HU222234B1 - Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222234B1
HU222234B1 HU9203619A HU361992A HU222234B1 HU 222234 B1 HU222234 B1 HU 222234B1 HU 9203619 A HU9203619 A HU 9203619A HU 361992 A HU361992 A HU 361992A HU 222234 B1 HU222234 B1 HU 222234B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxamide
phenyl
halogen
methylisoxazole
alkyl
Prior art date
Application number
HU9203619A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203619D0 (en
HUT64314A (en
Inventor
Robert R. Bartlett
Friedrich-Johannes Kammerer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh. filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh.
Publication of HU9203619D0 publication Critical patent/HU9203619D0/hu
Publication of HUT64314A publication Critical patent/HUT64314A/hu
Publication of HU222234B1 publication Critical patent/HU222234B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

A találmány tárgya eljárás új és ismert vegyületeket, közelebbről (I),(Ia) és (Ib) általános képletű izoxazol-4-karbo- xamidok és hidroxi-alkilidén-ciano-ecetsavamidokat tartalmazó rákellenes hatásúgyógyászati készítmények és az új (I), (Ia) és (Ib) képletű vegyületekelőállítására. A vegyületek rákellenes hatásúak, és az új vegyületekreumaellenes hatásúak is. ŕ

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 222 234 Bl
A találmány tárgya eljárás új (I), (la) és (Ib) általános képletű izoxazol-4-karbonsavamidok, hidroxil-alkilidén-cián-ecetsavamidok, ezek tautomeqei és az új és ismert vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az irodalomból számos eljárás ismeretes izoxazol4-karbonsavamidok előállítására (lásd 25 24 959, 26 55 0009, 34 05 727 számú német szabadalmi leírásokat).
A 13 376 számú európai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-(4-trifluormetil)-anilid farmakológiai tulajdonságai alapján alkalmazható reumaellenes szerként, gyulladásgátló szerként, lázcsökkentőként és fájdalomcsillapítóként, valamint a sclerosis multiplex kezelésére. Ott is közöltek eljárást a vegyület előállítására.
Az EP-257 882 számú leírás szerint a fenilgyűrűn terc-butil-csoportot tartalmazó krotonsav- és izoxazolszármazékok reuma- és rákellenes hatást mutatnak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű izoxazol-4-karbonsavamidok és az (la) általános képletű hidroxi-alkilidén-cián-ecetsavamidok és az (Ib) képletű tautomer formája tumorellenes hatást mutatnak. Sok ismert tumorellenes szer a gyógyászatban mellékhatásokat mutat, mint például rosszullétet, hányást és hasmenést, és ez a kórházban orvosi kezelést is igényel.
Továbbá ezek az ismert gyógyszerek más sejtek növekedési sebességét is befolyásolják, mely változások azután olyan tünetekhez vezetnek, mint például a hajhullás vagy a vérszegénység. Ilyen tüneteket se embernél, se állatnál nem lehetett megfigyelni az (I) általános képletű vegyületekkel történő kezeléskor. Az eddig ismert citotoxikus rákellenes szerekkel ellentétben ezek a hatóanyagok nem befolyásolják az immunrendszert (Bartlett, Int. J. Immunopharmac., 1986, 8: 199-204). Ezáltal a tumorterápia új útjai nyílnak meg, mert a test védekezőrendszerét nem befolyásoljuk, miközben a tumorsejtek növekedését meggátoljuk. Meglepő módon ezen hatóanyagok számos tumorsejtet gátolnak, míg az immunrendszer sejtjeit, például a T-limfocitákat csak egy maximum 50-szeres koncentráció gátolja.
A találmány szerint az új és ismert (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket és adott esetben sztereoizomer és/vagy adott esetben legalább egy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket és új vegyületeket állítjuk elő. Az ismert (I) képletű vegyületeknél az (I) általános képletben
R1 jelentése metilcsoport
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet
1. hidrogénatom,
2. egyszer vagy többször szubsztituált fenoxicsoport, ahol a szubsztituens lehet egyszer vagy többször halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogéntől eltérő, és az ismert (la) és (Ib) képletű vegyületeknél az (la), illetve (Ib) képletben
R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben
R4, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom,
1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva lehet halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal,
1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva lehet halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, halogénatom, például fluor-, klór-, brómvagy jódatom, nitrocsoport, egyszer vagy többször szubsztituált fenoxi ahol a szubsztituens lehet egyszer vagy többször halogénatommal, például fluor-, klór-, brómvagy jódatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom.
Az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket rák megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállításához használják.
Ezen gyógyszerek között előnyös az 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-(4-trifluor-metil)-anilid (1. számú vegyület), és N-(4-trifluor-metil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid (2. számú vegyület).
Az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyület megfelelő fiziológiailag elfogadható sói például az alkáli-, alkáliföldfém- és axnmóniumsók, beleértve a szerves ammóniumbázisok sóit is.
A heterociklusos csoportokhoz tartoznak például a következő gyűrűk: tienil-, piridil-, pirimidil-, pirimidinil-, pirazinil-, tiazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, indolil- vagy indazolilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület és fiziológiailag elfogadható sói különösen rák megbetegedések számos fajtája kezelésére alkalmasak. A vegyületek által gátolható rákfajtákhoz tartoznak például a leukémia, különösen a krónikus T- és B-sejt típusú leukémia, nyirokmirigyrák, például Hodgkin- vagy nem Hodgkin-limfóma, karcinóma, szarkóma vagy bőrrák. A hatóanyagokat önmagukban, például mikrokapszulák formájában vagy megfelelő segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve adagolhatjuk.
Az (I), (la) vagy (Ib) képletű vegyület előállítása ismert módon történik (lásd a 2 524 959, 2 655 009, 3 405 727, 2 524 929, 2 555 789 és 2 557 003 számú német szabadalmi leírásokat).
Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és R1 jelenté2
HU 222 234 Bl se a fenti, egy HNR2R3 általános képletű aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk vagy az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyület előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom és R1 jelentése a fenti - egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet bázikus szer jelenlétében megfelelő (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A találmány szerint újak azok az (I) általános képletű vegyületek és adott esetben sztereoizomer formáik és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése
a) hidrogénatom,
b) 2-6 szénatomos alkilcsoport,
c) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször van szubsztituálva
1. halogénatommal, vagy
d) fenilcsoport,
R2 jelentése
a) hidrogénatom,
b) benzilcsoport,
d) 2-3 szénatomos alkenilcsoport,
R3 jelentése
a) piridilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van,
1. halogénatommal,
2. 1-3 szénatomos alkilcsoporttal,
3. nitrocsoporttal,
b) egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet
1. hidrogénatom,
3.1- 3 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van
3.1. halogénatommal,
4. R4 jelentése hidrogénatom és R5 és R6 metilén-dioxi-csoportot képez,
5.1- 3 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van
5.1. halogénatommal,
6. 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport,
7. halogénatom,
8. nitrocsoport,
9. cianocsoport,
10.1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport
11. adott esetben halogénatommal szubsztituált benzoilcsoport,
12. hidroxilcsoport,
c) egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazinil- vagy pirimidinilcsoport,
d) indolilcsoport,
e) indazolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 egyidejűleg nem hidrogénatom, és az alábbi vegyületek: N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-(5-indolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-(6-indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-(5-indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-allil-N-fenil-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-[3-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5-metil-4-izoxazol-karboxamid,
N-(4-ciano-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-(4-metil-tio-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid,
N-(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid.
