JPH0717936A - 化合物 - Google Patents
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- JPH0717936A JPH0717936A JP6167523A JP16752394A JPH0717936A JP H0717936 A JPH0717936 A JP H0717936A JP 6167523 A JP6167523 A JP 6167523A JP 16752394 A JP16752394 A JP 16752394A JP H0717936 A JPH0717936 A JP H0717936A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/20—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒド
ロキシプロペンアミド、それらの製造法及び製薬組成物
を提供する。 【構成】 上記化合物は一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わし、Ｒ2 は水素又はアルキル
基を表わし、Ｙは種々の２価の基を表わし、Ｒ4、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一でも異なってもよく、そ
れぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2 、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ−Ｒ
10、又は−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n
−ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 のうちから選
択される基を表わすか、或いはＲ6 及びＲ7 は一緒にな
って−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及び
Ｒ8 は前記の通りである］を有する。 【効果】 上記の化合物は顕著な抗炎症活性を有する。
ロキシプロペンアミド、それらの製造法及び製薬組成物
を提供する。 【構成】 上記化合物は一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わし、Ｒ2 は水素又はアルキル
基を表わし、Ｙは種々の２価の基を表わし、Ｒ4、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一でも異なってもよく、そ
れぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2 、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ−Ｒ
10、又は−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n
−ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 のうちから選
択される基を表わすか、或いはＲ6 及びＲ7 は一緒にな
って−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及び
Ｒ8 は前記の通りである］を有する。 【効果】 上記の化合物は顕著な抗炎症活性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規なＮ−フェニル
−２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、それら
の製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの
薬剤としての使用に関する。
−２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、それら
の製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの
薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の一観点に従えば、次
の一般式（Ｉ）
の一般式（Ｉ）
【化１２】 ［ここで、Ｒ1 は１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基又は２
〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を表わし、Ｒ
2 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｙは次式
ル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基又は２
〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を表わし、Ｒ
2 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｙは次式
【化１３】 （ここで、Ｚ1 及びＺ2 は同一であっても異なっていて
もよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の
炭素原子を含有するアルキル基、ＮＯ2 基又はシアノ基
を表わし、Ｒ3 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わ
す）のうちから選択される基を表わし、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＮＯ
2 基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜
６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個
の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原
子を含有するアルキルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここ
で、Ｒ10は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するア
ルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−
Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −Ｃ
Ｘ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす）のうちから選択される基を表わす
か、或いはＲ6 及びＲ7 は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −
Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 は前記の通りで
ある］の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供され
る。
もよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の
炭素原子を含有するアルキル基、ＮＯ2 基又はシアノ基
を表わし、Ｒ3 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わ
す）のうちから選択される基を表わし、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＮＯ
2 基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜
６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個
の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原
子を含有するアルキルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここ
で、Ｒ10は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するア
ルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−
Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −Ｃ
Ｘ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす）のうちから選択される基を表わす
か、或いはＲ6 及びＲ7 は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −
Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 は前記の通りで
ある］の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供され
る。
【０００３】
【発明の具体的な説明】もちろん、本発明は式（Ｉ）の
化合物の全ての互変異性体まで及ぶことを理解された
い。ここで、用語「１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチ
ル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語「１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、メチ
ル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブチル、ペンチル若しくはヘキ
シル基を意味する。用語「３〜６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味す
る。
化合物の全ての互変異性体まで及ぶことを理解された
い。ここで、用語「１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチ
ル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。用語「１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、メチ
ル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブチル、ペンチル若しくはヘキ
シル基を意味する。用語「３〜６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味す
る。
【０００４】用語「１〜６個の炭素原子を含有するアル
コキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若し
くはイソプロポキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状の
ブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基を
意味する。用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ若しくはイソプロピルチオ基、又は直鎖状若しくは分
岐鎖状のブチルチオ、ペンチルチオ若しくはヘキシルチ
オ基を意味する。
コキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若し
くはイソプロポキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状の
ブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基を
意味する。用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ若しくはイソプロピルチオ基、又は直鎖状若しくは分
岐鎖状のブチルチオ、ペンチルチオ若しくはヘキシルチ
オ基を意味する。
【０００５】用語「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、
臭素又は沃素原子を包含し、好ましくは弗素、塩素又は
臭素原子をいう。用語「２〜６個の炭素原子を含有する
アルケニル基」とは、好ましくは、次式
臭素又は沃素原子を包含し、好ましくは弗素、塩素又は
臭素原子をいう。用語「２〜６個の炭素原子を含有する
アルケニル基」とは、好ましくは、次式
【化１４】 の基を意味する。用語「２〜６個の炭素原子を含有する
アルキニル基」とは、好ましくは、次式
アルキニル基」とは、好ましくは、次式
【化１５】 の基を意味する。
【０００６】式−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ
2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3 の基の
例としては、下記の基が挙げられる。
2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3 の基の
例としては、下記の基が挙げられる。
【化１６】
【０００７】次式
【化１７】 の基は、例えば、下記の好ましい基を包含する。４−
（４' −クロルベンゾイル）フェニル−、４−［Ｎ−
（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エ
テニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニルエチ
ニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−
エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフェニル
−Ｅ−エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフ
ェニルエチニル）フェニル−、４−（フェニルエチル）
フェニル−、４−ビフェニリル−及び４−（４' −フル
オルフェニル）フェニル−。
（４' −クロルベンゾイル）フェニル−、４−［Ｎ−
（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エ
テニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニルエチ
ニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−
エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフェニル
−Ｅ−エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフ
ェニルエチニル）フェニル−、４−（フェニルエチル）
フェニル−、４−ビフェニリル−及び４−（４' −フル
オルフェニル）フェニル−。
【０００８】塩基付加塩は無機又は有機塩基との塩類で
あってよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩基により
形成された塩類及びアンモニウム塩、又は例えばメチル
アミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノー
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキ
シルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイ
ン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチ
ルグルカミンのような有機塩基により形成された塩類で
ある。
あってよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩基により
形成された塩類及びアンモニウム塩、又は例えばメチル
アミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノー
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキ
シルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイ
ン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチ
ルグルカミンのような有機塩基により形成された塩類で
ある。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1 がシクロ
プロピル基又は次式
プロピル基又は次式
【化１８】 の基を表わし、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及び
Ｒ8 が上で記載の通りである化合物である。さらに好ま
しい化合物は、Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ1 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が上で記載
の通りである化合物である。
Ｒ8 が上で記載の通りである化合物である。さらに好ま
しい化合物は、Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ1 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が上で記載
の通りである化合物である。
【００１０】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1 がシ
クロプロピル基を表わし、Ｒ2 が水素原子又はメチル基
を表わし、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、
１又は２を表わす）又は次式
クロプロピル基を表わし、Ｒ2 が水素原子又はメチル基
