CN101501023A - 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物，其中基团R2至R4、L、Q和n如权利要求1所定义。所述化合物适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。本发明还涉及其在制备具有上述性质的药物中的用途。

Description

苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
本发明涉及新的通式(1)化合物
Figure A200780025777D00101
其中基团R2至R4、L、Q和n根据权利要求及说明书中所给的含义，其异构体和盐，以及它们用作药物的用途。
发明背景
用以抑制细胞因子产生且因此用于治疗炎性疾病的苯基取代的含氮五-环杂芳基描述于WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、WO 2005/115991和US 2006/0100204中。
本发明的目的提供一种可用于预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的新的活性物质。
发明详述
意外地，现已发现通式(1)化合物，其中基团R2至R4、L、Q和n具有本文所给的含义，可作为参与控制细胞增殖的特定信号传导酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可用于例如治疗与这些信号传导酶的活性有关的且其特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
因此本发明涉及通式(1)化合物：
Figure A200780025777D00102
其中
Q具有选自下列结构部分(i)-(v)中的结构：
Figure A200780025777D00111
W、X和Y各自彼此独立地选自＝CR5a-和＝N-，
Z在各种情况下各自独立地选自-NR6-、-O-和-S-，
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-和-NHC(S)NH-，或表示化学键，
R1选自Ra和Rb，
R2表示任选被一个或多个相同或不同的R5b取代的5-12元杂芳基，
R3和各R4在各种情况下独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基，
各R5a和R5b彼此独立地选自Ra和Rb，
R6如Ra所定义，
n为0、1、2或3，
各Ra彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rb表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、＝NNRcRc、＝NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc和-N(Rg)C(NRg)NRcRc，
各Rc在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rd表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORe、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRe、＝NRe、＝NORe、＝NNReRe、＝NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe和-N(Rg)C(NRg)NReRe，
各Re在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rf表示合适的基团且各种情况下彼此独立地选自＝O、-ORg、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRg、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg、＝NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg)、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg和-N(Rh)C(NRh)NRgRg，
各Rg在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rh在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
任选为其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的盐的形式，
其条件为：
(a)若R2为吡啶基时，则该吡啶基通过与此吡啶基氮相邻的碳原子与L连接，且
(b)下列化合物除外：
1-[5-(6-叔丁基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(5-叔丁基-2-甲基-苯并噁唑-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(6-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(5-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(5-叔丁基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(1-乙酰基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基]-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基]-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-(3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯基)-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-(3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯基)-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，和
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。
一方面，本发明涉及化合物，但其条件为
(a)若R1表示-C(O)NRcRc且L表示(R2)-NHC(O)-，则R2可以是至多为6-元的杂芳基，且
(b)若R2表示吡唑基且L表示(R2)-C(O)NH-，则该吡唑环的氮原子上的氢不可被甲基或4-甲基苯基取代。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-和-NHS(O)2-，或表示化学键。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
n为0。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
Q具有选自下列结构部分(vi)-(xiii)中的结构：
Figure A200780025777D00151
且
R1如前所定义。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
Q具有选自下列结构部分(vi)和(xii)中的结构：
Figure A200780025777D00161
且
R1如前所定义。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
R1表示任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，或
R1选自-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1和-C(O)Rc1，
各Rb1表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORc1、-SRc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-NHC(O)ORc1、-NHC(O)NRc1Rc1、-S(O)Rc1和-S(O)2Rc1，
各Rc1在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd1和/或Re1取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rd1为适宜基且各种情况下独立地选自＝O、-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-OC(O)Re1、-OC(O)ORe1、-OC(O)NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-NHC(O)ORe1和-NHC(O)NRe1Re1，且
各Re1在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基，且
Rb1和Rc1如前所定义。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、苯基、苄基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑基甲基和噁唑基甲基，且
Rb1和Rc1如前所定义。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
R2选自吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基和噁唑基，所有上述基团任选被一个或多个相同或不同的R5b取代，且
R5b如前所定义。
另一方面，本发明涉及化合物，其中
各R5b彼此独立地选自Ra2和Rb2，
各Ra2为任选被一个或多个相同或不同的Rb2和/或Rc2取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rb2表示合适的基团且各种情况下独立地选自＝O、-ORc2、-SRc2、-NRc2Rc2、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)NRc2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-OC(O)ORc2、-OC(O)NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-NHS(O)2Rc2、-NHC(O)ORc2、-NHC(O)NRc2Rc2，
各Rc2彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd2和/或Re2取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rd2表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-OC(O)Re2、-OC(O)ORe2、-OC(O)NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-NHC(O)ORe2和-NHC(O)NRe2Re2，且
各Re2在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基。
另一方面，本发明涉及作为药物的通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种通式(1)化合物或其药理学上可接受性盐，任选与常规赋形剂和/或载体组合。
另一方面，本发明涉及通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其含有通式(1)化合物，任选为其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的盐的形式，以及至少一种与式(1)化合物不同的其他细胞生长抑制的或细胞毒性的活性物质。
定义
本文在此使用下列定义，除非另有说明。
使用前缀Cx-y(其中x和Y各表示自然数x<y)是指在直接相连的、由此所指定并提及的链或环结构或链与环结构的组合可由总计不超过y个且不少于x个碳原子组成。
烷基是由子基-饱和烃链和不饱和烃链-所构成，但后者又可分为具有双键的烃链(烯基)和具有叁键的烃链(炔基)。烯基含有至少一个双键，炔基含有至少一个叁键。若烃链不仅具有至少一个双键又具有至少一个叁键，则定义上属于炔基子基。所有上述子基可进一步分成直链的(未分支的)和支链的。若烷基被取代，则可在所有带氢的碳原子上彼此独立地被单-或多取代。
各子基的实例列于下。
直链(未分支)或支链、饱和烃链：
甲基、乙基、正丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正丁基、1-甲基丙基、异丁基(2-甲基丙基)、仲丁基(1-甲基丙基)、叔丁基(1，1-二甲基乙基)、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基-丙基)、正己基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，2，3-三甲基丁基、3-乙基戊基、正辛基、正壬基、正癸基等。
直链(未分支)或分支烯基：
乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基(1-methylidenepropyl)、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2，3-二甲基-丁-3-烯基、2，3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2，3-二甲基-丁-1-烯基、己-1，3-二烯基、己-1，4-二烯基、戊-1，4-二烯基、戊-1，3-二烯基、丁-1，3-二烯基、2，3-二甲基丁-1，3-二烯等。
直链(未分支)或支链炔基：
乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，除非另有说明，否则是指具有相应数目碳原子的饱和烃基，且包含所有的异构体形式。
术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等，除非另有说明，否则是指具有相应数目碳原子及双键的不饱和烃基，且包含所有的异构体形式，在应用上也包括(Z)/(E)-异构体。
术语丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等，除非另有说明，否则是指具有相应数目碳原子及两个双键的不饱和烃基，且在使用上包含所有的异构体形式，也包含(Z)/(E)-异构体。
术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等，除非另有说明，否则是指具有相应数目碳原子及叁键的不饱和烃基，且包含所有的异构体形式。
