
2-Бензолсульфонил-5-этинил-1-метил-1Н-имидазол получали из 2-бензолсульфонил-5-йод-1-метил1Н-имидазола таким же образом, как 2-хлор-5-этинилпиридин (пример 1).
Соединение примера 36 получали из 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида и 2-бензолсульфонил-5-этинил-1-метил-1Н-имидазола таким же образом, как в примере 15. ИЭР МС т/ζ 678 [С32Н35^О68 +Н]+.
Пример 37. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3 -ил]-[1,2,3]триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
К суспензии соединения примера 1 (100 мг; 0,176 ммоль), Рб2бЬа3 (13 мг; 0,014 ммоль) и 1-ВиОК (68 мг; 0,70 ммоль) в 1,5 мл толуола при перемешивании в атмосфере Ν2 прибавляли Ν,Ν-диметиламиноэтиламин (31 мг; 0,35 ммоль) и 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекан (9,0 мг; 0,026 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 100°С в течение 14 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между Е1ОАс и водой. Слои разделяли и органическую часть дважды промывали водой и один раз рассолом. Раствор сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Чистые фракции, полученные с помощью хроматографии (27% МеОН (0,5% ИН4ОН в СН2С12), объединяли и концентрировали и получали 10 мг соединения примера 37. ИЭР МС т/ζ 621 [С31Н4(МО48+Н]+.
Пример 38. №5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3№ имидазол-4-ил)пиразол-1 -ил] бензамид
Бутиллитий (3,75 мл, 9,40 ммоль) и ТМЭДА (2,24 мл, 14,85 ммоль) в течение 30 мин перемешивали при -20°С в гексанах (7 мл) в бане этанол/твердый диоксид углерода/вода. Прибавляли 1-метилимидазол (0,5 мл, 6,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до -20°С по каплям прибавляли Ви38пС1 (1,70 мл, 15,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -20°С затем при комнатной температуре в течение ночи, а затем реакцию останавливали смесью 1:1 ЕЮАс/вода (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс (3х). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над №28О4, концентрировали и хроматографировали (4:96 МеОН/ЕЮАс) и получали 1-метил-5-трибутилстаннанил-1Н-имидазола (0,486 г).
Раствор 3-гидразино-4-метилбензойной кислоты (см. предварительную заявку на патент иδ 60/570284) (1,0 г, 4,93 ммоль), бисметилацетата малонового альдегида (0,82 мл, 4,93 ммоль) и концентрированной НС1 (1 мл) в Е1ОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду со льдом, нейтрализовывали с
- 55 011634 помощью 2 н. №1ОН и экстрагировали с помощью СН2С12 (3х). Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали этиловый эфир 4-метил-3-пиразол-1-илбензойной кислоты (536 мг, 47%) в виде желтого масла. Раствор пиразола (536 мг, 2,33 ммоль) и брома (0,167 мл, 3,26 ммоль) в СНС13 (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч, затем охлаждали и концентрировали. Хроматография (1:1 ЕЮАс/гексаны) давала этиловый эфир 3-(4-бромпиразол-1-ил)-4метилбензойной кислоты (0,739 г, 99%). Бромпиразол (366 мг, 1,18 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и продували с помощью Ν2. 1-Метил-5-трибутилстаннанил-1Н-имидазол (366 мг, 0,986 ммоль) в диоксане (0,5 мл) прибавляли в реакционную колбу, затем колбу продували с помощью Ν2. Затем прибавляли Ρά(ΡΡ1ι3).·ι (85 мг, 0,074 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°С в запаянной пробирке. Реакционную смесь перемешивали с 10% раствором КР в течение 30 мин, затем разбавляли с помощью ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х). Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) и получали этиловый эфир 4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4ил)пиразол-1-ил]бензойной кислоты (81 мг, 22%).
Раствор ТС(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамида (81 мг, 0,261 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали на бане, охлаждающей до -78°С, и медленно прибавляли п-ВнЫ (0,22 мл, 0,548 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно прибавляли ГМДСЛ (0,261 ммоль). Суспензию по каплям при перемешивании прибавляли к раствору этилового эфира 4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиразол-1-ил]бензойной кислоты (81 мг, 0,261 ммоль) в ТГФ при 0°С. Через 30 мин прибавляли холодный МеОН и смесь подвергали распределению между насыщенным раствором ΝΉ4Ο и ЕЮАс, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и хроматографировали (от 1% МеОН (с прибавлением 5% ΝΉ^^/^^^ до 5% МеОН (с прибавлением 5%NН4ОН)/СН2С12) и получали ТС(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиразол-1-ил]бензамид (47 мг, 33%) в виде оранжевого вспененного вещества: ИЭР МС т/ζ = 537 |С3-Н33НЮ48+Н|'.
Пример 39. ТС(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-(4-фуран-3-ил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-4-метилбензамид
К раствору 96 мг (0,20 ммоль) фуран-3-карбальдегида (АШг1сН) и диметил-2-оксо-1диазопропилфосфината (46 мг; 0,24 ммоль) в 1,5 мл МеОН прибавляли 55,6 мг (0,402 ммоль) К2СО3. Смесь перемешивали в течение 4 ч и затем прибавляли 58 мг (0,134 ммоль) 3-азидо-ТС(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида, а затем еще 1 мл МеОН и 27 мг аскорбата натрия в 0,2 мл воды. Смесь энергично перемешивали и прибавляли 0,13 мл (0,013 ммоль) 0,1 М Си8О4. Сосуд продували с помощью Ν2 и герметизировали на 20 ч. Затем смесь подвергали распределению между ЕЮАс и 1 М НС1 и экстракт промывали насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом. Затем экстракт сушили над №138О+ фильтровали, концентрировали и хроматографировали (10-50 % ЕЮАс в гексанах) и получали 57 мг (0,11 ммоль; 81%) соединения примера 39. Е8 МС т/ζ 524 [С26Н29ТСО58+Н]+.
Пример 40. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(тетрагидрофуран-3 -ил)- [1,2,3]триазол-1 -ил] бензамид
Соединение примера 40 получали из тетрагидрофуран-3-карбальдегида (АШг1сЬ) и 3-азидо-ТС5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 528 [С26Н3Х5О58+Н]+.
Пример 41. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиримидин-5ил-[1,2,3]триазол-1 -ил)бензамид
- 56 011634
Соединение примера 41 получали из пиримидин-3-карбальдегида (Ма!пх) и 3-азидо-№(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39.
ИЭР МС т/ζ 53б |С;..1 Е.Х СГ8 +1|'.
Пример 42. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-тиазол-5-ил[1,2,3]триазол-1 -ил)бензамид
Соединение примера 42 получали из тиазол-5-карбальдегида (Ма!пх) и 3-азидо-И-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 541 [С25Н2!8ЫбО482+Н]+.
Пример 43. Я-(5-трет-Бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-( 1,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 43 получали из 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (Ма!пх) и 3-азидо-И(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 552 [С27Н3у7О48+Н]+.
Пример 44. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-((8)-2,2-диметил-[1,3] диоксолан-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 44 получали из (8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-карбальдегида (Ма!пх) и 3азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 558 [С27Н35^Об8+Н]+.
Пример 45. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)3-[4-(3-циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
Этилацетимидатгидрохлорид (5,0 г, 40 ммоль) и циклопропиламин (2,3 мл, 40 мл) растворяли в 45 мл ЕЮН и при 85°С в течение ночи нагревали в герметичном сосуде высокого давления. Смесь охлаждали и концентрировали и получали Ν-циклопропилацетамидингидрохлорид в виде вязкого масла. ΝЦиклопропилацетамидингидрохлорид (1,00 г, 7,43 ммоль) и 2-бром-3-изопропоксипропеналь (8Ы1сга!, 8. С. е! а1. I. Огд. СБет., 1997, б2, 8449-8454) (1,45 г, 7,50 ммоль) растворяли в 13 мл СНС13 и 1,б мл воды. Затем прибавляли К2СО3 (1,5 г, 11 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между СН2С12 (б0 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали и получали 400 мг 3циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида.
Соединение примера 45 получали из 3-циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35УО48+Н]+.
Пример 4б. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3- 57 011634 метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
В 50 мл Е!20 перемешивали в течение 16 ч 1,70 г (20,0 ммоль) циклопропилкарбоксамида и 2,9 г (20 ммоль) триметилоксонийтетрафторбората. Полученную суспензию охлаждали до 0°С и эфир сливали. Твердые вещества промывали с помощью 20 мл холодного Е!20 и остаток сушили в потоке Ν2. Затем прибавляли 10 мл Е10Н, затем 2,5 мл 33% раствора МеNН2 в Е10Н. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и концентрировали и получали 3,7 г Νметилциклопропанкарбоксамидинтетрафторбората в виде смолообразного твердого вещества.
К раствору 2,32 г (12,5 ммоль) Ν-метилциклопропанкарбоксамидинтетрафторбората в 4 мл МеСN прибавляли 2,41 г (12,5 ммоль) 2-бром-3-изопропоксипропеналя, 5,1 г (37 ммоль) К2С03 и 0,17 г (0,62 ммоль) 18-краун-6. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали и повторно растворяли в Е!0Ас. Воду прибавляли для растворения солей, слои разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали небольшим количеством воды и рассола, сушили над №2804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (35-85% ЕЮАс в гексанах) и получали 646 мг 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида в виде бледно-желтого масла.
Соединение примера 46 получали из 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35№048+Н]+.
Пример 47. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-1метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3] триазол-1-ил]-4 -метилбензамид /
Ν-Метилциклопропанкарбоксамидинтетрафторборат (0,19 г, 1,0 ммоль) и 2-бром-3-изопропоксипропеналь (8Ь11сга!, 8. С. е! а1. 1. 0гд. СЬет., 1997, 62, 8449-8454) (0,19 г, 1,0 ммоль) растворяли в 1,3 мл СНС13 и 0,16 мл воды. Затем прибавляли К2С03 (0,45 г, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между СН2С12 и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали и хроматографировали и получали 0,15 г 1:1 смеси 2циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида и 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида.
Соединение примера 47 получали из 2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (в виде 1:1 смеси с 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегидом) и 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. Хроматография позволяла отделить соединение примера 47 от соединения примера 46. ИЭР МС т/ζ 578 |С Н;.Л СЕ8 + 1|·.
Пример 48. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид (2:1 смесь с 5,6,7,8-Тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-2-карбальдегидом) получали из пиперидин-2-илиденамингидрохлорида (А1йлсЬ) и 2бром-3-изопропоксипропеналя таким же образом, как циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4карбальдегид (пример 45).
- 58 011634
Соединение примера 48 получали из 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегида и 3азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35^О48+Н]+.
Пример 49. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
Метиловый эфир 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты (1,25 г, 8,79 ммоль) растворяли в 6,25 мл СНС13 и прибавляли 1,17 мл (8,79 ммоль) диметилформамиддиметилацеталя. Смесь нагревали в герметизированном сосуде при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали и концентрировали и получали 1,67 г 2-циклопропанкарбонил-3-диметиламиноакриловой кислоты метилового эфира.
В 10 мл Е1ОН объединяли 544 мг (2,76 ммоль) метилового эфира 2-циклопропанкарбонил-3диметиламиноакриловой кислоты, 305 мг (2,76 ммоль) изопропилгидразингидрохлорида и 226 (2,76 ммоль) ацетата натрия. Смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и ЕЮАс и экстракт промывали рассолом. Промывочные растворы еще два раза экстрагировали с помощью ЕЮАс и экстракты объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали 442 мг смеси состава 85:15 метилового эфира 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты и 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбальдегида.
К охлаждаемому льдом раствору метилового эфира 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (442 мг, 2,12 ммоль) в ТГФ медленно прибавляли 8,48 мл 1 М ДИБАЛ-Г в СН2С12. Через 2 ч прибавляли 1 мл ЕЮАс, а затем при очень энергичном перемешивании насыщенный водный раствор №28О4. После перемешивания в течение 10 мин полученную взвесь разбавляли с помощью ЕЮАс, так чтобы она легко перемешивалась, и прибавляли Мд8О4. Полученную суспензию перемешивали в течение еще 30 мин и затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью ЕЮАс и объединенные фильтраты концентрировали и получали 337 мг 5-циклопропил-1-изопропил-1Нпиразол-4-ил-метанола.
К раствору 337 мг (1,87 ммоль) 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил-метанола прибавляли 813 мг (9,35 ммоль) активированного МпО2. Взвесь перемешивали в течение ночи и затем фильтровали через целит (промывали с помощью СН2С12) и фильтрат концентрировали и получали почти белое твердое вещество. Твердое вещество промывали гексанами и получали 170 мг 5-циклопропил-1-изопропил1Н-пиразол-4-карбальдегида.
Соединение примера 49 получали из 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 606 [С31Н39^О48+Н]+.
Пример 50. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5метил-1Н-пиразол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4 -метилбензамид
1-Циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и циклопропилгидразиноксалата (Сеуег, 6. апб Науез, К. 1. Огд. Сйет, 1949,14, 813-818) таким же образом, как 5циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
- 59 011634
Соединение примера 50 получали из 1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35^О48+Н]+.
Пример 51. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
К 2-этил-5-формилимидазолу (200 мг; 1,611 ммоль) в 2 мл ДМФ прибавляли 0,132 мл (1,65 ммоль) ЕЙ и 224 мг (1,62 ммоль) К2СО3. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем ее выливали в воду и дважды экстрагировали с помощью ЕЮ Ас. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над №;8О+ фильтровали и концентрировали. Хроматография (0,5-2,0% МеОН в СН2С12) давала 46 мг (0,30 ммоль; 19%) 1,2-диэтил-5-формил-1Н-имидазола и 106 мг (0,69 ммоль; 43%) 1,2-диэтил-4-формил-1Нимидазола.
Соединение примера 51 получали из 1,2-диэтил-5-формил-1Н-имидазола и 3-азидо-Н-(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 580 [С29Н37^О48+Н]+.
Пример 52. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-( 1,2-диэтил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 52 получали из 1,2-диэтил-4-формил-1Н-имидазола (пример 51) и 3-азидо-№ (5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 580 [С29Н37^О48+Н]+.
Пример 53. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
2-Изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из изобутирамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 53 получали из 2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 580 [С29Н37^О48+Н]+.
Пример 54. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил- 60 011634
3Н-имидазол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1-ил-4 -метилбензамид
3-Изопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из этилацетимидатгидрохлорида и изопропиламина таким же образом, как 3-циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 45).
Соединение примера 54 получали из 3-изопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 580 [С29Н37>О48+Н]+.