を表わし、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、
１又は２を表わす）又は次式
【化１９】 の基を表わし、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、
臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル
基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−
ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又は
シクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −
ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−
（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３
を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表
わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである化合物
である。
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、
臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル
基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−
ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又は
シクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −
ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−
（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３
を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表
わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである化合物
である。
【００１１】本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ1 が
シクロプロピル基を表わし、Ｒ2 が水素原子又はメチル
基を表わし、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは
０、１又は２を表わす）又は次式
シクロプロピル基を表わし、Ｒ2 が水素原子又はメチル
基を表わし、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは
０、１又は２を表わす）又は次式
【化２０】 の基を表わし、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、
臭素若しくは弗素原子、ニトロ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わす化合物である。
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、
臭素若しくは弗素原子、ニトロ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わす化合物である。
【００１２】さらに詳しくは、本発明の好ましい化合物
は、下記の化合物である。 Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フ
ェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）
フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド 並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
は、下記の化合物である。 Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フ
ェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）
フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド 並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
【００１３】本発明の化合物は、例えば、下記の製造法
によって製造することができる。これらの製造法はさら
に本発明の主題をなす。
によって製造することができる。これらの製造法はさら
に本発明の主題をなす。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は、 ａ）次式（II）
【化２１】 （ここで、Ｒ2 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8
は上で記載の通りである）の化合物を水素化ナトリウム
と（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化
合物を次式（III)
は上で記載の通りである）の化合物を水素化ナトリウム
と（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化
合物を次式（III)
【化２２】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 は上で
記載の通りである）の化合物と反応させるか、又は ｂ）前記の式（II）の化合物を水素化ナトリウムと（要
すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を
次式（IIIA)
記載の通りである）の化合物と反応させるか、又は ｂ）前記の式（II）の化合物を水素化ナトリウムと（要
すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を
次式（IIIA)
【化２３】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は保護
基をさらに有する前記のＲ1 基を表わす）の化合物と反
応させて次式（ＩA ）
基をさらに有する前記のＲ1 基を表わす）の化合物と反
応させて次式（ＩA ）
【化２４】 （ここで、ＲA 、Ｒ2 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＲ8 は前記の通りである）の化合物を得、次いでこの
化合物の保護基を解裂させて、ＲA が上で記載のＲ1基
を表わす式（ＩA ）の相当する化合物を得ることからな
る方法によって製造することができる。
びＲ8 は前記の通りである）の化合物を得、次いでこの
化合物の保護基を解裂させて、ＲA が上で記載のＲ1基
を表わす式（ＩA ）の相当する化合物を得ることからな
る方法によって製造することができる。
【００１５】前記の製造法のいずれにおいても、所望な
らば、得られた式（Ｉ）の化合物は、続いて慣用の方法
によってその塩基付加塩に変換することができる。式
（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応は、好まし
くは、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような
無水の有機溶媒の存在下に、そして場合によっては水素
化ナトリウムを溶媒和できる触媒、例えばイミダゾール
の存在下に行なわれる。式（II）の化合物と水素化ナト
リウムとの反応生成物と式（III)又は（IIIA)の化合物
との反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジク
ロルメタンのような無水の有機溶媒中でイミダゾールの
存在下に周囲温度で又は低温で行なわれる。式（III)又
は（IIIA) の化合物は好ましくは酸塩化物又は酸弗化物
である。式（III)の化合物の例としては、弗化プロピノ
イルが挙げられる。このものは、好ましくは、プロピオ
ール酸を弗化ベンゾイルと反応させることにより製造さ
れ、次ぎの反応混合物中に蒸留により導入することがで
きる。
らば、得られた式（Ｉ）の化合物は、続いて慣用の方法
によってその塩基付加塩に変換することができる。式
（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応は、好まし
くは、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような
無水の有機溶媒の存在下に、そして場合によっては水素
化ナトリウムを溶媒和できる触媒、例えばイミダゾール
の存在下に行なわれる。式（II）の化合物と水素化ナト
リウムとの反応生成物と式（III)又は（IIIA)の化合物
との反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジク
ロルメタンのような無水の有機溶媒中でイミダゾールの
存在下に周囲温度で又は低温で行なわれる。式（III)又
は（IIIA) の化合物は好ましくは酸塩化物又は酸弗化物
である。式（III)の化合物の例としては、弗化プロピノ
イルが挙げられる。このものは、好ましくは、プロピオ
ール酸を弗化ベンゾイルと反応させることにより製造さ
れ、次ぎの反応混合物中に蒸留により導入することがで
きる。
【００１６】基ＲA が保護基を有する基Ｒ1 を表わす場
合には、この保護基は、例えば、アリールセレノ基、好
ましくはフェニルセレノ基であってよい。このような保
護基の脱保護は、例えば、溶媒の不存在下に又は例えば
メタノール／ジクロルメタンのような有機溶媒混合物の
存在下に過酸化物、例えば過酸化水素を使用する酸化に
よって行なうことができる。
合には、この保護基は、例えば、アリールセレノ基、好
ましくはフェニルセレノ基であってよい。このような保
護基の脱保護は、例えば、溶媒の不存在下に又は例えば
メタノール／ジクロルメタンのような有機溶媒混合物の
存在下に過酸化物、例えば過酸化水素を使用する酸化に
よって行なうことができる。
【００１７】式（II）の化合物は、次式（IV）
【化２５】 （ここで、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は上で
記載の通りである）の化合物をシアン酢酸と、好ましく
はジシクロカルボジイミド又は五塩化リンの存在下に、
テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の
有機溶媒の存在下に反応させることによって製造するこ
とができる。
記載の通りである）の化合物をシアン酢酸と、好ましく
はジシクロカルボジイミド又は五塩化リンの存在下に、
テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の
有機溶媒の存在下に反応させることによって製造するこ
とができる。
【００１８】知られていない式（IV）の化合物は、次式
（Ｖ）
（Ｖ）
【化２６】 （ここで、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は上で
記載の通りである）の相当するニトロ化合物の還元によ
って製造することができる。式（Ｖ）の化合物の製造例
は、後記の実験の部に示す。
記載の通りである）の相当するニトロ化合物の還元によ
って製造することができる。式（Ｖ）の化合物の製造例
は、後記の実験の部に示す。
【００１９】式（Ｉ）の化合物は、その性質が酸性であ
る。したがって、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無
機又は有機塩基を式（Ｉ）の化合物とほぼ化学量論的量
で反応させることにより有利に製造することができる。
塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離することなく
製造することができる。
る。したがって、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無
機又は有機塩基を式（Ｉ）の化合物とほぼ化学量論的量
で反応させることにより有利に製造することができる。
塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離することなく
製造することができる。
【００２０】本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的
性質を有する。特にいえるのは、その顕著な抗炎症活性
である。それらは、特異的抗原による免疫細胞の活性化
を阻害することによって、刺激剤に起因する炎症性応答
と遅延過敏反応の双方を抑止する。これらの性質は、実
験の部でさらに例示する。
性質を有する。特にいえるのは、その顕著な抗炎症活性
である。それらは、特異的抗原による免疫細胞の活性化
を阻害することによって、刺激剤に起因する炎症性応答
と遅延過敏反応の双方を抑止する。これらの性質は、実
験の部でさらに例示する。
【００２１】従って、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
製薬上許容できる塩基付加塩は薬剤として有用である。
しかして、本発明の他の観点に従えば、式（Ｉ）の化合
物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩からなる
薬剤が提供される。
製薬上許容できる塩基付加塩は薬剤として有用である。
しかして、本発明の他の観点に従えば、式（Ｉ）の化合
物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩からなる
薬剤が提供される。
【００２２】薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ
1 がシクロプロピル基又は次式
1 がシクロプロピル基又は次式
【化２７】 の基を表わし、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及び
Ｒ8 が上で記載した通りである本発明の化合物である。
また、薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ2 が水
素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が上で記載した通りである本発明の
化合物である。
Ｒ8 が上で記載した通りである本発明の化合物である。
また、薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ2 が水
素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が上で記載した通りである本発明の
化合物である。
【００２３】薬剤として使用するのに特に好ましいの
は、Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、Ｒ2 が水素原子
又はメチル基を表わし、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここ
で、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
は、Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、Ｒ2 が水素原子
又はメチル基を表わし、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここ
で、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化２８】 の基を表わし、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、
臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル
基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−
ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又は
シクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −
ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−
（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３
を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表
わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである本発明
の化合物である。
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、
臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル
基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−
ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又は
シクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −
ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−
（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３
を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表
わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである本発明