A találmány szerint továbbá újak azok az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, adott esetben sztereoizomer formájuk és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sóik, ahol
a) R7 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése
1. fenilcsoport vagy
2. egyszer vagy többször halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszer vagy többször szubsztituált halogénatommal, vagy
b) R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése
1. hidrogénatom,
2. metilcsoport vagy
3. 2-3 szénatomos alkenilcsoport,
R3 jelentése adott esetben egyszer vagy többször halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy pirimidinilcsoport, benzimidazolil- vagy halogénatommal szubsztituált benzotiazolil- vagy 1-3 szénatomos alkilláncot tartalmazó 1 -3 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolil-, indazolilvagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy többször szubsztituált halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, benzoilcsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, metil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy karboxil-, hidroxilcsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal vagy halogénatommal, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 halogénatommal, halogén-alkoxi-csoporttal és metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, akkor R7 jelentése metilcsoporttól eltérő vagy R8 hidrogénatomtól eltérő,
c) R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése
1. hidrogénatom vagy
2. metilcsoport,
R3 jelentése
1. (III) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, n értéke 1-10.
Újak továbbá az alábbi vegyületek: N-(4-trifluor-metoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid, N-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-ciano3-hidroxi-krotonsavamid, N-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid, N-(3,4-metilén-dioxifenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metil-krotonsavamid.
HU 222 234 Bl
A találmány további tárgya eljárás (I), (la) vagy (lb) általános képletű új vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó reumabetegségek megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is kiteljed, amelyek legalább egy (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet és/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható sót vagy legalább egy ilyen hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható és fiziológiailag elfogadható hordozók, hígítószerek és/vagy más segédanyagok mellett.
A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, topikálisan, rektálisan vagy adott esetben parenterálisan, előnyös az orális felhasználás.
Megfelelő szilárd vagy folyékony galenikus készítmények például a granulátumok, porok, drazsék, tabletták, mikrokapszulák, kúpok, szirupok, levek, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injektálható oldatok, például nyújtott hatású készítmények, melyek előállításánál a szokásos segédanyagokat, például hordozókat, kötőanyagot, bevonóanyagot, duzzasztóanyagot, szétesést elősegítő szert, csúszást elősegítő anyagot vagy kenőanyagot, ízesítőt, édesítőszert vagy oldószert tartalmaznak. Gyakran alkalmazható segédanyagok például a magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit és más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, cellulóz és származékaik, állati és növényi olajok, polietilénglikolok és oldószerek, például steril víz, egy- vagy többértékű alkoholok, például glicerin.
Előnyösen a gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában állítjuk elő, és így is adagoljuk ezeket. Minden egység hatóanyag-komponensként bizonyos dózisban legalább egy (la) általános képletű vegyületet és/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza. A szilárd dózisegységek, például tabletták, kapszulák, drazsék vagy kúpok esetében ez a dózis legfeljebb 300 mg, előnyösen 10-50 mg lehet.
Egy leukémiában megbetegedett felnőtt 70 kg-os páciens esetében az (la) általános képletű vegyület és/vagy fiziológiailag elfogadható sója hatása szerint ember esetében a napi dózis 5-300 mg hatóanyag, előnyösen 20-100 mg, ha orális adagolást alkalmazunk. Bizonyos körülmények között ennél magasabb vagy alacsonyabb napi dózisokat is alkalmazhatunk. A napi dózis adagolását egyszeri formában vagy egyszeri dózisegység vagy több kisebb dózisegység formájában végezhetjük, vagy bizonyos intervallumokban többször is adagolhatjuk az osztott dózisokat.
Végül az (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható sóit a fenti galenikus gyógyszerkészítmények előállításánál összekeverhetjük más megfelelő hatóanyagokkal is, például más tumorellenes szerekkel, immunglobulinokkal, monoklonális antitestekkel, immunstimuláló szerekkel vagy antibiotikumokkal, ezeket a vegyületeket kíséretképpen sugárterápia mellett is adagolhatjuk.
Farmakológiai vizsgálatok és eredmények
A vegyületek hatékonyságát sejtkultúrák burjánzási tesztjével állapítottuk meg in vitro.
1. példa
Szaporodáskísérlet
Clicks-/RPMI 1640 50:50 arányú közeget L-glutaminnal nátrium-hidrogén-karbonát nélküli por formájú elegyét 10 literhez (Seromed, Biochrom Berlin, Németország) 9 liter Aqua bidestben oldunk és sterilen 900 ml-es üvegekbe szűrjük.
Mosóközeg
900 ml alapközeget 9,5 ml 7,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml HEPES-szel (Ν-2-hidroxietil-piperazin-N-2-etanol-szulfonsav) (Gibco, Eggenstein, Németország) pufferezünk.
Használt közeg
900 ml alapközeget 19 ml 7,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml HEPES-oldattal, valamint 10 ml L-glutamin-oldattal elegyítünk (200 mmol).
A mitogénindukált limfocitaszaporodási használt közeghez a közeget 1%-os hővel dezaktivált magzati borjúszérummal elegyítjük (FCS) 30 percig 56 °C hőmérsékleten.
Tumorsejtközeg
A tumorsejtek és hibridómasejtek tartására a használati közeget 5% FCS-sel elegyítjük.
Tenyésztőközeg sejtvonalakhoz
A sejtvonalak tartására 900 ml használati közeget összekeverünk 10% FCS-sel, 10 ml nem esszenciális aminosavoldattal (Gibco), 10 ml nátrium-piruvát-oldattal (100 mmol, Gibco) és 5 ml 10~2 mólos merkaptoetanollal.
Lépsejtek kinyerése és feldolgozása mitogénindukált limfocitaszaporításhoz Az egereket nyakficamítással leöljük, és a lépeket steril kivesszük. Egy 80 mesh szitanyílású steril szitán felvágjuk a lépeket, és egy műanyag permetezővel (10 ml) óvatosan egy Petri-csészébe passzírozzuk a használati közeggel együtt. Az eritrociták lépsejtszuszpenzióból történő eltávolításához az elegyet 1 percig esetleg rázás közben hipotóniás, 0,17 mólos ammónium-klorid-oldatban inkubáljuk szobahőmérsékleten. Eközben az eritrocitákat lizáljuk, mialatt a limfociták vitalitása és reaktivitása nem változik. 7 percig 340 g mellett centrifugáljuk, ezután a lizátot eldobjuk, és a sejteket kétszer mossuk, majd a mindenkori tesztközegben feloldjuk.