术语杂烷基是指从前述广义的烷基所衍生的基团，且其在烃链中的一个或多个基团-CH3彼此独立地被-OH、-SH或-NH2基置换，一个或多个基团-CH2-基彼此独立地被-O-、-S-或-NH-基置换，一个或多个基团被
Figure A200780025777D00202
置换，一个或多个基团＝CH-被基团＝N-基置换，一个或多个基团＝CH2被基团＝NH置换，或一个或多个基团≡CH被基团≡N置换，但同时在一个杂烷基中存在总计不超过三个杂原子，在二个氧原子间、以及在二个硫原子间、或一个氧与一个硫原子间必须至少有一个碳原子，且基团整体必须具有化学稳定性。
由烷基直接定义/衍生的直接得到的杂烷基是由具有杂原子的饱和烃链、杂烯基和杂炔基的子基所构成，且可进一步再分成直链的(未分支)和支链的。若杂烷基被取代，则可在所有带有氢的氧、硫、氮和/或碳原子上彼此独立地被单-或多取代。作为取代基的杂烷基自身可以通过碳原子也可以通过杂原子与分子连接。
列举的实例如下：
二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基)、二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基(1-二乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、二乙基氨基丙基(1-二乙基氨基丙基、2-二乙基氨基丙基、3-二乙基氨基丙基)、二异丙氨基乙基(1-二异丙氨基乙基、2-二异丙氨基乙基)、双-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基氨基]-甲基、3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基氨基]-丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等。
卤代烷基是由前述广义的烷基所衍生的，且其中烃链中的一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子彼此独立地置换。由烷基间接定义/衍生直接得到的卤代烷基是由子基饱和卤代烃链、卤代烯基和卤代炔基所构成，且可进一步再分成直链的(未分支)和支链的。若卤代烷基被取代，则可在所有带有氢的碳原子上彼此独立被单-或多取代。
列举下列：
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH2、-CHFCH2CF3等。
卤素是指氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基是由子基单环烃环、双环烃环和螺环烃环所构成，子基可进一步再分成饱和的和不饱和的(环烯基)。不饱和是指在环体系中存在至少有一个双键，但并未形成芳香体系。双环烃环中，两个环以它们至少共用二个碳原子的方式相连。螺环烃环中，两个环共用一个碳原子(螺原子)。若环烷基被取代，则可在所有带有氢的碳原子上彼此独立地被单-或多取代。作为取代基的环烷基本身可通过环体系的任何合适的位置与分子相连。
各个子基列举如下：
饱和单环烃环：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
不饱和单环烃环：
环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1，3-二烯基、环戊-1，4-二烯基、环戊-1，3-二烯基、环戊-2，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，5-二烯基、环己-2，4-二烯基、环己-1，4-二烯基、环己-2，5-二烯基等。
双环烃环(饱和的和不饱和的)：
双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[2.2.1]庚-2，5-二烯基(降冰片-2，5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基)、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)等。
螺环烃环(饱和的和不饱和的)：
螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。
环烷基烷基表示在各种情况下均为其广义上的前文所定义的烷基与环烷基的组合。作为取代基的烷基直接与分子连接，且接着被环烷基取代。在烷基和环烷基两种基团中的连接可通过任何合适的碳原子来实现。烷基和环烷基的子基也包含在这两种基团的组合中。
芳基表示具有至少一个芳环的单-、双-或三环碳环。若芳基被取代，则在各种情况下在所有带有氢的碳原子上彼此独立地被单-或多取代。芳基本身可通过环体系的任何合适的位置作为取代基与分子连接。
典型的实例列于下：
苯基、萘基、茚满基(2，3-二氢茚基)、1，2，3，4-四氢萘基、芴基等。
芳基烷基表示在各种情况下均为其广义上的前文所定义的烷基与芳基的组合。作为取代基的烷基直接与分子连接，且接着被芳基取代。在该两种基团中可通过任何合适的碳原子将该烷基和芳基连接。烷基和芳基各自的子基也包含在这两种基团的组合中。
典型实例列于下：
苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。
杂芳基表示具有至少一个芳环的单环芳环或多环体系，与相应的芳基或环烷基比较，除一个或多个碳原子外含有一个或多个相同或不同的彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子，同时所得的基团必须是化学上稳定的。若杂芳基被取代，则在各种情况下在带有氢的碳原子上彼此独立地可被单-或多取代。杂芳基本身可作为取代基通过环体系的任何合适的位置(碳和氮)与分子连接。
典型实例列于下：
单环杂芳基：
呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物等。
多环杂芳基：
吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯异并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基(cumarinyl)、异香豆素基、色酮基(chromonyl)、苯并二氢吡喃4-酮基(chromanonyl)、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基(dihydrocumarinyl)、二氢异香豆素基、异二氢吲哚酮基、苯并二氧杂环己基、苯并噁唑啉酮基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、2，3-二氮杂萘基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物和苯并噻喃基-S，S-二氧化物等。
杂芳基烷基表示在各种情况下均为其广义上的烷基与杂芳基的组合。作为取代基的烷基直接与分子连接，且然后被杂芳基取代。烷基与杂芳基的连接可通过适于此目的的任何碳原子在烷基端以及通过适于此目的的任何碳或氮原子在杂芳基端上来实现。烷基和杂芳基的各个子基也包含在这中基团的组合中。
术语杂环烷基是指由前述所定义的环烷基衍生的基团，若在烃环中，一个或多个基团-CH2-彼此独立地被基团-O-、-S-或-NH-置换，或一个或多个基团＝CH-被基团＝N-置换，但总计存在不超过五个杂原子，在二个氧原子之间以及二个硫原子之间、或一个氧原子和一个硫原子之间必须至少有一个碳原子，且基团整体为化学稳定的。杂原子可以以所有可能的氧化状态(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-，氮→N-氧化物)存在。由环烷基间接定义/衍生可得出杂环烷基是由子基单环杂环、双环杂环和螺环杂环所构成，而各子基也可再分成饱和的和不饱和的(杂环烯基)。术语不饱和是指在相关的环体系存在至少一个双键，但并未形成芳香体系。在双环杂环中，二个环以具有至少两个共用原子的方式连接。在螺环杂环中，两个环共用一个碳原子(螺原子)。若杂环烷基被取代，则在各种情况下，在所有带有氢的碳和/或氮原子上彼此独立地可以被单-或多取代。杂环烷基本身可作为取代基通过环体系的任何合适的位置与分子连接。
各子基的典型实例列于下。
单环杂环(饱和的和不饱和的)：
四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S，S-二氧化物、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1，4]-氧杂氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩-S-氧化物、四氢噻吩S，S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2，3-二氢氮杂环丁二烯基(2，3-dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1，4-二氢吡啶基等。
双环杂环(饱和的和不饱和的)：
8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.1]辛基、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2，6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基等。
螺环杂环(饱和的和不饱和的)：
1，4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4，5]癸基、和2，6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2，7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2，6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
杂环烷基烷基表示在各种情况下均为前述定义中广义上的烷基与杂环烷基的组合。作为取代基的烷基与分子直接连接，且然后被杂环烷基取代。烷基与杂环烷基的连接可通过适于此目的的任何碳原子在烷基端以及通过适于此目的的任何的碳或氮原子在杂环烷基端上来实现。烷基与杂环烷基的各子基也包含在这两种基团的组合中。
术语“被取代”表示直接与相关原子连接的氢原子被另一原子或另一原子基团置换。双价取代基例如＝O、＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2等仅为碳原子上的取代基。其需要交换二个同碳氢原子(亦即在取代之前，连接至同一的饱和碳原子的氢原子)。因此，通过二价取代基的取代仅可能发生在基团-CH3和-CH2-处，而不在下列的基团：
并且也不在芳香碳原子上。
另外，术语“合适的取代基/合适的基团”是指一方面适于其价键数，另一方面得到化学稳定性的体系的取代基。
缩写列表：
 
abs. 绝对，无水
Ac 乙酰基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
c 浓度
chex 环己烷
d 天
DBAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
DC，TLC 薄层层析
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N-乙基-N，N-二异丙基胺(Hünig碱)
DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EE 乙酸乙酯
eq 当量
ESI 电喷雾离子化
Et 乙基
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟磷酸盐
hex 己基
HPLC 高效液相色谱
 
Hünig-base N-乙基-N，N-二异丙基胺
i 异
IR 红外光谱
cat. 催化剂、催化量的
conc. 浓缩
b.p. 沸点
LC 液相色谱
LHMDS 六甲基二甲硅烷基胺基锂
soln. 溶液
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
MPLC 中压液相层析
MS 质谱仪
NMP N-甲基吡咯烷酮
NP 正相
n.a. 未提供
Ph 苯基
Pr 丙基
PS 聚苯乙烯
Py 吡啶
rac 外消旋的
Rf(Rf) 保留因子
RP 反相
RT 环境温度
TBAF 氟化四丁基铵
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
temp. 温度
tert. 叔
Tf 三氟甲磺酸酯
 
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
tRet 保留时间(HPLC)
TsOH 对甲苯磺酸
UV 紫外
本发明的特点及优点通过下列详述的实施例而清楚说明，其通过实施例示例性地说明本发明的特征，但并不限制其范围。
本发明化合物的制备
一般条件
所有反应均在市售设备中按化学实验室中常规的方法进行，除非另有说明。
空气-和/或潮湿-敏感的物质保存于保护气体中，且使用它们的相关反应和操作是在保护气体(氮气或氩气)中进行。
微波反应是在由Biotage提供的Initiator或由CEM提供的Explorer，于密封容器(优选2、5或20毫升)中，且优选在搅拌下进行。
层析
对于制备型中压层析(MPLC，正相)而言，使用Millipore(名称：GranulaSilica Si-60A 37-70μm)提供的硅胶，或由Macherey Nagel(名称：Polygoprep100-50C18)提供的C-18RP-硅胶(RP-相)。
薄层层析是在由Merck提供的现成的玻璃上的硅胶60TLC板(具有荧光指示剂F-254)上进行。
制备型高压层析(HPLC)是使用Waters公司提供的柱(名称：XTerra Prep.MS C18，5μm，30×100mm或XTerra Prep.MS C18，5μm，50×100mm OBD或Symmetry C18，5μm，19×100mm或Sunfire C18，OBD，19×100mm，5μm或Sunfire Prep C10μm OBD 50×150mm或X-Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)，Agilent(名称：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)和Phenomenex(名称：Gemini C18 5μm AXIA21.2×50mm或Gemini C18 10μm50×150mm)上进行，分析型HPLC(反应对照)使用由Agilent(名称：ZorbaxSB-C8，5μm 21.2×50mm或Zorbax SB-C8，3.5μm 2.2×50mm)和Phenomenex(名称：Gemini C18 3μm2×30mm)提供的柱来进行。
HPLC-质谱/UV-光谱
使用Agilent提供的HPLC-MS设备(具有质谱检测器的高效液相色谱)来获得保留时间/MS-ESI+以表征实施例。以注入峰洗脱化合物得到保留时间tRet.＝0.0分钟。
设备规格如下：
柱：                   Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1×30mm，Part.