の化合物である。
【００２４】さらに特定すれば、薬剤として好ましいの
は、下記の化合物である。 Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フ
ェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）
フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド 並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
は、下記の化合物である。 Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フ
ェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）
フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド 並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
【００２５】これらの薬剤は、例えば、リュウマチ様関
節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、対宿
主性移植片病、移植反応、ぶどう膜炎）及び癌の治療に
有用である。有効薬量は、使用する化合物、治療患者及
び問題の疾病によって変わるが、例えば、経口投与によ
って１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであろう。
節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、対宿
主性移植片病、移植反応、ぶどう膜炎）及び癌の治療に
有用である。有効薬量は、使用する化合物、治療患者及
び問題の疾病によって変わるが、例えば、経口投与によ
って１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであろう。
【００２６】式（II）及び式（IV）の化合物は新規であ
て、本発明のさらに他の主題を構成する。
て、本発明のさらに他の主題を構成する。
【００２７】本発明のさらに他の観点に従えば、活性成
分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれら
の製薬上許容できる塩基付加塩を、１種以上の製薬上許
容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）補助剤と共に
含有する製薬組成物が提供される。薬剤として使用する
ためには、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれ
らの製薬上許容できる塩基付加塩は、経口、直腸経路又
は非経口的投与を意図した製薬組成物中に配合すること
ができる。
分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれら
の製薬上許容できる塩基付加塩を、１種以上の製薬上許
容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）補助剤と共に
含有する製薬組成物が提供される。薬剤として使用する
ためには、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれ
らの製薬上許容できる塩基付加塩は、経口、直腸経路又
は非経口的投与を意図した製薬組成物中に配合すること
ができる。
【００２８】これらの製薬組成物は、固体でも液体でも
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセ
ルを含む）、顆粒、座薬、溶液、例えば注射用溶液の形
で提供できる。これらは慣用の方法により調製すること
ができる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植
物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合すること
ができる。
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセ
ルを含む）、顆粒、座薬、溶液、例えば注射用溶液の形
で提供できる。これらは慣用の方法により調製すること
ができる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植
物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合すること
ができる。
【００２９】さらに本発明の観点に従えば、前記の式
（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリュー
マチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病及
び癌の治療方法が提供される。
（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリュー
マチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病及
び癌の治療方法が提供される。
【００３０】本発明を下記の実施例によりさらに例示す
るが、本発明はこれらによって何ら制限されるものでは
ない。
るが、本発明はこれらによって何ら制限されるものでは
ない。
【００３１】例１：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイ
ル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 水素化ナトリウム（８０％油中分散液、１．９７ｇ、６
５．５ミリモル、３当量）をテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）に加えてなる懸濁液にＮ−［４−（４'−クロル
ベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミド（６．５２
ｇ、２１．８ミリモル）を数回に分けて１時間で添加し
た。混合物を１時間撹拌し、次いで塩化シクロプロパン
カルボニル（３．４２ｇ、２．９７ｍｌ、３２．７ミリ
モル、１．５当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に溶解してなる溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌
してから酢酸（３．７５ｍｌ、６５．５ミリモル、３当
量）を連続的に添加して反応を終らせた。２０分後に、
混合物を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）と氷水（４００ｍｌ）
との激しく撹拌した混合物中に添加した。懸濁液をろ過
し、固形分を水洗し（２×５０ｍｌ）、次いで真空乾燥
した。エーテル（１５０ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ろ
過した。固形分を４０−６０石油エーテル（２×３０ｍ
ｌ）で洗浄し、真空乾燥して６．８４ｇ（８６％）の所
期化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３９
（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．
０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；
１５．８５（１Ｈ，ｓ）
ル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 水素化ナトリウム（８０％油中分散液、１．９７ｇ、６
５．５ミリモル、３当量）をテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）に加えてなる懸濁液にＮ−［４−（４'−クロル
ベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミド（６．５２
ｇ、２１．８ミリモル）を数回に分けて１時間で添加し
た。混合物を１時間撹拌し、次いで塩化シクロプロパン
カルボニル（３．４２ｇ、２．９７ｍｌ、３２．７ミリ
モル、１．５当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に溶解してなる溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌
してから酢酸（３．７５ｍｌ、６５．５ミリモル、３当
量）を連続的に添加して反応を終らせた。２０分後に、
混合物を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）と氷水（４００ｍｌ）
との激しく撹拌した混合物中に添加した。懸濁液をろ過
し、固形分を水洗し（２×５０ｍｌ）、次いで真空乾燥
した。エーテル（１５０ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ろ
過した。固形分を４０−６０石油エーテル（２×３０ｍ
ｌ）で洗浄し、真空乾燥して６．８４ｇ（８６％）の所
期化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３９
（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．
０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；
１５．８５（１Ｈ，ｓ）
【００３２】Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フ
ェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン 塩化４−ニトロベンゾイル（１８．６ｇ、１００ミリモ
ル）をクロルベンゼン（６６ｍｌ、６５０ミリモル、
６．５当量）に溶解してなる溶液に塩化アルミニウム
（１４．７ｇ、１１０ミリモル、１．１当量）を数回に
分けて４０分間で添加した。混合物を５０℃で２２時間
撹拌し、次いで室温に冷却させ、濃塩酸（２０ｍｌ）を
氷水（１８０ｍｌ）に溶解してなる溶液を注意深く添加
した。混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出し
た。一緒にした有機相を２％ＫＯＨ水溶液（３×１００
ｍｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて２２．２ｇの淡いクリ
ーム色の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０
石油エーテル）すると１９．３０ｇ（７４％）の所期化
合物がクリーム色の固体として得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．５１（２Ｈ，ｄ）；７．７６（２Ｈ，ｄ）；７．９
２（２Ｈ，ｄ）；８．３６（２Ｈ，ｄ）工程２ ：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン ４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン（１４．４
ｇ、５４．８ミリモル）と酸化白金（６６．９ｍｇ、
０．５モル％）の懸濁液をエタノール（３００ｍｌ）中
で水素雰囲気下に２時間撹拌した。混合物をろ過し、蒸
発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−８
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製して１０．０
５ｇ（７２％）の黄色固体を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ４．１６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；
７．４３（２Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｄ）；７．６
９（２Ｈ，ｄ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニ
ル］シアンアセトアミド五塩化リン（１４．８ｇ、７
１．１ミリモル、１．５当量）をジクロルメタン（１５
０ｍｌ）に懸濁させてなる懸濁液にシアン酢酸（６．０
５ｇ、７１．１ミリモル、１．５当量）を分けて３０分
間で添加した。溶液を３０分間還流させ、次いで４−ア
ミノ−４' −クロルベンゾフェノン（１１．０ｇ、４
７．４ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）に溶解し
てなる溶液を添加した。混合物を２時間２０分還流さ
せ、次いで室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（２００ｍｌ）を注意深く添加した。１時間撹拌した
後、混合物をろ過し、固形物を水洗し（２×５０ｍ
ｌ）、真空乾燥した。１３．１４ｇ（９３％）の所期化
合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．６４（２Ｈ，ｓ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．７
０（２Ｈ，ｄ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；７．８０（２
Ｈ，ｄ）
ェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン 塩化４−ニトロベンゾイル（１８．６ｇ、１００ミリモ
ル）をクロルベンゼン（６６ｍｌ、６５０ミリモル、
６．５当量）に溶解してなる溶液に塩化アルミニウム
（１４．７ｇ、１１０ミリモル、１．１当量）を数回に
分けて４０分間で添加した。混合物を５０℃で２２時間
撹拌し、次いで室温に冷却させ、濃塩酸（２０ｍｌ）を
氷水（１８０ｍｌ）に溶解してなる溶液を注意深く添加
した。混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出し
た。一緒にした有機相を２％ＫＯＨ水溶液（３×１００
ｍｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて２２．２ｇの淡いクリ
ーム色の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０
石油エーテル）すると１９．３０ｇ（７４％）の所期化
合物がクリーム色の固体として得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．５１（２Ｈ，ｄ）；７．７６（２Ｈ，ｄ）；７．９
２（２Ｈ，ｄ）；８．３６（２Ｈ，ｄ）工程２ ：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン ４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン（１４．４
ｇ、５４．８ミリモル）と酸化白金（６６．９ｍｇ、
０．５モル％）の懸濁液をエタノール（３００ｍｌ）中
で水素雰囲気下に２時間撹拌した。混合物をろ過し、蒸
発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−８
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製して１０．０
５ｇ（７２％）の黄色固体を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ４．１６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；
７．４３（２Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｄ）；７．６
９（２Ｈ，ｄ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニ
ル］シアンアセトアミド五塩化リン（１４．８ｇ、７
１．１ミリモル、１．５当量）をジクロルメタン（１５
０ｍｌ）に懸濁させてなる懸濁液にシアン酢酸（６．０
５ｇ、７１．１ミリモル、１．５当量）を分けて３０分
間で添加した。溶液を３０分間還流させ、次いで４−ア
ミノ−４' −クロルベンゾフェノン（１１．０ｇ、４
７．４ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）に溶解し
てなる溶液を添加した。混合物を２時間２０分還流さ
せ、次いで室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（２００ｍｌ）を注意深く添加した。１時間撹拌した
後、混合物をろ過し、固形物を水洗し（２×５０ｍ
ｌ）、真空乾燥した。１３．１４ｇ（９３％）の所期化
合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．６４（２Ｈ，ｓ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．７
０（２Ｈ，ｄ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；７．８０（２
Ｈ，ｄ）
【００３３】例２：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフ
ェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニ
ル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミ
ノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発
して、上記の化合物を８６％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．３６
（２Ｈ，ｍ）；２．０６−２．１８（１Ｈ，ｍ）；３．
４７（３Ｈ，ｓ）；６．９７（２Ｈ，ｄ）；７．２１