Пример 55. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
1-Изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из метилацетоацетата и изопропилгидразингидрохлорида таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 56 получали из 3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-И-(5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 580 [С29Н37^О48+Н]+.
Пример 57. 3-{4-[2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-Н(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид.
Пример 58. 3-{4-[2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-Н(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
К 15 мл МеСN прибавляли 880 мг (4,99 ммоль) Ν-бензилпиперазина и 1,16 г (5,00 ммоль) гидройодида 1,2-диметилизотиомочевины. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем прибавляли 970 мг (5,02 ммоль) 2-бром-3-изопропоксипропеналя и 2,07 г (15,0 ммоль) К2СО3 и 250 мг 18-краун-6 и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, концентрировали и растворяли в Е!ОАс с небольшим количеством воды для растворения солей. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс и объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали и хроматографировали и получали 250 мг 2-(4бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1-метил1Н-имидазол-4-карбальдегида в виде 1:1 смеси изомеров.
- 61 011634
Соединения примера 57 и примера 58 получали из смеси 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Нимидазол-4-карбальдегида и 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида таким же образом, как в примере 39. Изомеры разделяли с помощью хроматографии (4% ЕЮН в СН2С12 с 0,5% ЫН4ОН).
Пример 57. ИЭР МС т/ζ 712 [С37Н45М9О48+Н]+.
Пример 58. ИЭР МС т/ζ 712 [С37Н45М9О48+Н]+.
Пример 59. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-диметиламино-3метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,31триазол-1 -ил]-4-метилбензамид.
Пример 60. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-диметиламино-1метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3] триазол-1-ил]-4 -метилбензамид
2-Диметиламино-3 -метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид и 2-диметиламино-1-метил-1Н-имидазол-4карбальдегид получали из гидройодида 1,2-диметилизотиомочевины и диметиламина таким же образом, как 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид и 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 57 и пример 58).
2-диметиламино-3-метил-3Н-имидазол-4Соединения примера 59 и примера 60 получали из смеси карбальдегида и 2-диметиламино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида таким же образом, как в примере 39. Изомеры разделяли с помощью хроматографии (4% ЕЮН в СН2С12 с 0,5% ХН4ОН).
Пример 59. ИЭР МС т/ζ 581 Κ.Π Е.МОА·! Ιβ.
Пример 60. ИЭР МС т/ζ 581 [С28Н36Ы8О48+Н]+.
Пример 61. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-дигидроимидазо [2,1-Ь]тиазол-5-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
образом, как циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-
2,3-Дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-карбальдегид получали из 4,5-дигидротиазол-2-иламина и 2бром-3-изопропоксипропеналя таким карбальдегид (пример 45).
же
Соединение примера 61 получали из 2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-карбальдегида и 3-азидоМ-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 582 [С27Н31Ы7О482+Н]+.
Пример 62. Ы-5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклобутил-3-метил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид
- 62 011634
2-Циклобутил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид можно получить из циклобутанкарбоксамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 62 можно получить из 2-циклобутил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и
3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39
Пример 63. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}бензамид
н
3-Метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из 1-метилциклопропилкарбоксамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
примера 63 получали из 3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4Соединение карбальдегида и 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 592 |Сз0Н3-Н-0.18+Н|'.
Пример 64. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5этил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
1-Циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксопентаноата и циклопропилгидразиноксалата (Сеуег. С. аий Науек, К. 1. Огд. СНет, 1949,14, 813-818) таким же образом, как 5циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 64 получали из 1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидоМ-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/г 592 [С30Н37Ы7О48+Н]+.
Пример 65. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5,5-диметил-6,7дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
н
5,5-Диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-карбальдегид получали из 5,5-диметилпирролидин-2-илиденамина (Виск1еу, е! а1. 1. СНет. 8ос. 1947, 1507) и 2-бром-3-изопропоксипропеналя таким же образом, как циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 45).
- 63 011634
Соединение примера 65 получали из 5,5-диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 592 [С30Н37^048+Н]+.
Пример 66. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7дигидро-5Н-пирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
н
7,7-Диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-карбальдегид можно получить из 3,3-диметилпирролидин-2-она (Веййу, Р. А. е! а1. ί. Мей. Сйет. 1996, 1898) и 2-бром-3-изопропоксипропеналя таким же образом, как циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 45)
Соединение примера 66 можно получить из 7,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39.
Пример 67. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил3Н-имидазол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
н
2-трет-Бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из триметилацетамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 67 получали из 2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 594 [С30Н3<^7048+Н]+.
Пример 68. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-трет-бутил-2-метил3Н-имидазол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
н
3-трет-Бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из этилацетимидатгидрохлорида и трет-бутиламина таким же образом, как 3-циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 45).
- 64 011634
Соединение примера 68 получали из 3-трет-бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 594 [С30Н39^О48+Н]+.
Пример 69. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-
1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3 ]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
1-трет-Бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и трет-бутилгидразингидрохлорида таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 69 получали из 1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 594 [С30Н3<^7О48+Н]+.
Пример 70. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
5-Этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксопентаноата и изопропилгидразингидрохлорида таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 70 получали из 5-этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо-№ (5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 594 [С30Н39^О48+Н]+.
Пример 71. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-трифторме-
Соединение примера 71 получали из 6-трифторметилпиридин-3-карбальдегида (МаШх) и 3-азидоН-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 603 [С28Н29Е3ЩЭ48+Н]+.
Пример 72. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
н
- 65 011634
Спиро [6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-а]имидазол-5-(2'-метилциклопропан)] -3-карбоксальдегид получали из 1-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-она бром-3-изопропоксипропеналя таким карбальдегид (пример 46).
же (Вейик, Р.; 8ζутοη^ак. I. δΥΝΕΒΤΤ, 2, 2003, 265-267) и 2образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-
Соединение примера 72 получали из спиро[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-5-(2'-метилциклопропан)] -3 -карбоксальдегида и 3 -азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 604 [С31Н37^048+Н]+.
Пример 73. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2изопропил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
3-Циклопропил-2-изопропил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из изобутирамида и цикло пропиламина таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 73 получали из 3-циклопропил-2-изопропил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 606 [С31Н39^048+Н]+.
Пример 74. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
2-Циклопропил-3-изопропил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из циклопропанкарбоксамида и изопропиламина таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 74 получали из 2-циклопропил-3-изопропил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и
3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 606 [С31Н39^048+Н]+.
Пример 75. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
1-Циклопропил-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил 4-метил-3оксопентаноата и циклопропилгидразингидрохлорида таким же образом, как 5-циклопропил-1- 66 011634 изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 75, бензамид, получали из 1-циклопропил-5-изопропил-1Н-пиразол-4карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 606 [С31Н39^О48+Н]+.
Пример 76. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1Нпиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
1,5-Диизопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали образом, как пропилгидразингидрохлорида карбальдегид (пример 49).
таким же из этил 4-метил-3-оксопентаноата и изо5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-
Соединение примера 76 получали из 1,5-диизопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо-№(5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 608 [С31Н41^О48+Н]+.
Пример 77. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1фенил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
Соединение примера 77 получали из 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (МауЬпбде) и 3азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 614 [С32Н35^О48+Н]+.
Пример 78. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2фенил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
3-Метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из бензолкарбоксамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 78 получали из 3-метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-№ (5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в
- 67 011634 примере 39. ИЭР МС т/ζ 614 [С32Н35Ы7О48+Н]+.
Пример 79. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
3-Метил-2-пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из пиридин-4-карбоксамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 79 получали из 3-метил-2-пиридин-4-ил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 615 [С31Н34Ы8О48+Н]+.
Пример 80. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
5-Метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и 2пиридилгидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 80 получали из 5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 615 [С31Н34Ы8О48+Н]+.
Пример 81. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-[2-метил-3(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}бензамид
н
2-Метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из этилацетимидатгидрохлорида и 2,2,2-трифторэтиламина таким же образом, как 3-циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4карбальдегид (пример 45).
Соединение примера 81 получали из 2-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 620 [С28Н32Р3Ы7О48+Н]+.
Пример 82. 3-[4-(3-трет-Бутил-2-циклопропил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Ы-(5-трет
- 68 011634 бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
3-трет-Бутил-2-циклопропил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из циклопропилкарбоксамида и трет-бутиламина таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 82, бензамид, получали из 3-трет-бутил-2-циклопропил-3Н-имидазол-4карбальдегида и 3-азидо-И-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 620 [032Η4ιΝ7048+Η]+.
Пример 83. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5метил-1Н-пиразол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4 -метилбензамид
1-Циклогексил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и циклогексилгидразина (ТС1) таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 83 получали из 1-циклогексил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3азидо-И-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 620 [С32Н4^7О48+Н]+.
Пример 84. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-морфолин-
4-илтиазол-5-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
Соединение примера 84 получали из 2-морфолин-4-ил-тиазол-5-карбальдегида (Вюпе!) и 3-азидо-И(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 626 [С29Н35^О582+Н]+.
Пример 85. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-этил-2фенил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
н
3-Этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из бензолкарбоксамида и этиламина таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
- 69 011634
Соединение примера 85 получали из 3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-ТС(5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 628 [С33Н37^О48+Н]+.
Пример 86. ТС(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
5-Этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксопентаноата и фенилгидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 86 получали из 5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо-ТС(5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 628 [С33Н3ТСО48+Н]+.
Пример 87. 3-[4-(2-Бензил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-ТС(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
2-Бензил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из 2-фенилацетамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 87 получали из 2-бензил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-ТС (5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 628 [С33Н37ХО48+Н]+.
Пример 88. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
5-Этил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксопентаноата и 2пиридилгидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
- 70 011634
Соединение примера 88 получали из 5-этил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 629 [С32Н36№048+Н]+.
Пример 89. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид
Спиро[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-5-циклогексан]-3-карбальдегид получали из 1-азаспиро[4.5]дец-2-илиденамина (Виск1еу, е! а1. 1. СЬет. 8ос. 1947, 1507) и 2-бром-3-изопропоксипропеналя таким же образом, как циклопропил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 45).
Соединение примера 89 получали из спиро[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-5циклогексан]-3-карбальдегида и 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 592 [С30Н37№048+Н]+.
Пример 90. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5метил-1Н-пиразол-4 -ил] -[1,2,3] триазол-1-ил }-4-метилбензамид
Соединение примера 90 получали из 1-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (МауЬпйде) и 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 632 [С32Н34Е№048+Н]+.
Пример 91. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
1-Циклогексил-5-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксопентаноата и циклогексилгидразина (ТСЧ) таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 91 получали из 1-циклогексил-5-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в
- 71 011634 примере 39. ИЭР МС т/ζ 634 [С33Н43^О48+Н]+.
Пример 92. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}бензамид
Раствор 11,2 г (99,0 ммоль) 1-метилпиперид-4-она и 13,0 г (100 ммоль) Вос-гидразина в 150 мл гексанов кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор сушили над Мд8О4, фильтровали и ему давали охладиться. Полученные кристаллы отделяли и перекристаллизовывали из Е!2О и получали 7,2 г трет-бутил-№-(1-метилпиперидин-4-илиден)гидразинкарбоксилата в виде белого твердого вещества.
М Раствор борана в ТГФ (30 мл) прибавляли к твердому 2,80 г (12,3 ммоль) трет-бутил-№-(1метилпиперидин-4-илиден)-гидразинкарбоксилату. Смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, затем осторожно прибавляли 40 мл 6НС1. Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме при комнатной температуре в течение 2 дней. Прибавляли петролейный эфир (200 мл) и порошкообразный №ОН (5 г) и смесь перемешивали вручную в течение 30 мин. Смесь сушили над Мд8О4, фильтровали и осторожно концентрировали и получали 1,3 г (1-метилпиперидин-4-ил)гидразина.
,Ν
Ν.
N.
N.
Н
5-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и (1-метилпиперидин-4-ил)гидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 92 получали из 5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 635 [С32Н42^О48+Н]+.
Пример 93. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1фенил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
5-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из метил-3-циклопропил-3оксопропионата и фенилгидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 93 получали из 5-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом,
- 72 011634 как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 640 [С34Н37^О48+Н]+.
Пример 94. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
Раствор изопропилмагнийбромида (2М В Е!20; 36,5 мл, 73,0 ммоль) прибавляли к 4,36 мл (36,6 ммоль) монометилового эфира малоновой кислоты в 30 мл ТГФ в атмосфере Ν2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 40°С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С и медленно прибавляли раствор имидазол-1илпиридин-2-илметанона (полученный перемешиванием 3,00 г (24,3 ммоль) пиридин-2-карбоновой кислоты с 4,7 г (29 ммоль) КДИ в 30 мл ТГФ в течение 12ч). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Затем смесь выливали в охлаждаемую льдом 1 М Н3РО4 (150 мл). К смеси прибавляли твердый NаΗСΟ3, пока значение рН не становилось равным 7. Смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью NаΗСΟ3 (100 мл) и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали 2,5 г этил-3-оксо-3-пиридин-2-илпропионата в виде масла.
1-Циклопропил-5-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксо-3-пиридин-2илпропионата и циклопропилгидразиноксалата таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Нпиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 94 получали из 1-циклопропил-5-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и
3-азидо->(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 641 [С33Н3&Ы8О48+Н]+.
Пример 95. 3-[4-(3-Бензил-2-этил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
3-Бензил-2-этил-3Н-имидазол-4-карбальдегид и 1-бензил-2-этил-1Н-имидазол-4-карбальдегид получали таким же образом, как 1,2-диэтил-5-формилимидазол и 1,2-диэтил-4-формилимидазол (пример 51).
Соединение примера 95 получали из 3-бензил-2-этил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-И-(5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 642 [С34Н3<^7О48+Н]+.
Пример 96. 3-[4-(1-Бензил-2-этил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
- 73 011634
Соединение примера 9б получали из 1-бензил-2-этил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 95) и
3-азидо-И-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ б42 [С34Н39Ы7О48+Н]+.
Пример 97. Ν-(5 -трет-Бутил-3 -метансульфониламино -2-метоксифенил)-3 -[4-(5 -изопропил-1 -фенил1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
5-Изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этил-3-оксо-3-метилпентаноата и фенилгидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 97 получали из 5-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ б42 [С34Н3<№О48+Н]+.
Пример 98. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-метоксифенил)-5метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид
Соединение примера 98 получали из 1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (МауЫпбде) и 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ б44 [С33Н3у7О58+Н]+.
Пример 99. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-циклопропил-3(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-4-метилбензамид
н
2-Циклопропил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из циклопропилкарбоксамида и 2,2,2-трифторэтиламина таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4карбальдегид (пример 4б).