                       No.186000592
洗脱液：               A：含0.1％HCOOH的H2O；B：乙腈(HPLC级)
检测：                 MS：正和负模式
质谱范围：             120-900m/z
碰撞电压(Fragmentor)： 120
增益EMV：              1；阀值：150；步长：0.25；UV：254nm；带宽：1
注射：                 注射体积5微升
分离：                 流速1.10毫升/分钟
柱温：                 40℃
梯度：                 0.00分钟：5％溶剂B
                       0.00-2.50分钟：5％→95％溶剂B
                       2.50-2.80分钟：95％溶剂B
                       2.81-3.10分钟：95％→5％溶剂B
另外，一些情况下使用下列规格的设备：
柱：                   Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1×50mm，Part.
                       No.186000594
洗脱液：               A：含0.1％ HCOOH的去离子水；
                       B：含0.1％ HCOOH的乙腈
检测：                 MS：正和负模式
质谱范围：     100-120m/z
碰撞电压：     70
增益EMV：      阀值：1mAU；步长：2nm；UV：254nm和230nm；带
               宽：8
注射：         标准1微升
流速：         0.6毫升/分钟
柱温：         35℃
梯度：         0.00分钟：5％溶剂B
               0.00-2.50分钟：5％→95％溶剂B
               2.50-4.80分钟：95％溶剂B
               4.00-4.50分钟：95％→5％溶剂B
               4.50-6.00分钟：95％溶剂A
本发明化合物可按以下所述的合成方法制备，通式的取代基具有前述所列的含义。这些方法意欲示例性地说明本发明，而不是限制其内容或主题以及所要求的化合物的范围于这些实施例中。若未叙述起始化合物的制备，则其为市售可得的或可按类似于已知化合物或本文所述的方法来制备。文献中所述的物质根据公开的合成方法来制备。
反应流程图A
Figure A200780025777D00291
化合物A-1按照文献已知方法来获得，其中将3-氨基苯甲酸在NaNO2的盐酸溶液中重氮化，并使其与叠氮化钠反应，形成芳香叠氮化物。
反应流程图B
I型的实施例是由化合物A-1，经环化加成反应(以引入基团R1)和酰胺偶联反应(以引入基团R2)来进行合成，且这两二个分步骤可以以任何顺序进行。酰胺偶联是按文献中已知方法，在常用的偶联试剂如HATU或TBTU的协助下进行，或化合物A-1或B-1通过亚硫酰氯、草酰氯或Ghosez试剂按文献中已知方法活化为相应的酰氯，然后与胺R2-NH2反应。所用的胺为市售的或按文献中已知方法合成。分别与化合物A-1和B-2的环化加成也按文献中已知方法，使用相应的炔、CuSO4和抗坏血酸钠来进行。
用于引入基团R1所用的炔是市售的或由市售的醛或按文献中已知方法例如通过Bestmann-Ohira试剂合成的醛来制备。
根据这些反应方法直接制备的I型化合物再依文献中已知或类似于文献的方法进一步使R1改变。
反应流程图C
化合物C-2可以用多种方法获得。按文献中已知方法，按Sonogashira反应，使C-1型化合物与TMS-乙炔偶联。甲硅烷基的裂解也可按文献中已知方法(例如以K2CO3或TBAF)来进行。任何酯的裂解也同样可按文献中已知方法进行。化合物C-1若不为市售的则可按以已知方法，由相应苯胺经重氮化作用，并接着与碘化钾反应而获得。
反应流程图D
Figure A200780025777D00312
II型的实施例是由化合物C-2，通过酰胺偶联反应(以引入基团R2)以及与叠氮化物的环化加成(为了引入基团R1)来合成，且这两个分步骤可以以任何顺序进行。酰胺偶联按文献中已知方法，在常用的偶联试剂，如HATU或TBTU的协助之下进行，或化合物C-2和D-2通过亚硫酰氯、草酰氯或Ghosez试剂按文献中已知方法活化为相应的酰氯，然后与胺R2-NH2反应。使用的胺为市售的或按文献中已知方法合成。分别与化合物C-2或D-1的环化加成也按文献中已知方法，在CuSO4和抗坏血酸钠的协助下进行。
用于引入基团R1的芳基或杂芳基叠氮化物是按已知方法，由相应的胺经重氮化作用并与叠氮化钠反应来获得。芳基烷基-叠氮化物、杂芳基烷基-叠氮化物以及大部分的其他叠氮化物是使用叠氮化钠，通过亲核取代相应的卤化物例如溴化物而获得。
反应流程图E
III型的实施例是通过中间体E-2来合成的，E-2可从C-1起始，通过与CuCN反应并随后进行酰胺偶联，从而引入基团R2。按文献中已知方法先使E-2与羟胺反应成E-3，且接着与活化的羧酸反应，得到III型的实施例。
IV型的化合物同样也可由C-1起始，经羧酸中间体E-5，按文献中已知方法使用羟基脒E-6环化来获得。
反应流程图F
Figure A200780025777D00331
V型和VI型化合物通过硼酸酯F-1来合成，F-1是由中间体E-4按文献中已知的方法制备。V型和VI型化合物是使用文献中已知的方法，通过与市售的二溴噻唑、F-1和R1-B(OH)2进行二次连续的Suzuki偶联反应而获得。
反应流程图G1
按照通用反应流程图G1制备的VII型化合物，同那些I型的化合物(反应流程图B)相比，酰胺键的方向不同。该合成由市售的或按文献中已知的方法制得的间硝基苯胺起始。首先，通过用偶联试剂如TBTU或HATU，或通过与例如草酰氯、亚硫酰氯或Ghosez试剂反应成酰氯，将羧酸R2-COOH的羧酸官能团活化，然后与苯胺衍生物偶联。接着按照文献中已知的方法例如用铁将芳香硝基还原成胺G-1。胺G-1按照已知方式转化成相应的叠氮化物G-2，其接着通过与例如市售的或按文献所述制备的炔，经过环化加成中反应，得到通式VII型化合物。
反应流程图G2
Figure A200780025777D00341
反应流程图G2显示了另一种制备VII型化合物的方法。从相同的硝基苯胺起始，通过引入氨基的合适的保护基团(例如Cbz)，接着还原硝基以及形成叠氮化物，从而获得中间体G-3。经随后的环化加成，引入R1，并获得中间体产物G-4。基团R2可随后通过保护基的裂解以及与市售的或可按文献中已知的方法合成的杂芳基-羧酸反应，通过已知的酰胺偶联方法例如HATU或酰氯活化作用而引入。
反应流程图H
Figure A200780025777D00351
VIII型化合物同样具有方向相反的酰胺键(类似与VII型)，且由H-1起始，经中间体H-2或H-3，按照合适的顺序，使用Sonogashira偶联反应、酰胺偶联和环化加成，类似于反应流程图C和D中对于II型化合物所述的方式来合成。
反应流程图G1、G2(VII型)和H(VIII型)(分别基于I型和II型)中提出的使酰胺键方向相反的方法也可以通过类似的转化反应用于转化III、IV、V和VI型化合物。
实施例I-1至I-68的合成
合成A-1a的方法：
Figure A200780025777D00352
将3-氨基-4-甲基苯甲酸(10克，65.5毫摩尔)溶于2N HCl(300毫升)中，冷却至0℃，与亚硝酸钠(5.42克，69毫摩尔)于30毫升水中的溶液混合，并搅拌30分钟。接着滴加叠氮化钠(4.73克，72毫摩尔)于30毫升水中的溶液，全部添加完后，将混合物再搅拌30分钟，接着加热至环境温度。
过滤形成的沉淀A-1a，用水洗涤多次并冻干(HPLC-MS：tRet＝1.61分钟；MS(M+H)+＝178)。
其他的A-1化合物以类似于此方法，从相应的3-氨基苯甲酸衍生物来得到。
制备Bestmann-Ohira试剂的方法：
Figure A200780025777D00361
将乙酰基-甲基膦酸二甲基酯(14.123克，82毫摩尔)置于甲苯(80毫升)中，冷却至0℃，并在约45分钟内分批添加氢化钠(3.28克，60％，82毫摩尔)。气体产生结束后，在0℃下，滴加已溶于THF(30毫升)的4-乙酰氨基苯磺酸叠氮化物(4-acetamidobenzenesulphonic acid azide)(20.31克，82毫摩尔)，接着使混合物在环境温度下搅拌过夜。
为了后处理反应，混合物用乙醚(200毫升)稀释，经Celite过滤，用乙醚反复洗涤，并在减压下蒸发滤液。
粗制的Bestmann-Ohira试剂(B-O)不用进一步纯化以此形式在随后的炔形成反应中使用。
合成B-1a的方法：
Figure A200780025777D00362
将1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.803克，22.58毫摩尔)和Bestmann-Ohira试剂(B-O，5.964克，31.05毫摩尔)置于甲醇(75毫升)中，并与碳酸钾(6.241克，45.16毫摩尔)混合。在环境温度下搅拌3天后，添加叠氮化物A-1a(2.5克，14.11毫摩尔)，并搅拌混合物。接着添加已溶于12.5毫升水的抗坏血酸钠(3.075克，15.52毫摩尔)和28.2毫升的0.1M CuSO4溶液(2.82毫摩尔)，并将混合物在环境温度下搅拌3天。
为了后处理反应，将混合物在减压下蒸发，与水混合，并通过添加1N盐酸溶液将其调节为酸性pH(pH小于5)。过滤形成的沉淀，用少量的乙腈洗涤，且在真空干燥箱中干燥。B-1a可直接进一步使用或通过RP-HPLC分离纯化(HPLC-MS：tRet＝1.59分钟；MS(M+H)+＝298)。
其他的B-1化合物以类似于此方法，从相应的A-1中间体制备。
实施例I-1的合成方法：
Figure A200780025777D00371
将羧酸B-1a(0.9克，3.03毫摩尔)溶于1.814毫升亚硫酰氯(25毫摩尔)中，并在65℃下搅拌8小时。为了后处理反应，在减压下除去过量的亚硫酰氯，将残留物溶于DCM(30毫升)中，并与相应的胺直接反应。
由此，将2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(0.42克，2.5毫摩尔)置于DCM(10毫升)和二异丙基乙胺(0.562毫升，3.36毫摩尔)中，与上述现制的酰氯(溶于DCM中)混合，并在环境温度下搅拌过夜。
为了后处理反应，将混合物减压蒸发，并将剩余残留物溶于DMF中。通过RP-HPLC层析纯化，得到化合物I-1。
类似上述的通用方法，从相应的化合物合成实施例1-2至I-59。
B-2a的合成方法：
Figure A200780025777D00381
将叠氮化物A-1a(1克，5.655毫摩尔)溶于3.38毫升亚硫酰氯(46.62毫摩尔)中，并在环境温度下搅拌过夜。减压下除去过量的亚硫酰氯，并将剩余的固体溶于DCM(20毫升)中，与1.05毫升Hünig碱(6.27毫摩尔)混合，然后在室温下滴加已溶于DCM(10毫升)中的3-氨基-5-叔丁基-异噁唑(714.6毫克，5.098毫摩尔)，并搅拌30分钟。为了后处理反应，减压除去溶剂，并将剩余残留物溶于少量DMF中。通过过滤和RP-HPLC(梯度：15-98％乙腈)层析纯化，得到B-2a(HPLC-MS：tRet＝2.36分钟；MS(M+H)+＝300)。
其他的B-2化合物以类似该方法从相应的A-1中间体来制备。
实施例1-60和I-61的合成方法：
a)B-3a的合成方法：
Figure A200780025777D00382
将4-(氨基硫羰基)-四氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁基酯(3.03克，12.4毫摩尔)置于含Hünig碱(2.1毫升，12.3毫摩尔)的THF(30毫升)中，并在环境温度下添加溴代丙二醛(bromine maloaldehyde)(1.853克，12.3毫摩尔)。在环境温度下搅拌3天后，减压除去溶剂，将剩余残留物溶于DCM中，并用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。将粗产物使用硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯，由60:40至0:50)纯化。得到B-3a(HPLC-MS：tRet＝1.91分钟；MS(M+H-tBu)+＝240)。
为了合成实施例1-60至I-68需要的所有的其它B-3醛和其它相似的醛类似该方法来制备。
b)实施例1-60至I-68(V-I-60至V-I-68，分别如实施例V-I-60和V-I-61)的Boc-保护的前体的合成方法：
Figure A200780025777D00391