（２Ｈ，ｄ）；７．３０（２Ｈ，ｄ）；７．３７（２
Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；１５．６６（１Ｈ，
ｓ）
ェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニ
ル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミ
ノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発
して、上記の化合物を８６％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．３６
（２Ｈ，ｍ）；２．０６−２．１８（１Ｈ，ｍ）；３．
４７（３Ｈ，ｓ）；６．９７（２Ｈ，ｄ）；７．２１
（２Ｈ，ｄ）；７．３０（２Ｈ，ｄ）；７．３７（２
Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；１５．６６（１Ｈ，
ｓ）
【００３４】Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニ
ル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シ
アンアセトアミドの製造工程１ ：Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−４
−ニトロベンズアミド塩化４−ニトロベンゾイル（８．
５５ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホルム（１５０ｍ
ｌ）に溶解してなる溶液に、Ｎ−メチル−４−クロルア
ニリン（６．５３ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホル
ム（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を８０分間で滴下し
た。２０分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍ
ｌ）を添加し、層分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、次いで塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ろ過し、蒸発させて結晶を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：０−１０％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．０７ｇ（６０％）の所期化
合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．５０（３Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．２
４（２Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；８．０８（２
Ｈ，ｄ）工程２ ：４−アミノ−Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ
−メチルベンズアミド鉄屑（６．３４ｇ、１１４ミリモ
ル、３当量）とＮ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−４−ニトロベンズアミド（１１．０ｇ、３７．８ミ
リモル）をエタノール（２００ｍｌ）及び水（２００ｍ
ｌ）に加えて還流させた懸濁液に、濃塩酸（４ｍｌ、約
４０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）及び水（５０
ｍｌ）に溶解してなる溶液を２時間で滴下した。混合物
を１時間還流させ、室温に冷却し、次いで１０％水酸化
ナトリウム水溶液により約ｐＨ１１まで塩基性にした。
懸濁液をろ過し、残留物を熱酢酸エチル（３×２００ｍ
ｌ）で洗浄した。溶液を蒸発させて有機物を除去し、水
溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）により抽出した。
一緒にした有機相を水洗し（２×２５０ｍｌ）、塩水で
洗浄し（１００ｍｌ）、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、
ろ過し、蒸発させて１０．４ｇのオレンジ色の固体を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１
０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．５３
ｇ（８７％）の所期化合物がクリーム色固体として得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．４４（３Ｈ，ｓ）；３．８１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；
６．４４（２Ｈ，ｄ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．１
３（２Ｈ，ｄ）；７．２１（２Ｈ，ｄ）工程３ ：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−
Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンア
セトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９６％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．４６（３Ｈ，ｓ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；６．９
９（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２
Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）
ル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シ
アンアセトアミドの製造工程１ ：Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−４
−ニトロベンズアミド塩化４−ニトロベンゾイル（８．
５５ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホルム（１５０ｍ
ｌ）に溶解してなる溶液に、Ｎ−メチル−４−クロルア
ニリン（６．５３ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホル
ム（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を８０分間で滴下し
た。２０分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍ
ｌ）を添加し、層分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、次いで塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ろ過し、蒸発させて結晶を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：０−１０％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．０７ｇ（６０％）の所期化
合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．５０（３Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．２
４（２Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；８．０８（２
Ｈ，ｄ）工程２ ：４−アミノ−Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ
−メチルベンズアミド鉄屑（６．３４ｇ、１１４ミリモ
ル、３当量）とＮ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−４−ニトロベンズアミド（１１．０ｇ、３７．８ミ
リモル）をエタノール（２００ｍｌ）及び水（２００ｍ
ｌ）に加えて還流させた懸濁液に、濃塩酸（４ｍｌ、約
４０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）及び水（５０
ｍｌ）に溶解してなる溶液を２時間で滴下した。混合物
を１時間還流させ、室温に冷却し、次いで１０％水酸化
ナトリウム水溶液により約ｐＨ１１まで塩基性にした。
懸濁液をろ過し、残留物を熱酢酸エチル（３×２００ｍ
ｌ）で洗浄した。溶液を蒸発させて有機物を除去し、水
溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）により抽出した。
一緒にした有機相を水洗し（２×２５０ｍｌ）、塩水で
洗浄し（１００ｍｌ）、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、
ろ過し、蒸発させて１０．４ｇのオレンジ色の固体を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１
０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．５３
ｇ（８７％）の所期化合物がクリーム色固体として得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．４４（３Ｈ，ｓ）；３．８１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；
６．４４（２Ｈ，ｄ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．１
３（２Ｈ，ｄ）；７．２１（２Ｈ，ｄ）工程３ ：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−
Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンア
セトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９６％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．４６（３Ｈ，ｓ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；６．９
９（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２
Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）
【００３５】例３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル
−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シ
アンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５６％
の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３７
（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．
０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；
１５．８５（１Ｈ，ｓ）
−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シ
アンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５６％
の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３７
（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．
０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；
１５．８５（１Ｈ，ｓ）
【００３６】Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−
エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニ
ルエテン 塊状のナトリウム（２．２１ｇ、９６．１ミリモル、
１．０５当量）をエタノール（１００ｍｌ）に１．７５
時間で添加した。溶液を２０分間撹拌し、次いでナトリ
ウムを溶解させてから、４−ニトロベンジルホスホン酸
ジエチル（２５ｇ、９１．５ミリモル）と４−クロルベ
ンズアルデヒド（１２．９ｇ、９１．５ミリモル）をエ
タノール（１５０ｍｌ）に溶解してなる溶液上に５０分
間で滴下した。混合物を１６時間撹拌し、次いでろ過し
た。黄色固体を石油エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄
し、真空乾燥して１５．３５ｇ（６５％）の所期化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．１１（１Ｈ，ｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄ）；７．３
７（２Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．６３（２
Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）工程２ ：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニ
ルエテン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６８（２Ｈ，ｄ）；
６．８５（１Ｈ，ｄ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．２
５−７．４２（６Ｈ，ｍ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテ
ニル）フェニル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を８０％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．５９（２Ｈ，ｓ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３
３−７．５９（９Ｈ，ｍ）
エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニ
ルエテン 塊状のナトリウム（２．２１ｇ、９６．１ミリモル、
１．０５当量）をエタノール（１００ｍｌ）に１．７５
時間で添加した。溶液を２０分間撹拌し、次いでナトリ
ウムを溶解させてから、４−ニトロベンジルホスホン酸
ジエチル（２５ｇ、９１．５ミリモル）と４−クロルベ
ンズアルデヒド（１２．９ｇ、９１．５ミリモル）をエ
タノール（１５０ｍｌ）に溶解してなる溶液上に５０分
間で滴下した。混合物を１６時間撹拌し、次いでろ過し
た。黄色固体を石油エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄
し、真空乾燥して１５．３５ｇ（６５％）の所期化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．１１（１Ｈ，ｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄ）；７．３
７（２Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．６３（２
Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）工程２ ：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニ
ルエテン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６８（２Ｈ，ｄ）；
６．８５（１Ｈ，ｄ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．２
５−７．４２（６Ｈ，ｍ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテ
ニル）フェニル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を８０％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．５９（２Ｈ，ｓ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３
３−７．５９（９Ｈ，ｍ）
【００３７】例４：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニ
ル）エチニル］フェニル｝−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛［４
−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シア
ンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８８％の
収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３８
（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ）；７．
３３（２Ｈ，ｄ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；７．５１