- 74 011634
из 2-циклопропил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазол-4Соединение примера 99 получали карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 646 [С30Н34Р3^О48+Н]+.
Пример 100. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2фенилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)- [1,2,3 ]триазол-1 -ил] бензамид
1-Метил-2-тиофенил-1Н-имидазол (ОЫа, 8. е! а1. Вюогд. Меб. СНет. Ьей. 1992, 40, 2681-2685) (500 мг; 2,63 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до -78°С, затем по каплям прибавляли п-ВиЫ (3,29 мл 1,6 М раствора в гексанах; 5,26 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем по каплям прибавляли раствор ДМФ (1,02 мл; 13,1 ммоль) в 2 мл ТГФ. После перемешивания в течение 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и разбавляли с помощью ЕЮАс (30 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-5% МеОН в СН2С12) и получали 458 мг (2,10 ммоль; 80%) 1 -метил-2-фенилсульфанил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида.
Соединение примера 100 получали из 1-метил-2-фенилсульфанил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 646 [С32Н35^О482+Н]+.
Пример 101. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[3-метил-2(1 -метил-1 -фенилэтил)-3№имидазол-4-ил]-[ 1,2,3]триазол-1-ил}-бензамид
3-Метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из 2-фенилизобутирамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 101 получали из 3-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 656 [С35Н41^О48+Н]+.
Пример 102. 3-[4-(2-Бензилоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
2-Бензилоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из 2-бензилоксиацетамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
- 75 011634
Соединение примера 102 получали из 2-бензилоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и
3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 658 [С34Н39Ы7О58+Н]+.
Пример 103. Ы-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-фенил-5трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
1-Фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилового эфира 1-фенил-5трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (МауЬпйде) таким же образом, как 5-циклопропил-1изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 103 получали из 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и 3азидо-М-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 668 [С32Н32Е3Ы7О48+Н]+.
Пример 104. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-4-метилбензамид
К 45,0 г (398 ммоль) 1-метилпиперид-4-она в 500 мл ацетона в течение 1 ч по каплям прибавляли 60,0 г (423 ммоль) Ме1. Смесь перемешивали в течение 3 ч, охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердые вещества промывали холодным ацетоном, сушили и получали 1,1-диметил-4-оксопиперидиниййодида в виде бледно-желтого твердого вещества (95,3 г).
Суспензию 64,5 г (253 ммоль) 1,1-диметил-4-оксопиперидиниййодида в 50 мл воды и 90 мл (860 ммоль) трет-бутиламина перемешивали в течение 15 мин и затем прибавляли 1,0 мл 40% Тп!оп В в МеОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере Ν2 и затем ее экстрагировали с помощью Е!2О (4x100 мл). Водную фазу подщелачивали с помощью 20 г №ЮН в 20 мл воды и затем дополнительно экстрагировали с помощью Е!2О (4x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Оставшееся масло встряхивали с 1,5 л петролейного эфира, который сливали и концентрировали. Остаток перегоняли в вакууме и получали 1,8 г 1-трет-бутилпиперид-4-она.
К 1,8 г (11,6 ммоль) 1-трет-бутилпиперид-4-она в 10 мл гексанов прибавляли Вос-гидразин (1,59 г, 12,0 ммоль) в 75 мл гексанов. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, в горячем виде сушили над Мд8О4, фильтровали в горячем виде и затем концентрировали и получали 3,0 г третбутилового эфира №-(1-трет-бутилпиперидин-4-илиден)гидразинкарбоновой кислоты.
М Раствор борана в ТГФ (28,7 мл, 28,7 ммоль) прибавляли к трет-бутиловому эфиру №-(1-третбутилпиперидин-4-илиден)гидразинкарбоновой кислоты. Смесь перемешивали в течение 16 ч и затем прибавляли 40 мл 6 М НС1. Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и прибавляли 200 мл петролейного эфира, затем порошкообразный №ЮН (5 г). Взвесь перемешивали вручную в течение 30 мин и затем смесь сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и получали 1,21 г (1-трет-бутилпиперидин-4-ил) гидразина (1,21 г).
- 76 011634
1-(1-трет-Бутилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и (1-трет-бутилпиперидин-4-ил)гидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Нпиразол-4-карбальдегид (пример 49).
Соединение примера 1о4 получали из 1-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 677 [С35Н48О48+Н]+.
Пример 105. 3-{4-[2-(1-Бензилоксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
Метиловый эфир 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (Асгок; 1,00 г, 8,61 ммоль) в 24 мл ТГФ перемешивали с 516 мг (12,9 ммоль) №1Н (60% в минеральном масле) в течение 10 мин. Затем прибавляли бензилбромид (1,13 мл, 9,37 ммоль) и Ви41 (0,32 г, 0,85 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью Е1ОАс и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над №ь8О4. фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-50% Е1ОАс в гексанах) и получали 774 мг (3,75 ммоль) метилового эфира 1-бензилоксициклопропанкарбоновой кислоты, который растворяли в 14 мл 1:1 Е1ОН/ТГФ. Прибавляли гидроксид натрия (1 М, 5,63 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. После концентрирования прибавляли 5 мл воды и раствор один раз экстрагировали с помощью ЕьО. Затем значение рН водного слоя доводили до 3 с помощью НС1 и суспензию дважды экстрагировали с помощью Е1ОАс. Экстракты промывали рассолом, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали и получали 723 мг 1-бензилоксициклопропанкарбоновой кислоты. К этой кислоте (3,76 ммоль) в 10 мл СН2С12 прибавляли 2,82 мл (5,64 ммоль) 2 М оксалилхлорида в СН2С12 и 1 каплю ДМФ. После перемешивания в течение 15 мин смесь концентрировали и повторно растворяли в 4 мл МТБА и 0,15 мл СН2С12 и охлаждали до 0°С. Прибавляли гидроксид аммония (28% в воде; 0,78 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем прибавляли 1 мл насыщенного раствора NаНСО3. Смесь дважды экстрагировали с помощью Е1ОАс и экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали и получали 550 мг амида 1-бензилоксициклопропанкарбоновой кислоты в виде желтого масла.
2-(1-Бензилоксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из амида 1-бензилоксициклопропанкарбоновой кислоты таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4карбальдегид (пример 46).
- 77 011634
Соединение примера 105 получали из 2-(1-бензилоксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 684 [С36Н4^7О58+Н]+.
Пример 106. 3-{4-[2-(2-Бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1ил}-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
Метиловый эфир 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты (3,00 г, 22,7 ммоль) в 40 мл ТГФ при 0°С в течение 20 мин обрабатывали с помощью 1,0 г (25 ммоль) 60% NаΗ в минеральном масле. В течение 10 мин по каплям прибавляли бензилбромид (2,97 мл, 25,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, прибавляли 30 мл воды и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 40 мл ЕЮН, прибавляли 28 мл 2 М №1ОН и смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, нейтрализовывали с помощью 2 М НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (10-100% ЕЮАс в гексанах) и получали 2,4 г 3-бензилокси-2,2-диметилпропионовой кислоты.
При 0°С к раствору 2,4 г (11,4 ммоль) 3-бензилокси-2,2-диметилпропионовой кислоты и 1,65 мл (11,5 ммоль) Е!^ в 80 мл хлороформа прибавляли 1,04 мл (11,5 ммоль) этилхлорформиата. После перемешивания в течение 15 мин через раствор в течение 5 мин пропускали газообразный №Н3. Полученную суспензию снимали с бани со льдом и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали почти досуха.
Полученный остаток кристаллизовали из смеси бензол/гексаны (16 мл/40 мл) и получали 2,3 г 3бензилокси-2,2-диметилпропионамида.
н
2-(2-Бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид получали из 3-бензилокси2,2-диметилпропионамида таким же образом, как 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (пример 46).
Соединение примера 106 получали из 2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4карбальдегида и 3-азидо-Н-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 700 [С37Н45^О58+Н]+.
Пример 107. 3-{4-[1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-№ (5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид получали из этилацетоацетата и (1-бензилпиперидин-4-ил)гидразина таким же образом, как 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4- 78 011634 карбальдегид (пример 49). (1-Бензилпиперидин-4-ил)гидразин получали из 1-бензилпиперидин-4-она таким же образом, как (1-метилпиперидин-4-ил)гидразин (пример 92).
Соединение примера 107 получали из 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбальдегида и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 711 [С38Н46^048+Н]+.
Пример 108. трет-Бутиловый эфир 4-(4-{1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил] -1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-циклопропил-2Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
О О №Вос-4-(2-Этоксикарбонилацетил)пиперидин получали из №Вос-пиперидин-4-карбоновой кислоты таким же образом, как этил-3-оксо-3-пиридин-2-илпропионат (пример 94).
№Вос-4-(2-Циклопропил-4-этоксикарбонил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин получали из №Вос-4-(2этоксикарбонилацетил)пиперидина и циклопропилгидразиноксалата таким же образом, как этиловый эфир 5-циклопропил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 49).
1,71 мл (3,42 ммоль) 2 М раствора №0Н прибавляли к 0,540 г (1,49 ммоль) №Вос-4-(2циклопропил-4-этоксикарбонил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидина в 15 мл ЕЮН. После перемешивания при 60°С в течение 18 ч раствор концентрировали и растворяли в 100 мл ЕЮАс (100 мл) и 10 мл 5% НС1 (10 мл). Экстракт промывали с помощью 50 мл рассола (50 мл), сушили над Мд804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-100% ЕЮАс в гексанах) и получали 330 мг №Вос-4-(4-карбокси-2циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидина в виде белого порошкообразного вещества.
Полученную выше кислоту (300 мг, 0,894 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ. К этому раствору прибавляли 3,58 мл (3,58 ммоль) 1 М борана в ТГФ. После перемешивания в течение 5 ч смесь выливали в 15 мл 5% НС1. Раствор экстрагировали с помощью 200 мл ЕЮАс и экстракт промывали насыщенным раствором NаНС03 и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (10-100% ЕЮАс в гексанах) и получали 120 мг №Вос-4-(2-циклопропил-4-гидроксиметил-2Н-пиразол-3ил)пиперидина. Этот спирт (100 мг, 0,31 ммоль) в течение ночи перемешивали в 10 мл ТГФ с 270 мг (3,1 ммоль) активированного Мп02. Смесь фильтровали и концентрировали и получали 70 мг №Вос-4-(2циклопропил-4-формил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидина.
Соединение примера 108 получали из №Вос-4-(2-циклопропил-4-формил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидина и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 747 [С38Н50^068+Н]+.
Пример 109. Бензиловый эфир [[2-(4-{1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]этил]карбаминовой кислоты
Этил-5-бензилоксикарбониламино-3-оксопентаноат получали из ^СЬх-в-аланина таким же образом, как этил-3-оксо-3-пиридин-2-илпропионат (пример 94).
- 79 011634
Бензиловый эфир [2-(4-формил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты получали из этил-5-бензилоксикарбониламино-3-оксопентаноата таким же образом, как №Вос-4-(2-циклопропил-4формил-2Н-пиразол-3-ил)пиперидин (пример 108).
Соединение примера 109 получали из бензилового эфира [2-(4-формил-2-фенил-2Н-пиразол-3ил)этил]карбаминовой кислоты и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 777 [С41Н44^О68+Н]+.
Пример 110. №(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)[1,2,3] триазол-1 -ил]-4 -метилбензамид
3-Азидо-№(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-4-метилбензамид получали из 3-азидо-4-метилбензойной кислоты (И8 04/102492) и 5-трет-бутил-2-метоксифениламина таким же образом, как 3-азидо№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример 15).
Соединение примера 110 получали из 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 46) и 3-азидо-№(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 485 [С28Н32^О2+Н]+.
Пример 111. №(5-трет-Бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-
4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
3-Азидо-№(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-4-метилбензамид получали из 3-азидо-4метилбензойной кислоты (И8 04/102492) и 3-амино-5-трет-бутил-2-метоксибензонитрила таким же образом, как 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример 15).
Соединение примера 111 получали из 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 46) и 3-азидо-№(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 510 [С29Н31^О2+Н]+.
- 80 011634
Пример 112. Ы-(5-трет-Бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-
4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
3-Азидо-Ы-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-4-метилбензамид получали из 3-азидо-4метилбензойной кислоты (И8 04/102492) и 5-трет-бутил-2-метансульфинилфениламина таким же образом, как 3-азидо-М-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример
15).
Соединение примера 112 получали из 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 46) и 3-азидо-М-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 517 [С28Н32Ы6О28+Н]+.
Пример 113. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид
3-Азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-4-метилбензамид получали из 3азидо-4-метилбензойной кислоты (И8 04/102492) и Ы-(3-амино-5-трет-бутил-2-метилфенил)метансульфонамида таким же образом, как 3-азидо-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид (пример 15).
Соединение примера 113 получали из 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 46) и 3-азидо-М-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-4-метилбензамида таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 562 [С29Н35Ы7О38+Н]+.
Пример 114. Ы-[3-Метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4(5-метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид
Соединение примера 114 получали из 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (МауЬпбде) и
3-азидо-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 612 [С32Н33Ы7О48+Н]+.
Пример 115. 3-[4-(3-трет-Бутил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Н-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-( 1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
- 81 011634
Соединение примера 115 получали из 3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 56) и 3азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример
33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35^048+Н]+.
Пример 116. 3-[4-(1-Изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 116 получали из 1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (пример 55) и 3-азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35^048+Н]+.
Пример 117. 3-[4-(2-Изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5 -(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 117 получали из 2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 53) и 3 -азидо-Н-[3-метансульфониламино -2-метокси-5 -(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 578 [С29Н35^048+Н]+.
Пример 118. 3-[4-(2-Циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 118 получали из 2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 46) и 3-азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 576 [С29Н33^048+Н]+.
Пример 119. 3-[4-(2-Циклобутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 119 можно получить из 2-циклобутил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида и 3-азидо-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39.
Пример 120. №[3-Метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4[3 -метил-2-( 1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1-ил}бензамид
- 82 011634
Соединение примера 120 получали из 3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4карбальдегида (пример 63) и 3-азидо-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 590 [С30Н35М7О4§+Н]+.
Пример 121. 3-[4-(1-Циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 121 получали из 1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (пример 64) и 3-азидо-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 590 [С30Н35М7О48+Н]+.
Пример 122. 3-[4-(1-трет-Бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5 -(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 122 получали из 1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (пример 69) и 3-азидо-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 592 [С30Н37Ы7О48+Н]+.
