JP2009536618A - 4−及び5−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体 - Google Patents
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Abstract
4-及び5-イミダゾリル環を含む化合物の製造方法を開示する。また、本願明細書に開示の製造方法において有用な中間体を開示する。
Description
(出願データ)
本出願は、2006年4月18日出願の米国仮出願番号第60/745,010号の利益を主張するものである。
(技術分野)
本発明は、抗炎症薬として有用な化合物及びその中間体の製造方法に関する。
(背景技術)
WO05/090333には式(I)の化合物及び該化合物の製造方法が開示されている。
本出願は、2006年4月18日出願の米国仮出願番号第60/745,010号の利益を主張するものである。
(技術分野)
本発明は、抗炎症薬として有用な化合物及びその中間体の製造方法に関する。
(背景技術)
WO05/090333には式(I)の化合物及び該化合物の製造方法が開示されている。
このような化合物は炎症プロセスに関与するサイトカインの産生を阻害するのに有用であり、また炎症を伴う疾病及び病的状態の治療に有用である。
イミダゾリル環を含む特定の化合物は、下記に示す合成ルートにより既に合成されている。
イミダゾリル環を含む特定の化合物は、下記に示す合成ルートにより既に合成されている。
アミドカップリング工程はアジド中間体IIを用いて行い、中間体VIIIを得る。その後、EtOHのような好適な溶媒中、任意にCuSO4等の銅塩及びアソコルビン酸ナトリウムのような適当な還元剤の存在下、中間体VIIIをヘテロアリールアセチレン中間体IIIと反応させるが、この間、加熱してもよい。こうして式(I)で表される所望の化合物が得られる。
ヘテロアリールアセチレン中間体IIIは、(PPh3)PdCl2等の適当な触媒、CuI等の銅塩及びEt3N等の塩基の存在下、中間体V(式中、XはI、Br、Cl又は-OSO2CF3を示す)をトリメチルシリルアセチレンVIと反応させた後、テトラブチルアンモニウムブロミドと反応させてトリメチルシリル基を取り除くことにより調製することができる。或いは、K2CO3等の好適な塩基存在下、ヘテロアリールアルデヒドVIIを2-オキソ-1-ジアゾプロピルホスフィン酸ジメチルと反応させて、中間体IIIを得ることもできる。
(発明の概要)
本発明の目的は、4-及び5-イミダゾリル環を含む、式(Ia)で表される化合物の改良された製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、新規な中間体を提供することである。
(発明の詳細な説明)
もっとも広い包括的実施形態において、式(Ia)の化合物の製造方法が提供され、
(発明の概要)
本発明の目的は、4-及び5-イミダゾリル環を含む、式(Ia)で表される化合物の改良された製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、新規な中間体を提供することである。
(発明の詳細な説明)
もっとも広い包括的実施形態において、式(Ia)の化合物の製造方法が提供され、
(式中、
イミダゾール環は、4位又は5位で置換され、
R1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択され、
R2はt-ブチル、1-メチル-シクロプロピル、水素、1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチル及び2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルから選択され、
R3はメトキシ及び水素から選択される)、前記製造方法は、
(i)ハロイミダゾール5又はその塩酸塩、PdCl2(PPh3)2等のパラジウム触媒、Et3N等のアミン塩基及びトリメチルシリルアセチレンを温度約50℃で、好ましくは(PPh3)の存在下、およそ10時間混合させて、アルキン6を生成し、
イミダゾール環は、4位又は5位で置換され、
R1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択され、
R2はt-ブチル、1-メチル-シクロプロピル、水素、1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチル及び2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルから選択され、
R3はメトキシ及び水素から選択される)、前記製造方法は、
(i)ハロイミダゾール5又はその塩酸塩、PdCl2(PPh3)2等のパラジウム触媒、Et3N等のアミン塩基及びトリメチルシリルアセチレンを温度約50℃で、好ましくは(PPh3)の存在下、およそ10時間混合させて、アルキン6を生成し、
(ii)NaN3と、下記式の3-ヨード-4-メチル安息香酸(8):
と、L-プロリンと、Na2CO3等の塩基と、アスコルビン酸ナトリウムのような還元剤の存在下でのCuI又はCuSO4等のCu(I)源と、DMSOとを混合させ、引き続きアルキン6を添加して、好適な溶媒及び水を加えてトリアゾール9を生成し、
(iii)アセトニトリル又はDMF含有NMP等の好適な溶媒とピリジン等の好適なアミン塩基中、トリアゾール9を塩化オキサリル又は塩化チオニル等の好適な塩素化剤で処理した後、DMAPやピリジン等の好適な塩基中、下記アミン10:
又はその塩酸塩を添加して化合物Iaを生成する工程を含む。
ハロイミダゾール5は以下の一般式スキームにしたがって調製することができる。
イミダゾール4はすでに発表されている手順(Frutos, R. P.、Gallou, I.、Reeves, D.、Xu, Y.、Krishnamurthy, D.、Senanayake, C. H. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8369)を修正して合成した。前記掲載の手順に対し、チオアセトアミドのようなチオアミドをスカベンジャー試薬として導入し容易に銅塩を除去できるように変更した。したがって、二トリル2とアミノアセタール3との混合物を、塩化銅(I)等の銅の塩で処理し、反応終了時に、チオアセトアミド等のチオアミドを添加してから濾過により銅塩を取り除く。これはメタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒中でのHCl又はTFAによる中間体アミジンの環化に先立って行われることが好ましい。標準的な条件下で1当量未満のNBS又はNISでイミダゾール4を処理することにより、5-ハロイミダゾール5が得られる。標準的条件下で2当量を超えるNBS又はNISでイミダゾール4を処理した後、4,5-ジハロイミダゾール中間体をi-PrMgCl等のアルキルマグネシウムハロゲン化物の塩で脱ハロゲン化することにより、4-ハロイミダゾール中間体5k及び5k'が得られる。公知の薗頭カップリング(Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46)方法を修正して、所望のハロイミダゾールをトリメチルシリルアセチレンにカップリングさせ、工程(i)に記載のごとく6のような中間体が生成される。