Mitogénindukált limfocitaszaporitás
Nőstény NMRI-egerekből származó 5xl05 feldolgozott lépsejteket különböző mitogénekkel és készítménnyel mélyedésenként 200 μΐ testközegben lapos fenekű mikrotiterlemezekbe pipettázunk. A következő mitogénes készítménykoncentrációkat használjuk: Concanavalin A (Serva): 0,5-0,25-0,12
Lipopoliszacharid (Calbiochem): 1,0-0,5-0,1 pg/ml Fitohemaglutinin (Gibco): 0,5-0,25-0,12% törzsoldat Pokeweed mitogén (Gibco) 1. számú vagy 2. számú vegyület: 50, 25,10, 7,5, 5, 2,5,1,0,5,0,1 mól.
Pozitív kontrollként a készítmény nélküli mitogénadalékos csoportot definiáljuk. A negatív kontrolinál mitogén adalék nélküli közeggel elegyített táptalajban lévő sejtekről van szó. Minden mitogénkoncentrációt minden készítménykoncentrációval négyszeresen vizsgáltunk. 48 óra 37 °C hőmérsékleten történő és 5% szén-dioxid
HU 222 234 Bl melletti inkubálás után a sejtekhez 25 μΐ/mélyedés tricitum-timidint (Amersham) adagoltunk, melynek aktivitása 0,25 pCi/mélyedés (9,25 xlO3 Bq). Ezt követően egy további inkubálás következik hasonló körülmények között 16 óra hosszat. A vizsgált anyag kiértékeléséhez a sejteket egy sejtarató készülékkel leszedjük egy szűrőpapírra (Flow Laboratories), miközben összegyűjtjük egy külön hulladék üvegben a nem beépített timidint. A szűrőpapírt megszárítjuk, kiszúrjuk és 2 ml szcintillátorral (Rotiszint 22, Roth cég) fiolákba öntjük, melyeket azután még 2 óra hosszat 4 °C hőmérsékleten hűtünk. A sejtekből beépített radioaktivitás-mennyiséget bétaszámlálóban mérjük (Packard, Tricarb-460c).
A tumorsejtek és sejtvonalak felkészítése a szaporítási teszthez
A teszt során használt tumorsejteket vagy sejtvonalakat a törzstartás logaritmikus növekedési fázisában kivesszük, kétszer mossuk a mosóközeggel, és a megfelelő közegben szuszpendáljuk.
A szaporítási teszt kivitelezése és kiértékelése
A szaporítási tesztet kerek fenekű mikrotiterlemezekben végezzük. Az 1. számú vegyületet és interleukinokat mélyedésenként 50 pl megfelelő közegben oldjuk, és a sejtszámot 5 χ 105,100 pl/mélyedéssel állítjuk be úgy, hogy 200 pl/mélyedés végső térfogatot kapjunk. Az összes tesztben négyszeresen határozzuk meg az értékeket. A készítmény nélküli sejteket és a növekedésfaktor nélküli sejteket negatív kontrollként definiáljuk, és a növekedésfaktorral készítmény nélküli sejteket pozitív kontrollként vesszük. A negatív kontroll értékét minden kapott értékből levonjuk, és a pozitív kontroll és negatív kontroll közötti különbséget 100%-nak vesszük.
A lemezeket 72 órán át 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxid mellett inkubáljuk, és a szaporítási rátát úgy határozzuk meg, mint a mitogénlndukált limfocitaszaporitásnál.
A sejtvonalakat az ATCC American Type Culture Collection törzsgyűjteményből vesszük.
Az 1. táblázat az 50%-os gátlást mutató koncentrációkat jelzi.
1. táblázat
Sejtvonal Eredet EDjo
CTLL egér T-sejtvonal (Tc-Clon IL-2) 40-50 pM
I HT-2 egér T-sejtvonal (IL-2) 40-50 pM
CTL-J-K egér T-sejtvonal (Tc, IL-2) 40-50 pM
CL 9/4 egér T-sejtvonal (IL-4 dep.) 25 pM
KIII5 egér T-sejtvonal (Th, IL-2) 1-3 pM
Spleen T egér (Con A és PWM) 10 pM
Spleen B egér (LPS) 10 pM
A20 2J egér B-sejt-tumor (BALB/c) 1-3 pM
TRK4 egér B-sejt-hibridóma 5 pM
TRK5 egér B-sejt-hibridóma 5 pM
Sejtvonal Eredet ED5o
Csontvelő egér (M-CSF, GM CSF) 5 pM
WEHI279 egér B-sejt-limfoma <1 pM
P 388 Dl egér Μφ tumor 10 pM
7TD1 egér B-sejt-hibridóma (IL-6) 10 pM
G53 egér T-sejt-klón
PB-3C egér Mást sejtvonal (IL—3) 20 pM
DA-1 egértumor (IL-3) 5 pM
1 7D4 patkányhibridóma <1 pM
A431 humán epidermoid karcinóma 15 pM
KB humán epidermoid karcinóma 15 pM
HFF humán Foreskin Fibroblaszt 40 pM
HL-60 humán promielomonocítás leukémia 25 pM
2. példa
Akut toxicitás orális adagolásnál
Az 1. számú vegyületet adagoljuk egereknek vagy patkányoknak orális adagolással az akut toxicitás meghatározására.
Az LD50-értékeket Litchfield és Wilcoxon szerint határoztuk meg.
Az NMRI-egerek tömege (NMRI: Naval Medical Research Institute) 20-25 g, és az SD-patkányoké (SD: Sprague-Dawley) 120-165 g. A kísérlet előtt az egereket 18 óra hosszat éheztettük, a tesztanyag adagolása után 5 órával ismét normális táplálás következik. 3 hét múlva az állatokat kloroformmal leöljük és boncoljuk. Adagolásonként 6 állatot használunk. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat
1. számú vegyület 2. számú vegyület
akut toxicitás akut toxicitás
orális orális
LD50 (mg/kg) LD50 (mg/kg)
NMRI-egér 445 (362-546) SD-patkány 160 (133-193)
SD-patkány 235 (167-332)
3. példa
Akut toxicitás intraperitoneális adagolás után Az intraperitoneális adagolás utáni akut toxicitást a tesztanyagok esetében 20-25 g-os NMRI-egereken és 120-195 g-os SD-patkányokon méljük. A tesztanyagot 1%-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk, a különböző tesztanyagdózisokat 10 ml/testtömeg-kg térfogatban adagoljuk az egereknek és 5 ml/test5
HU 222 234 Bl tömeg-kg térfogatban a patkányoknak. Adagolásonként 10 állatot használunk. 3 hét múlva meghatározzuk Litchfield és Wilcoxon szerint az akut toxicitást. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
1. számú vegyület 2. számú vegyület
akut toxicitás akut toxicitás
intraperitoneális intraperitoneális
LD50 (mg/kg) LD50 (mg/kg)
NMRI-egér 185 (163-2100) SD-patkány (100-200)
SD-patkány 170(153-189)
4. példa
A) 5-Metil-izoxazol-4-karbonsav-(4-trifluor-metil)anilid előállítása
0,05 mól 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-klorid (7,3 g) 20 ml acetonitrillel készített oldatát hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 16,1 g, 0,1 mól 4-trifluor-metil-anilin 150 ml acetonitrillel készített oldatához. 20 perc keverés után a kicsapódott 4-trifluor-metilanilin-hidrokloridot leszívatjuk és kétszer mossuk, egyenként 20 ml acetonitrillel, az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 12,8 g fehér kristályos 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-(4-trifluormetil)-anilidet kapunk (1. számú vegyület).