将醛B-3a(437.6毫克，1.476毫摩尔)和Bestmann-Ohira试剂(B-O，415.3毫克，2.162毫摩尔)溶于MeOH(15毫升)中，与碳酸钾(323毫克，2.337毫摩尔)混合，并在环境温度下搅拌过夜。再添加叠氮化物B-2a(217毫克，0.725毫摩尔)，接着添加已溶于水(1毫升)的抗坏血酸钠(158.5毫克，0.8毫摩尔)及1.5毫升0.1N CuSO4溶液(0.15毫摩尔)。在环境温度下5天后，减压蒸发混合物，与半浓的NaHCO3溶液混合，并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，粗产物以该形式进一步直接使用。得到V-I-60和V-I-61(HPLC-MS：tRet＝2.18分钟；MS(M+H)+＝292)。
类似该方法，用于合成实施例1-60至I-68所需的所有其它B-3醛，或与其相当的其他醛，与相应的成分B-2反应，得到化合物V-I-62至V-I-68或相应的其它化合物。
c)通过Boc-保护基团的裂解以及任选另外进行还原胺化反应，合成实施例I-60至I-68的通用方法(基于合成I-60或I-61的实施例)：
Figure A200780025777D00401
将V-I-60或V-I-61(429毫克，0.725毫摩尔)溶于DCM(50毫升)中，并在环境温度下与三氟乙酸(3.8毫升)混合。在环境温度下搅拌45分钟后，添加水，通过添加NaOH溶液将混合物调节为略碱性，并分离有机相。水相用DCM萃取两次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。将剩余残留物溶于乙腈和水中，冷冻并最终冻干。
使由此获得的化合物I-60(75.3毫克，0.153毫摩尔)溶于DMF(1毫升)中，在环境温度下与异丁醛(16微升，0.176毫摩尔)混合，并搅拌15分钟。向此反应溶液中添加乙酸(9.636微升，0.168毫摩尔)和三乙酰氧基硼氢化钠(32.8毫克，0.155毫摩尔)，并将混合物在环境温度下搅拌3天。
为了后处理反应，在减压下蒸发混合物，将残留物溶于少量DMF中，通过制备型RP-HPLC-MS设备(梯度：10-98％乙腈)层析，得到纯化的化合物I-61。
类似上述的通用方法a)至c)，实施例1-62至I-68或相当的另外的实施例可从相应的前体获得，该前体是市售的或可按文献中已知的方法制备。
实施例I-1至I-68
Figure A200780025777D00412
Figure A200780025777D00421
Figure A200780025777D00431
Figure A200780025777D00441
Figure A200780025777D00451
Figure A200780025777D00461
Figure A200780025777D00471
Figure A200780025777D00481
实施例II-1至II-10的合成
C-2a的合成方法：
Figure A200780025777D00482
将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.652克，10毫摩尔)溶于35％硫酸(18毫升)和乙酸(6毫升)中，并冷却至0℃。接着滴加亚硝酸钠(0.76克，11毫摩尔)于3毫升水中的溶液，将混合物在0℃下搅拌1小时，并在环境温度下搅拌1小时，接着添加碘化钾(2.0克，12毫摩尔)于4毫升水中的溶液，并将混合物搅拌2小时。为了后处理反应，将反应混合物与DCM混合，萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将所得残留物通过硅胶层析(5％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化，得到C-1a(HPLC-MS：tRet＝3.89分钟；MS(M+H)+＝277)。
在保护气体下，将C-1a(0.2克，0.724毫摩尔)与双-三苯基膦-钯二氯化物(25.424毫克，0.036毫摩尔)和碘化铜(I)置于无水THF(3毫升)和三乙胺(1毫升)中。接着在环境温度下添加三甲基甲硅烷基-乙炔，并将混合物搅拌过夜。为了后处理反应，将其用乙酸乙酯稀释，倾倒至0.5M氨水溶液中，并再用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用0.5M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，再次用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并减压下蒸发。
将残留物与KOH的甲醇溶液(1毫升)混合，并在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倾倒至5％NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过短硅胶砂芯层析纯化，得到C-2a(HPLC-MS：tRet＝3.65分钟；MS(M+H)+＝175)。
其它的C-2化合物按类似于该方法从相应的3-氨基苯甲酸衍生物获得。
中间体D-1的通用合成方法：
Figure A200780025777D00491
将羧酸C-2a(1.00毫摩尔)溶于无水THF(2.5亳升)和无水DCM(10毫升)中，并在环境温度下滴加α-氯-烯胺试剂(Ghosez试剂，1.10毫摩尔)。在环境温度下1小时后，添加胺(0.95毫摩尔)，滴加DIPEA(2.50毫摩尔)，并将该混合物搅拌24小时。
为了后处理反应，用乙酸乙酯稀释混合物，用1M盐酸溶液将其调节为酸性，水相用乙酸乙酯多次萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。剩余残留物通过RP-HPCL分离纯化，得到相应的化合物D-1。
类似该方法，化合物D-1从相应的C-2中间体获得。
中间体D-2a的合成方法：
Figure A200780025777D00501
将15毫升1M抗坏血酸钠溶液和20毫升0.1M CuSO4溶液依次添加到已溶于MeOH(200毫升)中的羧酸C-2a(2.00克，12.5毫摩尔)和叠氮化物(1.12克，9.32毫摩尔)中。将该混合物在环境温度下搅拌8天。过滤所形成的C-2a沉淀，用少量水洗涤，并真空干燥(HPLC-MS：tRet＝1.64分钟；MS(M+H)+＝281)。
其它的D-2化合物类似该方法从相应的C-2中间体获得。
II型化合物的通用合成方法(变化1)：
Figure A200780025777D00502
将炔D-1(1.00毫摩尔)和叠氮化物(1.10毫摩尔)溶于10毫升乙腈/MeOH(1:1)中，与1.2毫升三乙胺和2.2毫升1M抗坏血酸钠混合，并在1分钟后添加2.1毫升0.1M CuSO4溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后反应一旦完全，混合物用一些DMF稀释并过滤。通过RP-HPLC层析纯化，得到II型化合物。
其它的II型化合物类似该方法从相应的中间体D-1和相应的叠氮化物制备。
II型化合物的通用合成方法(变化2)：
Figure A200780025777D00511
将羧酸D-2a(152毫克，0.54毫摩尔)溶于亚硫酰氯(2.0毫升)中，并在65℃下加热6小时。接着使用旋转蒸发仪蒸发混合物，将残留物溶于DCM(10毫升)中，并冷却至0℃。缓慢滴加胺(68.0毫克，0.49毫摩尔)和Hünig-碱(98微升，0.60毫摩尔)于DCM(5毫升)中的溶液，接着移去冷却，并将混合物搅拌20小时。反应混合物使用旋转蒸发仪蒸发，溶于DMF中，并通过RP-HPLC获得纯化的化合物II-1。
类似该方法，其它的II型化合物从相应的中间体D-2和相应的胺制备(参考下表)。
Figure A200780025777D00512
实施例II-1至II-10
Figure A200780025777D00513
Figure A200780025777D00521
实施例III-1至III-10的合成
E-1a的合成方法：
Figure A200780025777D00531
将C-1a(1.00克，3.82毫摩尔)置于无水DMF(4毫升)中，与CuCN(449毫克，4.96毫摩尔)混合，并在100℃下搅拌20小时。水溶液后处理，并使用旋转蒸发仪蒸发，得到E-1a(HPLC-MS：tRet＝1.39分钟；MS(M+H)+＝162)。
类似该方法，其它的E-1化合物从相应的3-碘代苯甲酸制备。
中间体E-2的通用合成方法
向于无水THF/DCM(8毫升，1:1)中的E-1a(1.00毫摩尔)滴加草酰氯(1.10毫摩尔)和一滴DMF。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，接着使用旋转蒸发仪将混合物完全蒸发。将残留物溶于DCM中，并与THF(1毫升)混合。滴加胺(1.10毫摩尔)的THF溶液和Hünig-碱(3.00毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。水溶液后处理，并从EtOH中重结晶，得到化合物E-2。
类似该方法，化合物E-2从相应的E-1中间体获得。
中间体E-3的通用合成方法
将E-2(1.00毫摩尔)、盐酸羟胺(2.20毫摩尔)和NEt3(2.50毫摩尔)在EtOH(2.5毫升)中加热回流2小时。使用旋转蒸发仪蒸发，并用RP-HPLC层析纯化，得到化合物E-3。
类似该方法，化合物E-3从相应的E-2中间体获得。
III型化合物的通用合成方法
Figure A200780025777D00541
将羧酸(1.00毫摩尔)溶于DMF(4.5毫升)中，与Hünig碱(4.00毫摩尔)及TBTU(1.00毫摩尔)混合，并在环境温度下搅拌15分钟。接着添加E-3(0.90毫摩尔)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物短暂加热至100℃。冷却后并通过RP-HPLC层析纯化，得到II型化合物。
类似该方法，其它的III型化合物从相应的中间体E-3和相应的羧酸制备(参考下表)。
Figure A200780025777D00542
实施例III-1至III-10
Figure A200780025777D00551
实施例IV-1至IV-10的合成
中间体E-4的通用合成方法
Figure A200780025777D00552
将苯甲酸C-1a(1.00毫摩尔)溶于10毫升无水DCM/THF(2:1)中，并滴加草酰氯(1.05毫摩尔)。然后添加数滴DMF，并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将该混合物使用旋转蒸发仪完全蒸发，溶于5毫升DCM中，并滴加胺(0.95毫摩尔)和Hünig碱(2.80毫摩尔)在THF中的溶液溶液。接着将该混合物在环境温度下搅拌3小时。水溶液后处理，从EtOH中重结晶，得到化合物E-4。
类似该方法，其它的E-4化合物从相应的3-碘苯甲酸和相应的R2-NH2获得。
中间体E-5的通用合成方法
在保护气体下，将E-4(1.00毫摩尔)溶于无水THF(20毫升)中，冷却至-20℃，并与iPrMgCl溶液(2.20毫升，1.8M)混合。将该混合物在此温度下搅拌2小时。然后将CO2通入至该反应混合物中。1小时后，添加NH4Cl溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并的有机相用2M NaOH溶液萃取三次，然后用6M HCl将合并的水相酸化，并用乙酸乙酯萃取几次。用Na2SO4干燥，并用旋转蒸发仪蒸发，得到化合物E-5。
类似该方法，其它的E-5化合物从相应的化合物E-4制备。
IV型化合物的通用合成方法
Figure A200780025777D00562
a)将3-氰基吡啶(1.00毫摩尔)、酸盐羟胺(2.20毫摩尔)和NEt3(2.20毫摩尔)在MeOH(2.5毫升)中加热回流2小时。然后将反应混合物使用旋转蒸发仪蒸发，并在水性条件下后处理。得到羟基脒E-6a(HPLC-MS：tRet＝0.00分钟；MS(M+H)+＝138)。
类似该方法，羟基脒E-6由相应的腈制备。
b)将E-5(1.00毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，与Hünig碱(5.00亳摩尔)和TBTU(1.00毫摩尔)混合，并在环境温度下搅拌15分钟。然后添加E-6a(1.15毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌4天。水溶液后处理后，并用旋转蒸发仪蒸发，将残留物溶于DMF(5毫升)中，并在110℃下搅拌4小时。冷却后，通过RP-HPLC层析纯化，示例性的得到IV型化合物。
类似前述方法，IV型化合物使用相应的胺R2-NH2和相应的腈R1-CN来合成(参考下表)。
Figure A200780025777D00571
实施例IV-1至IV-10
Figure A200780025777D00572
Figure A200780025777D00581
实施例V-1、V-2、VI-1和VI-2的合成
按反应流程图F所示的合成途径，通过通常已知的方法制备通式V型和VI型化合物。
Figure A200780025777D0058111647QIETU