Пример 123. 3-[4-(3-трет-Бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 123 получали из 3-трет-бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 68) и 3-азидо-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 592 [С30Н37Ы7О48+Н]+.
Пример 124. 3-[4-(2-трет-Бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 124 получали из 2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример
67) и 3-азидо-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 592 [С30Н37Ы7О48+Н]+.
Пример 125. 3-[4-(5-Этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
- 83 011634
Соединение примера 125 получали из 5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (пример 86) и 3азидо-ТС[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример
33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 626 [С33Н35ХО48+Н]+.
Пример 126. 3-[4-(3-Этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-ТС[3-метансульфониламино-2-метокси-5-( 1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
Соединение примера 126 получали из 3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 85) и 3-азидо-ТС[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 626 [С33Н35^О48+Н]+.
Пример 127. ТС[3-Метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4[3 -метил-2-( 1-метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-[1,2,3]триазол-1 -ил}бензамид
Соединение примера 127 получали из 3-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-карбальдегида (пример 101) и 3-азидо-ТС[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4метилбензамида (пример 33) таким же образом, как в примере 39. ИЭР МС т/ζ 655 [С35Н39^О48+Н]+.
Пример 128. ТС(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид
Смесь 386 мг (0,587 ммоль) соединения примера 102, 185 мг (2,94 ммоль) формиата аммония, 40 мг Ρά/С в 20 мл МеОН (20 мл) с 0,1 мл (1,2 ммоль) муравьиной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали 280 мг соединения примера 128. ИЭР МС т/ζ 568 [С27Н33ХО58+Н]+.
Пример 129. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-формил-3-метил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 128 (400 мг, 0,705 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и прибавляли 308 мг активированного МпО2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и затем фильтровали через целит и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (10-100% ЕЮАс в гексанах) и получали 200 мг соединения примера 129. ИЭР МС т/ζ 567 [С27Н3^7О58+Н]+.
Пример 130. ТС(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)- 84 011634
3-метил-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
При 0°С к раствору 45 мг (0,080 ммоль) соединения примера 129 в 10 мл ТГФ медленно прибавляли 0,11 мл (0,32 ммоль) 3 М МеМдВг в Е!2О. Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Прибавляли 10% раствор НС1 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали и хроматографировали (0-10% МеОН в СН2С12) и получали соединение примера 129 (45 мг). ИЭР МС т/ζ 582 [С28Н35^О58]+.
Пример 131. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид
При 0°С к раствору 50 мг (0,088 ммоль) соединения примера 129 в 5 мл ТГФ медленно прибавляли 0,88 мл (0,44 ммоль) циклопропилмагнийбромида (0,5 М в ТГФ). Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Прибавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали и хроматографировали (0-10% МеОН в СН2С12) и получали соединение примера 131 (15 мг). ИЭР МС т/ζ 609 [С30Н37^О58+Н]+.
Пример 132. 3-[4-(2-Ацетил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
К 15 мг (0,026 ммоль) соединения примера 130 в 5 мл ТГФ прибавляли 7,6 мг (0,13 ммоль) активированного МпО2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали через целит и концентрировали и получали 10 мг соединения примера 132. ИЭР МС т/ζ 580 [С28Н33^О58+Н]+.
Пример 133. 3 -[4-(2-Циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-И-[5-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метилбензамид
Раствор ТМ8СНС.’№ (1,0 М) прибавляли к 4,28 г (17,3 ммоль) (4-гидрокси-3,5-динитрофенил)уксусной кислоты в 63 мл МеСN и 7 мл МеОН. Через 2 ч прибавляли 0,8 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение еще 30 мин раствор концентрировали и подвергали распределению между насыщенным раствором NаΗСО3 и ЕЮАс. Органическую часть промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали метиловый эфир (4-метокси-3,5-динитрофенил)уксусной кислоты (3,22 г).
Метилйодид (3,36 мл, 54,0 ммоль) прибавляли к 3,65 г (13,5 ммоль) метилового эфира (4-метокси3,5-динитрофенил)-уксусной кислоты в 40 мл ДМФ при 0°С. Порциями осторожно прибавляли гидрид натрия (60%; 1,62 г, 40,5 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем ее разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс и экстракты промывали водой и рассолом. Экстракты объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали коричневое масло. Прибавляли гексаны, колбу взбалтывали и жидкость
- 85 011634 сливали. Эту процедуру повторяли дважды и полученный остаток сушили в вакууме и получали 2,9б г метилового эфира 2-(4-метокси-3,5-динитрофенил)-2-метилпропионовой кислоты.
При 0°С к раствору 1,30 г (4,35 ммоль) метилового эфира 2-(4-метокси-3,5-динитрофенил)-2метилпропионовой кислоты в 30 мл ТГФ по каплям прибавляли 17 мл (17 ммоль) 1,0 М ДИБАЛ в СН2С12. После перемешивания в течение еще 4 ч медленно прибавляли 2 мл МеОН и затем насыщенный раствор №ь8О.-| (2 мл). Полученную суспензию энергично перемешивали в течение 20 мин, затем прибавляли 40 мл Е!ОАс и после этого Мд8О4. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью Е!ОАс. Фильтрат концентрировали и получали 580 мг 2-(4-метокси-3,5-динитрофенил)-2метилпропан-1-ола.
2-(4-Метокси-3,5-динитрофенил)-2-метилпропан-1-ол растворяли в 5 мл СН2С12. Прибавляли уксусный ангидрид, затем ДМАП. Смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли с помощью 15 мл СН2С12 и промывали с помощью 1 М №8О4, насыщенным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Затем раствор в СН2С12 сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали и получали 2-(4-метокси-3,5динитрофенил)-2-метилпропиловый эфир уксусной кислоты (б28 мг) в виде коричневого масла.
2-(4-Метокси-3,5-динитрофенил)-2-метилпропиловый эфир уксусной кислоты (б25 мг, 2,00 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН. Прибавляли этилацетат (10 мл), формиат аммония (1,2б г, 20,0 ммоль) и Рб/С (5б мг) и смесь нагревали при 40°С в течение ночи. Затем смесь фильтровали через целит и подвергали распределению между насыщенным раствором NаНСΟ3 и Е!ОАс. Экстракт в Е!ОАс промывали рассолом. Промывочные растворы еще один раз экстрагировали с помощью Е!ОАс. Экстракты объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали 500 мг 2-(3,5-диамино-4метоксифенил)-2-метилпропилового эфира уксусной кислоты.
К раствору 500 мг (1,99 ммоль) 2-(3,5-диамино-4-метоксифенил)-2-метилпропилового эфира уксусной кислоты в 10 мл МТБА прибавляли 0,1б мл (2,0 ммоль) метансульфонилхлорида и 0,35 мл (2,0 ммоль) ДИПЭА. Смесь перемешивали в течение ночи и затем промывали насыщенным раствором ХН.-С’Е насыщенным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Эфирный слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-2,5% МеОН (0,05% ЯН4ОН) в СН2С12) и получали 2б5 мг 2(3-амино-5-метансульфониламино-4-метоксифенил)-2-метилпропилового эфира.
Оксалилхлорид (0,11 мл, 1,3 ммоль) при перемешивании прибавляли к суспензии 148 мг (0,84 ммоль) 3-азидо-4-метилбензойной кислоты в 5 мл 1:1 СН2О2/ТГФ, затем прибавляли 1 каплю 10% ДМФ в ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч ставшую гомогенной смесь концентрировали и получали темное масло. Хлорангидрид кислоты растворяли в 5 мл СН2С12 и прибавляли 185 мг (0,5б ммоль) 2-(3амино-5-метансульфониламино-4-метоксифенил)-2-метилпропилового эфира уксусной кислоты, а также 0,2 мл (1,7 ммоль) 2,б-лутидина. Смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли с помощью 10 мл СН2С12 и промывали с помощью 1 М NаН8Ο4 (2х), насыщенным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органическую часть сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали и получали 2-[3-(3-азидо-4метилбензоиламино)-5-метансульфониламино-4-метоксифенил]-2-метилпропиловый эфир уксусной кислоты (238 мг).
При перемешивании к суспензии 49 мг (0,10 ммоль) 2-[3-(3-азидо-4-метилбензоиламино)-5метансульфониламино-4-метоксифенил]-2-метилпропилового эфира уксусной кислоты в 1 мл Е!ОН по каплям прибавляли 4 н. №1ОН до растворения твердых веществ. Прибавляли 2-циклопропил-5-этинил-1метил-1Н-имидазол (125 мг, 0,855 ммоль), затем 20 мг (0,1 ммоль) аскорбата натрия в воде. Смесь перемешивали в атмосфере Ν2 и прибавляли Си8О4 (0,1 М; 0,1 мл, 0,010 ммоль). Суспензию перемешивали в течение ночи, затем разбавляли разбавленным вдвое насыщенным раствором ЯН4С1 и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Экстракт промывали рассолом и промывочные растворы еще один раз экстрагировали с помощью Е!ОАс. Экстракты объединяли, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Хроматография (0-4% МеОН (0,5% NН4ΟН) в СН2С12) давала искомый продукт светло-сине-зеленого цвета. Затем продукт повторно растворяли в Е!ОАс и повторно промывали с помощью ИН4С1, к которому прибавляли несколько капель ЯН4ОН. Водный слой становился синим и органический слой еще один раз промывали с помощью ЯН4С1/ЯН4ОН и один раз рассолом. Затем органический слой сушили над №28О+ фильтровали и концентрировали и получали соединение примера 133 (83 мг). ИЭР МС т/ζ 594 |С;Н;.Л О..8 + 1|·.
Пример 134. №[5-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид.
- 8б 011634
Соединение примера 134 получали таким же образом, как 3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Н-[5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3-метансульфониламино-2метоксифенил]-4-метилбензамид (пример 133) с использованием 1,5 экв. 5-этинил-1-метил-2-(1метилциклопропил)-1Н-имидазола. ИЭР МС т/ζ 608 [С30Н37^О58+Н]+.
Пример 135. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид
Соединение примера 107 (210 мг; 0,30 ммоль) и 10% Рй/С (65 мг) в 6 мл МеОН в течение 8 ч перемешивали с 1 г формиата аммония. Затем смесь фильтровали через целит и концентрировали. Полученный остаток подвергали распределению между водой (5 мл) и Е!ОАс (100 мл). Прибавляли рассол (20 мл) и насыщенный раствор NаΗСΟ3 и органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс (2x25 мл). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали и получали соединение примера 135 (125 мг; 68%). ИЭР МС т/ζ 621 [С31Н40Ы8048+Н]+.
Пример 136. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2пиперазин-1 -ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид
Смесь соединения примера 57 (100 мг, 0,14 ммоль) и 40 мг Рй(ОН)2 в 10 мл МеОН перемешивали в атмосфере Н2 в течение 72 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали соединение примера 136. МС т/ζ 622 [С30Н39^О48+Н]+.
Пример 137. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-метил-2пиперазин-1-ил-1Н-имидазол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил] бензамид
Соединение примера 137 получали из соединения примера 58 таким же образом, как в примере 136. ИЭР МС т/ζ 622 [С3оН39ЫД|8+НГ.
Пример 138. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-( 1 -гидроксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид
Раствор 190 мг (0,28 ммоль) соединения примера 105 в 2 мл Е!ОН в течение 3,5 ч перемешивали с
- 87 011634 мг Рб/С в атмосфере Н2. К смеси прибавляли концентрированную НС1 (0,027 мл, 0,33 ммоль), температуру повышали до 40°С и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью СН2С12 и объединенные фильтраты промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органические вещества сушили над №128О+ фильтровали и концентрировали и получали соединение примера 138 (130 мг). ИЭР МС т/ζ 594 [С29Н35^О48+Н]+.
Пример 139. №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-этил-3Н-имидазол4-ил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-4-метилбензамидгидрохлорид
Соединение примера 96 (120 мг; 0,187 ммоль) перемешивали с 15 мл МеОН, 4 каплями концентрированной НС1 и 25 мг Рб/С. Затем смесь перемешивали в течение 20 ч в атмосфере Н2 при 50°С. Смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Остаток кристаллизовали из смеси МеОН/ЕьО и получали 93 мг (0,16 ммоль; 85%) соединения примера 138 в виде гидрохлорида. ИЭР МС т/ζ 552 [С27Н33^О48+Н]+.
Пример 139. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид
К соединению примера 25 (250 мг, 0,43 ммоль) в 10 мл МеОН (10 мл) прибавляли 790 мг (2,6 ммоль) оксона в 10 мл воды. Смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем подвергали распределению между СНС13 (10 мл) и водой (10 мл), содержащей 3 мл ΝΉ^^ Смесь экстрагировали хлороформом (3х60 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали и хроматографировали (от 25 до 100% ЕЮАс в гексанах) и получали соединение примера 139 (216 мг). ИЭР МС т/ζ 16 [С27Н33^О682+Н]+.
Пример 140. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2(2-метилпропан-2-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид
Соединение примера 140 получали из соединения примера 30 таким же образом, как в примере 139. ИЭР МС т/ζ 658 [С30Н39О682+Н]+.
Пример 141. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид
К соединению примера 25 (410 мг, 0,69 ммоль) в 10 мл МеОН (10 мл) прибавляли 370 мг (1,2 ммоль) оксона в 10 мл воды. Смесь перемешивали при 0°С в течение 22 ч, а затем подвергали распределению между СНС13 (10 мл) и водой (10 мл), содержащей 3 мл ΝΕ^^ Смесь экстрагировали хлороформом (3х60 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали и хроматографировали (от 85 до 100% ЕЮАс в гексанах) и получали соединение примера 141 (360 мг). ИЭР МС т/ζ 601 [С27Н33^О582+Н]+.
Пример 142. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
- 88 011634
К раствору 30 мг (0,047 ммоль) соединения примера 35 в 2 мл Е!0Н прибавляли 7 мг (0,18 ммоль) №1ВН.-|. После перемешивания в течение 2 ч прибавляли 2 мл воды и смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд804 и концентрировали и получали 17 мг соединения примера 142. ИЭР МС т/ζ 645 [С33Н37№058+Н]+.
Пример 143. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-(4-[2-(1-гидрокси-2,2диметилпропил)-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
Соединение примера 143 получали из соединения примера 30 таким же образом, как в примере 142. ИЭР МС т/ζ 624 [С31Н41№058+Н]+.
Пример 144. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид
К раствору соединения примера 108 (50 мг, 0,067 ммоль) в 2 мл МеОН прибавляли 2 М НС1 (5 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в СН2С12 (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаНС3 (50 мл), рассолом (50 мл) и сушили над Мд804. Смесь фильтровали, концентрировали и хроматографировали (10:1 СН2С12:Ме0Н с прибавлением 1% Е!3№) и получали соединение примера 144 (10 мг). МС т/ζ 647 [С33Н42Ы8048+Н]+.