B) N-(4-Trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid előállítása
0,1 mól 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-(4-trifluor-metil)-aiűlidet 100 ml metanolban oldunk és 10 °C hőmérsékleten elegyítjük 0,11 mól, 4,4 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatával. 30 percig keveijük, és vízzel hígítjuk, majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristálykását leszívatjuk, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kitermelés 24,4 g N-(4-trifluor-metilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid (2. számú vegyület). Metanolból kristályosítva 205-206 °C hőmérsékleten olvad.
Előállítási példák
Az alábbi vegyületeket elemanalizáljuk, és IR-, valamint 'H-NMR-színképeiket adjuk meg.
5. példa
N-[4-(Klór-difluor-metoxi)-fenil]-5-etil-izoxazol-4karboxamid
0,1 mól, 19,4 g 4-(klór-difluor-metoxi)-anilint feloldunk 180 ml acetonitrilben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,05 mól, 7,3 g 5-metil-izoxazol-4-karbonsav-klorid 30 ml acetonitrillel készített oldatához, miközben keveijük. További 20 percig keverjük, a folyadékot a kivált sóról leszűijük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 28,5 g, 94,2 g% kristályos terméket kapunk, ami ciklohexán és aceton 20:1 térfo gatarányú elegyéből kristályosítva 112-113 °C hőmér sékleten olvad.
A fenti példával analóg módon az alábbi (I) általá nos képletű vegyületeket állítjuk elő:
6. példa
N-(4-Fluor-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 162 °C-164 °C (izoxazol-4-karbonsav kloridból és 4-fluor-anilinból).
7. példa
N-(4-Klór-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 175-177 °C (bomlás) (izoxazol-4-kar bonsav-kloridból és 4-klór-anilinból).
8. példa
N-(4-Bróm-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 184-186 °C (bomlás) (izoxazol-4-kar bonsav-kloridból és 4-bróm-anilinból).
9. példa
N-(4-Jód-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 207-208 °C (izoxazol-4-karbonsav-klo ridból és 4-jód-anilinból).
10. példa
N-(4-Nitro-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 208-210 °C (bomlás) (izoxazol-4-kar bonsav-kloridból és 4-nitro-anilinból).
11. példa
N-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 168-169 °C (izoxazol-4-karbonsav-klo ridból és 3,4-metilén-dioxi-anilinból).
12. példa
N-(4-Benzoil-fenil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 197-199 °C (bomlás) (izoxazol-4-kar bonsav-kloridból és 4-amino-benzofenonból).
13. példa
N-(4-Fluor-feml)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 75-77 °C (5-etil-izoxazol-4-karbonsav kloridból és 4-fluor-anilinból).
14. példa
N-(4-Klór-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 103-105 °C (5-etil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 4-klór-anilinból).
15. példa
N-(4-Bróm-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 117-118 °C (5-etil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 4-bróm-anilinból).
16. példa
N-(4-Nitro-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 139-141 °C (5-etil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 4-nitro-anilinból).
HU 222 234 Bl
17. példa
N-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 105-106 °C (5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 3,4-metilén-dioxi-anilinból).
18. példa
N-(4-Trifluor-metoxi-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 52-54 °C (5-etil-izoxazol-4-karbonsavkloridból és 4-trifluor-metoxi-anilinból).
19. példa
N-(4-Benzoil-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 168-170 °C (5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-amino-benzofenonból).
20. példa
N-[4-(4-Fluor-benzoil)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 153-155 °C [5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-(4-fluor-benzoil)-anilinból].
21. példa
N-[4-(4-Klór-benzoil)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 159-161 °C [5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-(4-klór-benzoil)-anilinból].
22. példa
N-[4-(4-Bróm-benzoil)-feniI]-5-etil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 178-181 °C [5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kioridból és 4-(4-bróm-benzoil)-anilinból].
23. példa
N-(4-Benzoil-fenil)-5-propil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 134-135 °C (5-propil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-amino-benzofenonból).
24. példa
N-(4-Klór-fenil)-5-butil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 91-92 °C (5-butil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-klór-anilinból).
25. példa
N-(4-Benzoil-fenil)-5-butil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 108-110 °C (5-butil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-amino-benzofenonból).
26. példa
N-(4-Fluor-fenil)-5-trifluor-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 97 °C (5-trifluor-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-fluor-anilinból).
27. példa
N-(4-Klór-fenil)-5-trifluor-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 90-92 °C (5-trifluor-metil-izoxazol-4 karbonsav-kloridból és 4-klór-anilinból).
28. példa
N-(4-Nitro-fenil)-5-trifluor-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 136-138 °C (5-trifluor-metil-izoxazol
4-karbonsav-kloridból és 4-nitro-anilinból).
29. példa
N-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-5-trifluor-metil-izoxazol-4-karboxam id
Olvadáspont: 114-116 °C (5-trifluor-metil-izoxazol 4-karbonsav-kloridból és 3,4-metilén-dioxi-anilinból).
30. példa
N-(4-Trifluor-metil-fenil)-5-klór-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 136-137 °C (5-klór-metil-izoxazol-4 karbonsav-kloridból és 4-trifluor-metil-anilinból).
31. példa
N-(4-Trifluor-metil-fenil)-5-fenil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 159-160 °C (5-fenil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 4-trifluor-metil-anilinból).
32. példa
N-(4-Fluor-fenil)-5-fenil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 151-153 °C (5-fenil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 4-fluor-anilinból).
33. példa
N-(4-Metil-szulfonil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 170-172 °C (5-metil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 4-metil-szulfonil-anilinból).
34. példa
N-Benzil-N-(4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 87-89 °C (5-metil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és N-benzil-4-trifluor-metil-anilinból).
35. példa
N-(3,5-Diterc-butil-4-hidroxi-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 199-203 °C bomlik, (5-metil-izoxazol 4-karbonsav-kloridból és N-(3,5-diterc-butil)-4-hid roxi-anilinból).
36. példa
N-(5-Klór-2-piridil)-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 254-155 °C (izoxazol-4-karbonsav-klo ridból és 2-amino-5-klór-piridinből).
7. példa
N-(5-Klör-2-piridil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 133-136 °C (5-etil-izoxazol-4-karbon sav-kloridból és 2-amino-5-klór-piridinből).
HU 222 234 Β1
38. példa
N-(5-Bróm-2-piridil)-5-etil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 144-145 °C (5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 2-amino-5-bróm-piridinből).
39. példa
N-(5-Nitro-2-piridil)-5-etil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 236-237 °C (5-etil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 2-amino-5-nitro-piridinből).
40. példa
N-(5-Klór-2-piridil)-5-fenil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 160-161 °C (5-fenil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 2-amino-5-klór-piridinből).
41. példa
N-(5-indolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 155-157 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 5-amino-indolból).
42. példa
N-(6-Indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 198-202 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 6-amino-indazolból).