（４Ｈ，ｓ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；１５．７４（１
Ｈ，ｓ）
ル）エチニル］フェニル｝−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛［４
−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シア
ンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８８％の
収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３８
（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ）；７．
３３（２Ｈ，ｄ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；７．５１
（４Ｈ，ｓ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；１５．７４（１
Ｈ，ｓ）
【００３８】Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エ
チニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造工程１ ：１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジ
ブロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン 臭素（１４．１７ｇ、４．５７ｍｌ、８８．９ミリモ
ル、１．５当量）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し
てなる溶液を、Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロ
フェニルエテン（１５．４ｇ、５９．１ミリモル）をＣ
ＨＣｌ3 （７００ｍｌ）に溶解してなる溶液に１００分
間で滴下した。懸濁液を２２時間撹拌し、次いで蒸発さ
せた。残留臭素を除去すべくジクロルメタン（２×１０
０ｍｌ）を固体から蒸発させて２３．４ｇ（９５％）の
化合物をモクレン色の固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ５．４０（１Ｈ，ｄ）；５．４８（１Ｈ，ｄ）；７．４
１（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．６９（２
Ｈ，ｄ）；８．２９（２Ｈ，ｄ）工程２ ：４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエ
チン Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （６８．３ｇ、２０１ミリモル、３当
量）と１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジブ
ロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン（２
８．１ｇ、６７．０ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２００
ｍｌ）及びヘキサンＣ6 Ｈ14（２００ｍｌ）に添加して
なる懸濁液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍ
ｌ）を１．２５時間で滴下した。３０分後に、水（５０
０ｍｌ）、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）を添加し
た。混合物をろ過し、相分離させ、水性画分をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相
を水洗し（４×２５０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗
浄し，次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させて２９．
９ｇの暗緑色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：５→１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６
０石油エーテル、次いで→６０％アセトン／ＥｔＯＡ
ｃ）すると１６．２９ｇ（９４％）の所期化合物が得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．６
７（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）工程３ ：４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエ
チン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７０％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．８４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６４（２Ｈ，ｄ）；
７．２６−７．４４（６Ｈ，ｍ）工程４ ：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニ
ル］フェニル｝シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．５１−７．７０（８Ｈ，
ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
チニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造工程１ ：１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジ
ブロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン 臭素（１４．１７ｇ、４．５７ｍｌ、８８．９ミリモ
ル、１．５当量）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し
てなる溶液を、Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロ
フェニルエテン（１５．４ｇ、５９．１ミリモル）をＣ
ＨＣｌ3 （７００ｍｌ）に溶解してなる溶液に１００分
間で滴下した。懸濁液を２２時間撹拌し、次いで蒸発さ
せた。残留臭素を除去すべくジクロルメタン（２×１０
０ｍｌ）を固体から蒸発させて２３．４ｇ（９５％）の
化合物をモクレン色の固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ ５．４０（１Ｈ，ｄ）；５．４８（１Ｈ，ｄ）；７．４
１（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．６９（２
Ｈ，ｄ）；８．２９（２Ｈ，ｄ）工程２ ：４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエ
チン Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （６８．３ｇ、２０１ミリモル、３当
量）と１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジブ
ロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン（２
８．１ｇ、６７．０ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２００
ｍｌ）及びヘキサンＣ6 Ｈ14（２００ｍｌ）に添加して
なる懸濁液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍ
ｌ）を１．２５時間で滴下した。３０分後に、水（５０
０ｍｌ）、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）を添加し
た。混合物をろ過し、相分離させ、水性画分をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相
を水洗し（４×２５０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗
浄し，次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させて２９．
９ｇの暗緑色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：５→１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６
０石油エーテル、次いで→６０％アセトン／ＥｔＯＡ
ｃ）すると１６．２９ｇ（９４％）の所期化合物が得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．６
７（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）工程３ ：４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエ
チン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７０％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．８４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６４（２Ｈ，ｄ）；
７．２６−７．４４（６Ｈ，ｍ）工程４ ：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニ
ル］フェニル｝シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．５１−７．７０（８Ｈ，
ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００３９】例５：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル
−Ｚ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シ
アンアセトアミドを使用して、上記の化合物を８４％の
収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ０．９６−１．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１４−２．２４
（１Ｈ，ｍ）；６．５７（１Ｈ，ｄ）；６．６６（１
Ｈ，ｄ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；７．２９（２Ｈ，
ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；
１１．０６（１Ｈ，ｓ）
−Ｚ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シ
アンアセトアミドを使用して、上記の化合物を８４％の
収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ０．９６−１．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１４−２．２４
（１Ｈ，ｍ）；６．５７（１Ｈ，ｄ）；６．６６（１
Ｈ，ｄ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；７．２９（２Ｈ，
ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；
１１．０６（１Ｈ，ｓ）
【００４０】Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−
エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：Ｚ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニ
ルエテン ４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン
（９．０ｇ、３４．９ミリモル）、鉛で被毒させたパラ
ジウム担持炭酸カリウム（リンドラー触媒、９００ｍ
ｇ）及びキノリン（９０２ｍｇ、８２５μｌ、７．００
モル、０．２当量）の混合物を酢酸エチル（１リット
ル）中で水素圧下で水素の吸収が止むまで撹拌した。混
合物をろ過し、蒸発させた。 1ＨＮＭＲは出発物質と生
成物との混合物を示した。しかして、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１７５ｍｌ）に溶解し、キノリン（１ｍｌ）及
びリンドラー触媒（１．５ｇ）を添加し、水素化を再開
させた。水素の吸収が終ったならば、混合物をろ過し、
蒸発発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤：５−２０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテ
ル）により精製して７．９８ｇ（８８％）の所期化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ６．６３（１Ｈ，ｄ）；６．７５（１Ｈ，ｄ）；７．１
２（２Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．３６（２
Ｈ，ｄ）；８．０９（２Ｈ，ｄ）工程２ ：Ｚ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニ
ルエテン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を５３％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．６９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．３５（１Ｈ，ｄ）；
６．５０（１Ｈ，ｄ）；６．５４（２Ｈ，ｄ）；７．０
４（２Ｈ，ｄ）；７．２０（４Ｈ，ｓ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテ
ニル）フェニル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を８６％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９４（２Ｈ，ｓ）；６．５９（１Ｈ，ｄ）；６．６
８（１Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．２７（２
Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，
ｄ）
エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：Ｚ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニ
ルエテン ４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン
（９．０ｇ、３４．９ミリモル）、鉛で被毒させたパラ
ジウム担持炭酸カリウム（リンドラー触媒、９００ｍ
ｇ）及びキノリン（９０２ｍｇ、８２５μｌ、７．００
モル、０．２当量）の混合物を酢酸エチル（１リット
ル）中で水素圧下で水素の吸収が止むまで撹拌した。混
合物をろ過し、蒸発させた。 1ＨＮＭＲは出発物質と生
成物との混合物を示した。しかして、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１７５ｍｌ）に溶解し、キノリン（１ｍｌ）及
びリンドラー触媒（１．５ｇ）を添加し、水素化を再開
させた。水素の吸収が終ったならば、混合物をろ過し、
蒸発発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤：５−２０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテ
ル）により精製して７．９８ｇ（８８％）の所期化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ６．６３（１Ｈ，ｄ）；６．７５（１Ｈ，ｄ）；７．１
２（２Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．３６（２
Ｈ，ｄ）；８．０９（２Ｈ，ｄ）工程２ ：Ｚ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニ
ルエテン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を５３％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．６９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．３５（１Ｈ，ｄ）；
６．５０（１Ｈ，ｄ）；６．５４（２Ｈ，ｄ）；７．０
４（２Ｈ，ｄ）；７．２０（４Ｈ，ｓ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテ
ニル）フェニル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を８６％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９４（２Ｈ，ｓ）；６．５９（１Ｈ，ｄ）；６．６
８（１Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．２７（２
Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，
ｄ）
【００４１】例６：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニ
ル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シク
ロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］
シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５４
％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．０７−１．１３（４Ｈ，ｍ）；２．１３−２．２８
（１Ｈ，ｍ）；７．１４−７．４４（４Ｈ，ｍ）；７．
５９−７．７５（６Ｈ，ｍ）；１０．６９（１Ｈ，ｓ）
ル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シク
ロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］
シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５４
％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．０７−１．１３（４Ｈ，ｍ）；２．１３−２．２８
（１Ｈ，ｍ）；７．１４−７．４４（４Ｈ，ｍ）；７．
５９−７．７５（６Ｈ，ｍ）；１０．６９（１Ｈ，ｓ）
【００４２】Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ
−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：Ｅ−４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェ
ニルエテン 例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を６９％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．０１−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．５３（２Ｈ，ｄ
ｄ）；７．６２（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）工程２ ：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −フルオルフェ
ニルエテン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を８１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．７５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；
６．９０（２Ｈ，ｍ）；７．０２（２Ｈ，ｔ）；７．３
２（２Ｈ，ｄ）；７．４３（４Ｈ，ｄｄ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エ
テニル）フェニル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９７（２Ｈ，ｓ）；７．２２（２Ｈ，ｓ）；７．２
７（２Ｈ，ｄ）；７．６１−７．７１（６Ｈ，ｍ）
−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：Ｅ−４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェ
ニルエテン 例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を６９％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．０１−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．５３（２Ｈ，ｄ
ｄ）；７．６２（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）工程２ ：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −フルオルフェ
ニルエテン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を８１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．７５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；
６．９０（２Ｈ，ｍ）；７．０２（２Ｈ，ｔ）；７．３
２（２Ｈ，ｄ）；７．４３（４Ｈ，ｄｄ）工程３ ：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エ
テニル）フェニル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９７（２Ｈ，ｓ）；７．２２（２Ｈ，ｓ）；７．２
７（２Ｈ，ｄ）；７．６１−７．７１（６Ｈ，ｍ）
【００４３】例７：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニ
ル）エチニル）］フェニル］−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛４−
［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シ
アンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８４％
の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．１０−１．１７（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２５
（１Ｈ，ｍ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．４６−７．
６９（７Ｈ，ｍ）；１０．７４（１Ｈ，ｓ）
ル）エチニル）］フェニル］−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛４−
［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シ
アンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８４％
の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．１０−１．１７（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２５
（１Ｈ，ｍ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．４６−７．
６９（７Ｈ，ｍ）；１０．７４（１Ｈ，ｓ）
【００４４】Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）
エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造工程１ ：１，２−ジブロム−１−（４−フルオルフェニ
ル）−２−（４' −ニトロフェニル）エタン 例４の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．１２（２Ｈ，ｔ）；７．５
０（２Ｈ，ｄｄ）；７．６７（２Ｈ，ｄ）；８．２８
（２Ｈ，ｄ）工程２ ：４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェニル
エチン 例４の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．０９（２Ｈ，ｔ）；７．５５（２Ｈ，ｄｄ）；７．
６５（２Ｈ，ｄ）；８．５５（２Ｈ，ｄ）工程３ ：４−アミノフェニル−４' −フルオルフェニル
エチン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．８３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６５（２Ｈ，ｄ）；
７．０３（２Ｈ，ｔ）；７．３４（２Ｈ，ｄ）；７．４
８（２Ｈ，ｄｄ）工程４ ：Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチ
ニル］フェニル｝シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．５
４−７．６８（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造工程１ ：１，２−ジブロム−１−（４−フルオルフェニ
ル）−２−（４' −ニトロフェニル）エタン 例４の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．１２（２Ｈ，ｔ）；７．５
０（２Ｈ，ｄｄ）；７．６７（２Ｈ，ｄ）；８．２８
（２Ｈ，ｄ）工程２ ：４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェニル
エチン 例４の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．０９（２Ｈ，ｔ）；７．５５（２Ｈ，ｄｄ）；７．
６５（２Ｈ，ｄ）；８．５５（２Ｈ，ｄ）工程３ ：４−アミノフェニル−４' −フルオルフェニル
エチン 例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．８３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６５（２Ｈ，ｄ）；
７．０３（２Ｈ，ｔ）；７．３４（２Ｈ，ｄ）；７．４
８（２Ｈ，ｄｄ）工程４ ：Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチ
ニル］フェニル｝シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．５
４−７．６８（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００４５】例８：Ｎ−［４−（フェニルエチル）フェ
ニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロ
キシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−｛４
−［２−（フェニルエチル）］フェニル｝シアンアセト
アミドから出発して、上記の化合物を２８％の収率で得
た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．１５−１．２６（４Ｈ，ｍ）；２．１８−２．２４
（１Ｈ，ｍ）；２．９０（４Ｈ，ｓ）；７．１８−７．
３６（７Ｈ，ｍ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；１０．２４
（１Ｈ，ｓ）
ニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロ
キシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−｛４
−［２−（フェニルエチル）］フェニル｝シアンアセト
アミドから出発して、上記の化合物を２８％の収率で得
た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．１５−１．２６（４Ｈ，ｍ）；２．１８−２．２４
（１Ｈ，ｍ）；２．９０（４Ｈ，ｓ）；７．１８−７．
３６（７Ｈ，ｍ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；１０．２４
（１Ｈ，ｓ）
【００４６】Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フ
ェニル］シアンアセトアミドの製造工程１：Ｅ−４−
（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン 例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７６％の収率で得た。これはｔ
ｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体のほぼ３：１混合物である。工程２ ：１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエ
タン Ｅ−４−（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン（１
４．７ｇ、６５．４ミリモル）及び酸化白金（８２ｍ
ｇ、３２７μモル、５モル％）の混合物をエタノール
（５００ｍｌ）中で水素圧下に１９時間撹拌した。懸濁
液をセライトによりろ過し、蒸発させて１４．７ｇ（＞
１００％）の所期化合物を黄色結晶として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．７６−２．８７（４Ｈ，ｍ）；３．５３（２Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）；６．６１（２Ｈ，ｄ）；６．９６（２Ｈ，
ｄ）；７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ）工程３ ：Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フェニ
ル］シアンアセトアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化
合物を８０％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ２．８８（４Ｈ，ｓ）；３．９１（２Ｈ，ｓ）；７．１
９−７．３１（７Ｈ，ｍ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；１
０．３２（１Ｈ，ｓ）
ェニル］シアンアセトアミドの製造工程１：Ｅ−４−
（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン 例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７６％の収率で得た。これはｔ
ｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体のほぼ３：１混合物である。工程２ ：１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエ
タン Ｅ−４−（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン（１
４．７ｇ、６５．４ミリモル）及び酸化白金（８２ｍ
ｇ、３２７μモル、５モル％）の混合物をエタノール
（５００ｍｌ）中で水素圧下に１９時間撹拌した。懸濁
液をセライトによりろ過し、蒸発させて１４．７ｇ（＞
１００％）の所期化合物を黄色結晶として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．７６−２．８７（４Ｈ，ｍ）；３．５３（２Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）；６．６１（２Ｈ，ｄ）；６．９６（２Ｈ，
ｄ）；７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ）工程３ ：Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フェニ
ル］シアンアセトアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化
合物を８０％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ２．８８（４Ｈ，ｓ）；３．９１（２Ｈ，ｓ）；７．１
９−７．３１（７Ｈ，ｍ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；１
０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００４７】例９：Ｎ−［４−ビフェニリル］−２−シ
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
ビフェニリル］シアンアセトアミドから出発して、上記
の化合物を６７％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１１−１．２４（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．４３
（２Ｈ，ｍ）；２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ）；７．
２６−７．６３（１０Ｈ，ｍ）；１５．８９（１Ｈ，
ｓ）
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−
ビフェニリル］シアンアセトアミドから出発して、上記
の化合物を６７％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１１−１．２４（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．４３
（２Ｈ，ｍ）；２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ）；７．
２６−７．６３（１０Ｈ，ｍ）；１５．８９（１Ｈ，
ｓ）
【００４８】Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトア
ミドの製造工程１ ：４−ニトロビフェニル テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３