イミデートとα-アミン-アセタールとからイミダゾールを合成するための別な手順(式1)も公知である(Lawson, A. J. Chem. Soc. 1957, 4225)が、この手順を4の合成に応用した報告はない。Cuの触媒作用を利用したヨウ化アリールからの有機アジドの合成も報告がある(Zhu, W.; Ma, D. Chem. Commun. 2004, 888)。本件では、上記工程(ii)に示したように、得られたアジド中間体を単離せずに直接8で処理を行って9を得る。アルカンと有機アジドからのトリアゾールの一般的な合成について報告(Feldman, A. K.; Colasson, B.; Fokin, V. V. Org. Lett. 2004, 6, 3897)があるが、これは9のような化合物が対象ではない。最終カップリングにより式(I)で表わされる特定の化合物を得ることは、別の試薬(SOCl2のNMP溶液又は(COCl)2のアセトニトリル溶液)を用いて塩化アシル中間体から行うか、又は、標準的なペプチドカップリング条件(EDCI、混合無水物等)を用いて行う。
イミダゾール4を含む酢酸イソプロピル溶液をK2CO3(0.2当量)で処理した。5分間攪拌した後、NBS(0.95当量)を少しずつ加えた。2.5時間後、反応混合物をHPLCで分析し、必要に応じて更にNBSを添加した。反応混合物を水で急冷した。有機層を5%のK2CO3で洗浄して濃縮した。残渣をi-PrOHに溶解させ、室温でi-PrOH中、5〜6Mの塩酸で一晩処理をした。得られた固形物を濾過にかけ、i-PrOHで洗浄し乾燥させて5を得た。
この方法により下記実施例を調製した。
5-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩、5a。収率86%。オフホワイトの固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.60 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.29 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)、1.6-1.28 (m, 2H)、1.18-1.11 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ151.1、119.6、109.0、33.8、7.7、7.3
この方法により下記実施例を調製した。
5-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩、5a。収率86%。オフホワイトの固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.60 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.29 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)、1.6-1.28 (m, 2H)、1.18-1.11 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ151.1、119.6、109.0、33.8、7.7、7.3
5-ブロモ-1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール塩酸塩、5f。収率70%。ベージュ色の固形物。1H -NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.91 (s, 1H)、7.79-7.66 (m, 5H)、3.86 (s, 3H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ147.8、134.0、130.8、130.7、124.1、121.4、111.0、35.9
5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール、5i。収率85%。ベージュ色の固形物。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ6.89 (s, 1H)、3.51 (s, 3H)、2.41 (s, 3H)
5-ブロモ-1-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール、5j。収率77%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74 (s, 4H)、7.17 (s, 1H)、3.72 (s, 3H);13C-NMR(100MHz)δ147.2、134.0、129.5、128.8、125.7、125.7、106.2、33.5、21.8
5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール、5i。収率85%。ベージュ色の固形物。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ6.89 (s, 1H)、3.51 (s, 3H)、2.41 (s, 3H)
5-ブロモ-1-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール、5j。収率77%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74 (s, 4H)、7.17 (s, 1H)、3.72 (s, 3H);13C-NMR(100MHz)δ147.2、134.0、129.5、128.8、125.7、125.7、106.2、33.5、21.8
4-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩、5k。2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(4a)(5.0g、40.9mmol)を含むTHF(75mL)の溶液に、NBS(21.0g、122.7mmol)を1時間かけて少しずつ添加した。この溶液を一晩室温で攪拌し、10%K2CO3及び5%Na2S2O3を含む水溶液で冷却してEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層をあわせて乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、4,5-ジブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(18.8g)の粗生成物を得た。これを室温でi-PrOH(20mL)に10分間懸濁させて精製した。得られた固形物(7.0g)を含むTHF(90mL)の溶液を-20℃に冷却し、2Mのi-PrMgClを含むTHF(11.8mL、23.6mmol)で1時間かけて処理した。1時間攪拌した後、さらに2Mのi-PrMgClを含むTHF(11.0mL、22.0mmol)を10分かけて添加し、溶液をさらに10分間攪拌した。反応混合物を水で冷却し、傾瀉させて濃縮した。油性残渣をEtOAc(60mL)で希釈し、有機層を水で2回洗浄して乾燥濃縮を行った。油分をi-PrOH(5mL)に溶解させ、5〜6MのHClを含むi-PrOH(5mL)で30分間かけて処理した。一晩攪拌した後、得られた固形物の濾過を行いi-PrOHで洗浄して乾燥させ、5kをオフホワイト固形物の状態で得た(5.23g、収率88%)。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.58 (s, 1H)、3.90 (s, 3H)、2.25(dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、1.36-1.27 (m, 2H)、1.18-1.10 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ151.8、124.7、102.9、35.3、8.1、6.4