43. példa
N-(5-Indazolil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 218-220 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 5-amino-indazolból).
44. példa
N-Allil-N-fenil-5-metil-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 79-85 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és N-allil-anilinból).
45. példa
N-[3-(l,l,2,2-Tetrafluor-etoxi-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 97 °C [5-metil-izoxazol-4-karbonsavkloridból és 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilinból],
46. példa
N-(4-Ciano-fenil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 197-200 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-ciano-anilinból).
47. példa
N-(4-Metil-tio-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 134-136 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 4-metil-tio-anilinból).
48. példa
N-(4,6-Dimetil-2-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 210 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsavkloridból és 2-amino-4,6-dimetil-piridinből).
49. példa
N-(4,6-Dimetil-2-pirimidil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 222-226 °C (5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridból és 2-amino-4,6-dimetil-pirimidinből).
50. példa
N-(4-Trifluor-metoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
0,1 mól, 28,6 g N-(4-trifluor-metoxi-fenil)-5-metilizoxazol-4-karboxamidot feloldunk 100 ml etanolban és 20 °C hőmérsékleten elegyítjük 0,11 mól, 4,4 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatával. 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristálykását leszívatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 27,7 g, 97,1% N-(4trifluor-metoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 171-176 °C hőmérsékleten olvad.
A fenti példa alapján az alábbi (la) képletű vegyületeket kapjuk:
51. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)fenilj-krotonsavamid
Olvadáspont: 166-164 °C N-[4-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
52. példa
N-(5-Klór-2-piridil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 213-215 °C (bomlik) N-(5-klór-2-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
53. példa
N-(2-Klör-3-piridil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 128-131 °C N-(2-klór-3-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
54. példa
N-(4-Benzoil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 186-188 °C N-(4-benzoil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
55. példa
N-[4-(4-Klór-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxi-4metil-krotonsavamid
Olvadáspont: 157-159 °C N-[4-(4-klór-benzoil)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
56. példa
N-[4-(4-Bróm-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 221-223 °C N-[4-(4-bróm-benzoil)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
HU 222 234 Β1
57. példa
N-[4-(4-Metoxi-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 74-75 °C N-[4-(4-metoxi-benzol)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
58. példa
N-[4-(4-Metil-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 177-179 °C N-[4-(4-metil-benzoil)-feniI]-5-metiI-izoxazol-4-karboxamidból.
59. példa
N-(5-Klór-2-piridil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonsavamid
Olvadáspont: 206-208 °C N-(5-klór-2-piridil)-5-etilizoxazol-4-karboxamidból.
60. példa
N-(5-Bróm-2-piridil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonsavamid
Olvadáspont: 200-202 °C (bomlik) N-(5-bróm-2-piridil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
61. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-nitro-fenil)krotonsavamid
Olvadáspont: 202-203 °C (bomlik) N-(4-nitro-fenil)5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
62. példa
N-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metil-krotonsavamid
Olvadáspont: 99-100 °C N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
63. példa
N-(4-Benzoil-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-propilkrotonsavamid
N-(4-Benzoil-fenil)-5-butil-izoxazol-4-karboxamidból.
64. példa
N-(5-Bróm-2-piridil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 220-223 °C (bomlik) N-(5-bróm-2-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
65. példa
N-[4-(4-Klór-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 219-223 °C (bomlik) N-[4-(4-klór-benzoil)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
66. példa
N-[4-(4-Fluor-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 229-231 °C (bomlik) N-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
67. példa
N-[4-(4-Fluor-benzoil)-fenil]-2-ciano-4-metil-3hidroxi-krotonsavamid
Olvadáspont: 147-148 °C N-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
68. példa
N-[4-(4-Bróm-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxi-4metil-krotonsavamid
Olvadáspont: 153-155 °C N-[4-(4-bróm-benzoil)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
69. példa
N-(4-Trifluor-metoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metil-krotonsavamid
Olvadáspont: 166-167 °C N-(4-trifluor-metoxi)-fenil5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
70. példa
N-(4-Fluor-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonsavamid
Olvadáspont: 145 °C N-(4-fluor-fenil)-5-etil-izoxazol4- karboxamidból.
72. példa
N-(4-Metil-szulfonil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid (referenciapélda)
Olvadáspont: 196-198 °C N-(4-metil-szulfonil)-fenil5- metil-izoxazol-4-karboxamidból.
73. példa
N-Allil-N-fenil-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid Olvadáspont: 57-50 °C N-allil-N-fenil-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
74. példa
N- (4-Etoxi-karbonil-metil-2-tiazolil)-2-ciano-3-h idroxi-krotonsavamid
Olvadáspont: 147 °C N-(4-etoxi-karbonil-metil-2-tiazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
75. példa
N-(2-Benzimidazolil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: >300 °C (bomlik) Ν-2-benzimidazolil)5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
76. példa
N-(4-Metil-2-tiazolil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 210-212 °C (bomlik)N-(4-metil-2-tiazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
77. példa
N-(4-Klór-2-benzotiazolil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 211-213 °C (bomlik) N-(4-klór-2-benzotiazolil)-5-metiI-izoxazol-4-karboxamidból.
HU 222 234 Bl
78. példa
N-(3-Piridil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid Olvadáspont: 240-250 °C (bomlik) N-(3-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
79. példa
N-(4,6-Dimetil-2-piridil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 184-186 °C N-(4,6-dimetil-2-piridil)-5metil-izoxazol-4-karboxamidból.
80. példa
N-(4,6-Dimetil-2-pirimidil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 221 °CN-(4,6-dimetil-2-pirimidil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
81. példa
N-(6-Indazolil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid Olvadáspont: >300 °C N-(6-indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
82. példa
N-(5-Indazolil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid Olvadáspont: 220-223 °C N-(5-indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
83. példa
N-(4-Karboxi-3-hidroxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 242-246 °C (bomlik) N-(4-karboxi-3hidroxi-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
84. példa
N-(3-Karboxi-4-hidroxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 248-252 °C (bomlik) N-(3-karboxi-4hidroxi-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
85. példa
N-(4-Karboxi-3-klór-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 218-224 °C (bomlik) N-(4-karboxi-3klór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
86. példa
N-(4-Hidroxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 184-186 (bomlik) N-(4-hidroxi-fenil)5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
87. példa
N-[4-(4-Trifluor-metil-fenoxi-fenil]-2-ciano-3-hidroxi-4-metil-krotonsavamid
Olvadáspont: 147-149 °C N-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-karboxamidból.
88. példa
N-[4-(4-Trifluor-metil-fenoxi-fenil]-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid
Olvadáspont: 171 — 173 °C N-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
89. példa
N-Metil-N-(4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid
Olvadáspont: 69-70 °CN-metil-N-(4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidból.
90. példa
N-(4-Karboxi-butil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 92 °C N-(5-metil-4-izoxazolil-karbonil)5-amino-valeriánsavból.
91. példa
N-(6-Karboxi-hexil)-2-ciano-3-hidroxikrotonsavamid
Olvadáspont: 93-94 °C N-(5-metil-4-izoxazolil-karbonil)-7-amino-heptánsavból.
Az alábbi izoxazol-4-karboxamidokat az 50. példa analógiáján állítjuk elő, kiindulási anyagként az 5. példa szerinti terméket használva. Az (la) általános képletű vegyületek előállítását az 50. példa szerinti módon végezzük.
92. példa
N-(3-Klór-4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid
Bomláspont: 205-208 °C. Kiindulási anyagként N-(3klór-4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 139-144 °C), melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 3-klór-4-trifluor-metil-anilinból állítunk elő.
93. példa
N-(4-Trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metil-krotonamid
Olvadáspont: 177-179 °C. Kiindulási anyagként N(4-trifluor-metil-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 104-105 °C), melyet 5-etilizoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-trifluor-metil-anilinból állítunk elő.
94. példa
N-(2-Klór-4-trifltior-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid
Olvadáspont: 160 °C. Kiindulási anyagként N-(2-klór4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 106-107 °C), melyet 5metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 2-klór-4-trifluor-metil-anilinból állítunk elő.
95. példa
N-(4-Klór-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonamid
Olvadáspont: 155 °C. Kiindulási anyagként N-(4-klórfenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 103-104 °C), melyet 5-etil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-klór-anilinból állítunk elő.
HU 222 234 Bl
96. példa
N-(4-Bróm-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonamid
Olvadáspont: 161-162 °C. Kiindulási anyagként N(4-bróm-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamidot (olvadáspont: 115-118 °C) használunk, melyet 5-etil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-bróm-anilinból állítunk elő.
97. példa
N-(4-Fluor-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonamid
Olvadáspont: 145 °C. Kiindulási anyagként N-(4fluor-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 175-177 °C), melyet 5-etil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-fluor-anilinból állítunk elő.
98. példa
N-(4-Benzoil)-2-ciano-3-hidroxi-4-metilkrotonamid
Olvadáspont: 139-141 °C. Kiindulási anyagként N(4-benzoil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamidot (olvadáspont: 168-170 °C) használunk, melyet 5-etil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-benzil-anilinból állítunk elő.
99. példa
N-[3-(l,l,2,2-Tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-ciano-3hidroxi-krotonamid
Olvadáspont: 149 °C. Kiindulási anyagként N-[3(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot (olvadáspont: 98 °C) használunk, melyet 5metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilinból kapunk.
100. példa
N-[4-(1,1,2,3,3,3-Hexafluor-propoxi)-fenil]-2ciano-3-hidroxi-krotonamid
Olvadáspont: 146-147 °C. Kiindulási anyagként N[4-(1,1,2,3,3,3-hexafluor-propoxi)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 108-109 °C), melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-(l,l,2,3,3,3-hexafluor-propoxi)-anilinból kapunk.
101. példa
N-(4-Klór-difluor-metoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid
Olvadáspont: 147-153 °C. Kiindulási anyagként N(4-klór-difluor-metoxi-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 112-113 °C), melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-klór-difluor-metoxi-anilinból kapunk.
102. példa
N-[3,5-Diklór-4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2ciano-3-hidroxi-krotonamid
Olvadáspont: 211-215 °C. Kiindulási anyagként N[3,5-diklór-4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5-metilizoxazol-4-karboxamidot (olvadáspont: 146 °C) használunk, melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 3,5-diklór-4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilinból kapjuk.
103. példa
N-(4-terc-Butil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid
Olvadáspont: 128-135 °C. Kiindulási anyagként N(4-terc-butil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot (olvadáspont: 122-128 °C) használunk, melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-terc-butilanilinból kapunk.
104. példa
N-(4-Klór-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonamid
Olvadáspont: 205-206 °C. Kiindulási anyagként N-(4-klór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 150 °C), melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 4-klór-anilinból kapunk.
105. példa
N-(3-Klör-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonamid Olvadáspont: 168-169 °C. Kiindulási anyagként N(3-klór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 97 °C), melyet 5-metil-izoxazol-4karbonil-kloridból és 3-klór-anilinból kapunk.
106. példa
N-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid
Olvadáspont: 166-167 °C. Kiindulási anyagként N(3,4-metilén-dioxi-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot használunk (olvadáspont: 125 °C), melyet 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridból és 3,4-metilén-dioxianilinból kapunk.
Az alábbi izoxazol-4-karboxamidokat az 5. példa analógiájára állítjuk elő.
107. példa
N-(4-Trifluor-metil-fenil)-5-etil-izoxazol-4-karboxamid
Olvadáspont: 104-105 °C. Kiindulási anyagként 5etil-izoxazol-4-karbonil-kloridot és 4-trifluor-metilanilint használunk.
108. példa
N-[4-(4-Trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-5-etil-izoxazol-4-1 -karboxamid
Olvadáspont: 92-94 °C. Kiindulási anyagként 5-etilizoxazol-4-karbonil-kloridot és 4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-anilint használunk.
109. példa
N-[4-(4-Klór-benzoil)-fenil]-5-metil-izoxazol-4karboxamid
Olvadáspont: 169-173 °C. Kiindulási anyagként 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridot és 4-(4-klór-benzoil)anilint használunk.
HU 222 234 Β1
Sejtburjánzásos teszt
Az alábbi sejtburjánzásos teszteket hajtjuk végre az
1. példa szerinti kísérlet alapján. A 4. táblázat mutatja az 50%-os gátlást előidéző koncentrációkat.
4. táblázat
Példa száma Sejtvonal EDj0 (gmol)
A20 2J egér B-sejttumor (BALB/c) 20-10-5S T-sejt- hibridóma EL4 T-limfo- cita-tumor humán leukémia
4B. 1-3 1-3 10 15-20
50. 5 5 12 50
51. 10-50 10-50 5-10 10-50
54. 10-50 10-50 10-50 n. g.
55. 10-50 10-50 10-50 10-50
I 56. 14 9 20 30
1 58. 10-50 10-50 10-50 10-50
1 61. 4 3 8 50
62. n.g. 10-50 n. g. n. g.
1 64. 40 40 50 50
1 65. 10 5 50 40
67. 10-50 10-50 10-50 10-50
2 2 3 3
87. 5 5 20-30 10-20
88. 5 5 15 12
92. 5 3 10 30
I 93. 1 <1 3 11
| 94. 10-50 10-50 50 50
95. 2 <1 3 12
I 96. 2 2 4 17
| 97. 2 3 7 15
| 98. 10-50 10-50 10-50 10-50
1 99. 10 5-10 10 10-50
I 100. 10-50 5-10 10-50 10-50
[ 101. 4 3 7 12
1 102. 10-50 10 10-50 10-50
| 103. 5 <5 n. g. 3
1 104. 40 50 n. g. 70
n. g.=nem vizsgáltuk
Sejtburjánzásos teszt
Az alábbi sejtburjánzásos teszteket hajtjuk végre az
1. példa szerinti kísérletek alapján. Az 5. táblázat az 50%-os gátlást okozó koncentrációkat tartalmazza.