Пример 145. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
Соединение примера 106 (250 мг, 0,36 ммоль) и 50 мг Рб/С (5%) в течение 12 ч перемешивали в 10 мл МеОН в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через слой целита, концентрировали и хроматографировали (10-100% Е!0Ас в гексанах) и получали соединение примера 145 (15 мг). ИЭР МС т/ζ 610 [С30Н3<Х7058+Н]+.
Пример 146. 3-{4-[5-(2-Аминоэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-Ы-(5-трет-бутил3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид
К раствору 800 мг (1,03 ммоль) соединения примера 109 в МеОН (40 мл) прибавляли 3,6 г ХН4С02 и 150 мг Рб/С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтровали через целит и концентрировали. Полученный остаток растворяли в Е!0Ас (250 мл) и промывали водой (10 мл) насыщенным раствором NаНС03 (50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл),
- 89 011634 сушили над Мд8О4 и концентрировали и получали 655 мг соединения примера 146 (1,01 ммоль). МС т/ζ
643 [С33Н38Ы8О48+Н]+.
Пример 147. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид
Соединение примера 146 (250 мг, 0,389 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН. Прибавляли формалин (0,6 мл 37% водного раствора формальдегида) и 200 мг Ρά/С. Смесь в течение 48 ч перемешивали при давлении Н2, равном 1 атм, фильтровали через целит, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (от 0 до 10 % МеОН в СН2С12; 0,5% ЫН4ОН) и получали соединение примера 147 (120 мг). МС т/ζ 671 [С33Н42М8О48+Н]+.
Пример 148. М-(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)4-метил-3-{4-[5-(2морфолин-4-илэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид
Соединение примера 146 (270 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 8 мл ДМФ затем прибавляли 0,25 мл (2,1 ммоль) 2,6-лутидина и 600 мг (2,3 ммоль) 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем растворяли в ЕЮАс (300 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, водой и рассолом. Органическую часть сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (от 0 до 10% МеОН в СН2С12; 0,5% ЫН4ОН) и получали соединение примера 148 (52 мг). МС т/ζ 713 [С371УУОЛ·! Ιβ.
Пример 149. Ы-(5-1рет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил] бензамид
Раствор 2-бром-1-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этанона (829 мг; 2,97 ммоль) и метилового эфира 3-амино-4-метилбензойной кислоты в 6 мл ЕЮН перемешивали при 75°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали и полученный осадок отфильтровывали и промывали холодным ЕЮН и получали 564 мг (1,55 ммоль; 52%) метилового эфира 4-метил-3-[2-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксоэтиламино]бензойной кислоты в виде белого порошкообразного вещества.
Суспензию 380 мг (1,05 ммоль) метилового эфира 4-метил-3-[2-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)-2-оксоэтиламино]бензойной кислоты и 203 мг (2,09 ммоль) К8СЫ в 4 мл НОАс перемешивали при 100°С в течение 4 ч, затем образовывался осадок. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали холодным МеОН и получали 283 мг метилового эфира 3-[2-меркапто-4-(5-метил-1фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (0,70 ммоль; 67%). ИЭР МС т/ζ 405 [С22Н20Ы4О28+Н]+.
К 1 мл 20% НЫО3 прибавляли 28 мг НЫО2. Затем эту смесь прибавляли к метиловому эфиру 3-[2меркапто-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (280 мг; 0,69 ммоль) и при энергичном перемешивании суспендировали в 5 мл НОАс в течение 15 мин. После перемешивания в течение еще 5 мин раствор выливали в охлажденную льдом воду. Значение рН доводили примерно до 7 с помощью №1НСО3 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Экстракт один раз промывали рассолом, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали (5-60% ЕЮАс в гексанах) и получали 210 мг (0,56 ммоль; 82%) метилового эфира 4-метил-
3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]бензойной кислоты. ИЭР МС т/ζ 373 [С22Н20Н4О2+Н]+.
К 119 мг (0,32 ммоль) Ы-(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамида в 4 мл ТГФ
- 90 011634 при -78°С медленно прибавляли 0,42 мл 1,6 М п-ВиЫ в гексанах (0,67 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение 30 мин и к полученному пурпурному раствору прибавляли 0,34 мл 1 М ГМДСЛ в ТГФ (0,34 ммоль). ТГФ прибавляли в количестве, необходимом для облегчения перемешивания, и при энергичном перемешивании пурпурную суспензию с помощью шприца медленно прибавляли к раствору метилового эфира 4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]бензойной кислоты в 2 мл ТГФ при 0°С. Через 20 мин прибавляли холодный МеОН и раствор подвергали распределению между разбавленным вдвое насыщенным раствором ИН4С1 и ЕЮ Ас. Слой, содержащий ЕЮАс, после этого промывали рассолом. Промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью ЕЮАс и экстракты объединяли, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Хроматография (0-3,5% (МеОН с прибавлением 5% Ν^ΘΕ) в СН2С12) давала соединение примера 149. ИЭР МС т/ζ 613 [Сэ3Н36^О48+Н]+.
Пример 150. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 150 получали из 2-тозилокси-1-(5-метил-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)этанона (8шдй, 8. Р. е! а1, 1. Ιηόίαη СЕет. 8ос, 1997, 74, 940-942) таким же образом, как в примере 149. ИЭР МС т/ζ 579 [С30Н38^О48+Н]+.
Пример 151. 3 -[4-(5-Этил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-Н-[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид
При 0°С к раствору 7,55 г (37,7 ммоль) 5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (пример 86) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере Ν2 в течение 5 мин прибавляли 15,7 мл (47,1 ммоль) 3,0 М МеМдВг в ЕеО. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем прибавляли 25 мл 5% ΝΉ4Ο и смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (70 мл), и экстракт промывали насыщенным раствором №С1 (15 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали и получали 1-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-этанол (7,91 г). ИЭР МС т/ζ 217 [С13Н1&Ы2О+Н]+.
Раствор 7,9 г (36,5 ммоль) 1-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этанола в 100 мл ТГФ в течение 23 ч при комнатной температуре перемешивали с 24 г активированного МпО2. Смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали 1-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-этанон (7,71 г). ИЭР МС т/ζ 215 [СнНм^О+Н]4
К раствору 5,40 г (25,3 ммоль) 1-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этанона в НОАс (30 мл) прибавляли НВг в НОАс (30 мл). По каплям прибавляли бром (1,42 мл, 27,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и выливали в воду со льдом (500 мл). Жидкость сливали и полученный остаток промывали водой, затем растворяли в СН2С12 (500 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСО3, сушили над Мд8О4 и концентрировали и получали 7,20 г 2-бром-1-(5-этил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)этанона.
Раствор 7,20 г (24,6 ммоль) 2-бром-1-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)этанона и 8,52 г (51,6 ммоль) метилового эфира 3-амино-4-метилбензойной кислоты в ЕЮН (30 мл) нагревали при 75°С в те- 91 011634 чение 16 ч. Раствор охлаждали и выдерживали при комнатной температуре в течение 6 ч. Твердые вещества отфильтровывали и промывали холодным Е!ОН и получали метиловый эфир 3-[2-(5-этил-1-фенил1Н-пиразол-4-ил)-2-оксоэтиламино]-4-метилбензойной кислоты в виде белого порошкообразного вещества (3,75 г). ИЭР МС т/ζ 378 [С22Н23М3О3+Н]+.
Суспензию 3,75 г (9,94 ммоль) метилового эфира 3-[2-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-2оксоэтиламино]-4-метилбензойной кислоты и 2,9 г (30 ммоль) К8СN в 25 мл НОАс перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смеси давали охладиться в течение ночи, а затем ее фильтровали и промывали холодным МеОН. Твердые вещества сушили и получали 2,65 г метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)-2-меркаптоимидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты в виде почти белого твердого вещества. ИЭР МС т/ζ 419 [С23Н22КЮ28+Н]+.
Полученный выше тиоимидазол (2,65 г, 6,33 ммоль) суспендировали в 5 мл НОАс и 0,63 мл воды и нагревали до 35°С. В течение 15 мин прибавляли пероксид водорода (2,36 г, 20,8 ммоль). После нагревания при 40°С в течение 35 мин смесь охлаждали до 25°С и реакцию останавливали с помощью 10% №28О3 (1 мл). Через 15 мин прибавляли концентрированный ИН4ОН (20 мл) и полученное смолообразное оранжевое твердое вещество промывали водой, затем растворяли в ЕЮАс и промывали рассолом, сушили над Мд8О4,концентрировали и хроматографировали (от 10 до 80% ЕЮАс в гексанах). Необходимые фракции перемешивали в дихлорметане со смолой ПС-ТБД и обесцвечивали древесным углем, фильтровали через целит и концентрировали и получали 1,85 г метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты. ИЭР МС т/ζ 387 [С23Н22^О2+Н]+.
К раствору 70 мг (0,25 ммоль) №[3-амино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]метансульфонамида в 5 мл ТГФ в атмосфере Ν2 прибавляли 1,04 мл ГМДСЛ (1,0 М). Смесь перемешивали при коматной температуре в течение 15 мин, затем прибавляли раствор метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (100 мг, 0,026 ммоль) в 5 мл ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 45 мин прибавляли 10 мл насыщенного раствора NаНСΟ3. Смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (от 30 до 100% ЕЮАс в гексанах) и получали соединения примера 151 (69 мг). ИЭР МС т/ζ 625 [С34Н36^О48+Н]+.
Пример 152. N-(5 -трет-Бутил-2-метилпиридин-3 -ил-3 -[4-(5 -этил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 152 получали из 5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-иламина (см. предварительную заявку на патент И8 60/567693) и метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 519 [С32Н34^О+Н]+.
Пример 153. N-(5 -трет-Бутил-2-метоксифенил)-3 -[4-(5 -этил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 153 получали из 5-трет-бутил-2-метоксифениламина и метилового эфира 3-[4(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 534 [С33Н35Н5О2+Н]+.
Пример 154. 3-[4-(5-Этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-№(2-метокси-5-трифторметилфенил-4-метилбензамид
- 92 011634
Соединение примера 154 получали из 2-метокси-5-трифторметилфениламина и метилового эфира
3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 546 [С30Н26Е3^О2+Н]+.
Пример 155. №(5-трет-Бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 155 получали из 3-амино-5-трет-бутил-2-метоксибензонитрила и метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 559 [С34Н34Ц5О2+Н]+.
Пример 156. №(5-трет-Бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 156 получали из 5-трет-бутил-2-метансульфинилфениламина и метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 566 [С33Н35^О28+Н]+.
Пример 157. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 157 получали из №(3-амино-5-трет-бутил-2-метилфенил)метансульфонамида и метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 611 [С34Н38Ц5О38+Н]+.
Пример 158. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид
Соединение примера 158 получали из №(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамида и метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 627 [С34Н38Ц5О48+Н]+.
Пример 159. 3 -[4-(5-Этил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-№(3-метансульфониламино-2метокси-5-трифторметилфенил)-4-метилбензамид
- 93 011634
Соединение примера 159 получали из №(3-амино-2-метокси-5-трифторметилфенил)метансульфонамида и метилового эфира 3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензойной кислоты (пример 151) таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 639 [С31Н29Е3^О48+Н]+.
Пример 160. №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-3илимидазол-1-ил)бензамид
К раствору 2-бром-1-пиридин-3-ил-этанонгидробромида (Ваг1т, 6. В. е1 а1. Аийгайап I. СНет, 1989, 1735) (500 мг, 1,78 ммоль) в 2 мл ЕЮН прибавляли метиловый эфир 3-амино-4-метилбензойной кислоты (Ъапсайег; 294 мг, 1,78 ммоль) и NаНСО3 (750 мг, 8,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и промывали с помощью МеОН, затем фильтрат концентрировали до небольшого объема и растворяли в ЕЮАс. Взвесь в ЕЮАс промывали водой и рассолом и промывочные растворы еще один раз экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические порции сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали (0-5% МеОН в дихлорметане) и получали 84,5 мг метилового эфира 4-метил-3-(2-оксо-2-пиридин-3-илэтиламино)бензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-метил-3-(2-оксо-2-пиридин-3-илэтиламино)бензойной кислоты (84,5 мг; 0,297 ммоль) и Κ8ί.’Ν (58 мг; 0,59 ммоль) в 1,5 мл НОАс нагревали при 100°С в течение 2 ч. Затем смесь выливали в воду и с помощью №ЮН значение рН осторожно доводили до 8. Смесь сразу же экстрагировали с помощью ЕЮАс и экстракт промывали рассолом. Промывочные растворы еще один раз экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали метиловый эфир 3-(2-меркапто-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-4-метилбензойной кислоты (90 мг; 0,28 ммоль; 93%). ИЭР МС т/ζ 326 [СиНцЦАЗ+НГ.
К суспензии 85 мг (0,261 ммоль) метилового эфира 3-(2-меркапто-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)-4метилбензойной кислоты в 1,8 мл воды прибавляли 0,68 мл концентрированной НNО3 и 2 мг NаNО2. Через 2 ч смесь охлаждали до 0°С и прибавляли 4 н. №ОН, пока значение рН не становилось равным примерно 10. Смесь перемешивали в течение 30 мин? затем НОАс прибавляли, пока значение рН не становилось равным примерно 6. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили и получали 16 мг (0,057 ммоль; 22%) 4-метил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бензойной кислоты.
4-Метил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бензойную кислоту (15 мг; 0,054 ммоль), №(3-амино-5трет-бутил-2-метоксифенил)метансульфонамид (29 мг; 0,11) и ТУГФ (49 мг; 0,11 ммоль) растворяли в 1 мл ДМФ и смесь охлаждали до 0°С. Затем прибавляли диизопропилэтиламин (19 мкл; 0,11 ммоль), охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую часть промывали с помощью NаНСО3 и рассолом и промывочные растворы один раз экстрагировали с помощью ЕЮАс. Экстракты объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Хроматография (0-6,5% МеОН/0,5% NН4ОН в СН2С12) давала 23 мг (0,043 ммоль; 80%) соединения примера 160. ИЭР МС т/ζ 534 [С28Н3^5О48+Н]+.