５８ｍｇ、３１０μモル、０．５モル％）をジメトキシ
エタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液に１−ブロム
−４−ニトロベンゼン（１２．５０ｇ、６１．９ミリミ
ル）を添加した。１０分間撹拌した後、フェニルボロン
酸（１１．３ｇ、９２．８ミリモル、１．５当量）及び
エタノール（１００ｍｌ）を添加した。さらに１０分後
に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２６３ｍｌ、５２６ミ
リモル、８．５当量）を添加し、懸濁液を２０分間加熱
還流し、次いで室温に冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ
（２５０ｍｌ）及びＨ2 Ｏ（２００ｍｌ）で溶解させ
た。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、一緒
にした有機相を水（２×２５０ｍｌ）及び塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発
させて１５．７ｇの固体を得た。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／
４０−６０石油エーテル）して１１．８ｇ（９６％）の
所期化合物を淡黄色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．４３−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．５８−７．６５
（２Ｈ，ｍ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；８．２９（２
Ｈ，ｄ）工程２ ：４−アミノビフェニル 例８の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．７２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．７６（２Ｈ，ｄ）；
７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３５−７．４５
（４Ｈ，ｍ）；７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍｄ）工程３ ：Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７２％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３７−７．５４（３Ｈ，
ｍ）；７．６７−７．７３（６Ｈ，ｍ）；１０．４６
（１Ｈ，ｓ）
ミドの製造工程１ ：４−ニトロビフェニル テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３
５８ｍｇ、３１０μモル、０．５モル％）をジメトキシ
エタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液に１−ブロム
−４−ニトロベンゼン（１２．５０ｇ、６１．９ミリミ
ル）を添加した。１０分間撹拌した後、フェニルボロン
酸（１１．３ｇ、９２．８ミリモル、１．５当量）及び
エタノール（１００ｍｌ）を添加した。さらに１０分後
に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２６３ｍｌ、５２６ミ
リモル、８．５当量）を添加し、懸濁液を２０分間加熱
還流し、次いで室温に冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ
（２５０ｍｌ）及びＨ2 Ｏ（２００ｍｌ）で溶解させ
た。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、一緒
にした有機相を水（２×２５０ｍｌ）及び塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発
させて１５．７ｇの固体を得た。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／
４０−６０石油エーテル）して１１．８ｇ（９６％）の
所期化合物を淡黄色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．４３−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．５８−７．６５
（２Ｈ，ｍ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；８．２９（２
Ｈ，ｄ）工程２ ：４−アミノビフェニル 例８の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．７２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．７６（２Ｈ，ｄ）；
７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３５−７．４５
（４Ｈ，ｍ）；７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍｄ）工程３ ：Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミド 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を７２％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３７−７．５４（３Ｈ，
ｍ）；７．６７−７．７３（６Ｈ，ｍ）；１０．４６
（１Ｈ，ｓ）
【００４９】例１０：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェ
ニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４
−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シアンアセト
アミドから出発して、上記の化合物を６５％の収率で得
た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．０２−１．０８（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２８
（１Ｈ，ｍ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６４−
７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ） Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シア
ンアセトアミドの製造 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．
６８−７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
ニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−
３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４
−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シアンアセト
アミドから出発して、上記の化合物を６５％の収率で得
た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ １．０２−１．０８（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２８
（１Ｈ，ｍ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６４−
７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ） Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シア
ンアセトアミドの製造 例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使
用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．
６８−７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００５０】例１１：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニ
ルメチル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４
−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンア
セトアミドから出発して、上記の化合物を８３％の収率
で得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２５−１．３５
（２Ｈ，ｍ）；２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ）；３．
９３（２Ｈ，ｓ）；７．００−７．４０（８Ｈ，ｍ）；
７．４７（１Ｈ，ｓ）；１５．８７（１Ｈ，ｓ）
ルメチル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４
−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンア
セトアミドから出発して、上記の化合物を８３％の収率
で得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２５−１．３５
（２Ｈ，ｍ）；２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ）；３．
９３（２Ｈ，ｓ）；７．００−７．４０（８Ｈ，ｍ）；
７．４７（１Ｈ，ｓ）；１５．８７（１Ｈ，ｓ）
【００５１】Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチ
ル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン 例１の工程１に記載のように製造した。工程２ ：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン 例１の工程２に記載のように製造した。工程３ ：４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリン ４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン（４．２９
ｇ、１８．４ミリモル）と亜鉛アマルガム（８．５４
ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）（４ｍｌの水を含有）に加
えてなる懸濁液を加熱還流した。濃塩酸（６ｍｌ）を
１．５時間で添加した。２２．５時間後に、混合物を室
温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍ
ｌ）を添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルで
抽出した。一緒にした油器物を水洗し（２×１００ｍ
ｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ろ過し、蒸発させて３．０３ｇのオレンジ色油状
物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離
剤：２０−３５％酢酸エチル／石油エーテル）して上記
の化合物をオレンジ色液体として得た。９１５ｍｇ（２
４．６％の収率）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．５８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３．８２（２Ｈ，ｓ）；
６．６２（２Ｈ，ｄ）；６．９４（２Ｈ，ｄ）；７．０
８（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）工程４ ：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フ
ェニル］シアンアセトアミド ４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリンを出発物
質として使用し、例の工程３で記載した方法と類似の方
法を使用して、上記の化合物を８３％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９２（４Ｈ，ｓ）；７．２３（２Ｈ，ｄｄ）；７．
２８（２Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）；７．５０
（２Ｈ，ｄ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）
ル）フェニル］シアンアセトアミドの製造工程１ ：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン 例１の工程１に記載のように製造した。工程２ ：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン 例１の工程２に記載のように製造した。工程３ ：４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリン ４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン（４．２９
ｇ、１８．４ミリモル）と亜鉛アマルガム（８．５４
ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）（４ｍｌの水を含有）に加
えてなる懸濁液を加熱還流した。濃塩酸（６ｍｌ）を
１．５時間で添加した。２２．５時間後に、混合物を室
温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍ
ｌ）を添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルで
抽出した。一緒にした油器物を水洗し（２×１００ｍ
ｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ろ過し、蒸発させて３．０３ｇのオレンジ色油状
物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離
剤：２０−３５％酢酸エチル／石油エーテル）して上記
の化合物をオレンジ色液体として得た。９１５ｍｇ（２
４．６％の収率）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．５８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３．８２（２Ｈ，ｓ）；
６．６２（２Ｈ，ｄ）；６．９４（２Ｈ，ｄ）；７．０
８（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）工程４ ：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フ
ェニル］シアンアセトアミド ４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリンを出発物
質として使用し、例の工程３で記載した方法と類似の方
法を使用して、上記の化合物を８３％の収率で得た。 1ＨＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ ３．９２（４Ｈ，ｓ）；７．２３（２Ｈ，ｄｄ）；７．
２８（２Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）；７．５０
（２Ｈ，ｄ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００５２】例１２：Ｎ−［４−［２−（４' −クロル
フェニル）エチル］フェニル］−２−シアノ−３−シク
ロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化
合物を得た。
フェニル）エチル］フェニル］−２−シアノ−３−シク
ロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化
合物を得た。
【００５３】前記の実施例の化合物についてスペクトル
データ、収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
データ、収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【００５４】例１３ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例１の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量（補助剤
の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム）例１４ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例２の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量（補助剤
の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム）
の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム）例１４ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例２の化合物：２０ｍｇ ・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量（補助剤
の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム）
【００５５】薬理学的活性： 生化学的試験方法 ・試験１ カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ−Ｒ） ラットの群（ｎ＝６〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜
１８０ｇ）に被検化合物又は対照用ビヒクルを経口投与
してから１時間後に、０．２ｍｌの塩水に溶解した１ｍ
ｇのカラジーナンを右後ろ足の底部ふくらみに注射す
る。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。足
の水腫反応を３時間後に評価する。 ・試験２ 遅延型過敏性マウスの足の水腫（ＤＴＨ−Ｍ） マウスの群（ｎ＝８〜１０、雄ＣＤ−１、体重２５〜３
０ｇ））に、０．２ｍｌ容量の塩水／フロインド完全ア
ジュバント（ＦＣＡ）エマルジョンに加えた１ｍｇのメ
チル化ウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を皮下注射する
ことにより感作させる。反応のない対照群は塩水／ＦＣ
Ａエマルジョンの注射を受ける。感作させてから７日目
に、ＤＴＨマウスの足の水腫反応を、０．５ｍｌ容量の
塩水に加えた０．１ｍｇのＭＢＳＡで右後ろ足の底部ふ
くらみに誘発を行ってから２４時間後に評価する。反対
側の足は対照のための塩水の注射を受ける。被検化合物
又は対照用ビヒクルは、４日目、５日目及び６日目に毎
日、そして７日目に２回、即ち、ＭＢＳＡによる誘発の
１時間前及び６時間後に経口投与する。 ・試験３ 遅延型過敏性ラットの足の水腫（ＤＴＨ−Ｒ） ラットの群（ｎ＝８〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜
１８０ｇ）に、０．１ｍｌ容量のＦＣＡを尾の付け根に
皮下注射することにより感作させる。反応のない対照群
はフロインド不完全アジュバントの注射を受ける。感作
させてから７日目に、ＤＴＨラットの足の水腫反応を、
０．２ｍｌ容量の塩水に加えた０．４ｍｇのヒト結核菌
抽出抗原で右後ろ足の底部ふくらみに誘発を行ってから
２４時間後に評価する。反対側の足は対照のための塩水
の注射を受ける。被検化合物は４日目、５日目及び６日
目に毎日、そして７日目に２回、即ち、抗原による誘発
の１時間前及び６時間後に経口投与する。
１８０ｇ）に被検化合物又は対照用ビヒクルを経口投与
してから１時間後に、０．２ｍｌの塩水に溶解した１ｍ
ｇのカラジーナンを右後ろ足の底部ふくらみに注射す
る。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。足
の水腫反応を３時間後に評価する。 ・試験２ 遅延型過敏性マウスの足の水腫（ＤＴＨ−Ｍ） マウスの群（ｎ＝８〜１０、雄ＣＤ−１、体重２５〜３
０ｇ））に、０．２ｍｌ容量の塩水／フロインド完全ア
ジュバント（ＦＣＡ）エマルジョンに加えた１ｍｇのメ
チル化ウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を皮下注射する
ことにより感作させる。反応のない対照群は塩水／ＦＣ
Ａエマルジョンの注射を受ける。感作させてから７日目
に、ＤＴＨマウスの足の水腫反応を、０．５ｍｌ容量の
塩水に加えた０．１ｍｇのＭＢＳＡで右後ろ足の底部ふ
くらみに誘発を行ってから２４時間後に評価する。反対
側の足は対照のための塩水の注射を受ける。被検化合物
又は対照用ビヒクルは、４日目、５日目及び６日目に毎
日、そして７日目に２回、即ち、ＭＢＳＡによる誘発の
１時間前及び６時間後に経口投与する。 ・試験３ 遅延型過敏性ラットの足の水腫（ＤＴＨ−Ｒ） ラットの群（ｎ＝８〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜
１８０ｇ）に、０．１ｍｌ容量のＦＣＡを尾の付け根に
皮下注射することにより感作させる。反応のない対照群
はフロインド不完全アジュバントの注射を受ける。感作
させてから７日目に、ＤＴＨラットの足の水腫反応を、
０．２ｍｌ容量の塩水に加えた０．４ｍｇのヒト結核菌
抽出抗原で右後ろ足の底部ふくらみに誘発を行ってから
２４時間後に評価する。反対側の足は対照のための塩水
の注射を受ける。被検化合物は４日目、５日目及び６日
目に毎日、そして７日目に２回、即ち、抗原による誘発
の１時間前及び６時間後に経口投与する。
【００５６】これらの試験の結果を下記の表IIに示す。
表IIには水腫の形成の抑止率を示す。薬用量はｍｇ／ｋ
ｇ（経口）単位で示す。
表IIには水腫の形成の抑止率を示す。薬用量はｍｇ／ｋ
ｇ（経口）単位で示す。
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/60 311/19 311/46
Claims (18)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ1 は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜
６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を含有するアルケニル基又は２〜６個の炭素
原子を含有するアルキニル基を表わし、 Ｒ2 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 Ｙは次式 【化２】 （ここで、Ｚ1 及びＺ2 は同一であっても異なっていて
もよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の
炭素原子を含有するアルキル基、ＮＯ2 基又はシアノ基
を表わし、Ｒ3 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わ
す）のうちから選択される基を表わし、 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シ
アノ基、ＮＯ2 基、１〜６個の炭素原子を含有するアル
キル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜
６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、−ＣＯ−Ｒ
10基（ここで、Ｒ10は水素原子、１〜６個の炭素原子を
含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有する
シクロアルキル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −
ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ
2）n −ＣＸ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす）のうちから選択される
基を表わすか、或いはＲ6 及びＲ7 は一緒になって−Ｏ
−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 は前
記の通りである］の化合物並びにそれらの塩基付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がシクロプロピル基又は次式 【化３】 の基を表わし、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及び
Ｒ8 が請求項１に記載の通りである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ1 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が請求項１
に記載の通りである請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、 Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、 Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を
表わす）又は次式 【化４】 の基を表わし、 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗
素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、シクロプロピ
ル基、メトキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（こ
こで、Ｒ10は水素原子、メチル基又はシクロプロピル基
を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −Ｃ
Ｆ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わす）のうち
から選択される基を表わすか、或いはＲ6 及びＲ7 が一
緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ
5 及びＲ8 が前記の通りである請求項１〜３のいずれか
に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、 Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、 Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を
表わす）又は次式 【化５】 の基を表わし、 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗
素原子、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わす請
求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 下記の化合物：Ｎ−［４−（４' −クロ
ルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−
３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンア
ミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）
フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド 並びにこれらの化合物の塩基付加塩のうちから選択され
る請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の一般式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ａ）次式（II） 【化６】 （ここで、Ｒ2 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8
は請求項１に記載の通りである）の化合物を水素化ナト
リウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いて
その化合物を次式（III) 【化７】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 は請求
項１に記載の通りである）の化合物と反応させるか、又
は ｂ）前記の式（II）の化合物を水素化ナトリウムと（要
すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を
次式（IIIA) 【化８】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は保護
基をさらに有する前記のＲ1 基を表わす）の化合物と反
応させて次式（ＩA ） 【化９】 （ここで、ＲA 、Ｒ2 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及
びＲ8 は前記の通りである）の化合物を得、次いでこの
化合物の保護基を解裂させて、ＲA が請求項１に記載の
Ｒ1 基を表わす式（ＩA ）の相当する化合物を得ること
からなる式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項８】 式（II）の化合物と水素化ナトリウムと
の反応を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの
存在下にイミダゾールの存在下に行なう請求項７記載の
製造法。 - 【請求項９】 式（II）の化合物と水素化ナトリウムと
の反応生成物と式（III)又は（IIIA) の化合物との反応
を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下
にイミダゾールの存在下に周囲温度で又は低温で行なう
請求項７又は８記載の製造法。 - 【請求項１０】 式（IIIA) の化合物において、ＲA が
アリールセレノ保護基、好ましくはフェニルセレノ基を
表わす請求項７〜９のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項１１】 式（II）の化合物が次式（IV） 【化１０】 （ここで、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は請求
項７に記載の通りである）の化合物をシアン酢酸と反応
させることによって製造される請求項７〜９のいずれか
に記載の製造法。 - 【請求項１２】 式（IV）の化合物とシアン酢酸との反
応を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在
下に無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在
下に行なう請求項１１記載の製造法。 - 【請求項１３】 式（IV）の化合物が次式（Ｖ） 【化１１】 （ここで、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は請求
項１１に記載の通りである）の相当するニトロ化合物の
還元によって製造される請求項１１又は１２記載の製造
法。 - 【請求項１４】 活性成分として請求項１〜６のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれ
らの製薬上許容できる塩基付加塩を、１種以上の製薬上
許容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）補助剤と共
に含有する製薬組成物。 - 【請求項１５】 治療に使用するための請求項１〜６の
いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる塩基付加塩。 - 【請求項１６】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付
加塩からなるリューマチ様関節炎、免疫性若しくは非免
疫性の慢性炎症病及び癌治療用薬剤。 - 【請求項１７】 請求項７記載の式（II）の化合物。
- 【請求項１８】 請求項１１記載の式（IV）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9313365.0 | 1993-06-29 | ||
| GB939313365A GB9313365D0 (en) | 1993-06-29 | 1993-06-29 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717936A true JPH0717936A (ja) | 1995-01-20 |
| JP3705614B2 JP3705614B2 (ja) | 2005-10-12 |
Family
ID=10737965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16752394A Expired - Lifetime JP3705614B2 (ja) | 1993-06-29 | 1994-06-28 | 化合物 |
Country Status (9)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0632017B1 (ja) |
| JP (1) | JP3705614B2 (ja) |
| AT (1) | ATE165815T1 (ja) |
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| DE (1) | DE69410021T2 (ja) |
| DK (1) | DK0632017T3 (ja) |
| ES (1) | ES2115893T3 (ja) |
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| MXPA04011594A (es) * | 2002-05-29 | 2005-03-07 | Hoffmann La Roche | Derivados n-acilaminobenceno como inhibidores selectivos de monoamino oxidasa b. |
| DE602004017206D1 (de) * | 2003-10-23 | 2008-11-27 | Hoffmann La Roche | Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer |
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| HU222234B1 (hu) * | 1990-05-18 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
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| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
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