5. táblázat
1 Példa száma Sejtvonal ed50
A20.2J egér B-sejttumor (BALB/c) 20-10-5S T-sejt- hibridóma EL 4 T-limfocita- tumor
4A. 1-3 n. g. 70-80
5. 1-5 1-5 1-5
13. 10 10 10
14. 1-5 1-5 1-5
16. 1-5 1-5 1-5
17. 10 10 10
18. 5 5 5
21. 1-5 1-5 1-5
37. 10 10 10
43. 10 10 10
49. 50-80 50-80 50-80
107. 1-5 1-5 1-5
108. 10 10 10
109. 1-5 1-5 1-5
n. g.=nem vizsgáltuk

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy ismert módon előállított (I) általános képletű vegyület, adott esetben sztereoizomer formáját és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sóját, ahol
    R1 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet
    1. hidrogénatom,
  2. 2. egyszer vagy többször szubsztituált fenoxicsoport, ahol a szubsztituens lehet egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált
    1-3 szénatomos alkilcsoport,
  3. 3. vagy egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogéntől eltérő a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverünk és rákellenes hatású gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-metil-izoxazol4-karbonsav-(4-trifluor-metil)-anilid hatóanyag-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő hordozókkal összekeveqük és a rák megbetegedések kezelését szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    3. Eljárás (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet, adott esetben sztereoizomer formáját és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények, ahol
    HU 222 234 Β1
    R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom,
    1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva lehet halogénatommal,
    1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van halogénatommal, halogénatom, egyszer vagy többször szubsztituált fenoxicsoport, ahol a szubsztituens lehet egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeveqük és rákellenes hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás N-(4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid hatóanyagtartalmú gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő hordozókkal összekeverjük és rák megbetegedések kezelését szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyület, adott esetben sztereoizomer formája és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sója előállítására, ahol
    R1 jelentése
    a) hidrogénatom,
    b) 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    c) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször van szubsztituálva halogénatommal, vagy
    d) fenilcsoport,
    R2 jelentése
    a) hidrogénatom,
    b) benzilcsoport,
    d) 2-3 szénatomos alkenilcsoport,
    R3 jelentése
    a) piridilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van,
    1. halogénatommal,
    2. 1-3 szénatomos alkilcsoporttal,
    3. nitrocsoporttal,
    b) egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet
    1. hidrogénatom,
    2. 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van halogénatommal,
    3. R4 jelentése hidrogénatom és R5 és R6 metilén-dioxi-csoportot képez,
    4. 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van halogénatommal,
    5. 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
  6. 6. halogénatom,
  7. 7. nitrocsoport,
  8. 8. cianocsoport,
  9. 9. adott esetben halogénatommal szubsztituált benzoilcsoport,
  10. 10. hidroxilcsoport,
    c) egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazinil- vagy pirimidinilcsoport,
    d) indolilcsoport,
    e) indazolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 egyidejűleg nem hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és R1 jelentése a fenti, egy HNR2R3 általános képletű aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk.
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol
    R1 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált piridilcsoport, vagy (II) általános képletű csoport - ahol R4, R5, R6 azonos vagy különböző, és lehet
    1. halogénatom,
    2. nitrocsoport,
    3. adott esetben halogénatommal szubsztituált benzoilcsoport,
    4. 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van halogénatommal,
    5. 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva van halogénatommal,
    6. R4 jelentése hidrogénatom és R5 és R6 metiléndioxi-csoportot képez, vagy
    7. hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    7. Eljárás (la) vagy (lb) általános képletű vegyület, adott esetben sztereoizomer formája és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sója előállítására, ahol
    a) R7 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése
    1. fenilcsoport, vagy
    2. egyszer vagy többször halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszer vagy többször szubsztituált halogénatommal, vagy
    b) R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy
    2-3 szénatomos alkenilcsoport,
    R3 jelentése adott esetben egyszer vagy többször halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy pirimidinilcsoport, benzimidazolilcsoport, halogénatommal szubsztituált benzotiazolilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilláncot tartalmazó 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-alkilcsoporttal vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport13
    HU 222 234 Bl tál szubsztituált tiazolilcsoport, indazolilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy többször szubsztituált halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, benzoilcsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, metilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy karboxil- vagy hidroxilcsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal vagy halogénatommal, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 halogénatommal, halogén-alkoxi- és metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, akkor R7 jelentése metilcsoporttól eltérő vagy R8 hidrogénatomtól eltérő,
    c) R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R8 jelentése
    1. hidrogénatom vagy
    2. metilcsoport,
    R3 jelentése
    1. (III) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, n értéke 1-10, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom és R1 jelentése a tárgyi körben R7 jelentésénél megadott - egy HNR7R8 általános képletű aminnal reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet bázikus szer jelenlétében megfelelő (la) vagy (lb) általános képletű vegyületté alakítjuk.
    8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (la) és (lb) általános képletű vegyületek előállítására - ahol
    a) R7 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése
    1. fenilcsoport,
    2. egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy egyszer vagy többször halogénatommal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    b) R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése
    1. piridilcsoport,
    2. egyszer vagy többször halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport,
    3. fenilcsoport, amely egyszer vagy többször szubsztituálva lehet benzoilcsoporttal vagy egyszer vagy többször halogénatommal, metilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoilcsoporttal -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    9. Eljárás N-(4-klór-difluor-metoxi)-fenil-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(4-metil-szulfonil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(5-indolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(6-indazolil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid, N-(5-indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-allil-N-fenil-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-[3-(l, 1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(4-ciano-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(4-metil-tio-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal reagáltatjuk.
    10. Eljárás N-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-2-ciano-3hidroxi-krotonsavamid vagy N-(3,4-metilén-dioxi-fenil2- ciano-3-hidroxi-4-metil-krotonsavamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal reagáltatjuk, és a kapott izoxanol-karboxamidot bázissal tovább alakítjuk.
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 5. igénypont szerinti - a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 7. igénypont szerint előállított (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a 7. igénypont szerinti - a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint előállított
    N-(4-/klór-difluor-metoxi/-fenil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid, N-(4-metil-szulfonil-fenil)-5-metil-izoxazol4- karboxamid, N-(3,5-diterc-butil-4-hidroxi-fenil5- metil-izoxazol-4-kaiboxamid,N-(5-indolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(6-indazolil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid, N-(5-indazolil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-allil-N-fenil-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-metiI-izoxazol-4-karboxamid, N-[3-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamid, N-(4-ciano-fenil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid, N-(4-metil-tio-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid vegyületek valamelyikét a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeveqük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10. igénypont szerint előállított N-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-2-ciano-3-hidroxi-krotonsavamid vagy N-(3,4-metilén-dioxi-fenil-2-ciano3- hidroxi-4-metil-krotonsavamid vegyületek valamelyikét a szokásos gyógyászatilag elfogadott hordozókkal összekeveqük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9203619A 1990-05-18 1990-10-24 Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására HU222234B1 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017020 1990-05-26
DE4017043 1990-05-26
PCT/EP1990/001800 WO1991017748A1 (de) 1990-05-18 1990-10-24 Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203619D0 HU9203619D0 (en) 1993-03-29
HUT64314A HUT64314A (en) 1993-12-28
HU222234B1 true HU222234B1 (hu) 2003-05-28

Family

ID=27201216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203619A HU222234B1 (hu) 1990-05-18 1990-10-24 Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (hu)
EP (1) EP0527736B1 (hu)
JP (3) JP2995086B2 (hu)
KR (1) KR100188801B1 (hu)
CN (1) CN1051074C (hu)
AT (1) ATE151633T1 (hu)
AU (2) AU649421B2 (hu)
BR (1) BR9008022A (hu)
CA (1) CA2083179C (hu)
CY (1) CY2123B1 (hu)
CZ (4) CZ290474B6 (hu)
DE (1) DE59010701D1 (hu)
DK (1) DK0527736T3 (hu)
ES (1) ES2102367T3 (hu)
FI (1) FI105683B (hu)
GR (1) GR3023638T3 (hu)
HU (1) HU222234B1 (hu)
IE (1) IE911694A1 (hu)
IL (1) IL98163A (hu)
LV (1) LV10575B (hu)
NO (1) NO180118C (hu)
NZ (1) NZ238165A (hu)
PT (1) PT97689B (hu)
RU (2) RU2084223C1 (hu)
SK (3) SK281317B6 (hu)
TW (2) TW211558B (hu)
WO (1) WO1991017748A1 (hu)
YU (1) YU48765B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DK0607776T3 (da) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Anvendelse af leflunomid til inhibering af tumornekrosefaktor alfa
ATE174217T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 alpha
ES2125356T3 (es) * 1993-01-08 1999-03-01 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 8.
ATE174218T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta
TW314467B (hu) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
ATE316799T1 (de) * 1996-03-12 2006-02-15 Sanofi Aventis Deutschland Neuartige prodrugs für die therapie von tumoren und entzündlichen erkrankungen
DE19610955A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
TR199900481T2 (xx) 1996-09-04 1999-06-21 Pfizer Inc. �ndazol t�revleri; fosfodiesteraz tip IV inhibit�rleri olarak kullan�mlar�.
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
EP0987256B1 (de) 1997-08-08 2001-10-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
AU754184B2 (en) * 1997-11-04 2002-11-07 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
AU3653099A (en) * 1998-04-17 1999-11-08 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
CA2397601A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
SK12992002A3 (sk) * 2000-02-15 2003-05-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob syntézy leflunomidu
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
CA2479928A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
EP1554271A1 (en) * 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
JP5064213B2 (ja) 2004-06-17 2012-10-31 インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド Ｂｃｌタンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害する化合物および方法
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
EP2051977A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-29 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLbeta-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
CN101675040A (zh) * 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ617066A (en) * 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2010233917B2 (en) 2009-04-02 2015-07-02 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
WO2011004282A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
AU2011235044A1 (en) 2010-03-31 2012-11-22 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
JP5820476B2 (ja) 2010-08-24 2015-11-24 アルギアックス ファルマコウティカルス ゲーエムベーハーＡＬＧＩＡＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ レフルノミドおよびマロノニトリラマイドの新規の使用
PL2632451T3 (pl) 2010-10-29 2018-04-30 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Zastosowanie malononitryloamidów w bólu neuropatycznym
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
US20140057978A1 (en) 2011-03-17 2014-02-27 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of benzofuranylsulfonates
WO2012123406A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of imidazotriazinones
SI3019482T1 (sl) 2013-02-25 2018-12-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati trisubstituiranega benzotriazola kot inhibitorji dihidroorotat oksigenaze
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
EP3071199A2 (en) 2013-11-22 2016-09-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN111362966B (zh) 2014-01-13 2022-03-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物
MX2016017147A (es) * 2014-06-20 2017-06-07 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4.
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
AU2016280243B2 (en) * 2015-06-17 2020-12-03 Biocon Limited A novel process for the preparation of teriflunomide
KR20190120786A (ko) 2017-02-24 2019-10-24 메르크 파텐트 게엠베하 디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체
HRP20230657T8 (hr) 2017-03-31 2023-11-10 Aurigene Oncology Limited Spojevi i pripravci za liječenje hematoloških poremećaja
CN110662539B (zh) 2017-04-24 2023-08-15 奥里吉恩探索技术有限公司 三取代的苯并三唑衍生物作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的使用方法
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
EP3704108B1 (en) 2017-10-31 2024-04-24 Curis, Inc. Irak4 inhibitor in combination with a bcl-2 inhibitor for use in treating cancer
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
IE911694A1 (en) 1991-11-20
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
FI925211A (fi) 1992-11-17
CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
AU5799294A (en) 1994-07-07
NO924433L (no) 1992-11-17
RU94033835A (ru) 1996-04-20
AU6546890A (en) 1991-12-10
US5494911A (en) 1996-02-27
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
NO180118C (no) 1997-02-19
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
FI105683B (fi) 2000-09-29
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
PT97689A (pt) 1992-02-28
YU88491A (sh) 1995-03-27
NO924433D0 (no) 1992-11-17
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
LV10575A (lv) 1995-04-20
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
NO180118B (no) 1996-11-11
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
CS145091A3 (en) 1992-01-15
CA2083179C (en) 2001-10-23
YU48765B (en) 1999-11-22
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
TW211558B (hu) 1993-08-21
US5532259A (en) 1996-07-02
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
TW205004B (hu) 1993-05-01
CN1056684A (zh) 1991-12-04
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
PT97689B (pt) 1998-09-30
SK281318B6 (sk) 2001-02-12
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
IL98163A0 (en) 1992-06-21
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
CY2123B1 (en) 2002-06-21
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
AU649421B2 (en) 1994-05-26
LV10575B (en) 1996-04-20
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
AU662465B2 (en) 1995-08-31
IL98163A (en) 1996-01-31
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
HUT64314A (en) 1993-12-28
BR9008022A (pt) 1993-04-06
CN1051074C (zh) 2000-04-05
NZ238165A (en) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222234B1 (hu) Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
AU2004270733B2 (en) Cytokine inhibitors
JP2795498B2 (ja) 薬理学的に活性な中枢神経系化合物
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
DE60025848T2 (de) Pyrimidin-derivate als selective inhibitoren von cox-2
JPS6018658B2 (ja) １−（４−フエノキシ−フエニル）−１，３，５−トリアジン誘導体の製造方法
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
US20090163521A1 (en) Novel Pyrazolopyrimidinone Derivatives
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
US3867527A (en) 2,4-Diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxybenzyl)pyrimidine
JPH02708A (ja) インターフエロンと１‐デソキシ‐ピペリジノースを組み合せて含有する薬剤、その製法と使用
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
JPH02167272A (ja) エタンスルホンアミド誘導体
US3787409A (en) 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxybenzyl)pyrimidine
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
JPS6323877A (ja) チアジアジノンの内部寄生生物防除のための使用
US3456058A (en) Aralkoxyguanidines,aryloxyalkoxyguanidines and salts thereof in anorectic methods and compositions
JPS611670A (ja) Ｎ−ベンゾイル−ｎ’−ピリミジニルオキシ　フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤
JPH03173873A (ja) 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030325