Пример 161. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-3 -ил] - 1,2,3-триазол-1-ил}бензамид
- 94 011634
Соединение примера 1 (500 мг, 0,88 ммоль), Рй3Ак (27 мг, 0,088 ммоль) и СкЕ (295 мг, 1,93 ммоль) объединяли в НМП (2,5 мл) и дегазировали по методике замораживания-откачки-оттаивания. Прибавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (несколько кристаллов), Рй2(йЬа)3 (20 мг, 0,022 ммоль) и трибутилвинилолово (310 мкл, 1,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Прибавляли дополнительное количество Рй3Ак (27 мг, 0,088 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (20 мг, 0,022 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Прибавляли воду и ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Продукт, №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-винилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид, использовали на следующей стадии без очистки. ИЭР МС т/ζ 561 [С29Н32Н5048+Н]+.
Полученный выше неочищенный винилпиридин (300 мг) растворяли в ЕЮН (5 мл). Прибавляли морфолин (120 мкл) и НОАс (3 капли) и смесь нагревали в запаянной пробирке при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и хроматографировали (3% гидроксида аммония, 10% МеОН, 20% хлороформа, 67% ЕЮАс) и фракции, содержащие продукт, выпаривали. Остаток дополнительно очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получали соединение примера 161 (21 мг). ИЭР МС т/ζ 648 [С33Н4Щ7058+Н]+.
Пример 162. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-метиламиноэтил)пиридин-3 -ил]-[1,2,3]триазол-1 -ил}бензамид
Соединение примера 162 получали из №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метил-3-[4-(6-винилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамида (пример 151) и метиламина таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 592 [С30Н37^048+Н]+.
Пример 163. №(5-трет-Бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтил)пиридин-3 -ил] -[1,2,3] триазол-1-ил }-4-метилбензамид
Соединение примера 163 получали из №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4метил-3-[4-(6-винилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамида (пример 151) и диметиламина таким же образом, как в примере 151. ИЭР МС т/ζ 606 [С31Н39^048+Н]+.
Способы применения
Настоящее изобретение относится к новым способам применения соединений формулы (I). Соеди
- 95 011634 нения, раскрытые в настоящем изобретении, эффективно блокируют продуцирование воспалительного цитокина клетками. Ингибирование продуцирования цитокина является привлекательным средством предупреждения и лечения различных опосредуемых цитокином заболеваний или патологических состояний, связанных с чрезмерным продуцированием цитокина, например заболеваний и патологических состояний, включающих воспаление. Таким образом, эти соединения применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, описанных в разделе Уровень техники, включая следующие заболевания и патологические состояния: остеоартрит, атеросклероз, контактный дерматит, резорбцию кости, реперфузионное поражение, астму, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, реакцию трансплантант против хозяина, системную красную волчанку и инсулинзависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, токсический шок, болезнь Альцгеймера, диабет, воспалительные болезни кишечника, острую и хроническую боль, а также симптомы воспаления и сердечно-сосудистые заболевания, удар, инфаркт миокарда, самопроизвольный или проявившийся после тромболитической терапии, термический ожог, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ΑΚΌ8), поражение множества органов после травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы с острыми воспалительными компонентами, острый гнойный менингит или другие нарушения центральной нервной системы, синдромы, связанные с гемодиализом, лейкофорезом, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, и некротизирующий энтероколит, осложнения, включая рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, травматический артрит, сепсис, хроническое обструктивное заболевание легких и застойную сердечную недостаточность. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть применимы для антикоагулянтной или фибринолитической терапии (и в случае заболеваний и патологических состояний, связанных с такой терапией), как это описано в предварительной заявке № 60/403422.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются ингибиторами киназы р38 МАР. Активность можно продемонстрировать с помощью методик, известных в данной области техники. См., например, публикацию Вгапдег е1 а1., (2002) 1 1ттипо1. 168: 4070-4077. Как раскрыто в разделе Уровень техники настоящего изобретения, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по этой причине в дополнение к воспалительным заболеваниям применимы для лечения онкологических заболеваний. Эти заболевания включают, но не ограничиваются только ими, солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаз, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленных метастазов.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются только ими, инвазивную карциному из эпителия протоков, инвазивную дольковую карциному, преинвазивную карциному из эпителия протоков и преинвазивную дольковую карциному.
Примеры рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются только ими, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также аденому бронха и плевролегочную бластому и мезотелиому.
Примеры рака головного мозга включают, но не ограничиваются только ими, глиому ствола мозга, зрительного нерва и гипофтальмическую глиому, астроцитому мозжечка и головного мозга, медуллобластому, эпендимому, а также опухоль гипофиза, нейроэктодермы и шишковидной железы.
Примеры опухолей периферической нервной системы включают, но не ограничиваются только ими, нейробластому, ганглионейробластому и опухоли оболочки периферического нерва.
Примеры опухолей эндокринной и экзокринной систем включают, но не ограничиваются только ими, карциному щитовидной железы, адренокортикальную карциному, феохромоцитому и карциноидные опухоли.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются только ими, рак предстательной железы и тестикулярный рак.
Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются только ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются только ими, рак заднего прохода, ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются только ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почек, почечной лоханки, мочеточника и мочеиспускательного канала.
Типы рака глаз включают, но не ограничиваются только ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются только ими, гепатоцеллюлярную карциному (гепатоцеллюлярные карциномы в фиброламеллярной форме и без нее), гепатобластому, холангиокарциному (карциному внутрипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Типы рака кожи включают, но не ограничиваются только ими, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожных клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.
Типы рака головы и шеи включают, но не ограничиваются только ими, рак гортани/подглоточной
- 96 011634 области/носоглотки/ротоглоточной области и рак губы и полости рта.
Лимфомы включают, но не ограничиваются только ими, связанную со СПИД лимфому, неходжкинскую лимфому, ходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются только ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, саркому Юинга, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому, ангиосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкозы включают, но не ограничиваются только ими, острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз и лейкоз ворсистых клеток.
Плазмоклеточные дискразии включают, но не ограничиваются только ими, множественную миелому и макроглобулинемию Вальденстрема.
Эти нарушения хорошо охарактеризованы у людей, но при аналогичной этиологии могут наблюдаться и у других млекопитающих и их можно лечить с помощью фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.
При терапевтическом применении соединения можно вводить в любой обычной дозировочной форме любым общепринятым образом. Пути введения включают, но не ограничиваются только ими, внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрисуставной, путем вливания, сублингвальный, чрескожный, пероральный, местный и ингаляционный.
Соединения можно вводить поодиночке или в комбинации со вспомогательными веществами, которые повышают стабильность ингибиторов, в некоторых вариантах осуществления облегчают введение содержащих их фармацевтических композиций, обеспечивают улучшенное растворение или диспергирование, повышают ингибирующую активность, обеспечивают дополнительное лечение и т.п., включая другие активные ингредиенты. Благоприятно, что в таких комбинированных средствах применяются меньшие дозы обычных лекарственных средств, что исключает возможную токсичность и неблагоприятные побочные эффекты, проявляющиеся при использовании таких средств в качестве монотерапии. Описанные выше соединения можно механически объединить с обычными лекарственными средствами или другими вспомогательными веществами в единой фармацевтической композиции. В связи с этим дается ссылка на публикации Сарро1а е! а1.: заявка на патент И8 № 09/902822, РСТ/И8 01/21860 и заявка на патент И8 № 10/214782, каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Благоприятно, что эти соединения затем можно вводить совместно в виде единой дозировочной формы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, включающие такие комбинации соединений, содержат не менее примерно 5%, но более предпочтительно не менее примерно 20% соединения формулы (I) (мас./мас.) или его комбинации. Оптимальное процентное содержание (мас./мас.) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться и выбирается в соответствии с компетенцией специалистов в данной области техники. Альтернативно, соединения можно вводить по отдельности (последовательно или одновременно). Введение по отдельности обеспечивает более значительную гибкость дозировочного режима.
Как отмечено выше, дозировочные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, известные специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Эти носители и вспомогательные вещества включают, например, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, буферные вещества, воду, соли электролитов и вещества на основе целлюлозы. Предпочтительные дозировочные формы включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсул, жидкости, растворы, суспензии, эмульсии, ромбовидные таблетки, сиропы, восстанавливающиеся порошки, гранулы, суппозитории и чрескожные пластыри. Методики изготовления таких дозировочных форм являются известными (см., например, Н.С. Апке1 апб Ν.6. Ророу1кй, Рйагтасеи!юа1 Эокаде Еогтк апб Эгид ЭеНуегу 8ук!етк, 5!й еб., Ьеа апб ЕеЫдег (1990)). Дозировки и требования хорошо известны в данной области техники и для конкретного пациента могут быть выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники из числа имеющихся методик и подходов. В некоторых вариантах осуществления для пациента массой в 70 кг доза составляет примерно 1-1000 мг. Хотя может быть достаточной одна доза в сутки, можно вводить до 5 доз в сутки. При пероральном введении может потребоваться доза, составляющая до 2000 мг/сутки. В связи с этим можно дать ссылку на предварительную заявку на патент И8 № 60/339249. Как должен понимать специалист в данной области техники, в зависимости от конкретных факторов могут потребоваться более значительные или меньшие дозы. В частности, конкретные дозировки и режимы лечения будут зависеть от таких факторов, как общее состояние здоровья пациента, тяжесть и течение заболевания или предрасположенность пациента и решение лечащего врача.
Биологические анализы
Ингибирование продуцирования ΤΝΕ в клетках ТНР.
Ингибирование продуцирования цитокина можно исследовать путем определения ингибирования
ΤΝΕα в стимулированных липополисахаридом клетках ТНР (см., например, публикацию V. Рпсйе!! е!
ай, 1995, 1. IηΠаттаι^οη. 45, 97). Все клетки и реагенты разводили в среде ВРМI 1640, содержащей феноловый красный и Ь-глутамин, к которой дополнительно прибавляли Ь-глутамин (всего: 4 мМ), пеницил- 97 011634 лин и стрептомицин (по 50 Ед/мл) и фетальную бычью сыворотку (ФБС, 3%) (С1ВСО, все концентрации являются конечными). Анализ проводили в стерильных условиях; в нестерильных условиях проводили только получение исследуемых соединений. Исходные концентрированные растворы готовили в ДМСО, затем разводили с помощью ВРМ1 1б40 с получением концентрации, вдвое большей, чем необходимая для анализа конечная концентрация. Сливающиеся клетки ТНР.1 (конечная концентрация составляла 2х10б клеток/мл; Атепсаи Туре Си1!иге Сотрапу, ВоскуШе, МО) помещали в 9б-луночные полипропиленовые круглодонные культуральные планшеты (Сок!аг 3790; стерильные), лунки которых содержали 125 мкл исследуемых соединений (удвоенная концентрация) или ДМСО в качестве разбавителя (контрольные лунки, холостые пробы). Конечная концентрация ДМСО не превышала 0,2%. Смеси клеток подвергали предварительной инкубации в течение 30 мин, 37°С, 5% СО2, а затем стимулировали липополисахаридом (ЛПС; конечная концентрация 1 мкг/мл; 81да Ь-2б30, из серотипа Е.со11 0111.В4; хранили в виде исходного раствора концентрации 1 мг/мл в защищенной от эндотоксина дистиллированной Н2О при -80°С). В холостые пробы (без стимулирования) прибавляли Н2О в качестве разбавителя; конечный объем при инкубации составлял 250 мкл. Инкубирование проводили течение ночи (18-24 ч) так, как описано выше. Анализ превращали путем центрифугирования планшетов в течение 5 мин при комнатной температуре, 1б00 об./мин (400хд); надосадочные жидкости переносили в чистые 9б-луночные планшеты и хранили при -80°С до проведения анализа содержания ΤΝΕα человека с помощью имеющегося в продаже набора для ЕЬ18А (твердофазный иммуноферментный анализ) (Вюкоигсе #КНС3015, СатагШо, СА). Данные обрабатывали с помощью нелинейного регрессионного анализа (уравнение Хилла) и зависимость доза - реакция получали с помощью программного обеспечения 8А8 (8А8 т5Й!и!е, 1пс., Сагу, КС). Рассчитанное значение 1С50 представляет собой концентрацию исследуемого соединения, которая на 50% уменьшает максимальное продуцирование ΤΝΕα.
В этом анализе предпочтительные соединения обладают значениями 1С50<1 мкМ.
Ингибирование других цитокинов
По аналогичным методикам с использованием моноцитов периферической крови, соответствующих стимулирующих веществ и имеющегося в продаже набора для ЕЬ18А для конкретного цитокина (или других методик обнаружения, таких как радиоиммунологический анализ), можно продемонстрировать ингибирование 1Ь-1бета, СМ-С8Е, 1Ь-б и 1Ь-8 предпочтительными соединениями (см., например, публикацию ЕС. Ьее е! а1., 1988, Ιη!. 1. 1ттипорЬагтасо1., 10, 835).