V-1/V-2或VI-1/VI-2
Figure A200780025777D00591
VII型化合物的合成
中间体G-1的通用合成方法
Figure A200780025777D00592
将羧酸R2-COOH(1.00毫摩尔)置于DCM(5毫升)中，与SOCl2(3.00毫摩尔)和催化量的DMF混合，并在120℃下搅拌15小时。然后使用旋转蒸发仪将混合物与甲苯共沸蒸发几次。将残留物溶于5毫升DCM中，与硝基苯胺(1.00毫摩尔)和Hünig碱(1.00毫摩尔)混合，并在环境温度下搅拌2小时。然后用DCM(10毫升)稀释反应混合物，并在水性条件下萃取。有机相用MgSO4干燥，蒸发，得到酰胺，其未经任何进一步的纯化步骤而直接进行反应。
将所得的酰胺(1.00毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)中，与NH4Cl溶液(0.5毫摩尔，于5毫升H2O中)混合，并加热至75℃。然后分批添加铁粉(5.00毫摩尔)，并将该混合物在75℃下搅拌30分钟。移除过量的铁(使用磁铁)，并使用旋转蒸发仪将反应混合物蒸发，从剩余的水相中沉积出化合物G-1。(注：若未沉积出化合物，则也可以通过萃取或层析法获得G-1。此外，也可使用文献中已知的其他方法还原硝基，例如以催化量的Pd/C催化氢化，或使文献中已知方法在盐酸中用SnCl2还原)。类似此方法，将3-硝基苯胺完全转化成化合物G-1。
中间体G-2的通用合成方法
Figure A200780025777D00601
将苯胺G-1(1.00毫摩尔)溶于10毫升2M HCl和10毫升THF中，并冷却至0℃。在此温度下，添加NaNO2溶液(1.20毫摩尔，于5毫升H2O中)，并将该混合物搅拌60分钟。然后在0℃下缓慢添加NaN3溶液(1.10毫摩尔，于5毫升H2O中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。水溶液后处理后，得到化合物G-2，其未经进一步纯化步骤而进一步反应。
类似该方法，化合物G-2由化合物G-1制备。
VII型化合物的通用合成方法
Figure A200780025777D00602
将1，5-二甲基吡唑-4-甲醛(1.50毫摩尔)和Bestmann-Ohira试剂(B-O，2.40毫摩尔)置于甲醇(7.5毫升)中，并与碳酸钾(3.40毫摩尔)混合。在环境温度下搅拌12小时后，添加相应的叠氮化物G-2(1.00毫摩尔)，并搅拌混合物。添加1.1毫升的1M抗坏血酸钠溶液(1.10毫摩尔)和2.0毫升的0.1MCuSO4溶液(0.20毫摩尔)，并将该混合物在40℃下搅拌7天。为了后处理反应，将该混合物在减压下蒸发，与水混合，并通过添加2M HCl溶液将其调节为酸性pH。然后用乙酸乙酯多次萃取混合物，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过RP-HPLC层析纯化，得到化合物VII-1至VII-5。化合物VII-6、VII-7及VII-8类似于该此方法从相应的市售的3-吡啶基-乙炔制备。
类似前述方法，VII型化合物使用相应的醛R1-CHO和相应的叠氮化物G-2合成。
Figure A200780025777D00611
实施例VII-1至VII-15
Figure A200780025777D00612
VIII型化合物的合成
通式VIII型化合物按照通常已知的方法，按照反应流程图H中所示的合成途径来制备。
Figure A200780025777D00622
实施例VIII-1至VIII-10
Figure A200780025777D00631
下列实施例描述了根据本发明的化合物的生物活性，并不是将本发明限制于这些实施例。
通式(1)化合物的特征在于其在治疗领域中的广范的使用。在那些应用中，应特别提及的为其中特异信号酶的抑制作用，尤其是对经培养的人肿瘤细胞增殖以及对其他细胞增殖，如内皮细胞，起抑制效果的作用。
激酶测试B-Raf(V600E)
在系列稀释中，将10微升等分的测试物质溶液置于多孔板中。选择系列稀释，使得其浓度范围为50μM至1nM。DMSO的终浓度为5％。
将10μL的B-Raf(V600E)激酶溶液用移液管移至溶液(含2.5ng B-Raf(V600E)-激酶于20mM TrisHCl pH7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10％甘油、1mg/mL胎牛血清白蛋白、1mM二硫苏糖醇)中，并在环境温度下振荡培育24小时。激酶反应通过添加20μL ATP溶液[625μM ATP、75mM TrisHCl pH7.5、0.05％ Brij、0.5mM原钒酸钠、25mM乙酸镁、磷酸酶混合液(phosphatis cocktail)(Sigma P2850，由制造商推荐的稀释液)、0.25mM EGTA]和10μL MEK1溶液[含50ng生物素化的MEK1(从纯化的MEK1按标准程序制备，例如使用试剂EZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素，Pierce 21335)的20mM TrisHCl pH7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10％甘油、1mg/mL胎牛血清白蛋白、1mM二硫苏糖醇]而起始，并在环境温度下恒定振荡60分钟。反应通过添加12μL的100mM EDTA溶液而终止并再培育5分钟。
将55μL该反应溶液转移至链亲和素蛋白涂覆的板(如StreptawellHighBond，Roche # 11989685)中，并在环境温度下轻轻振荡1小时，以使生物素化的MEK1结合至该板上。移除液体后，将该板用200μL的1×PBS洗涤3次，并添加100μL的第一抗体加铕标记的第二抗体[抗磷酸-MEK(Ser217/221)，Cell Signaling # 9121和Eu-N1标记的抗兔抗体，Perkin Elmer# AD01015]，各自在Delfia测试缓冲液(Perkin Elmer 4002-0010)中以1:2000稀释。在环境温度下振荡1小时后，倒出溶液并用200μL Delfia洗涤缓冲液(Perkin Elmer #4010-0010)洗涤3次。添加200μL增强溶液(EnhancementSolution)(Perkin Elmer 4001-0010)后，在环境温度下振荡10分钟，然后使用程序“Delfia Time Resolved Fluorescence(铕)”在Wallac Victor中测量。
IC50值使用标准Levenburg Marquard算法(GraphPadPrizm)从这些剂量-活性曲线来确定。
在此B-Raf(V600E)抑制测试中，I-VIII型的大部分化合物显示出了良好至非常好的抑制作用，即它们具有小于1μM，通常小于100nM的IC50值。
测量在培养的人黑素瘤细胞(SK-MEL28)上增殖的抑制作用
为了测量经培养的人肿瘤细胞的增殖作用，将黑素瘤细胞株SK-MEL28[美国典型培养物保藏中心(ATCC)]细胞在MEM培养基(补充有10％胎牛血清、0.15％ NaHCO3、1mM丙酮酸钠、1％非必须的氨基酸(Gibco 11140-035)和2mM谷氨酰胺)中培育。将SK-MEL28细胞以每孔2500个细胞的密度置于补充有MEM培养基(见上述)的96孔平底板中，并在培养箱(37℃和5％CO2)中培育过夜。向该细胞中以50μM至1nM的浓度范围添加不同浓度的活性物质。再培育72小时后，向各孔中添加20μl的AlamarBlue试剂(SerotecLtd.)，并将该细胞再培育3-6小时。在荧光分光光度计(如Gemini，MolecularDevices)中，测定该AlamarBlue试剂的颜色变化。EC50值使用标准LevenburgMarquard算法(GraphPadPrizm)计算。
测量Raf信号转导级联(ERK的磷酸化状态)的抑制作用
B-Raf的活化引起信号转导级联，其导致了MEK的磷酸化及活化，其结果是，引起了ERK的特异性磷酸化。将测量ERK蛋白上的磷酸化状态用作Raf蛋白的细胞活性的测量。
将人黑素瘤细胞株SK-MEL28在MEM培养基(补充有10％胎牛血清、0.15％ NaHCO3、1mM丙酮酸钠、1％非必须的氨基酸(Gibco 11140-035)和2mM谷氨酰胺)中培养。在多孔板中接种7500个细胞，并在培养箱(37℃和5％ CO2)中培育过夜。向该细胞中以50μM至1nM浓度范围添加不同浓度的活性物质。使物质作用2小时后，移除上清液，并且细胞用150μL的4％甲醛溶液(在1×PBS中)处理20分钟。移除甲醛溶液后，将该细胞透化处理5次，每次用200μL的0.1％ Triton X100(在1×PBS中)处理5分钟，然后用150μL封闭溶液[5％奶粉(powdered milk)，于TBST(10mM Tris HCl pH8.0、150mM NaCl、0.05％ Tween)]处理90分钟。移除封闭溶液，以50μL的含第一抗体(小鼠抗-pERK 1&2，Sigma M8159，在封闭溶液中以1:500稀释，见上述)的溶液置换，并在4℃下培育过夜。除去溶液后，用0.1％Tween(在1×PBS中)洗涤5次，每次各5分钟，将该细胞用50μL的第二抗体(兔-抗-小鼠，结合至辣根过氧化物酶，如DAKO PO161，在封闭溶液中以1:1000稀释，见上述)的溶液中培育1小时。移除含第二抗体的溶液，用0.1％ Tween(在1×PBS中)洗涤5次，每次各5分钟，且进行过氧化酶反应。为此，添加100μL染色溶液[由TMB过氧化酶底物(如Kirkegaard & Perry Laboratories# 50-76-02)和过氧化酶溶液B(H2O2，如Kirkegaard & Perry Laboratories#50-65-02)的1:1混合物]，并将该混合物培育5-20分钟。反应通过添加100μL的1M磷酸终止，并在光度计(如SpectraMax Plus，Molecular Devices)中在450nm的波长处测定吸收。EC50值使用标准Levenburg Marquard算法(GraphPadPrizm)从剂量-活性曲线中计算。
在这两项所进行的细胞测试中，I-VIII型的大部分化合物显示处了良好至非常好的活性，即它们具有小于5μM的EC50值。
本发明的物质为B-Raf激酶抑制剂。如通过DNA染色以及接着的FACS或细胞组织学阵列扫描分析所证明的，通过本发明化合物产生的增殖抑制作用主要是通过阻止进入DNA合成期而起作用的。在细胞周期的G1期中阻止被处理的细胞。由于其生生物学性质，因此本发明的通式(1)化合物、其异构体、药理学上可接受的盐以及多晶型物适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
相应地，也在其他肿瘤细胞上测试了本发明化合物。例如这些化合物对结肠癌细胞株Colo205也具有活性，并且可用于此适应症。这证明了本发明化合物可用于治疗各种类型的肿瘤。
具有过度或异常细胞增殖的疾病实例包括例如：病毒感染(如HIV和卡波西肉瘤)；炎症和自身免疫性疾病(如结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏病、肾小球肾炎和创伤愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴癌和实体瘤(如癌瘤和肉瘤)、皮肤病(如牛皮癣)；基于增生的疾病，其特征为细胞(如成纤维细胞、肝细胞、骨骼和骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或表皮细胞(如子宫内膜增生))数量的增加；骨骼病和心血管疾病(如再狭窄和肥大)。它们也可用于保护增生的细胞(如毛发、肠、血液和祖细胞)免于因辐射、UV治疗和/或抑制细胞治疗所引起的DNA损伤。