4-ヨード-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール、5k'。2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(4a)(5.5g、45.0mmol)を含む酢酸イソプロピル(110mL)溶液に、K2CO3(1.25g、9.0mmol)を加えた後、NIS(40.3g、179.1mmol)を2時間かけて少しずつ添加した。溶液を75℃で3時間攪拌し、室温まで放冷して、K2CO3の10%水溶液で冷却した。有機層を10%K2CO3で洗浄した。有機層をあわせて濃縮し、4,5-ジヨード-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(10.5g)粗生成物を暗い色の固形物の状態で得た。得られた固形物を含むTHF(100mL)溶液を-20℃に冷却し、2Mのi-PrMgClを含むTHF(17.5mL、35.0mmol)を滴下して処理した。反応混合物を水で冷却し濾過に供した。有機層を塩水及び水で洗浄して濃縮し、5k'を濃いオレンジ色の油状物質として得た(8.64g、収率77%)。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ6.85 (s, 1H)、3.66 (s, 3H)、1.74 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、1.03〜0.91 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、CDCl3)δ151.9、125.8、79.1、32.5、6.9、6.8
3H-イミダゾリル-4-イルトリアゾール(9)を合成するための一般的な手順:
3H-イミダゾリル-4-イルトリアゾール(9)を合成するための一般的な手順:
ハロイミダゾール5、PPh3(3mol%)、PdCl2(PPh3)2(1.5mol%)、CuI(3mol%)、Et3N(10当量)、及び、トリメチルシリルアセチレン(1.2当量)の混合物を、50℃で10時間攪拌した。Et3Nの大半を留去した後、MTBE (t-ブチルメチルエーテル)を加えて蒸留を続けた。この混合物をMTBEに懸濁させ、シリカゲルと木炭で構成されるパッドを使って濾過を行い固形物を除去した。2M塩酸水溶液を加えてpH3とした。n-Bu3P(0.2当量)の添加後、混合物を1時間攪拌した。有機層を2M塩酸水溶液で2回抽出した。水性層をあわせ、NH4OHでpH10〜11に塩基性化し、MTBEで抽出を行った。有機層を真空下で濃縮しアルキン6を油性の茶色い固形物として得た。異なるフラスコで、3-ヨード-4-メチル安息香酸(1.05当量)、L-プロリン(0.21当量)、Na2CO3(1.26当量)、CuI(5mol%)、アスコルビン酸ナトリウム(5mol%)及びDMSOの混合物に、NaN3(1.2当量)の水溶液を添加した。85℃で10時間攪拌した後、反応混合物を20〜25℃に放冷した。アルキン6、DMSO及び水を加え、混合物を75℃で1.5時間攪拌した。混合物の濾過を行った後、濾紙をNH4OHですすいだ。濾液を攪拌中の冷たい2M塩酸水溶液に注ぎ、pH値を4に調整した。生成した析出物を濾取して、水で洗浄し風乾させた後、i-PrOHに懸濁させた。n-Bu3P(0.2当量)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却し、固形物を濾過して、i-PrOHで洗浄して乾燥させ、トリアゾール9を固形物として得た。
この方法で下記実施例を調製した。
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-安息香酸;塩酸塩、9a。収率45%。白色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.15 (s, 1H)、8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.04 (s, 3H)、2.38 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、2.31 (s, 3H)、1.30-1.24 (m, 2H)、1.24-1.17 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)δ166.1、149.3、138.4、135.8、135.1、132.1、130.7、130.0、126.7、126.0、124.7、117.1、33.2、17.8、7.5、5.9
4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-安息香酸;塩酸塩、9f。収率30%。薄い茶色の固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.91 (s, 1H)、8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、8.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H)、7.89-7.82 (m, 2H)、7.81-7.69 (m, 3H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.11 (s, 3H)、2.37 (s, 3H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ168.1、147.8、140.5、137.4、136.4、133.8、133.2、132.5、131.5、130.9、130.8、128.34、128.26、127.6、124.1、119.4、35.8、18.3
1H-イミダゾール-4-イルトリアゾール(9k)の合成:
この方法で下記実施例を調製した。
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-安息香酸;塩酸塩、9a。収率45%。白色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.15 (s, 1H)、8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.04 (s, 3H)、2.38 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、2.31 (s, 3H)、1.30-1.24 (m, 2H)、1.24-1.17 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)δ166.1、149.3、138.4、135.8、135.1、132.1、130.7、130.0、126.7、126.0、124.7、117.1、33.2、17.8、7.5、5.9