Все источники, раскрытые в настоящей заявке, включая патенты, публикации патентов и литературные ссылки, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой Аг1 выбран из представленных ниже вариантов (ί), (ίί) и (ίίί): (ί) карбоцикл, замещенный В1, В2 и Вх, где один из Е и Е обозначает азот, а другой обозначает углерод,
    В1 связан с Е или Е ковалентной связью, и если атом азота образует фрагмент Ν-В1, то между Е и Е не имеется двойной связи;
    где с обозначает бензольное кольцо, сконденсированное с кольцом б, которое представляет собой 5
    - 98 011634
    7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксогруппой (=О) и одной или двумя группами К, независимо обозначающими Н или С1-С3алкил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, NО2, -И(Кс)2, 1-С(О)-^Кс)-, 1-8(О)т-^Кс)-, С1С6алкил8(О)т-, или К1 выбран из группы, включающей С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С1С5алкоксигруппу или С3-С7циклоалкоксигруппу, С1-С5алкилтиольную группу или С3-С7циклоалкилтиогруппу, С1-С5ацил, С1-С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, С2С5алкенил, С2-С5алкинил, гетероциклил, гетероциклил С1-С6алкил, гетероарил, гетероарил С1-С6алкил и нитрильную группу; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей алкилсульфониламиногруппу, аминокарбоксил, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;
    К2 выбран из группы, включающей водород, галоген, нитрильную группу, С1-С5алкил8(О)т-, арил8(О)т, 1-О-С(О)-О-, ^Кс)2-С(О)-(СН2)п-, С1-С6ацетил, ароил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил, С1-С6алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С1-С5алкилС1-С5алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС1-С5алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С1-С5алкилом, арилом или арилС1-С5алкилом; каждая из указанных выше групп, где это возможно, необязательно полностью или частично галогенирована или необязательно дополнительно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, алкилсульфониламиногруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу;
    каждый Кх выбран из группы, включающей С1-С6алкил и С3-С7 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен С1-С3алкилом и необязательно частично или полностью галогенирован, С1-С4ацил, ароил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С5алкил8(О)т-, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован, галоген, С1-С6алкоксикарбонил, карбоциклилсульфонил; каждый Кс независимо обозначает водород или С1-С5алкил;
    Ό, А и В в < А формулы (I), каждый независимо, выбран из группы, включающей N и СН, где атом водорода необязательно заменен на К6;
    Не! обозначает гетероциклическое или гетероарильное кольцо, в котором Не! необязательно замещен 1-3 группами К5;
    т равно 0, 1 или 2;
    I выбран из группы, включающей С1-С10алкил и С3-С7циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Кь;
    К3, К4, К6, К7 и К8, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, галоген, С3С5алкил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилС1-С5алкоксигруппу, гидроксигруппу, гидроксиС1-С5алкил и аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С1-С5алкилом, арилом или арилС1-С5залкилом;
    К5 обозначает Ка, -О-Ка, -8(О)т-Ка, ^(Ка)2, -С(О)-Ка, -МН(СК7К8)п-Ка, ^Ка)2-(СН2)1-2-, -(СК7К8)п-Ка, -О(СК7К8)п-Ка, -С(О)-О(СК7К8)п-Ка, -С(О)(СК7К8)п-Ка -С(О)С(О)Ка, -С(О)С(О)ОКа, -С(О)1МНКа или С(О)NΗ(СК7К8)п-, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу, где п равно 1-5;
    или К5 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей Ка;
    Ка и Кь, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, гидроксиС1С5алкил, С2-С5алкенил, С2-С5алкинил, карбоциклил, карбоциклилС0-С2алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, диариламиногруппу, С1-С5ацил, С1С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, каждая из указанных выше групп необязательно полностью или частично галогенирована, или Ка и Кь выбраны из группы, включающей С1-С5алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, оксогруппу, галоген, -СЕ3, -СН2-СЕ3, нитрогруппу и нитрильную группу, где каждый карбоциклил, гетероциклил или гетероарил в Ка и Кь необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу; и
    X обозначает О или 8, или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    N -,В ' формулы (I) выбран из группы, включающей
    - 99 011634 ч
    *» ч
    Не! обозначает βι ₽5 Л? О ?
    N N »
    э »
    или
    1 выбран из группы, включающей С1-С10алкил, арил и С3-С7циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен группой Вь;
    В2 независимо выбран из группы, включающей водород, 1-О-С(О)-О-, С1-С6алкоксигруппу, С1С6алкил, С1-С6ацетил, ароил, галоген, метоксикарбонил, фенилсульфонил, С1-С5алкил8(О)т- и С3С7 циклоалкил, необязательно замещенный С1-С3алкилом, каждый В2, где это возможно, необязательно может быть частично или полностью галогенирован;
    В1 выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил, С1-С5алкил8(О)т-, 1-8(Ο)Μ-Ν(Β°)-, С1С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиольную группу, МН2-С(О)-(СН2)п-, (Β°)2Ν С1-С6алкил, С1-С5ацилПН-, МН2, -ЫО2, гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразол, триазол, имидазол и тетразол, и нитрильную группу;
    кольцо й является 5-6-членным гетероциклическим кольцом, таким что кольца с и й сконденсированы с образованием следующих фрагментов:
    где все В независимо обозначают Н или С1-С3алкил;
    В3 и В4, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С3-С3алкоксигруппу, С1С3алкил и галоген;
    п равно 1-4;
    Ва и Вь, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С2-С5алкенил, С2-С5алкинил, С3-С8циклоалкилС0-С2алкил, арил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, амино
    - 100 011634 группу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С1-С5ацил, С1С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1С5алкилсульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СЕ3, -СН2-СР3, нитрогруппу, нитрильную группу, или
    Ка и КЬ выбраны из группы, включающей гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон и гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-Ь]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-Ь]пиридинил и имидазо[4,5-Ь]пиридинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ка и КЬ необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу; и X обозначает О.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором
    Аг1 выбран из вариантов (ί) и (и);
    К5 обозначает:
    a) Ка, -0-Ка, -8(0)т-Ка, -Ν^, ^Ка)2-(СН2)1-2-, -ХН(СК7К8)П-Ка, -(СК7К8)П-Ка или -0(СК7К8)п-Ка; или К5 обозначает:
    b) -С(0)-Ка, -С(0)-0(СК7К8)п-Ка, -С(0)(СК7К8)п-Ка, -С(0)1МНКа, -С(0)ХН(СК7К8)п-, -С(0)С(0)Ка или
    -С(0)С(0)0Ка;
    каждый из указанных выше К5 необязательно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу, и где п равно 1-3.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором
    Аг1 обозначает
    Д' или Аг1 обозначает циклобутил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил, каждый из которых замещен одной группой К1, одной группой Кх и одной группой К2;
    К1 обозначает нитрильную группу, Ν02, ΝΉ2, С1-С3ацилNН-, 1-8(0)т-Ы(Кс)-, где 1 обозначает С;С10алкил, или К1 обозначает
    К2 независимо выбран из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкил8(О)т-, С1-С3алкоксигруппу и С3-С6циклоалкил, необязательно замещенный С1-С3алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;
    К3 и К4, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкил, фтор и хлор;
    К6 выбран из группы, включающей водород и аминогруппу;
    п равно 1-2;
    Ка и КЬ, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С7циклоалкилС0-С2алкил, арил, С1-С5алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1-С3ацил, С1-С5алкоксикарбонил, С;С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, С1-С5сульфониламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СЕ3, -СН2-СР3, нитрогруппу, нитрильную группу; или
    Ка выбран из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, азиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; где каждый арил, гетероциклил или гетероарил в Ка и КЬ, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором
    - 101 011634
    Аг1 обозначает
    Я1 обозначает 1-8(О)2-№Н-, где 1 обозначает С1-С5алкил, или Я1 обозначает нитрильную группу, ЫО2, ΝΉ2 или С1-С3ацилХН-;
    где ЯХ=Я2, каждый независимо, выбран из группы, включающей С1-С5алкил, С1-С5алкил8(О)т-, С1С4алкоксигруппу и С3-С5циклоалкил, необязательно замещенный С1-С2алкилом, каждый из которых необязательно может быть частично или полностью галогенирован;
    Я8 обозначает водород, метил, этил, СН2ОН или СН2ОСН3.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором
    Яа выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкилС0-С2алкил, фенил, С1С5алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1-С5алкиламиногруппу, С1-С3ацил, С1-С5алкоксикарбонил, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СР3, -СН2-СР3;
    или Яа выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперидинонил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен Я, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором Яа выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1С6циклоалкил, фенил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, арил С1-С5алкиламиногруппу, С1-С5ацилоксигруппу, С1-С5ациламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, -СР3, -СН2-СР3; или Яа выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил и пиридинил, где каждый фенил, гетероциклил или гетероарил, к которому присоединен Яа, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором формулы (I) выбран из группы, включающей
    Не! обозначает
    Аг1 обозначает
    - 102 011634 > ♦ > 5 >
    К5 обозначает С1-С5алкил, С3-С6циклоалкил, ^Ва)2(СН2)1-2-, галоген, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, -Ν(Β3)2, -СР3, -СН2-СР3, арил, -ЗЮ/ц-Ю^Н/СК^р-К или -(СК’К^-^КЗ'Ц, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу, или К5 обозначает -С(О)Ка, -С(О)С(О)Ка, -С(О^НК; Ка выбран из группы, включающей водород, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридинил, С|-С5моно- или диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, С3-С6циклоалкил, С1-С5алкил и С1-С3алкоксигруппу, где каждый фенил или гетероциклил, к которому присоединен Ка, необязательно содержит в качестве заместителей аминогруппу, С1-С3алкил, галоген или гидроксигруппу.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором, когда обозначает или то
    ί) Не! обозначает или ίί) Не! обозначает или ίίί) Не! обозначает или ίν) Не! обозначает
    - 103 011634 или
    ν) Не! обозначает
  10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей бензиловый эфир [2-(4-{ 1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2метилфенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-2-фенил-2Н-пиразол-3 -ил)этил] карбаминовой кислоты;
    3-[4-( 1 -бензил-2-этил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-ТС(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-( 1 -трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-ТС[3 -метансульфониламино-2метокси-5-(1-метилциклопропил)-фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-ацетил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензолсульфонил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-ТС(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензоил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензоил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-ТС[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензилоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-ТС(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-циклобутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-циклопропил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил] -ТС[5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-ТС[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(3 -бензил-2-этил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-ТС(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(3 -трет-бутил-2-циклопропил-3Н-имидазол-4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-ТС(5 -трет-бутил-3 метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    - 104 011634
    3-[4-(3 -трет-бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил |-Ν-|3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(3 -трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-Ы-[3 -метансульфониламино-2-метокси5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-Ы-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-4метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-имидазол-1-ил]-Ы-(3 -метансульфониламино-2-метокси-5трифторметилфенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-имидазол-1 -ил]-Ы-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1метилциклопропил)-фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-Ы-(5-трет-бутил3-метан сульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(1-бензилоксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-Ы-(5-третбутил-3-метан сульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-Ы-(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-Ы-(5-трет-бутил3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-Ы-(5-трет-бутил3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-Ы-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-{4-[5-(2-аминоэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    трет-бутиловый эфир 4-(4-{ 1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-2-циклопропил-2Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    №(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4пиридин-3 -ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3триазол-1-ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3 -(4-фуран-3-ил-1,2,3-триазол-1 -ил)-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3 -(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3,4-диметил-5-(4-пиридин-3-ил-1,2,3- 105 011634 триазол-1-ил)бензамид;
    М-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил-1Н-пиразол-
    4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-
    4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-
    4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1 -циклопропил-5-изопропил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1 -изопропил-5 -метил-1Н-пиразол-
    4- ил)-имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиридин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиперидин-4-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-
    1.2.3- триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,2-диэтил-1Н-имидазол-4-ил)-
    1.2.3- триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1Н-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-этил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-1-метил-1Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-диметиламино-1-метил-1Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-формил-3-метил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклобутил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-диметиламино-3-метил-3Нимидазол-4 -ил)-[1,2,3] триазол-1 -ил]-4 -метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3Н-имидазол-4-ил)-
    1.2.3- триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-
    5- ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-метил-3Н- 106 011634 имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-изопропил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-трет-бутил-2-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2-ил-1Н- пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-
    4- ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5,5-диметил-6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-циклопропиламинопиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-
    5- метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-циклопропил-3-(2,2,2трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2,2-диметилпропионил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] -1,2,3-триазол-1-ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксициклопропил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)-3-метил-3Нимидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил- 107 011634
    1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтил)пиридин3-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтиламино) пиридин-3 -ил] - 1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)-5метоксипиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-фтор-4-метил-5-(4-пиридин-3-ил-
    1,2,3-триазол-1 -ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-хлор-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-фтор-3-(4-пиридин-3 -ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиридин-3 -ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-морфолин-4-илметилпиридин-3 -ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиридин-3 -илимидазол-1 ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метиламинопиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-тиазол-5-ил-1,2,3-триазол1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиримидин-5-ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-трифторметилпиридин3-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(тетрагидрофуран-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1 -фенил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(4-метилпиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1 -фенил-1Нпиразол-4-ил)-имидазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[2-метил-3-(2,2,2трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиридин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илтиазол-
    5-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-метиламиноэтил) пиридин-3 -ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-3 -ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4ил)-пиразол-1-ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1 -пиперидин-4- 108 011634 ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-4-ил[1,2,3]триазол-1-ил)бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4-пиридин-2-ил[1,2,3]триазол-1-ил)бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-(2-морфолин-4-илэтил)1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-фенил-5-трифторметил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-метил-2-пиперазин-1 ил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиперазин-1 ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-морфолин-4ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Нпирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-метилсульфанил-3Ы-имидазол-4 -ил)-1,2,3-триазол-1-ил] бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-(1-метил-1 фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(2метилпропан-2-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)имидазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    Ы-[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-3-[4-(5-метоксипиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    N-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1 фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    N-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-( 1метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    N-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-( 1метил-1 -фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид и №[5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метил-3-{4-[3 метил-2-( 1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид, или его фармацевтически приемлемые соли.
  11. 11. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей
    3-[4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-И-(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2метоксифенил)-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3триазол-1-ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-2-метоксифенил)-4-метил-3-(4пиридин-3 -ил-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-1,2,3триазол-1-ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3 -(4-пиридин-3-ил-1,2,3-триазол-1ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3,4-диметил-5-(4-пиридин-3-ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3
    - 109 011634 триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(6-циклопропиламинопиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]- 1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2диметиламиноэтиламино)пиридин-3 -ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(циклопропилметиламино)-5метоксипиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[6-(2-диметиламиноэтил)пиридин-
    3-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил }-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-фтор-4-метил-5-(4-пиридин-3-ил-
    1,2,3-триазол-1 -ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-хлор-3-(4-пиридин-3-ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-фтор-3-(4-пиридин-3 -ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиридин-3 -ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]-бензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-морфолин-4- илметилпиридин-3-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-метилпиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-метиламинопиридин-3ил)-1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиримидин-5-ил-1,2,3триазол-1-ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(6-трифторметилпиридин3-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(4-метилпиридин-3-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-метиламиноэтил) пиридин-3 -ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[6-(2-морфолин-4илэтил)пиридин-3-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид и
    N-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил] -3-[4-(5-метоксипиридин-3 ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид.
  12. 12. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей
    3-[4-(2-бензоил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензоил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[5-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метилбензамид; 3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(3 -бензил-2-этил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    - 110 011634
    3-[4-(3 -трет-бутил-2-циклопропил-3Н-имидазол-4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-№(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(3 -трет-бутил-2-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(3 -трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-№(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-№(5-трет-бутил3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-№[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1Н-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3Н-имидазол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-циклопропил-2-изопропил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-трет-бутил-2-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-циклопропил-3-(2,2,2трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2,2-диметилпропионил)-3метил-3 Н-имидазол-4-ил] -1,2,3-триазол-1-ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[2-метил-3-(2,2,2трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    - 111 011634
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,б,7,8-тетрагидроимидазо [1,2 -а] пиридин-3-ил)-1,2,3 -триазол-1 -ил] бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиперазин-1 ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(б,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-морфолин-4ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(б,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-(1-метил-1 фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    Ν-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-( 1метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(2-метилпропан-2-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    3-{4-[2-(1-бензилоксициклопропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-К-(5-третбутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксициклопропил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-бензил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-Ы-(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    Ν-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)-фенил]-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-(1метил-1-фенилэтил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)-3-метил-3Нимидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 ил]-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5,5-диметил-б,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    N-[5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3-метансульфониламино-2-метоксифенил]-4-метил-3-{4-[3 метил-2-( 1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-ацетил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-Ы-(5-трет-бутил-3 -метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-формил-3-метил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид и
    N-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-дигидроимидазо [2,1-Ь]тиазол5-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид.