例如，可使用本发明化合物治疗下列癌症，但不限于：脑瘤例如听神经鞘瘤、星形细胞瘤如纤维状星形细胞瘤、纤丝状星型细胞瘤、原生质星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤(gemistocytary astrocytoma)、间变性星形细胞瘤和成神经胶质细胞瘤、脑淋巴瘤、脑癌转移、垂体肿瘤如催乳素瘤、产生HGH(人类生长激素)的肿瘤和产生ACTH的肿瘤(促肾上腺皮质激素)、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤和少突神经胶质瘤；神经细胞肿瘤(肿瘤)例如自主神经系统的肿瘤例如神经母细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(亲铬细胞瘤、嗜铬细胞瘤)和颈动脉球肿瘤、外周神经系统上的肿瘤如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经肿瘤(神经鞘瘤、许旺氏细胞瘤)和恶性许旺瘤，以及中枢神经系统的肿瘤如脑和骨髓肿瘤；肠癌例如直肠癌、结肠癌、肛癌、小肠癌和十二指肠癌；眼睑肿瘤如基底癌或基底细胞癌；胰腺癌或胰腺癌瘤；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌(支气管癌瘤)如小细胞支气管癌瘤(燕麦形细胞癌)和非小细胞支气管癌如板状上皮癌瘤、腺癌和大细胞支气管癌；乳腺癌例如乳房癌例如浸润性管癌、粘液癌、侵入性小叶癌、管状癌、囊性腺样癌和乳头状癌；非霍金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)例如伯基特淋巴瘤、低恶性非霍金氏淋巴瘤(NHL)及蕈状粘膜炎；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合症(未知原发性癌症)；卵巢癌或卵巢癌瘤如粘液性、内膜性或浆液性癌；胆囊癌；胆道癌例如克雷钦(Klatskin)肿瘤；睾丸癌例如精原细胞癌和非精原细胞癌；淋巴癌(淋巴肉瘤)例如恶性淋巴瘤、霍金氏疾病、非霍金氏淋巴瘤(NHL)例如慢性淋巴白血病、毛细胞白血病、免疫细胞瘤、胞浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、成免疫细胞癌、伯基特淋巴瘤、T-区蕈状粘膜炎、大细胞间变性淋巴母细胞瘤及成淋巴细胞瘤；喉癌例如声带肿瘤、超声门(supra-glottal)、声门及声门下喉头肿瘤；骨骼癌例如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨肿瘤、骨样骨肿瘤、成骨细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、巨细胞肿瘤、纤维性发育不良、幼年性骨囊肿及动脉瘤性骨囊肿；头颈肿瘤例如唇、舌、口底、口腔、牙龈、腭、唾液腺、喉、鼻腔、鼻窦、咽喉及中耳的肿瘤；肝癌例如肝细胞癌或肝细胞癌瘤(HCC)；白血病例如急性白血病例如急性淋巴性/或淋巴纤维性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；胃癌或胃部癌例如乳头、管及粘膜性腺癌、印戒细胞癌、腺扁平癌、小细胞癌及未分化的癌；黑素瘤例如表浅散播性、结节型、雀斑型恶性瘤及肢端小痣性黑色素瘤；肾癌例如肾细胞癌或肾上腺样瘤或葛瓦滋氏(Grawitz’s)肿瘤；食道癌或食道癌瘤；阴茎癌；前列腺癌；喉癌或喉咙癌瘤例如鼻咽癌、口咽癌瘤下咽癌瘤；成视网膜细胞瘤；阴道癌或阴道癌瘤；板状表皮癌瘤、腺癌瘤、原样癌瘤、恶性黑素瘤及肉瘤；甲状腺癌瘤例如乳头性、滤泡性及髓样性甲状腺癌、以及间复性癌瘤；皮肤的棘细胞瘤、棘细胞(epidormoid)癌瘤及扁平皮癌瘤；胸腺瘤、尿道癌及阴部癌。
该新的化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，任选也可与放射疗法或其他“现有技术中已知”的化合物，例如抑制细胞物质或细胞毒素物质、细胞增殖抑制剂、抗生血管物质、类固醇类或抗体组合。
通式(1)化合物可单独使用或与本发明其他活性物质组合使用，且任选与其他药理活性物质组合使用。
可与本发明化合物组合给药的化学治疗剂包括，但不限于：激素、激素类似物及抗激素(例如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟化脉(flutamide)、尼鲁他脉(nilutamide)、比卡鲁胺、胺基壳他脉(aminoglutethimide)、醋酸甲叉氯地孕酮、非那司提、醋酸布舍瑞林、氟可体松(fludrocortisone)、氟氢甲睾酮、美普罗(medroxyprogesterone)、欧崔停(octreotide)、芳酶抑制剂(如阿纳托司唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、氨塔脉坦(atamestane)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如乙酸葛色淋(goserelin acetate)、颅普莱(luprolide)、生长因子抑制剂(生长因子例如“血小板衍生的生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂例如葛非替尼(gefitinib)、艾玛替尼(imatinib)、雷帕替尼(lapatinib)和曲妥单抗；抗代谢物(例如抗叶酸酯例如氨甲喋呤、雷替曲塞、嘧啶类似物例如5-氟尿嘧啶、卡贝塔宾(capecitabin)及葛西塔宾(gemcitabin)、嘌呤及腺苷类似物如氰硫基嘌呤、硫胍、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨；抗肿瘤抗体(例如蒽环素例如多索鲁宾(doxorubicin)、道诺鲁宾(daunorubicin)、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素、更生霉素、光辉霉素、链唑霉素)；铂衍生物(如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷化剂(例如爱托姆汀(estramustin)、美罗利他胺(meclorethamine)、美法仓、瘤可宁、普舒吩(busulphan)、达卡贝辛(dacarbazin)、环磷酰胺、爱法他脉(ifosfamide)、替莫唑胺、亚硝基尿素例如卡姆汀(carmustin)及罗姆汀(lomustin)、硫替派)；抗有丝分裂剂(如长春质生物碱例如长春质碱(vinblastine)、长春酰胺(vindesine)、异长春花碱(vinorelbin)、长春新碱；和紫杉烷例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)例如如依托苷(etoposide)及依托法(etopophos)、鬼臼噻吩甙、安萨宁(amsacrine)、托泊替康、爱诺特肯(irinotecan)、米托杉酮(mitoxantron))，和各种化学治疗剂例如爱米氟汀(amifostin)、氨钠葛赖(anagrelid)、罗多耐(clodronat)、非尔司亭、干扰素α、佐可威宁(leucovorin)、美罗华、甲基苄肼、佐米梭(levamisole)、美司钠、米托坦(mitotane)、潘米多耐(pamidronate)和卟菲尔钠。
适宜的制剂包扩例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(尤其是注射用(s.c.、i.v.、i.m.)和输液用的溶液)、酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应占组合物总体的0.1至90wt％的范围内，优选为0.5至50wt％，亦即其量为足以达到下面所给出的剂量范围。所述剂量若需要可一天分数次给药。
适宜的片剂可例如通过将活性物质与已知赋型剂混合而获得，赋型剂例如为惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或为了延迟释放的试剂如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、或聚乙酸乙烯酯。该片剂也可包括多层。
包衣片剂可通过使用通常用于片剂包衣的物质对类似于片剂所制得的芯核进行包衣来制备。该物质例如为可立酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了达到延迟释放或避免不相容性，该芯核也可由多层所构成。类似地，该片剂包衣可由多层构成以达到延迟释放，可使用上述对片剂所述的赋型剂。
含活性物质或其组合的本发明的糖浆或酏剂物还可含有甜味剂如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖和味道增进剂如矫味例如香兰素或橘子提取物。此外其也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠、湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
注射用和输液用溶液以常规方式制备，例如添加等张剂、防腐剂如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂如乙基二氨四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，而若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，并将其移至注射小瓶或安瓿或输液瓶中。
含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合并将其封装于明胶胶囊中而制备。
适宜的栓剂可例如通过与为此提供的载体混合而制得，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的赋型剂包含例如水、可药用有机溶剂如石蜡(如石油馏份)、植物油(如花生油或芝麻油)、单-或多元醇(如乙醇或甘油)、载体如天然无机粉末(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成无机粉末(如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
该制剂可以常规方法给药，优选口服或透皮途径，最好口服。就口服给药而言，除了上述载体以外，该片剂当然可含添加剂如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙以及各种添加剂如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶等。此外，对于压片过程，同时可使用润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋型剂以外，活性物质可与各种味道增进剂或着色剂混合。
对于肠胃外使用而言，可使用活性物质与合适的液体载体的溶液。
静脉使用的剂量为每小时1-1000毫克，优选为每小时5至500毫克。
然而，有时可能需要偏离所述剂量，这取决于体重、给药途径、个体对该药物的反应、制剂的类型和药物给药时间或间隔。因此，在一些情况下，使用小于上述的最小量可能已足够，而在别的情况下，可能必须超过所述上限。当给药较大量时，建议将该剂量分成数份小剂量在一天内数次给药。
下列的制剂实施例示例性的说明本发明，而但不限制其范围：
药物制剂实施例
A)
Figure A200780025777D0070112158QIETU
将精细研磨的活性物质、乳糖和部分玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿、捏合、湿造粒并干燥。将该颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压片，制成适宜形状和大小的片剂。
B)
Figure A200780025777D0071112243QIETU
将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。将混合物过筛，并用剩余的玉米淀粉和水加工形成颗粒，将其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合并将该混合物压制成适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液
式(1)的活性物质        50毫克
氯化钠                 50毫克
注射用水               5毫升
将活性成分以其自身的pH或任选在pH5.5至6.5之间溶于水中，并添加氯化钠使其等渗。将所得的溶液过滤使其不含热源，并将滤液在无菌条件下移至安瓿中，然后杀菌并融封。该安瓿含5毫克、25毫克和50毫克活性物质。

Claims (15)

1.通式(1)化合物：
Figure A200780025777C00021
其中
Q具有选自下列结构部分(i)-(v)中的结构：
Figure A200780025777C00022
W、X和Y各自彼此独立地选自＝CR5a-和＝N-，
Z在各种情况下独立地选自-NR6-、-O-和-S-，
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-和-NHC(S)NH-，或表示化学键，
R1选自Ra和Rb，
R2表示任选被一个或多个相同或不同的R5b取代的5-12元杂芳基，
R3和各R4在各种情况下独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基，
各R5a和R5b彼此独立地选自Ra和Rb，
R6如Ra所定义，
n为0、1、2或3，
各Ra彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rb表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、＝NNRcRc、＝NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc和-N(Rg)C(NRg)NRcRc，
各Rc在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rd表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORe、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRe、＝NRe、＝NORe、＝NNReRe、＝NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe和-N(Rg)C(NRg)NReRe，
各Re在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rf表示合适的基团且各种情况下独立地选自＝O、-ORg、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRg、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg、＝NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg和-N(Rh)C(NRh)NRgRg，
各Rg在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rh在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
任选为其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的盐的形式，
其条件为：
(a)若R2为吡啶基时，则该吡啶基通过与此吡啶基氮相邻的碳原子与L连接，且
(b)下列化合物除外：
1-[5-(6-叔丁基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(5-叔丁基-2-甲基-苯并噁唑-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(6-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(5-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(5-叔丁基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
1-[5-(1-乙酰基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基]-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基]-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-(3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯基)-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-(3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯基)-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，和
5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其条件为：
(a)若R1表示-C(O)NRcRc且L表示(R2)-NHC(O)-，则R2可以是至多为6-元的杂芳基，且
(b)若R2表示吡唑基且L表示(R2)-C(O)NH-，则吡唑环的氮原子上的氢不可被甲基或4-甲基苯基取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-和-NHS(O)2-，或表示化学键。
4.根据权利要求1至3中之一项的化合物，其中n为0。
5.根据权利要求1至4中之一项的化合物，其中
Q具有选自下列结构部分(vi)-(xiii)中的结构：
Figure A200780025777C00071
且
R1如权利要求1的定义。
6.根据权利要求5的化合物，其中
Q具有选自下列结构部分(vi)和(xii)中的结构：
Figure A200780025777C00072
且
R1如权利要求1的定义。
7.根据权利要求1至6中之一项的化合物，其中
R1表示任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，或
R1选自-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1和-C(O)Rc1，
各Rb1表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORc1、-SRc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-NHC(O)ORc1、-NHC(O)NRc1Rc1、-S(O)Rc1和-S(O)2Rc1，
各Rc1在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd1和/或Re1取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rd1为合适的基团且各种情况下独立地选自＝O、-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-OC(O)Re1、-OC(O)ORe1、-OC(O)NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-NHC(O)ORe1和-NHC(O)NRe1Re1，且
各Re1在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基和6-18元杂芳基烷基，且
Rb1和Rc1如权利要求7的定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、苯基、苄基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑基甲基和噁唑基甲基，且
Rb1和Rc1根据权利要求7的定义。
10.根据权利要求1至9中之一项的化合物，其中
R2选自吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基和噁唑基，所有上述基团任选被一个或多个相同或不同的R5b取代，且
R5b如权利要求1的定义。
11.根据权利要求1至10中之一项的化合物，其中
各R5b彼此独立地选自Ra2和Rb2，
各Ra2为任选被一个或多个相同或不同的Rb2和/或Rc2取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rb2表示合适的基团且各种情况下独立地选自＝O、-ORc2、-SRc2、-NRc2Rc2、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)NRc2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-OC(O)ORc2、-OC(O)NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-NHS(O)2Rc2、-NHC(O)ORc2、-NHC(O)NRc2Rc2，
各Rc2彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd2和/或Re2取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，
各Rd2表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-ORe2、-NRe2Re2、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-OC(O)Re2、-OC(O)ORe2、-OC(O)NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-NHC(O)ORe2和-NHC(O)NRe2Re2，且
各Re2在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基。
12.根据权利要求1至11中之一项的通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐，其用作药物。
13.药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种根据权利要求1至11中之一项的通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐，以及任选地与常规赋形剂和/或载体组合。
14.根据权利要求1至11中之一项的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
15.药物制剂，其包含根据权利要求1至11中之一项的通式(1)化合物，任选为其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的盐的形式，以及至少一种与式(1)化合物不同的其他细胞生长抑制的或细胞毒性的活性物质。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110582493A (zh) * 2016-12-22 2019-12-17 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
CN111606887A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种新型激酶抑制剂
WO2021036814A1 (zh) * 2019-08-29 2021-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 吡唑衍生物及其用途
RU2792626C1 (ru) * 2019-02-26 2023-03-22 Тарапьютикс Сайенс Инк. Новый ингибитор киназы pan-raf и его применение

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2041116A1 (de) 2006-07-07 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
PE20090837A1 (es) 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
EP2176249A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2583557B1 (de) * 2008-07-17 2016-01-13 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2012501317A (ja) 2008-09-02 2012-01-19 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ トリアゾール誘導体、及びそのニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとしての使用
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
JP5603869B2 (ja) * 2008-09-29 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
WO2010094695A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
SG10201402281WA (en) * 2009-05-12 2014-07-30 Romark Lab Lc Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
BRPI1014322A2 (pt) 2009-06-26 2015-08-25 Romark Lab Lc Método para tratar infecção, e para interromper ou evitar a produção de partículas virais infecciosas, combinação, e, composição farmacêutica.
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
CN102803229B (zh) * 2010-03-18 2016-03-16 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2011117382A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
EP2552905B1 (en) * 2010-03-26 2016-10-05 Boehringer Ingelheim International GmbH B-Raf kinase inhibitors
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
JP5735634B2 (ja) * 2010-04-23 2015-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ スフィンゴシン−１−リン酸受容体１アゴニストとしての４−（５−イソオキサゾリルまたは５−ピラゾリル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−マンデル酸アミド化合物
EP2651921A1 (en) * 2010-12-17 2013-10-23 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
BR112013020213A2 (pt) * 2011-02-09 2016-08-02 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
KR20140028062A (ko) * 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012175474A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
EP2738170B1 (en) 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR102015968B1 (ko) * 2011-12-27 2019-08-29 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 살진균제로서의 헤테로아릴피페리딘 및 피페라진 유도체
SI2953942T1 (en) * 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Ag Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
AU2014340432B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AU2014340413B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2656888C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9491944B2 (en) 2013-10-22 2016-11-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
EP3060055A4 (en) 2013-10-22 2017-03-29 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340409B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
RU2656889C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и соответствующие способы
JP2016534068A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
CN105792651A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
TW201609674A (zh) 2013-11-05 2016-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 用於控制節肢動物的新穎化合物（二）
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
ES2921432T3 (es) 2016-06-13 2022-08-25 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
WO2018052772A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2
ES2927019T3 (es) 2017-03-28 2022-11-02 Gilead Sciences Inc Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hepáticas
DK3911647T3 (da) 2019-01-15 2024-02-26 Gilead Sciences Inc Isoxazol-forbindelse som FXR-agonist og farmaceutiske sammensætninger, der omfatter en sådan
CN113439078B (zh) 2019-02-19 2024-04-23 吉利德科学公司 Fxr激动剂的固体形式
GB202019877D0 (en) * 2020-12-16 2021-01-27 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU507066B1 (en) 1977-09-06 1980-01-31 Sumitomo Chemical Company, Limited 2-Substituted-5-Hydroxy-1h-Imidazole 4-Carbozamide Derivatives
JPH03174153A (ja) 1989-09-20 1991-07-29 Fuji Photo Film Co Ltd カラー画像形成方法
JPH10513442A (ja) * 1995-02-02 1998-12-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
CA2360233A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating c1s-mediated diseases and conditions, and compounds and compositions therefor
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
AU2002363250A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
US20040010027A1 (en) 2001-12-17 2004-01-15 Pharmacia & Upjohn Spa Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
AU2003249297A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-09 Baxter Healthcare S.A. Systems and methods for peritoneal dialysis
ES2265596T3 (es) * 2002-11-27 2007-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,3-triazol-amida como inhibidores de citocinas.
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
WO2005056535A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokine production
PL1725544T3 (pl) * 2004-03-09 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc 3-[4-Heterocyklilo-1,2,3-triazol-1-ilo]-N-arylobenzamidy jako inhibitory wytwarzania cytokin, do leczenia przewlekłych chorób zapalnych
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
CA2586870A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
JP2009536618A (ja) 2006-04-18 2009-10-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−及び５−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体
EP2041116A1 (de) 2006-07-07 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
DK2041138T3 (da) 2006-07-07 2014-08-11 Bristol Myers Squibb Co Pyrroltriazinkinase-inhibitorer
MX2009000123A (es) 2006-07-07 2009-03-25 Schering Corp Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina-cxc.
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
PE20090837A1 (es) 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
EP2176249A2 (en) 2007-07-02 2010-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
EP2552905B1 (en) 2010-03-26 2016-10-05 Boehringer Ingelheim International GmbH B-Raf kinase inhibitors

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110582493A (zh) * 2016-12-22 2019-12-17 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
CN110582493B (zh) * 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
CN111606887A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种新型激酶抑制剂
WO2020172906A1 (zh) * 2019-02-26 2020-09-03 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型pan-RAF激酶抑制剂及其用途
AU2019431153B2 (en) * 2019-02-26 2022-05-19 Tarapeutics Science Inc. New-type pan-RAF kinase inhibitor and use thereof
CN111606887B (zh) * 2019-02-26 2023-03-17 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种新型激酶抑制剂
RU2792626C1 (ru) * 2019-02-26 2023-03-22 Тарапьютикс Сайенс Инк. Новый ингибитор киназы pan-raf и его применение
WO2021036814A1 (zh) * 2019-08-29 2021-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 吡唑衍生物及其用途
CN112442014A (zh) * 2019-08-29 2021-03-05 中国科学院合肥物质科学研究院 Pdgfr激酶抑制剂及其用途
CN112442014B (zh) * 2019-08-29 2021-10-08 中国科学院合肥物质科学研究院 Pdgfr激酶抑制剂及其用途

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