4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-安息香酸;塩酸塩、9f。収率30%。薄い茶色の固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.91 (s, 1H)、8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、8.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H)、7.89-7.82 (m, 2H)、7.81-7.69 (m, 3H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.11 (s, 3H)、2.37 (s, 3H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ168.1、147.8、140.5、137.4、136.4、133.8、133.2、132.5、131.5、130.9、130.8、128.34、128.26、127.6、124.1、119.4、35.8、18.3
1H-イミダゾール-4-イルトリアゾール(9k)の合成:
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-安息香酸;塩酸塩、9k。収率15%。薄い茶色の固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.66 (s, 1H)、8.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.31-2.25 (m, 1H)、1.39-1.31 (m, 2H)、1.28-1.22 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ168.1、150.8、140.3、137.4、137.3、133.1、132.4、131.5、128.2、125.3、124.4、121.2、35.1、18.2、8.0、6.5
アミド(1)を調製するための一般的な手順:
DMF(1滴)を含む無水アセトニトリル(5mL)にカルボン酸9(300mg)を懸濁させた懸濁液を10℃に冷却した。塩化オキサリル(1.5当量)とピリジン(1.2当量)とをゆっくり添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌させた。真空蒸留後、残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、所望のアミン(1.0当量)、DMAP(3mol%)及びピリジン(0.4当量)で処理した。反応系を室温で16時間攪拌した。その後、混合物をあたたかいEtOAcに溶解して、25%K3PO4で洗浄し、乾燥(MgSO4)濃縮させた。コンビフラッシュ(3〜5%MeOH、CH2Cl2)を使って精製し、所望のアミドを得た。
この方法により下記実施例を調製した。
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド、1a。収率85〜90%。白色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.03 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H)、7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、3.05 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、1.27 (s, 9H)、1.02-0.95 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)δ164.1、145.9、144.9、137.0、136.0、133.1、131.8、130.6、130.2、129.0、125.3、123.5、120.9、119.2、60.5、34.2、31.1、17.7、6.8
アミド(1)を調製するための一般的な手順:
DMF(1滴)を含む無水アセトニトリル(5mL)にカルボン酸9(300mg)を懸濁させた懸濁液を10℃に冷却した。塩化オキサリル(1.5当量)とピリジン(1.2当量)とをゆっくり添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌させた。真空蒸留後、残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、所望のアミン(1.0当量)、DMAP(3mol%)及びピリジン(0.4当量)で処理した。反応系を室温で16時間攪拌した。その後、混合物をあたたかいEtOAcに溶解して、25%K3PO4で洗浄し、乾燥(MgSO4)濃縮させた。コンビフラッシュ(3〜5%MeOH、CH2Cl2)を使って精製し、所望のアミドを得た。
この方法により下記実施例を調製した。
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド、1a。収率85〜90%。白色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.03 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H)、7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、3.05 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、1.27 (s, 9H)、1.02-0.95 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)δ164.1、145.9、144.9、137.0、136.0、133.1、131.8、130.6、130.2、129.0、125.3、123.5、120.9、119.2、60.5、34.2、31.1、17.7、6.8
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1b。収率84%。オフホワイトの固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.56 (s, 1H)、8.13-8.03 (m, 2H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.16 (s, 1H)、3.94 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)、2.03 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、1.39 (s, 3H)、1.08-0.99 (m, 2H)、0.97-0.91 (m, 2H)、0.87-0.80 (m, 2H)、0.76-0.70 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.0、153.0、144.8、144.5、139.6、139.5、137.8、134.7、133.2、132.0、131.8、130.2、127.0、126.6、125.1、124.5、121.9、120.0、61.6、40.2、32.2、25.9、20.6、18.1、16.2、8.0、7.1
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド、1c。収率18%。ベージュ色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d4)δ10.42 (s, 1H)、9.82 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、8.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)、7.77-7.72 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (bd, J = 8.0 Hz, 1H)、7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.12 (s, 1H)、6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、2.06 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)、0.98-0.90 (m, 2H)、0.90-0.82 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)163.9、150.8、139.8、138.7、138.2、137.0、135.9、133.5、131.7、129.4、129.2、126.2、125.2、123.5、122.9、115.9、115.3、111.7、31.3、17.7、7.0、6.8
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド、1c。収率18%。ベージュ色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d4)δ10.42 (s, 1H)、9.82 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、8.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)、7.77-7.72 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (bd, J = 8.0 Hz, 1H)、7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.12 (s, 1H)、6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、2.06 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)、0.98-0.90 (m, 2H)、0.90-0.82 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)163.9、150.8、139.8、138.7、138.2、137.0、135.9、133.5、131.7、129.4、129.2、126.2、125.2、123.5、122.9、115.9、115.3、111.7、31.3、17.7、7.0、6.8
2-(3-{3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンゾイルアミノ}-5-メタンスルホニルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、1d。収率16%。ベージュ色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.83 (s, 1H)、8.16-8.06 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、4.14 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、3.67 (s, 3H)、3.05 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.38-2.28 (m, 1H)、1.56 (s, 6H)、1.39-1.31 (m, 2H)、1.22-1.16 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ178.3、167.0、151.2、145.3、142.4、139.6、137.6、136.7、134.8、133.3、132.3、132.0、130.4、127.2、126.8、120.9、119.1、118.6、61.7、52.9、47.7、40.2、34.1、27.0、18.2、7.7、6.9
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1e。収率21%。ベージュ色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.58 (s, 1H)、8.18-8.03 (m, 2H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.20 (bs, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.56 (s, 3H)、3.05 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)、2.02 (s, 1H)、1.30 (s, 6H)、1.13-0.90 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.2、145.2、139.5、137.8、134.7、133.2、131.8、131.5、130.2、126.8、126.6、125.2、122.1、120.2、73.0、61.6、41.0、40.1、25.8、18.1、7.0
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1f。収率59%。黄褐色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.67 (s, 1H)、8.10 (m, 2H)、7.71-7.64 (m, 3H)、7.62 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.58-7.50 (m, 3H)、7.48-7.41 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)、1.32 (s, 9H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.1、151.2、148.7、144.8、139.5、137.8、134.8、133.2、131.8、131.5、131.2、130.6、130.2、129.9、128.6、126.6、126.2、125.5、121.0、119.3、61.6、40.1、35.6、34.5、31.7
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1e。収率21%。ベージュ色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.58 (s, 1H)、8.18-8.03 (m, 2H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.20 (bs, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.56 (s, 3H)、3.05 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)、2.02 (s, 1H)、1.30 (s, 6H)、1.13-0.90 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.2、145.2、139.5、137.8、134.7、133.2、131.8、131.5、130.2、126.8、126.6、125.2、122.1、120.2、73.0、61.6、41.0、40.1、25.8、18.1、7.0
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1f。収率59%。黄褐色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.67 (s, 1H)、8.10 (m, 2H)、7.71-7.64 (m, 3H)、7.62 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.58-7.50 (m, 3H)、7.48-7.41 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)、1.32 (s, 9H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.1、151.2、148.7、144.8、139.5、137.8、134.8、133.2、131.8、131.5、131.2、130.6、130.2、129.9、128.6、126.6、126.2、125.5、121.0、119.3、61.6、40.1、35.6、34.5、31.7
N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1g。収率91%。オフホワイト固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.67 (s, 1H)、8.14-8.06 (m, 2H)、7.71-7.63 (m, 3H)、7.58-7.41 (m, 5H)、7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、1.39 (s, 3H)、0.87-0.82 (m, 2H)、0.76-0.71 (m, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.0、151.2、144.8、144.5、139.5、137.8、134.7、133.2、132.0、131.8、131.2、130.6、130.2、129.9、128.6、126.6、126.2、125.5、121.9、119.9、61.6、40.2、34.5、25.9、20.6、18.2、16.3
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1h。収率53%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.62 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、8.08-8.02 (m, 1H)、7.77 (t, J = 2 Hz, 1H)、7.66 (dd, J = 7.8, 1.4, 2H)、7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.57-7.49 (m, 3H)、7.44 (s, 1H)、7.48-7.40 (m, 1H)、7.29 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.01 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)、2.35 (s, 3H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ166.8、151.2、140.8、140.1、139.4、139.2、137.6、135.2、133.1、131.2、130.7、130.6、130.3、130.2、129.9、128.6、126.5、126.2、125.4、118.1、117.4、114.0、39.3、34.5、18.1
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1h。収率53%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.62 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、8.08-8.02 (m, 1H)、7.77 (t, J = 2 Hz, 1H)、7.66 (dd, J = 7.8, 1.4, 2H)、7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.57-7.49 (m, 3H)、7.44 (s, 1H)、7.48-7.40 (m, 1H)、7.29 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.01 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)、2.35 (s, 3H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ166.8、151.2、140.8、140.1、139.4、139.2、137.6、135.2、133.1、131.2、130.7、130.6、130.3、130.2、129.9、128.6、126.5、126.2、125.4、118.1、117.4、114.0、39.3、34.5、18.1
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド、1j。収率50%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.70 (s, 1H)、8.11 (bs, 2H)、7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、1.31 (s, 9H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.1、149.6、148.7、144.7、139.5、139.2、137.8、134.9、134.8、133.2、131.7、131.5、130.8、130.2、129.1、127.1、126.82、126.79、126.6、125.7、121.0、119.2、61.6、40.1、35.6、34.7、31.7、18.2
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド、1k。収率70%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.06 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、8.61 (bs, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (bs, 1H)、7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、1.99 (bs, 1H)、1.27 (s, 9H)、1.07-0.70 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)δ164.2、145.9、144.8、136.9、133.0、131.8、130.6、130.2、128.8、125.0、121.0、119.1、60.6、40.4、34.2、31.1、17.9、6.7
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド、1k。収率70%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.06 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、8.61 (bs, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (bs, 1H)、7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、1.99 (bs, 1H)、1.27 (s, 9H)、1.07-0.70 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、DMSO-d6)δ164.2、145.9、144.8、136.9、133.0、131.8、130.6、130.2、128.8、125.0、121.0、119.1、60.6、40.4、34.2、31.1、17.9、6.7
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1l。収率79%。黄色固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.41 (bs, 1H)、8.14-8.00 (m, 2H)、7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)、2.03 (dt, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H)、1.39 (s, 3H)、1.12-0.94 (m, 4H)、0.85 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 2H)、0.74 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 2H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ167.1、144.8、144.5、139.3、134.8、133.2、132.0、131.8、130.2、126.5、121.9、119.9、61.6、40.1、31.7、25.9、20.6、18.2、16.3、6.9
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド、1m。収率35%。薄いオレンジ色の固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.35 (bs, 1H)、8.10-7.98 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H)、7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.02 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、1.97 (bs, 1H)、1.10-0.88 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ166.9、140.8、140.1、139.1、137.8、135.2、133.1、130.7、130.2、126.3、122.8、119.7、118.1、117.4、114.0、39.3、33.2、18.1、7.7、7.0
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド、1m。収率35%。薄いオレンジ色の固形物。1H-NMR(400MHz、メタノール-d4)δ8.35 (bs, 1H)、8.10-7.98 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H)、7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.02 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、1.97 (bs, 1H)、1.10-0.88 (m, 4H);13C-NMR(100MHz、メタノール-d4)δ166.9、140.8、140.1、139.1、137.8、135.2、133.1、130.7、130.2、126.3、122.8、119.7、118.1、117.4、114.0、39.3、33.2、18.1、7.7、7.0
Claims (4)
- 下記式(Ia)で表される化合物の製造方法であって、
イミダゾール環は、4位又は5位で置換され、
R1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択され、
R2はt-ブチル、1-メチル-シクロプロピル、水素、1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチル及び2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルから選択され、
R3はメトキシ又は水素から選択される)
以下の工程、
(i)ハロイミダゾール5又はその塩酸塩、パラジウム触媒、アミン塩基及びトリメチルシリルアセチレンを温度約50℃で、好ましくはPPh3の存在下で約10時間混合させてアルキン6を生成する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 前記銅塩が塩化銅(I)であり、前記チオアミドがチオアセトアミドであり、前記アルコール系溶媒がメタノール又はエタノールである、請求項3記載の製造方法。
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