  13. 13. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей бензиловый эфир [2-(4-{ 1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2метилфенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты;
    3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-К-[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-К-[3-метансульфониламино-2
    - 112 011634 метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-( 1 -трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№[3 -метансульфониламино-2-метокси5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-{4-[1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-№(5-трет-бутил-
    3- метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-{4-[5-(2-аминоэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-№(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    трет-бутиловый эфир 4-(4-{ 1-[5-(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-2-циклопропил-2Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил-1Н-пиразол-
    4- ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-
    4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1 -циклопропил-5-изопропил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиридин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-пиперидин-4-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2-ил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-
    4- ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-циклопропил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-
    5- метил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-ил)имидазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиридин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4ил)-пиразол-1-ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1 -пиперидин-4ил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    - 113 011634 №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-(2-морфолин-4-илэтил)1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-фенил-5-трифторметил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид и
    Ν-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1 фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид.
  14. 14. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей №(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-тиазол-5-ил-1,2,3-триазол-1 -ил)бензамид и Ν-(5трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-1,2,3триазол-1 -ил] бензамид.
  15. 15. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей
    3-[4-(2-бензил-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-И-(5-трет-бутил-3 метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-[3 -метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Ы-(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(3-трет-бутил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-Н-[3-метансульфониламино-2-метокси-5(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3 -метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-К-[3 метансульфониламино-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диизопропил-1Н-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-изопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-циклопропил-3-изопропил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфонил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-метансульфинил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-трет-бутилсульфанил-3-метил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2-гидроксиметил-3-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(2,3-диэтил-3Н-имидазол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-изопропил-2-метил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(3-этил-2-фенил-3Н-имидазол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(7,7-диметил-6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(гидроксифенилметил)-3-метил3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-метил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3метил-3 Н-имидазол-4-ил] -1,2,3-триазол-1-ил }-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксициклопропил)-3метил-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(1-гидроксиэтил)-3-метил-3Нимидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[2-(циклопропилгидроксиметил)-3
    - 114 011634 метил-3 Н-имидазол-4-ил] -1,2,3-триазол-1-ил }-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2фенилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[2-метил-3-(2,2,2трифторэтил)-3Н-имидазол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-пиридин-4-ил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(1-метил-2-пиридин-4-ил3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-3 -ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-фенил-3Нимидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Нпирроло[1,2-а]имидазол-3-ил-5-(2'-метилциклопропан))]-[1,2,3]триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2-морфолин-4ил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-[спиро(6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил-5-циклогексан)]-[1,2,3]триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(3-метил-2метилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[3-метил-2-(2метилпропан-2-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,3-триазол-1-ил}бензамид и
    Ν-[3 -метансульфониламино-2-метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-{4-[3 -метил-2-( 1метилциклопропил)-3Н-имидазол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид.
  16. 16. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей 3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2метокси-5-( 1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-
    5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклогексил-5-этил-1Н-пиразол4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид; №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1 -циклопропил-5-изопропил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-циклопропил-5-этил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-
    1,2,3-триазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-пиридин-2-ил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол4-ил)- 1,2,3-триазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[1-(4-фторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]- 1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-{4-[5-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3-триазол-1 -ил}-4-метилбензамид;
    - 115 011634 №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1 -фенил-1Нпиразол-4-ил)-имидазол-1 -ил] бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1-пиридин-2-ил1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-{4-[5-(2-морфолин-4-илэтил)1-фенил-1Н-пиразол-4-ил] - 1,2,3-триазол-1 -ил}бензамид и
    Ν-[3 -№метансульфониламино-2-метокси-5-(1 -метилциклопропил)фенил]-4-метил-3-[4-(5-метил-1 фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]бензамид.
  17. 17. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей
    3-[4-(2-бензолсульфонил-3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-№(5-трет-бутил-3метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-№(2-метокси-5-трифторметилфенил)-4метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5трифторметилфенил)-4-метилбензамид;
    3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-№[3-метансульфониламино-2-метокси-5-(1метилциклопропил)фенил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метансульфинилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-2-метилпиридин-3-ил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1-ил]-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-циано-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)имидазол-1 -ил]-4метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол4-ил)имидазол-1-ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)имидазол-1 -ил]-4-метилбензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3 -(4-пиридин-3 -илимидазол-1 ил)бензамид;
    №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-4-метил-3-[4-(5-метил-1 -фенил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3-триазол-1 -ил]бензамид и №(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метилфенил)-3-[4-(5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)имидазол-1 -ил]-4-метилбензамид.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ.
  19. 19. Способ лечения онкологического заболевания, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
  20. 20. Способ лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, включающей остеоартрит, атеросклероз, контактный дерматит, резорбцию кости, реперфузионное поражение, астму, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, реакцию трансплантант против хозяина, системную красную волчанку, инсулинзависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, токсический шок, болезнь Альцгеймера, диабет, воспалительные болезни кишечника, острую и хроническую боль, удар, инфаркт миокарда, самопроизвольный или проявившийся после тромболитической терапии, термический ожог, респираторный дистресс-синдром у взрослых (АВЭ8), поражение множества органов после травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы с острыми воспалительными компонентами, острый гнойный менингит, синдромы, связанные с гемодиализом, лейкофорезом, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, некротизирующий энтероколит, рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, травматический артрит, сепсис, хроническое обструктивное заболевание легких и застойную сердечную недостаточность, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
EA200601571A 2004-03-09 2005-03-04 3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний EA011634B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55144504P 2004-03-09 2004-03-09
PCT/US2005/006997 WO2005090333A1 (en) 2004-03-09 2005-03-04 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601571A1 EA200601571A1 (ru) 2007-02-27
EA011634B1 true EA011634B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=34962594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601571A EA011634B1 (ru) 2004-03-09 2005-03-04 3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7214802B2 (ru)
EP (2) EP1887003A1 (ru)
JP (1) JP4850824B2 (ru)
KR (1) KR20060129077A (ru)
CN (1) CN1930144A (ru)
AR (1) AR048315A1 (ru)
AT (1) ATE432273T1 (ru)
AU (1) AU2005223738B2 (ru)
BR (1) BRPI0508561A (ru)
CA (1) CA2557856C (ru)
CY (1) CY1109333T1 (ru)
DE (1) DE602005014621D1 (ru)
DK (1) DK1725544T3 (ru)
EA (1) EA011634B1 (ru)
EC (1) ECSP066833A (ru)
ES (1) ES2327940T3 (ru)
HR (1) HRP20090334T1 (ru)
IL (1) IL177937A0 (ru)
MY (1) MY143000A (ru)
NO (1) NO20064120L (ru)
NZ (1) NZ550148A (ru)
PE (1) PE20051146A1 (ru)
PL (1) PL1725544T3 (ru)
PT (1) PT1725544E (ru)
RS (1) RS50796B (ru)
SI (1) SI1725544T1 (ru)
TW (1) TW200602313A (ru)
UA (1) UA85702C2 (ru)
WO (1) WO2005090333A1 (ru)
ZA (1) ZA200606177B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009536618A (ja) * 2006-04-18 2009-10-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−及び５−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体
CN101501023A (zh) * 2006-07-07 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
ES2376668T3 (es) 2006-09-05 2012-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Derivado de imidazol.
US20100240657A1 (en) * 2007-07-02 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
US8278340B2 (en) * 2007-11-27 2012-10-02 North Carolina State University Inhibition of biofilms in plants with imidazole derivatives
US9005643B2 (en) 2008-04-04 2015-04-14 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with imidazole-phenyl derivatives
US7897631B2 (en) * 2008-04-21 2011-03-01 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with imidazole-triazole derivatives
EP2324007B1 (en) * 2008-09-02 2012-08-15 NeuroSearch A/S Triazole derivatives and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
AR073501A1 (es) 2008-09-08 2010-11-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
AU2009295855A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds
CN102227431A (zh) 2008-09-29 2011-10-26 雅培制药有限公司 吲哚和二氢吲哚衍生物及其应用方法
WO2010077603A1 (en) * 2008-12-08 2010-07-08 North Carolina State University Inhibition and dispersion of biofilms in plants with imidazole-triazole derivatives
CA2752265A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
WO2010144686A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives
WO2011008312A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
WO2011084433A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Abbott Laboratories Aza-bridged ring-fused indoles and indolines
EP2516440B1 (en) 2009-12-17 2014-07-23 AbbVie Inc. Bridgehead amine ring-fused indoles and indolines useful to treat neurodegenerative and neuropsychiatric disorders
WO2011084434A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Abbott Laboratories Aza-ring fused indole and indoline derivatives
CN102802419A (zh) 2010-01-07 2012-11-28 西莱瑟根治疗公司 刺猬(hedgehog)抑制剂
WO2011085261A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Selexagen Therapeutics, Inc. Hedgehog inhibitors
JP5871897B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジルトリアゾール
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
WO2012067822A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidin potassium channel modulators
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
UA110048C2 (uk) * 2011-01-28 2015-11-10 Інгібування il17 і ifn-гамма для лікування аутоімунного запалення
CN103476771B (zh) * 2011-01-28 2015-12-23 4Sc探索有限责任公司 用于治疗自身免疫炎症的IL17和IFN-γ抑制
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9447099B2 (en) * 2011-10-04 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
KR20160078974A (ko) 2013-11-05 2016-07-05 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 절지동물 방제용 신규 화합물
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
JP2020502070A (ja) 2016-11-30 2020-01-23 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ阻害剤とコルチコステロイドおよび／またはｔｎｆ阻害剤との組み合わせならびにその使用
JP2020514323A (ja) 2017-02-06 2020-05-21 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物と方法
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
CN112055713A (zh) 2018-03-01 2020-12-08 安娜普尔纳生物股份有限公司 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
WO2020007729A1 (en) * 2018-07-04 2020-01-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazole benzamide derivatives as gpr142 agonists
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
CN116761801A (zh) * 2021-03-12 2023-09-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
KR20240107099A (ko) 2021-11-19 2024-07-08 닛뽕소다 가부시키가이샤 2-알킬싸이오-1-이미다조일에타논 화합물의 제조 방법
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997047618A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1999051580A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
EP1024138A1 (en) * 1997-10-13 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazole derivatives
WO2001072740A1 (en) * 2000-03-23 2001-10-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl) triazoles and their use as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
USRE45607E1 (en) 1998-10-13 2015-07-14 Covidien Lp Multi-channel non-invasive tissue oximeter
AU1130700A (en) 1998-10-23 2000-05-15 Dow Agrosciences Llc Insecticidal 1-(substituted pyridyl)-1,2,4-triazoles
US6498423B1 (en) 2001-06-27 2002-12-24 Welch Allyn, Inc. Lamp thermal control by directed air flow
WO2003022820A1 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone
EP1434579B1 (en) 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
US20040248956A1 (en) 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP1620108B1 (en) 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997047618A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP1024138A1 (en) * 1997-10-13 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazole derivatives
WO1999051580A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
WO2001072740A1 (en) * 2000-03-23 2001-10-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl) triazoles and their use as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005090333A1 (en) 2005-09-29
EP1725544A1 (en) 2006-11-29
NZ550148A (en) 2010-07-30
ES2327940T3 (es) 2009-11-05
CY1109333T1 (el) 2014-07-02
PL1725544T3 (pl) 2009-10-30
NO20064120L (no) 2006-09-26
AU2005223738B2 (en) 2011-08-11
AR048315A1 (es) 2006-04-19
TW200602313A (en) 2006-01-16
US7514458B2 (en) 2009-04-07
SI1725544T1 (sl) 2009-10-31
ZA200606177B (en) 2008-12-31
DK1725544T3 (da) 2009-07-27
BRPI0508561A (pt) 2007-08-14
PT1725544E (pt) 2009-07-02
AU2005223738A1 (en) 2005-09-29
RS50796B (sr) 2010-08-31
CA2557856C (en) 2010-06-29
EP1725544B1 (en) 2009-05-27
JP2007528395A (ja) 2007-10-11
ECSP066833A (es) 2006-11-24
WO2005090333A8 (en) 2006-08-24
US7214802B2 (en) 2007-05-08
IL177937A0 (en) 2006-12-31
KR20060129077A (ko) 2006-12-14
UA85702C2 (ru) 2009-02-25
DE602005014621D1 (de) 2009-07-09
HRP20090334T1 (en) 2009-07-31
CN1930144A (zh) 2007-03-14
MY143000A (en) 2011-02-14
ATE432273T1 (de) 2009-06-15
US20060079519A1 (en) 2006-04-13
CA2557856A1 (en) 2005-09-29
PE20051146A1 (es) 2006-02-02
US20070142371A1 (en) 2007-06-21
EP1887003A1 (en) 2008-02-13
JP4850824B2 (ja) 2012-01-11
EA200601571A1 (ru) 2007-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011634B1 (ru) 3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний
AU2007311591B2 (en) Biaryl ether urea compounds
CA2735184C (en) Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
JP6001771B2 (ja) ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としてのトリアゾロン化合物
TWI449696B (zh) 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
TWI445707B (zh) 葡萄糖激酶活化劑
CA3048027A1 (en) Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors
US20090181968A1 (en) Novel 3-Bicyclocarbonylaminopyridine-2-Carboxamides or 3-Bicyclocarbonylaminopyrazine-2-Carboxamides
EP3481391A1 (en) Therapeutic inhibitory compounds
CA2992889A1 (en) Phenoxymethyl derivatives
AU2018360577A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
SK10192001A3 (sk) Aromatické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR20090036573A (ko) 신규한 피리딘 유사체
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
JP5662319B2 (ja) アザ−ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害剤
TW202342464A (zh) Rna解旋酶dhx9之抑制劑及其用途
JPH10501254A (ja) 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン
JP2010515728A (ja) ピリジン化合物及びｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのその使用（新規なピリジン類似体ｉｘ５１９）
JP2004521964A (ja) トリアゾール誘導体
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
RU2154062C2 (ru) Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства.
JPH10505328A (ja) ヘリコバクター細菌類を撲滅するためのピペラジノチオピリジン
JP2004529969A (ja) 新規のピリジルメチルアミノピリミジン
MXPA06010235A (en) 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU