JP2795498B2 - 薬理学的に活性な中枢神経系化合物 - Google Patents
薬理学的に活性な中枢神経系化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経系(CNS)疾患および障害の処置
たとえば脳虚血傷害の防止に有用な1群のピリミジン化
合物、それらを含有する医薬組成物、それらの上述のよ
うな障害の処置における使用、ならびにそれらの製造方
法に関する。
たとえば脳虚血傷害の防止に有用な1群のピリミジン化
合物、それらを含有する医薬組成物、それらの上述のよ
うな障害の処置における使用、ならびにそれらの製造方
法に関する。
グルタミン酸は、神経伝達物質として機能する興奮性
アミノ酸である。しかしながら、その細胞外濃度が高く
なると、グルタミン酸は強力な神経毒として作用し、中
枢神経系における神経細胞を死滅させる(Rothman & O
lney:Prog.Brain Res.,63:69、1986)。グルタミン酸の
神経毒作用は、脳虚血傷害、てんかんおよび慢性神経変
性障害たとえばアルツハイマー病、運動系障害およびハ
ンチントン舞踏病を含む多数の中枢神経系障害および病
態に関与している(Meldrum Clinical Science、68:113
〜122、1985)。さらに、グルタミン酸は、躁うつ病、
うつ病、精神分裂病、高圧神経性症候群、慢性疼痛、三
叉神経痛および片頭痛のような他の神経障害に関係する
と考えられてきた。
アミノ酸である。しかしながら、その細胞外濃度が高く
なると、グルタミン酸は強力な神経毒として作用し、中
枢神経系における神経細胞を死滅させる(Rothman & O
lney:Prog.Brain Res.,63:69、1986)。グルタミン酸の
神経毒作用は、脳虚血傷害、てんかんおよび慢性神経変
性障害たとえばアルツハイマー病、運動系障害およびハ
ンチントン舞踏病を含む多数の中枢神経系障害および病
態に関与している(Meldrum Clinical Science、68:113
〜122、1985)。さらに、グルタミン酸は、躁うつ病、
うつ病、精神分裂病、高圧神経性症候群、慢性疼痛、三
叉神経痛および片頭痛のような他の神経障害に関係する
と考えられてきた。
ヨーロツパ特許出願第21,121号には、CNS障害の処置
たとえばてんかんの処置に有効な1群の3,5−ジアミノ
−6−(置換フエニル)−1,2,4−トリアジンが開示さ
れている。この出願に記載されている化合物、3,5−ジ
アミノ−6−(2,3−ジクロロフエニル)−1,2,4−トリ
アジン(ラモトリギン)は、興奮性アミノ酸、グルタミ
ン酸およびアスパラギン酸の放出を抑制することが明ら
かにされている(Leachら:Epilepsia、27:490〜497、19
86;A.A.Millerら:New anticonvulsant drugs,Meldrum
& Porter編、165〜177、1987)。
たとえばてんかんの処置に有効な1群の3,5−ジアミノ
−6−(置換フエニル)−1,2,4−トリアジンが開示さ
れている。この出願に記載されている化合物、3,5−ジ
アミノ−6−(2,3−ジクロロフエニル)−1,2,4−トリ
アジン(ラモトリギン)は、興奮性アミノ酸、グルタミ
ン酸およびアスパラギン酸の放出を抑制することが明ら
かにされている(Leachら:Epilepsia、27:490〜497、19
86;A.A.Millerら:New anticonvulsant drugs,Meldrum
& Porter編、165〜177、1987)。
本発明は、式(I)に定義される一連の置換ピリミジ
ン化合物がグルタミン酸放出の強力な阻害剤であり、中
枢神経系の上述の障害および病態の処置に有用であるこ
とを発見し完成されたものである。式(I)の化合物は
アスパラギン酸の放出の阻害剤でもある。
ン化合物がグルタミン酸放出の強力な阻害剤であり、中
枢神経系の上述の障害および病態の処置に有用であるこ
とを発見し完成されたものである。式(I)の化合物は
アスパラギン酸の放出の阻害剤でもある。
すなわち、本発明はその一態様として、式(I) {式中、R1およびR2は互いに同種または異種であつて、
水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アル
キルチオおよび基NR′R″(式中R′とR″は互いに同
種または異種であつて、水素、アルキル、アリールおよ
びアリールアルキルから選ばれるか、またはそれが結合
する窒素原子とともに1個もしくは2個以上のアルキル
基で置換されていてもよく、さらにヘテロ原子を含有し
ていてもよい環式構造を形成することを意味する)から
選ばれ;R3は水素、1個もしくは2個以上のハロ基で置
換されていてもよいアルキル、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルバ
モイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルチオアルキル、S(O)nアルキル、ジ
(アルキルオキシ)アルキル、−C(R):NOH,−CORま
たは−CO2R〔式中Rは水素またはアルキル、または基CH
2X(式中Xはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アリールアルキルオキシ、ハロ、シアノ、−NR′
R″(式中R′およびR″は先に定義したとおりであ
る)、S(O)n−アルキル(式中nは1または2である)
またはSO2NR′R″である〕であり;R4〜R8はそれぞれ
互いに同種または異種であり、それぞれ水素、ハロ、ア
ルキル、パーハロアルキル、シアノ、カルバモイル、カ
ルボキシ、COR、ニトロ、アミノ、アルキルスルホニル
アミノ、アルコキシ、S(O)n−アルキル(式中nは1ま
たは2である)またはSO2NR′R″であるか、またはR4
およびR5もしくはR5およびR6は両者で基−CH=CH−CH=
CH−もしくは基−CH2−CH2−CH2−CH2−であつて、この
場合R7およびR8は水素であり;ピリミジン環内の窒素原
子の1個は所望によりN−アルキル化されていてもよく
また所望によりNオキシドであつてもよく;上述のアル
キル基またはアルキル基含有基のアルキル残基は1個か
ら6個までの炭素原子を含有し、アリール基またはアリ
ール基含有基のアリール残基は6個または10個の炭素原
子を有する}で示される化合物またはその酸付加塩の、
哺乳動物の中枢神経系障害または疾患の治療用または予
防用医薬のための使用を提供する。
水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アル
キルチオおよび基NR′R″(式中R′とR″は互いに同
種または異種であつて、水素、アルキル、アリールおよ
びアリールアルキルから選ばれるか、またはそれが結合
する窒素原子とともに1個もしくは2個以上のアルキル
基で置換されていてもよく、さらにヘテロ原子を含有し
ていてもよい環式構造を形成することを意味する)から
選ばれ;R3は水素、1個もしくは2個以上のハロ基で置
換されていてもよいアルキル、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルバ
モイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルチオアルキル、S(O)nアルキル、ジ
(アルキルオキシ)アルキル、−C(R):NOH,−CORま
たは−CO2R〔式中Rは水素またはアルキル、または基CH
2X(式中Xはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アリールアルキルオキシ、ハロ、シアノ、−NR′
R″(式中R′およびR″は先に定義したとおりであ
る)、S(O)n−アルキル(式中nは1または2である)
またはSO2NR′R″である〕であり;R4〜R8はそれぞれ
互いに同種または異種であり、それぞれ水素、ハロ、ア
ルキル、パーハロアルキル、シアノ、カルバモイル、カ
ルボキシ、COR、ニトロ、アミノ、アルキルスルホニル
アミノ、アルコキシ、S(O)n−アルキル(式中nは1ま
たは2である)またはSO2NR′R″であるか、またはR4
およびR5もしくはR5およびR6は両者で基−CH=CH−CH=
CH−もしくは基−CH2−CH2−CH2−CH2−であつて、この
場合R7およびR8は水素であり;ピリミジン環内の窒素原
子の1個は所望によりN−アルキル化されていてもよく
また所望によりNオキシドであつてもよく;上述のアル
キル基またはアルキル基含有基のアルキル残基は1個か
ら6個までの炭素原子を含有し、アリール基またはアリ
ール基含有基のアリール残基は6個または10個の炭素原
子を有する}で示される化合物またはその酸付加塩の、
哺乳動物の中枢神経系障害または疾患の治療用または予
防用医薬のための使用を提供する。
式(I)の一部の化合物はキラールであり、この場
合、式(I)はこのような化合物のラセミ混合物および
個々のエナンチオーマーの両者を包含するものであるこ
とを理解すべきである。R1、R2およびR3の1個または2
個以上がヒドロキシである場合には、それらは互変異性
体としても存在できることを理解すべきである。
合、式(I)はこのような化合物のラセミ混合物および
個々のエナンチオーマーの両者を包含するものであるこ
とを理解すべきである。R1、R2およびR3の1個または2
個以上がヒドロキシである場合には、それらは互変異性
体としても存在できることを理解すべきである。
グルタミン酸の強力な阻害剤である式(I)の好まし
い群の化合物は、R1およびR2の一方がアミノであり、他
方がアミノ、ヒドロキシ、ハロ、モルホリノ、ピペラジ
ニル、N−アルキルピペラジニル、N,N−ジアルキルア
ミノ、N−アルキルアミノまたはアルキルチオであり;
R3が1個もしくは2個以上のハロ基で置換されていても
よいアルキル、またはアルキル、アルキルチオ、水素、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシ、カルバモ
イルもしくは基CH2X(式中Xはヒドロキシ、フエノキ
シ、ベンジルオキシ、アルコキシまたはアルキルチオで
あり;R4およびR5の一方はハロであり、他方はハロまた
は水素から選ばれ;R6はハロ、水素、ニトロまたはアミ
ノであり;R6はハロ、水素、ニトロまたはアミノであ
り;R7は水素、ハロ、シアノ、アルキルチオ、SO2NR′
R″、アルキル、ニトロ、アミノまたはメタンスルホン
アミドであり;R8は水素またはハロの化合物である。
い群の化合物は、R1およびR2の一方がアミノであり、他
方がアミノ、ヒドロキシ、ハロ、モルホリノ、ピペラジ
ニル、N−アルキルピペラジニル、N,N−ジアルキルア
ミノ、N−アルキルアミノまたはアルキルチオであり;
R3が1個もしくは2個以上のハロ基で置換されていても
よいアルキル、またはアルキル、アルキルチオ、水素、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシ、カルバモ
イルもしくは基CH2X(式中Xはヒドロキシ、フエノキ
シ、ベンジルオキシ、アルコキシまたはアルキルチオで
あり;R4およびR5の一方はハロであり、他方はハロまた
は水素から選ばれ;R6はハロ、水素、ニトロまたはアミ
ノであり;R6はハロ、水素、ニトロまたはアミノであ
り;R7は水素、ハロ、シアノ、アルキルチオ、SO2NR′
R″、アルキル、ニトロ、アミノまたはメタンスルホン
アミドであり;R8は水素またはハロの化合物である。
本発明においては、 R1は好ましくはヒドロキシ、アミノ、N−アルキルア
ミノ、N,N−ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジ
ニル、N−アルキルピペラジニルであり; R2は好ましくは塩素、アミノ、N,N−ジアルキルアミ
ノまたはピペリジノであり; R3は好ましくは水素、アルキル、メトキシメチル、ト
リフルオロメチル、ベンジルオキシメチル、フエノキシ
メチルまたはメチルチオメチルであり; R4〜R8は好ましくは水素および塩素から選択される。
好ましくはアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む。
ミノ、N,N−ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジ
ニル、N−アルキルピペラジニルであり; R2は好ましくは塩素、アミノ、N,N−ジアルキルアミ
ノまたはピペリジノであり; R3は好ましくは水素、アルキル、メトキシメチル、ト
リフルオロメチル、ベンジルオキシメチル、フエノキシ
メチルまたはメチルチオメチルであり; R4〜R8は好ましくは水素および塩素から選択される。
好ましくはアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む。
式(I)において、R1およびR2の少なくとも一方はア
ミノであり、他方はアミノ、ピペラジニルまたはN−メ
チルピペラジチル、N−アルキルアミノ、N,N−ジアル
キルアミノであり;R3は水素、メチル、トリフルオロメ
チルまたはメトキシメチルであることがとくに有利であ
る。
ミノであり、他方はアミノ、ピペラジニルまたはN−メ
チルピペラジチル、N−アルキルアミノ、N,N−ジアル
キルアミノであり;R3は水素、メチル、トリフルオロメ
チルまたはメトキシメチルであることがとくに有利であ
る。
R4、R5およびR7の2個が塩素であることが式(I)の
好ましい態様であり、R4、R5およびR7のすべてが塩素で
あることがとくに好ましい。このような化合物はグルタ
ミン酸の放出のきわめて強力な阻害剤である。基R′
R″の好ましい例としては、アミノ、N−メチルアミ
ノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、ピペラ
ジニル、N−メチルピペラジニル、ピペリジニルおよび
モルホリノがある。
好ましい態様であり、R4、R5およびR7のすべてが塩素で
あることがとくに好ましい。このような化合物はグルタ
ミン酸の放出のきわめて強力な阻害剤である。基R′
R″の好ましい例としては、アミノ、N−メチルアミ
ノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、ピペラ
ジニル、N−メチルピペラジニル、ピペリジニルおよび
モルホリノがある。
式(I)に含まれるとくに好ましい化合物群は、 R1がアミノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニ
ル、N−モルホリノ、N,N−ジメチルアミノおよびN−
エチルアミノから選ばれ、 R2がアミノであり、 R3がトリフルオロメチル、水素、メチル、ベンジルオ
キシメチル、メトキシメチルおよびメチルチオメチルか
ら選ばれ、 R4が塩素であつて R5、R6およびR7の少なくとも1個が塩素であつて、他
は水素、塩素およびニトロから選ばれ、 R8が水素であるか、 またはR4およびR8はいずれも水素であり、R5およびR7
はいずれも塩素であり、R6は水素、塩素およびニトロか
ら選ばれる化合物である。
ル、N−モルホリノ、N,N−ジメチルアミノおよびN−
エチルアミノから選ばれ、 R2がアミノであり、 R3がトリフルオロメチル、水素、メチル、ベンジルオ
キシメチル、メトキシメチルおよびメチルチオメチルか
ら選ばれ、 R4が塩素であつて R5、R6およびR7の少なくとも1個が塩素であつて、他
は水素、塩素およびニトロから選ばれ、 R8が水素であるか、 またはR4およびR8はいずれも水素であり、R5およびR7
はいずれも塩素であり、R6は水素、塩素およびニトロか
ら選ばれる化合物である。
本発明はまた、グルタミン酸の放出に強力な阻害剤で
はあるが、酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼに対しては弱
い(すなわちIC50が>20μm)かまたは不十分な阻害作
用しか示さない式(I)のサブクラスの化合物を提供す
る。すなわち、本発明の好ましい態様においては、R1〜
R8は先に定義したとおりであるが、R7がハロである場合
にはR3は水素、パーハロアルキル、メチルもしくはメト
キシメチルおよび/またはR6はニトロおよび/またはR1
はN−アルキルピペラジニル、モルホリノ、N,N−ジメ
チルアミノ、ピペラジニルもしくはN−エチルアミノで
あるか、あるいはR6が塩素である場合にはR4はハロ、R3
は水素、パーハロアルキル、メトキシメチル、メチルも
しくはハロおよび/またはR1はN−メチルピペラジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノもしくはN,N−ジメチル
アミノ、もしくはN−エチルアミノである式(I)の化
合物を提供する。
はあるが、酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼに対しては弱
い(すなわちIC50が>20μm)かまたは不十分な阻害作
用しか示さない式(I)のサブクラスの化合物を提供す
る。すなわち、本発明の好ましい態様においては、R1〜
R8は先に定義したとおりであるが、R7がハロである場合
にはR3は水素、パーハロアルキル、メチルもしくはメト
キシメチルおよび/またはR6はニトロおよび/またはR1
はN−アルキルピペラジニル、モルホリノ、N,N−ジメ
チルアミノ、ピペラジニルもしくはN−エチルアミノで
あるか、あるいはR6が塩素である場合にはR4はハロ、R3
は水素、パーハロアルキル、メトキシメチル、メチルも
しくはハロおよび/またはR1はN−メチルピペラジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノもしくはN,N−ジメチル
アミノ、もしくはN−エチルアミノである式(I)の化
合物を提供する。
式(I)の化合物は、哺乳動物の中枢神経系の急性お
よび慢性障害の処置または予防に使用することができ
る。急性の状態としては、様々な原因たとえば卒中、心
停止、副側路手術、新生児酸素欠乏症および低血糖症、
ならびに脊髄または脳の身体的損傷または外傷によつて
起こる脳虚血がある。処置できる慢性の神経変性障害に
は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、オリブ橋
小脳皮質萎縮、運動系障害が包含される。式(I)の化
合物で処置できる他の神経学的状態には、うつ病、躁う
つ病、精神分裂病、慢性疼痛、てんかん、三叉神経痛お
よび片頭痛がある。
よび慢性障害の処置または予防に使用することができ
る。急性の状態としては、様々な原因たとえば卒中、心
停止、副側路手術、新生児酸素欠乏症および低血糖症、
ならびに脊髄または脳の身体的損傷または外傷によつて
起こる脳虚血がある。処置できる慢性の神経変性障害に
は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、オリブ橋
小脳皮質萎縮、運動系障害が包含される。式(I)の化
合物で処置できる他の神経学的状態には、うつ病、躁う
つ病、精神分裂病、慢性疼痛、てんかん、三叉神経痛お
よび片頭痛がある。
さらに他の態様として、本発明は、式(I)の化合物
またはその酸付加塩の非毒性、有効量をヒトを含む哺乳
動物に投与することを特徴とする哺乳動物のCNS障害ま
たは疾患の処置または予防方法を提供する。
またはその酸付加塩の非毒性、有効量をヒトを含む哺乳
動物に投与することを特徴とする哺乳動物のCNS障害ま
たは疾患の処置または予防方法を提供する。
とくに本発明は、式(I)の化合物またはその酸付加
塩の非毒性、有効量を哺乳動物に投与することを特徴と
する、中枢神経系の細胞外グルタミン酸が神経毒性濃度
に達しているまたは達しやすい哺乳動物を処置する方法
を提供する。
塩の非毒性、有効量を哺乳動物に投与することを特徴と
する、中枢神経系の細胞外グルタミン酸が神経毒性濃度
に達しているまたは達しやすい哺乳動物を処置する方法
を提供する。
本発明の置換フエニルピリミジンの一部は抗マラリア
活性を有する化合物として本技術分野において公知であ
る(たとえばBrit.J.Pharmacol.,6:185〜200、1951;JAC
S、73:3763〜3770、1951参照)。また、他のフエニルピ
リミジンはChem.Biol.Pteridines,463〜468(1982)お
よびPharmacotherap.Budesinsky、129〜141頁(1963、O
ldrich Hanc編)によつて公知である。
活性を有する化合物として本技術分野において公知であ
る(たとえばBrit.J.Pharmacol.,6:185〜200、1951;JAC
S、73:3763〜3770、1951参照)。また、他のフエニルピ
リミジンはChem.Biol.Pteridines,463〜468(1982)お
よびPharmacotherap.Budesinsky、129〜141頁(1963、O
ldrich Hanc編)によつて公知である。
しかしながら、また本発明の一部は新規であり、した
がつて本発明は、R1〜R8は先に定義したとおりである
が、R4〜R8の少なくとも1個は水素以外であり、さらに
R1およびR2の両者がアミノであるかまたはR1がヒドロキ
シ、R2がアミノ、R3がアルキルもしくは水素、R7が水素
である場合には、R4およびR5はいずれもハロである式
(I)の化合物またはその酸付加塩を提供する。
がつて本発明は、R1〜R8は先に定義したとおりである
が、R4〜R8の少なくとも1個は水素以外であり、さらに
R1およびR2の両者がアミノであるかまたはR1がヒドロキ
シ、R2がアミノ、R3がアルキルもしくは水素、R7が水素
である場合には、R4およびR5はいずれもハロである式
(I)の化合物またはその酸付加塩を提供する。
本発明の他の新規化合物には、式(I)においてR1〜
R3およびR8は先に定義したとおりであり、R4及びR5の1
つは水素以外のものであり、R7はハロ、アルキル、パー
ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルチ
オ、S(O)n−アルキルまたはSO2NR′R″である化合物が
ある。
R3およびR8は先に定義したとおりであり、R4及びR5の1
つは水素以外のものであり、R7はハロ、アルキル、パー
ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルチ
オ、S(O)n−アルキルまたはSO2NR′R″である化合物が
ある。
本発明の第三の群の新規化合物は、式(I)において
R1がモルホリノ、ピペラジニル、N−アルキルピペラジ
ニル、N,N−ジアルキルアミノ、N−アルキルアミノま
たはアルキルチオであり、R2〜R8は先に定義したとおり
の化合物である。
R1がモルホリノ、ピペラジニル、N−アルキルピペラジ
ニル、N,N−ジアルキルアミノ、N−アルキルアミノま
たはアルキルチオであり、R2〜R8は先に定義したとおり
の化合物である。
本発明の第四群の新規化合物は、式(I)においてR1
およびR2は先に定義したとおりであり、R3はアルコキ
シ、アルキルチオ、または1個もしくは2個以上のハロ
基で置換されたアルキルであるか、あるいは基CH2X(式
中Xはアルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキ
ルオキシ、アルキルオキシまたはヒドロキシである)で
あり、R4〜R6は互いに同種または異種であつて、それぞ
れ水素、ハロ、パーハロアルキル、シアノ、ニトロ、ア
ミノまたはアルキルチオから選ばれ、R7はハロ、アルキ
ル、パーハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、また
は基SO2N(R)2(式中Rはアルキルである)であ
り、R8は水素またはハロである化合物である。
およびR2は先に定義したとおりであり、R3はアルコキ
シ、アルキルチオ、または1個もしくは2個以上のハロ
基で置換されたアルキルであるか、あるいは基CH2X(式
中Xはアルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキ
ルオキシ、アルキルオキシまたはヒドロキシである)で
あり、R4〜R6は互いに同種または異種であつて、それぞ
れ水素、ハロ、パーハロアルキル、シアノ、ニトロ、ア
ミノまたはアルキルチオから選ばれ、R7はハロ、アルキ
ル、パーハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、また
は基SO2N(R)2(式中Rはアルキルである)であ
り、R8は水素またはハロである化合物である。
本発明の第五群の新規化合物は、式(I)においてR1
およびR2ならびにR4〜R8は先に定義したとおりであり、
R3はアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシまたはアルキルチオである化合物である。
およびR2ならびにR4〜R8は先に定義したとおりであり、
R3はアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシまたはアルキルチオである化合物である。
本発明の好ましい新規化合物には以下の化合物が包含
される。番号は以下に示す実施例の番号に対応する。
される。番号は以下に示す実施例の番号に対応する。
1.4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリ
フルオロメチルピリミジン 2.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジン 3.4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジン 4.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−トリフルオロメチルピリミジン 5.2,4−ジアミノ−5−(4−ニトロ−2,3,5−トリクロ
ロフエニル)ピリミジン 6.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メチルピリミジン 7.4−アミノ−2−N−モルホリノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)−6−トリフルオロメチルピリミジン 8.4−アミノ−2−N,N−ジメチルアミノ−5−(2,3,5
−トリクロロフエニル)−6−トリフルオロメチルピリ
ミジン 9.4−アミノ−2−モルホリノ−N−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)ピリミジン 10.4−アミノ−2−N,N−ジメチルアミノ−5−(2,3,5
−トリクロロフエニル)ピリミジン 11.4−アミノ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
ピリミジン 14.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン 15.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−メチルピリミジン 16.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−メトキシメチルピリミジン 25.2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン 26.6−ベンジルオキシメチル−2,4−ジアミノ−5−
(2,4−ジクロロフエニル)ピリミジン 27.2−N−メチルピペラジニル−4−アミノ−5−(2,
4−ジクロロフエニル)ピリミジン 28.2,4−ジアミノ−5−(2,5−ジクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン 29.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニ
ル)ピリミジン 36.4−アミノ−5−(3,5−ジクロロフエニル)−6−
メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリ
ミジン 58.4−アミノ−2−N−エチルアミノ−5−(2,3,5−
トリクロロフエニル)ピリミジン 79.4−アミノ−2−N−メチルアミノ−5−(2,3,5−
トリクロロフエニル)ピリミジンまたはそれらの酸付加
塩 式(I)の化合物の適当な酸付加塩には、有機酸およ
び無機酸の両者で形成される塩が包含される。これらの
酸付加塩は通常、医薬的に許容されるものである。すな
わち、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエ
ン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハ
ク酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、オキザロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸
から形成される塩が含まれる。これらの塩は、遊離塩基
として化合物を適当な酸と反応させることによつて製造
できる。
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリ
フルオロメチルピリミジン 2.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジン 3.4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジン 4.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−トリフルオロメチルピリミジン 5.2,4−ジアミノ−5−(4−ニトロ−2,3,5−トリクロ
ロフエニル)ピリミジン 6.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メチルピリミジン 7.4−アミノ−2−N−モルホリノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)−6−トリフルオロメチルピリミジン 8.4−アミノ−2−N,N−ジメチルアミノ−5−(2,3,5
−トリクロロフエニル)−6−トリフルオロメチルピリ
ミジン 9.4−アミノ−2−モルホリノ−N−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)ピリミジン 10.4−アミノ−2−N,N−ジメチルアミノ−5−(2,3,5
−トリクロロフエニル)ピリミジン 11.4−アミノ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
ピリミジン 14.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン 15.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−メチルピリミジン 16.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−メトキシメチルピリミジン 25.2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン 26.6−ベンジルオキシメチル−2,4−ジアミノ−5−
(2,4−ジクロロフエニル)ピリミジン 27.2−N−メチルピペラジニル−4−アミノ−5−(2,
4−ジクロロフエニル)ピリミジン 28.2,4−ジアミノ−5−(2,5−ジクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン 29.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニ
ル)ピリミジン 36.4−アミノ−5−(3,5−ジクロロフエニル)−6−
メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリ
ミジン 58.4−アミノ−2−N−エチルアミノ−5−(2,3,5−
トリクロロフエニル)ピリミジン 79.4−アミノ−2−N−メチルアミノ−5−(2,3,5−
トリクロロフエニル)ピリミジンまたはそれらの酸付加
塩 式(I)の化合物の適当な酸付加塩には、有機酸およ
び無機酸の両者で形成される塩が包含される。これらの
酸付加塩は通常、医薬的に許容されるものである。すな
わち、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエ
ン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハ
ク酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、オキザロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸
から形成される塩が含まれる。これらの塩は、遊離塩基
として化合物を適当な酸と反応させることによつて製造
できる。
式(I)の化合物はその化学物質のまま投与すること
もできるが、それらは医薬組成物として提供することが
好ましい。本発明の組成物は、上に定義した式(I)の
新規化合物またはその医薬的に許容される塩と、それに
対する1種または2種以上の許容される担体および所望
により他の治療成分とからなる。担体は、組成物中の他
成分と適合性であつて、しかもその受容者に有害でない
という意味で「許容される」ものでなければならない。
もできるが、それらは医薬組成物として提供することが
好ましい。本発明の組成物は、上に定義した式(I)の
新規化合物またはその医薬的に許容される塩と、それに
対する1種または2種以上の許容される担体および所望
により他の治療成分とからなる。担体は、組成物中の他
成分と適合性であつて、しかもその受容者に有害でない
という意味で「許容される」ものでなければならない。
組成物には、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内およ
び静脈内を包含する)、経直腸および局所(経皮、経頬
および舌下)投与に適当な組成物が包含されるが、最も
適当な経路はたとえば受容者の状態および障害によつて
決まる。組成物は単位剤形として提供されるのが便利で
あり、製薬技術分野においてよく知られている任意の方
法で製造できる。すべての方法が、式(1)の化合物ま
たはその医薬的に許容される酸付加塩(「活性成分」)
を1種または2種以上の補助成分から構成される担体と
配合する工程を包含する。一般的に、組成物は、活性成
分を液体担体もしくは微粉末固体担体またはその両者を
均一かつ緊密に配合し、ついで必要に応じて生成物を所
望の組成物に成型することによつて製造される。
び静脈内を包含する)、経直腸および局所(経皮、経頬
および舌下)投与に適当な組成物が包含されるが、最も
適当な経路はたとえば受容者の状態および障害によつて
決まる。組成物は単位剤形として提供されるのが便利で
あり、製薬技術分野においてよく知られている任意の方
法で製造できる。すべての方法が、式(1)の化合物ま
たはその医薬的に許容される酸付加塩(「活性成分」)
を1種または2種以上の補助成分から構成される担体と
配合する工程を包含する。一般的に、組成物は、活性成
分を液体担体もしくは微粉末固体担体またはその両者を
均一かつ緊密に配合し、ついで必要に応じて生成物を所
望の組成物に成型することによつて製造される。
経口投与に適当な本発明の組成物は、粉末もしくは顆
粒、水性液体もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁
液、または水中油型液体乳化液もしくは油中水型液体乳
化液として、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプ
セル、カシユーまたは錠剤のような不連続単位として提
供することができる。活性成分は丸剤、舐剤またはペー
スト剤とすることもできる。
粒、水性液体もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁
液、または水中油型液体乳化液もしくは油中水型液体乳
化液として、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプ
セル、カシユーまたは錠剤のような不連続単位として提
供することができる。活性成分は丸剤、舐剤またはペー
スト剤とすることもできる。
錠剤は、所望により1種または2種以上の補助成分と
ともに圧縮または鋳型成型することによつて製造でき
る。圧縮錠剤は、活性成分を、所望により結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合
した粉末または顆粒のような流動性形態として適当な機
械によつて圧縮し製造できる。鋳型成型錠剤は、不活性
液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を適当な
機械によつて成型して製造できる。錠剤は所望によりコ
ーテイングまたは割線を施してもよく、また組成物中の
活性成分の徐放または制御放出が達成されるように製剤
化することもできる。
ともに圧縮または鋳型成型することによつて製造でき
る。圧縮錠剤は、活性成分を、所望により結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合
した粉末または顆粒のような流動性形態として適当な機
械によつて圧縮し製造できる。鋳型成型錠剤は、不活性
液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を適当な
機械によつて成型して製造できる。錠剤は所望によりコ
ーテイングまたは割線を施してもよく、また組成物中の
活性成分の徐放または制御放出が達成されるように製剤
化することもできる。
非経口投与用組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤
および組成物を受容者の血液と等張にする溶質を含有し
ていてもよい水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに
懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非
水性滅菌懸濁液が包含される。組成物は、単位用量また
は多重用量容器、たとえば密閉アンプルおよびバイアル
中に充填して提供されてもよいし、または使用直前に滅
菌液体担体たとえば注射用水を添加するだけでよい凍結
乾燥状態で保存することもできる。用時調製注射溶液ま
たは懸濁液は上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤
から製造することもできる。
および組成物を受容者の血液と等張にする溶質を含有し
ていてもよい水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに
懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非
水性滅菌懸濁液が包含される。組成物は、単位用量また
は多重用量容器、たとえば密閉アンプルおよびバイアル
中に充填して提供されてもよいし、または使用直前に滅
菌液体担体たとえば注射用水を添加するだけでよい凍結
乾燥状態で保存することもできる。用時調製注射溶液ま
たは懸濁液は上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤
から製造することもできる。
経直腸投与用組成物は通常の担体たとえばココア脂ま
たはポリエチレングリコールを用いた坐剤として提供す
ることができる。
たはポリエチレングリコールを用いた坐剤として提供す
ることができる。
口腔内にたとえば経頬または舌下用として局所投与す
る組成物には、庶糖およびアカシアもしくはトラガント
ゴムのような矯味基剤中に活性成分を加えたロゼンジ、
ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは庶糖およびア
カシアゴムのような基剤中に活性成分を加えたトローチ
が包含される。
る組成物には、庶糖およびアカシアもしくはトラガント
ゴムのような矯味基剤中に活性成分を加えたロゼンジ、
ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは庶糖およびア
カシアゴムのような基剤中に活性成分を加えたトローチ
が包含される。
好ましい単位剤形組成物は、活性成分の以下に述べる
ような有効用量またはその適当な分画を含有する組成物
である。
ような有効用量またはその適当な分画を含有する組成物
である。
とくに上述した成分に加えて、本発明の組成物には、
特定の組成物に関連して慣用される他の成分、たとえば
経口投与に適当な組成物の場合には矯味剤を含有させる
ことができる。
特定の組成物に関連して慣用される他の成分、たとえば
経口投与に適当な組成物の場合には矯味剤を含有させる
ことができる。
不連続単位として提供される錠剤または他の剤形は、
式(I)の化合物のその投与量で有効な量またはその倍
数、たとえば5mg〜500mg、通常は約10mg〜250mgを含有
させるのが便利である。
式(I)の化合物のその投与量で有効な量またはその倍
数、たとえば5mg〜500mg、通常は約10mg〜250mgを含有
させるのが便利である。
式(I)の化合物は、経口投与または注射(腸管外も
しくは皮下)によつてCNS障害または疾患の処置に使用
するのが好ましい。患者に投与する化合物の正確な量は
担当の医師によつて決定されるものである。しかしなが
ら、採用される用量は、患者の年齢および性別、処置さ
れる障害の正確な診断およびその重症度を含む多数の因
子に依存する。すなわち、たとえばてんかん患者の処置
の場合にはその用量範囲は、卒中後の患者の脳虚血傷害
の緩和のための処置の場合に比べて有意に低くなると考
えられる。また、投与経路も状態およびその重篤度に依
存して変動させるのが適当である。
しくは皮下)によつてCNS障害または疾患の処置に使用
するのが好ましい。患者に投与する化合物の正確な量は
担当の医師によつて決定されるものである。しかしなが
ら、採用される用量は、患者の年齢および性別、処置さ
れる障害の正確な診断およびその重症度を含む多数の因
子に依存する。すなわち、たとえばてんかん患者の処置
の場合にはその用量範囲は、卒中後の患者の脳虚血傷害
の緩和のための処置の場合に比べて有意に低くなると考
えられる。また、投与経路も状態およびその重篤度に依
存して変動させるのが適当である。
式(I)の化合物は、経口的にまたは注射によつて、
1日に0.1〜30mg/kgの用量で投与できる。ヒト成人に対
する用量範囲は一般に8〜2,400mg/日、好ましくは35〜
1,050mg/日である。式(I)のある化合物は長時間作用
型であり、最初の日には初期用量の70〜2,400mgを投与
し、翌日以降は20〜1,200mgの低用量を投与するのが有
利な場合もある。
1日に0.1〜30mg/kgの用量で投与できる。ヒト成人に対
する用量範囲は一般に8〜2,400mg/日、好ましくは35〜
1,050mg/日である。式(I)のある化合物は長時間作用
型であり、最初の日には初期用量の70〜2,400mgを投与
し、翌日以降は20〜1,200mgの低用量を投与するのが有
利な場合もある。
このような長時間作用型の化合物の例としては、 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−トリフルオロメチルピリミジン 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリ
フルオロメチルピリミジン、および 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリミジン がある。
−6−トリフルオロメチルピリミジン 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリ
フルオロメチルピリミジン、および 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリミジン がある。
長時間作用型化合物は、臨床的には管理が容易なので
有利である。慢性疾患の場合には、点滴によらないで投
与が可能であり、直接的な医療介助を最小限にすること
ができる。また、急性状態では、毎日の投与回数を少な
くすることができ、患者のコンプライアイスは改善され
る。逆に、たとえば、 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジンのような短時間作用化
合物は、中枢神経系から急速に消失するので、臨床医は
その化合物の薬理作用をきわめて正確に制御することが
できるようになる。
有利である。慢性疾患の場合には、点滴によらないで投
与が可能であり、直接的な医療介助を最小限にすること
ができる。また、急性状態では、毎日の投与回数を少な
くすることができ、患者のコンプライアイスは改善され
る。逆に、たとえば、 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジンのような短時間作用化
合物は、中枢神経系から急速に消失するので、臨床医は
その化合物の薬理作用をきわめて正確に制御することが
できるようになる。
本発明の化合物は、本技術分野で公知の類似化合物の
製造方法として知られている任意の方法で製造すること
ができる(たとえばJACS,73:3763〜3770、1951参照)。
製造方法として知られている任意の方法で製造すること
ができる(たとえばJACS,73:3763〜3770、1951参照)。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその酸付加塩
を製造するにあたり、式(II) (式中、R3〜R8は先に定義したとおりであり、Lは離脱
基であり、Yはシアノまたはカルボキシ、カルボニルも
しくはアルコキシカルボニルである)で示される化合物
を式(III) (式中R1は先に定義したとおりである)で示される化合
物またはその塩と反応させ、式(I)の化合物を遊離塩
基またはその酸付加塩として単離し、所望により塩基を
酸付加塩にもしくは他の酸付加塩に、または式(I)の
他の化合物もしくはその酸付加塩に変換することを特徴
とする製造方法を提供する。
を製造するにあたり、式(II) (式中、R3〜R8は先に定義したとおりであり、Lは離脱
基であり、Yはシアノまたはカルボキシ、カルボニルも
しくはアルコキシカルボニルである)で示される化合物
を式(III) (式中R1は先に定義したとおりである)で示される化合
物またはその塩と反応させ、式(I)の化合物を遊離塩
基またはその酸付加塩として単離し、所望により塩基を
酸付加塩にもしくは他の酸付加塩に、または式(I)の
他の化合物もしくはその酸付加塩に変換することを特徴
とする製造方法を提供する。
式(III)のある種の化合物例えばR1がヒドロキシで
ある化合物は対応する互変異性形として存在できること
を理解すべきである。
ある化合物は対応する互変異性形として存在できること
を理解すべきである。
式(I)の化合物の相互変換の例としては、上記方法
の生成物においてR1、R2またはR3の1つがヒドロキシで
ある場合、この化合物は、たとえばビルスマイヤー・ハ
ークの試薬またはオキシ塩化リン(POCl3)を用いて相
当するハロ化合物にハロゲン化できる。この化合物はさ
らに適当な溶媒たとえばエタノールのようなアルカノー
ル中で適当なアルキルチオレートと反応させてR1、R2も
しくはR3がアルキルチオである式(I)の化合物または
適当なアミノ化合物と反応させて相当するアミノ化合物
(R1、R2またはR3がNR′R″である)に変換できるし、
あるいは適当なアルコキシドと反応させてR1、R2または
R3がアルコキシである化合物に変換することができる。
の生成物においてR1、R2またはR3の1つがヒドロキシで
ある場合、この化合物は、たとえばビルスマイヤー・ハ
ークの試薬またはオキシ塩化リン(POCl3)を用いて相
当するハロ化合物にハロゲン化できる。この化合物はさ
らに適当な溶媒たとえばエタノールのようなアルカノー
ル中で適当なアルキルチオレートと反応させてR1、R2も
しくはR3がアルキルチオである式(I)の化合物または
適当なアミノ化合物と反応させて相当するアミノ化合物
(R1、R2またはR3がNR′R″である)に変換できるし、
あるいは適当なアルコキシドと反応させてR1、R2または
R3がアルコキシである化合物に変換することができる。
式(I)においてR4〜R8の1つがニトロである化合物
を所望の場合は、式(I)においてR4〜R8の1つが水素
である相当する化合物から、標準的なニトロ化条件たと
えば硫酸と硝酸カリウムを用いて製造でき、さらに標準
的な還元手段たとえばPtO2、AcOH、H2を用いて相当する
アミノ化合物に変換できる。
を所望の場合は、式(I)においてR4〜R8の1つが水素
である相当する化合物から、標準的なニトロ化条件たと
えば硫酸と硝酸カリウムを用いて製造でき、さらに標準
的な還元手段たとえばPtO2、AcOH、H2を用いて相当する
アミノ化合物に変換できる。
アミノまたはハロ化合物は、標準的変換によりたとえ
ばジアゾニウム塩を経由して、先に定義したようなR4〜
R8にさらに変換できることも当然である。R3がアルキル
である場合には、これは酢酸のような適当な溶媒中で適
当なハロゲンまたはN−ハロスクシンイミド(NXS)と
反応させてパーハロアルキルまたはハロゲン化アルキル
残基に変換することができる。
ばジアゾニウム塩を経由して、先に定義したようなR4〜
R8にさらに変換できることも当然である。R3がアルキル
である場合には、これは酢酸のような適当な溶媒中で適
当なハロゲンまたはN−ハロスクシンイミド(NXS)と
反応させてパーハロアルキルまたはハロゲン化アルキル
残基に変換することができる。
R3がCH(OEt)2である化合物は希酸で加水分解して相当
するアルデヒドに変換でき、ついで標準的還元剤(たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、NaBH4)により相当する
アルコールに還元するか、相当するオキシム(エタノー
ル中ヒドロキシルアミン塩酸塩により)に変換すること
ができる。このオキシムは次にたとえば無水トリフクオ
ロ酢酸(TFAA)を用いて相当するシアノ化合物に変換で
き、ついで濃硫酸を用いて相当するアミノ化合物に変換
できる。また、アルデヒドはKMnO4(過マンガン酸カリ
ウム)で酸化して相当する酸を得、次にこれをアルコー
ルと反応させて相当するエステルを得ることができる。
するアルデヒドに変換でき、ついで標準的還元剤(たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、NaBH4)により相当する
アルコールに還元するか、相当するオキシム(エタノー
ル中ヒドロキシルアミン塩酸塩により)に変換すること
ができる。このオキシムは次にたとえば無水トリフクオ
ロ酢酸(TFAA)を用いて相当するシアノ化合物に変換で
き、ついで濃硫酸を用いて相当するアミノ化合物に変換
できる。また、アルデヒドはKMnO4(過マンガン酸カリ
ウム)で酸化して相当する酸を得、次にこれをアルコー
ルと反応させて相当するエステルを得ることができる。
上記方法の生成物のR3が基CH2OR(式中Rはアルキル
またはアリールアルキルである)である場合、この生成
物はたとえば酢酸中HXと反応させてR3がCH2X(式中Xは
ハロである)である化合物に変換でき、これはさらに、
たとえばナトリウムシアニドおよびDMFと処理して相当
するシアノ化合物へ、たとえばフツ化セシウム(CsF)
で処理してフルオロメチル化合物へ、また適当なアミン
と反応させて基CH2NR′R″を有する化合物に変換する
ことができる。また、基CH2ORはたとえばMe3SiIで脱ア
ルキル化して相当するアルコールを得ることができる
し、これをさらにジエチルアミノサルフアートリフルオ
リド(DAST)によつてフルオロメチルに変換することが
できる。
またはアリールアルキルである)である場合、この生成
物はたとえば酢酸中HXと反応させてR3がCH2X(式中Xは
ハロである)である化合物に変換でき、これはさらに、
たとえばナトリウムシアニドおよびDMFと処理して相当
するシアノ化合物へ、たとえばフツ化セシウム(CsF)
で処理してフルオロメチル化合物へ、また適当なアミン
と反応させて基CH2NR′R″を有する化合物に変換する
ことができる。また、基CH2ORはたとえばMe3SiIで脱ア
ルキル化して相当するアルコールを得ることができる
し、これをさらにジエチルアミノサルフアートリフルオ
リド(DAST)によつてフルオロメチルに変換することが
できる。
R3〜R8がアルキルチオ基を含有する場合には、これ
は、たとえばMCPBA(メタクロロ過安息香酸)を用いて
相当するスルホキシドおよびスルホンに酸化することが
できる。
は、たとえばMCPBA(メタクロロ過安息香酸)を用いて
相当するスルホキシドおよびスルホンに酸化することが
できる。
本技術分野の熟練者によれば標準的な方法を用い、必
要に応じて他の相互変換も可能なことは自明である。
要に応じて他の相互変換も可能なことは自明である。
適当な離脱基(L)の例としては、C1〜4アルコキ
シ、ハロ、上述したようなNR′R″たとえばアニリノ、
モルホリノ、C1〜4アルキルアミノ、ベンジルアミ
ノ、またはアルキルチオを挙げることができる。式(II
I)においては、R1はヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオまたは先に定義したような基NR′R″であること
が好ましい。R1はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ピペラジニルまたはN−メチルピペラジニルで
あることがとくに有利である。
シ、ハロ、上述したようなNR′R″たとえばアニリノ、
モルホリノ、C1〜4アルキルアミノ、ベンジルアミ
ノ、またはアルキルチオを挙げることができる。式(II
I)においては、R1はヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオまたは先に定義したような基NR′R″であること
が好ましい。R1はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ピペラジニルまたはN−メチルピペラジニルで
あることがとくに有利である。
式(I)および(II)の化合物の反応は、非水性溶媒
たとえばエタノールのようなアルカノール中、加温下
(例えば50−110℃)で塩基中で好ましくはアルカノオ
キサイド中で、好ましくは還流下、塩基としてナトリウ
ムエトキシドを用いて実施される。
たとえばエタノールのようなアルカノール中、加温下
(例えば50−110℃)で塩基中で好ましくはアルカノオ
キサイド中で、好ましくは還流下、塩基としてナトリウ
ムエトキシドを用いて実施される。
別法として、式(I)の化合物またはその酸付加塩は
また、式(III)の化合物と式(IV) (式中、R3〜R8およびYは先に定義したとおりである)
で示される化合物を反応させることによつても製造でき
る。反応は好ましくは、非水性溶媒たとえばエタノール
のようなアルカノール中、加温下好ましくは還流下に行
われる。
また、式(III)の化合物と式(IV) (式中、R3〜R8およびYは先に定義したとおりである)
で示される化合物を反応させることによつても製造でき
る。反応は好ましくは、非水性溶媒たとえばエタノール
のようなアルカノール中、加温下好ましくは還流下に行
われる。
式(IV)の化合物は本技術分野において公知の方法に
よつて製造できる(JACS、73:3763〜3770、1951)。
よつて製造できる(JACS、73:3763〜3770、1951)。
式(II)の化合物は本技術分野において公知の方法に
より(JACS、前出)、たとえば式(IV)の化合物をジア
ゾメタンまたはアルキルオルトエステルと反応させるか
(JACS、74:1310〜1313、1952)、またはアミンと縮合
させることによつて製造できる。
より(JACS、前出)、たとえば式(IV)の化合物をジア
ゾメタンまたはアルキルオルトエステルと反応させるか
(JACS、74:1310〜1313、1952)、またはアミンと縮合
させることによつて製造できる。
式(III)においてR1がピペラジニルまたはアルキル
ピペラジニルである化合物は標準方法により、たとえば
式(III)においてR1がアルキルチオである既知化合物
を適当なアミンたとえばN−メチルピペラジンと反応さ
せることによつて製造できる。この反応は好ましくは水
中、室温で行われる。
ピペラジニルである化合物は標準方法により、たとえば
式(III)においてR1がアルキルチオである既知化合物
を適当なアミンたとえばN−メチルピペラジンと反応さ
せることによつて製造できる。この反応は好ましくは水
中、室温で行われる。
式(I)の化合物はまた、式(V) 〔式中、YおよびR3は先に定義したとおりであり、R10
およびR11はそれぞれアルキルであるかまたは両者で基
(CR2)n(式中nは2〜4であり、RはHまたはアルキル
である)を形成する〕で示される化合物を式(III)の
化合物と反応させることによつても製造できる。とくに
好ましいR1はアミノ、ピペラジニルまたはメチルピペラ
ジニルである。反応は好ましくは非水性溶媒たとえばエ
タノール中、還流下に、塩基としてナトリウムエトキシ
ドを用いて行われる。
およびR11はそれぞれアルキルであるかまたは両者で基
(CR2)n(式中nは2〜4であり、RはHまたはアルキル
である)を形成する〕で示される化合物を式(III)の
化合物と反応させることによつても製造できる。とくに
好ましいR1はアミノ、ピペラジニルまたはメチルピペラ
ジニルである。反応は好ましくは非水性溶媒たとえばエ
タノール中、還流下に、塩基としてナトリウムエトキシ
ドを用いて行われる。
式(I)の化合物はまた、相当するジヒドロピリミジ
ンから、標準的脱水素条件(たとえばJCS、1956、1019
参照)を用いて製造できる。
ンから、標準的脱水素条件(たとえばJCS、1956、1019
参照)を用いて製造できる。
このようなジヒドロピリジンは、式(II)においてR3
〜R8が先に定義したとおりであり、Lが水素である化合
物を、式(III)の化合物と反応させることによつて製
造できる。
〜R8が先に定義したとおりであり、Lが水素である化合
物を、式(III)の化合物と反応させることによつて製
造できる。
以下に掲げる本発明の実施例中で使用される化学物質
およびその他の略号は、本技術分野における標準的なも
のであつて、その意味は次のとおりである。
およびその他の略号は、本技術分野における標準的なも
のであつて、その意味は次のとおりである。
NaBH4 :水素化ホウ素ナトリウム CHCl3 :クロロホルム NaHCO3 :炭酸水素ナトリウム MgSO4 :硫酸マグネシウム PBr3 :三臭化リン DMF :ジメチルホルムアミド KCN :青酸カリ Et2O :ジエチルエーテル NaOEt :ナトリウムエトキシド EtOH :エタノール H2SO4 :硫酸 AcOH :酢酸 MeOH :メタノール N2 :窒素 HCl :塩酸 NaOH :水酸化ナトリウム SiO2 :シリカ DMSO :ジメチルスルホキシド Na :ナトリウム DME :ジメトキシエタン MeI :ヨウ化エチル(ヨードメタン) EtOAc :酢酸エチル CH2Cl2 :ジクロロメタン Et3N :トリエチルアミン MeNH2 :メチルアミン NH4OH :水酸化アンモニウム SOCl2 :塩化チオニル THF :テトラヒドロフラン NaH :水素化ナトリウム CCl4 :四塩化炭素 DHFR :ジヒドロ葉酸レダクターゼ PtO2 :酸化白金(アダムス触媒) NXS :N−ハロスクシンイミド X2 :ハロゲン TFAA :トリフルオロ酢酸 CsF :フツ化セシウム Me3SiI :トリメチルシリルヨージド DAST :ジエチルアミノサルフアートリフルオリド MCPBA :メタクロロ過安息香酸 AIBN :α,α′−アゾイソブチロニトリル〔2,
2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)〕 例1 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリフル
オロメチルピリミジンの製造 1.N−メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素酸塩
の製造 チオ尿素(10.8g)をアセトン(250ml)に50℃で溶解
した。ヨードメタン(10ml)を加え、反応混合物を50℃
で4時間攪拌した。冷却後、溶液をエーテル(1)で
希釈し、メトヨージド塩を濾過し、エーテルで洗浄し、
真空中で乾燥した。収量29.2g、融点113〜115℃。この
メトヨージド塩(5g)を水(30ml)に溶解し、N−メチ
ルピペラジンを加えた。この溶液を室温で窒素を通じな
がら24時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物
をエタノールに懸濁し、濾過し、真空中で乾燥した。4.
98g、融点230〜242℃ 2.2,3,5−トリクロロベンジルアルコールの製造 2,3,5−トリクロロベンズアルデヒド(Aldrich、50
g)のエタノール(1.0l)中溶液に室温でNaBH4(7.00
g)を加え、生成した混合物を3.5時間攪拌した。水で反
応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させたのち、残留物
をCHCl3と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させると、白色固体が残留した。43.00g、融点90〜
93℃ 3.2,3,5−トリクロロベンジルブロミドの製造 前記アルコールのベンゼン(400ml)中溶液にN2気相
下、PBr3(126.58g)を加え、混合物を55〜60℃で3.5時
間攪拌した。冷却後、混合物を砕氷(2l)上に注ぎ、ベ
ンゼン層を分離した。水相をベンゼンで3回洗浄し、ベ
ンゼン抽出液を合して飽和NaHCO3溶液および水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると褐
色がかつた液体が残り、放置すると固化した。37.53g、
融点40〜42℃ 4.2,3,5−トリクロロフエニルアセトニトリルの製造 前記ブロミドをDMF(130ml)/水(86.67ml)中に0
℃で懸濁し、KCN(12.99g)を少量ずつ加えた。30〜35
°で3時間攪拌したのち、懸濁液を水で希釈し、Et2Oで
抽出した。エーテル抽出液を合して水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリ
カゲル上クロマトグラフイーに付し、ヘキサン〜20%エ
ーテル−ヘキサンで溶出すると所望の生成物が白色固体
として得られた。18.52g、融点60〜62℃ 5.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4,4,4−トリフ
ルオロ−3−オキソブチロニトリルの製造 NaOEt(Na1.04gから)のEtOH(60ml)中溶液に室温で
N2気相下、上記ニトリル(8.40g)ついでトリフルオロ
酢酸エチルエステル(6.57g)を加え、混合物を5時間
還流下に攪拌した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残
留物を水に溶解した。水相をEt2O(捨てる)で洗浄し、
H2SO4で酸性にし、Et2Oで抽出する。Et2O抽出液を合し
て水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると油状物が残つた。これを石油エーテル
と磨砕し、固体を濾過し、乾燥した。固体をトルエンと
共沸蒸留した(5回)。4.89g、融点160〜163℃ 6.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4,4,4−トリフ
ルオロ−3−メトキシブタ−2−エノニトリルの製造 トリフルオロメスチルケトンのEt2O(39.62ml)溶液
に室温で、Et2O(79.62ml)中ジアゾメタン(Diazald8.
55gから)を加え、生成した混合物を室温に一夜放置し
た。ついで過剰のジアゾメタンを真空中、AcOH中に除去
し、残留物をEt2Oに溶解し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、溶媒を真空中で除去すると帯褐色の油状物5.20gが
得られた。
2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)〕 例1 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリフル
オロメチルピリミジンの製造 1.N−メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素酸塩
の製造 チオ尿素(10.8g)をアセトン(250ml)に50℃で溶解
した。ヨードメタン(10ml)を加え、反応混合物を50℃
で4時間攪拌した。冷却後、溶液をエーテル(1)で
希釈し、メトヨージド塩を濾過し、エーテルで洗浄し、
真空中で乾燥した。収量29.2g、融点113〜115℃。この
メトヨージド塩(5g)を水(30ml)に溶解し、N−メチ
ルピペラジンを加えた。この溶液を室温で窒素を通じな
がら24時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物
をエタノールに懸濁し、濾過し、真空中で乾燥した。4.
98g、融点230〜242℃ 2.2,3,5−トリクロロベンジルアルコールの製造 2,3,5−トリクロロベンズアルデヒド(Aldrich、50
g)のエタノール(1.0l)中溶液に室温でNaBH4(7.00
g)を加え、生成した混合物を3.5時間攪拌した。水で反
応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させたのち、残留物
をCHCl3と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させると、白色固体が残留した。43.00g、融点90〜
93℃ 3.2,3,5−トリクロロベンジルブロミドの製造 前記アルコールのベンゼン(400ml)中溶液にN2気相
下、PBr3(126.58g)を加え、混合物を55〜60℃で3.5時
間攪拌した。冷却後、混合物を砕氷(2l)上に注ぎ、ベ
ンゼン層を分離した。水相をベンゼンで3回洗浄し、ベ
ンゼン抽出液を合して飽和NaHCO3溶液および水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると褐
色がかつた液体が残り、放置すると固化した。37.53g、
融点40〜42℃ 4.2,3,5−トリクロロフエニルアセトニトリルの製造 前記ブロミドをDMF(130ml)/水(86.67ml)中に0
℃で懸濁し、KCN(12.99g)を少量ずつ加えた。30〜35
°で3時間攪拌したのち、懸濁液を水で希釈し、Et2Oで
抽出した。エーテル抽出液を合して水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリ
カゲル上クロマトグラフイーに付し、ヘキサン〜20%エ
ーテル−ヘキサンで溶出すると所望の生成物が白色固体
として得られた。18.52g、融点60〜62℃ 5.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4,4,4−トリフ
ルオロ−3−オキソブチロニトリルの製造 NaOEt(Na1.04gから)のEtOH(60ml)中溶液に室温で
N2気相下、上記ニトリル(8.40g)ついでトリフルオロ
酢酸エチルエステル(6.57g)を加え、混合物を5時間
還流下に攪拌した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残
留物を水に溶解した。水相をEt2O(捨てる)で洗浄し、
H2SO4で酸性にし、Et2Oで抽出する。Et2O抽出液を合し
て水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると油状物が残つた。これを石油エーテル
と磨砕し、固体を濾過し、乾燥した。固体をトルエンと
共沸蒸留した(5回)。4.89g、融点160〜163℃ 6.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4,4,4−トリフ
ルオロ−3−メトキシブタ−2−エノニトリルの製造 トリフルオロメスチルケトンのEt2O(39.62ml)溶液
に室温で、Et2O(79.62ml)中ジアゾメタン(Diazald8.
55gから)を加え、生成した混合物を室温に一夜放置し
た。ついで過剰のジアゾメタンを真空中、AcOH中に除去
し、残留物をEt2Oに溶解し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、溶媒を真空中で除去すると帯褐色の油状物5.20gが
得られた。
7.4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリ
フルオロメチルピリミジンの製造 EtOH(12.5ml)中NaOEt(Na0.144gから)溶液にN−
メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素酸塩(1.39
g)を加えた。室温で10分間攪拌したのち上記中間体
(0.85g)のEtOH(2.5ml)溶液を加え、生成した混合物
を還流下に4.5時間攪拌した。冷却後懸濁液を濾過し、
濾液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグ
ラフイーに付し、CHCl3〜4%MeOH/CHCl3で溶出すると
所望の生成物が得られた。これを石油エーテル(沸点40
〜60℃)とともに磨砕し、真空中で乾燥した。0.56g、
融点127〜129℃ 8.4−アミノ−2−(メチルピペラジン−1−イル)−
5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリフルオ
ロメチルピリミジンメタンスルホン酸塩 前記フエニルピリミジン塩基(9.6g)を無水エタノー
ルに溶解し、0℃に冷却し、メタンスルホン酸(2.14
g、1.62ml)を加えた。室温で2時間攪拌したのち、溶
液を蒸発乾固し、残留物をEt2Oと磨砕し、濾過し、真空
中で乾燥するとベージュ色の固体が得られた。これを水
(500ml)に溶解し、凍結乾燥すると黄褐色の固体10.7g
が残つた。このメタンスルホン酸塩はt−BuOH(30ml)
と磨砕し、濾過し、水に溶解し、再び凍結乾燥すると標
記化合物が灰白色の固体として得られた。8.33g、融点1
45〜147℃ 例2 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−メトキシメチルピリミジンの製造 A.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4−メトキシ−
3−オキソブチロニトリル エタノール(25ml)中ナトリウムエトキシド(ナトリ
ウム1.38gから)の溶液を攪拌、還流しながら、これに
2,3,5−トリクロロフエニルアセトニトリル(11g)およ
びメトキシ酢酸エチルエステル(8.85g)の乾燥DME(25
ml)中混合物を5分間を要した加えた。4時間後、混合
物を氷上で冷却し、酢酸(約6ml)を滴加して酸性に
し、氷水(150ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×100
ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗し、MgSO
4上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体が得られ、これを
少量のエーテルと磨砕して濾過した。8.6g、TLC(19:1C
H2Cl2:MeOH)で均一。
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリ
フルオロメチルピリミジンの製造 EtOH(12.5ml)中NaOEt(Na0.144gから)溶液にN−
メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素酸塩(1.39
g)を加えた。室温で10分間攪拌したのち上記中間体
(0.85g)のEtOH(2.5ml)溶液を加え、生成した混合物
を還流下に4.5時間攪拌した。冷却後懸濁液を濾過し、
濾液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグ
ラフイーに付し、CHCl3〜4%MeOH/CHCl3で溶出すると
所望の生成物が得られた。これを石油エーテル(沸点40
〜60℃)とともに磨砕し、真空中で乾燥した。0.56g、
融点127〜129℃ 8.4−アミノ−2−(メチルピペラジン−1−イル)−
5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−6−トリフルオ
ロメチルピリミジンメタンスルホン酸塩 前記フエニルピリミジン塩基(9.6g)を無水エタノー
ルに溶解し、0℃に冷却し、メタンスルホン酸(2.14
g、1.62ml)を加えた。室温で2時間攪拌したのち、溶
液を蒸発乾固し、残留物をEt2Oと磨砕し、濾過し、真空
中で乾燥するとベージュ色の固体が得られた。これを水
(500ml)に溶解し、凍結乾燥すると黄褐色の固体10.7g
が残つた。このメタンスルホン酸塩はt−BuOH(30ml)
と磨砕し、濾過し、水に溶解し、再び凍結乾燥すると標
記化合物が灰白色の固体として得られた。8.33g、融点1
45〜147℃ 例2 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−メトキシメチルピリミジンの製造 A.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4−メトキシ−
3−オキソブチロニトリル エタノール(25ml)中ナトリウムエトキシド(ナトリ
ウム1.38gから)の溶液を攪拌、還流しながら、これに
2,3,5−トリクロロフエニルアセトニトリル(11g)およ
びメトキシ酢酸エチルエステル(8.85g)の乾燥DME(25
ml)中混合物を5分間を要した加えた。4時間後、混合
物を氷上で冷却し、酢酸(約6ml)を滴加して酸性に
し、氷水(150ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×100
ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗し、MgSO
4上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体が得られ、これを
少量のエーテルと磨砕して濾過した。8.6g、TLC(19:1C
H2Cl2:MeOH)で均一。
B.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジンの製造 前記粗アシルアセトニトリル(8.5g)のエーテル(10
0ml)中懸濁液を氷上で冷却し、アルコールを含まない
エーテル中ジアゾメタン溶液(0.035M)の過剰で処理し
た。1時間後、TLC(19:1CH2Cl2:MeOH)で出発原料は認
められなかつた。この溶液を濃縮すると、褐色の蝋状固
体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
−6−メトキシメチルピリミジンの製造 前記粗アシルアセトニトリル(8.5g)のエーテル(10
0ml)中懸濁液を氷上で冷却し、アルコールを含まない
エーテル中ジアゾメタン溶液(0.035M)の過剰で処理し
た。1時間後、TLC(19:1CH2Cl2:MeOH)で出発原料は認
められなかつた。この溶液を濃縮すると、褐色の蝋状固
体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
エタノール(30ml)中、ナトリウムエトキシド(ナト
リウム0.76gから)の溶液にグアニジン塩酸塩(2.9g)
を加えた。15分後に、粗エノールエーテルのエタノール
(25ml)溶液を加え、混合物を4時間攪拌しながら還流
し、冷却し、濃縮した。残留物を2M NaOH(150ml)と振
盪し、暗色の固体を濾過し、水洗し、風乾し、エタノー
ル(150ml)から再結晶した。5g、融点214〜216℃、TLC
(1:9MeOH:CHCl3)Rf〜0.35 C.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジンエタンサルフエート 前記フエニルピリミジン(2g)をエタノール(75ml)
に懸濁し、攪拌しながら、エタノール(10ml)中エタン
スルホン酸(0.67g)を滴加した。約30分後に溶液は白
濁した。攪拌をさらに1.5時間続け、ついで溶媒を約20m
lに濃縮した。エーテルを加え、固体を濾過し、Et2Oで
洗浄したのち真空中で乾燥した。2.17g、融点265〜268
℃ 例3 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジンメシ
レートの合成 1.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−オキソプロ
ピオニトリルナトリウム塩の製造 エタノール(55ml)中NaOEt(ナトリウム0.803gか
ら)の溶液を氷中で冷却し、窒素下に2,3,5−トリクロ
ロフエニルアセトニトリル(例1.4参照)を加えた。ギ
酸エチル(5.1ml)を加え、混合物を室温で一夜攪拌し
た。さらに2.5時間50℃で攪拌したのち、混合物を冷却
し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエー
テルで磨砕し、濾過し、乾燥した(6.82g)。
リウム0.76gから)の溶液にグアニジン塩酸塩(2.9g)
を加えた。15分後に、粗エノールエーテルのエタノール
(25ml)溶液を加え、混合物を4時間攪拌しながら還流
し、冷却し、濃縮した。残留物を2M NaOH(150ml)と振
盪し、暗色の固体を濾過し、水洗し、風乾し、エタノー
ル(150ml)から再結晶した。5g、融点214〜216℃、TLC
(1:9MeOH:CHCl3)Rf〜0.35 C.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メトキシメチルピリミジンエタンサルフエート 前記フエニルピリミジン(2g)をエタノール(75ml)
に懸濁し、攪拌しながら、エタノール(10ml)中エタン
スルホン酸(0.67g)を滴加した。約30分後に溶液は白
濁した。攪拌をさらに1.5時間続け、ついで溶媒を約20m
lに濃縮した。エーテルを加え、固体を濾過し、Et2Oで
洗浄したのち真空中で乾燥した。2.17g、融点265〜268
℃ 例3 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジンメシ
レートの合成 1.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−オキソプロ
ピオニトリルナトリウム塩の製造 エタノール(55ml)中NaOEt(ナトリウム0.803gか
ら)の溶液を氷中で冷却し、窒素下に2,3,5−トリクロ
ロフエニルアセトニトリル(例1.4参照)を加えた。ギ
酸エチル(5.1ml)を加え、混合物を室温で一夜攪拌し
た。さらに2.5時間50℃で攪拌したのち、混合物を冷却
し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエー
テルで磨砕し、濾過し、乾燥した(6.82g)。
2.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−メトキシア
セトニトリルの製造 前述の固体をDMF(36ml)に溶解し、ヨウ化メチル(2
ml)を加えた。反応容器を密栓したのち、内容物を40℃
で3時間攪拌した。ついで溶媒を蒸発させた。残留物を
水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、粗生成物を赤褐色
油状物として得られ、放置すると固化した(5.04g)。
セトニトリルの製造 前述の固体をDMF(36ml)に溶解し、ヨウ化メチル(2
ml)を加えた。反応容器を密栓したのち、内容物を40℃
で3時間攪拌した。ついで溶媒を蒸発させた。残留物を
水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、粗生成物を赤褐色
油状物として得られ、放置すると固化した(5.04g)。
3.4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジン
の製造 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.21gから)
の溶液にN−メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水
素酸塩(2.06g)(例1.1参照)を加えた。さらに10分間
攪拌したのち、例3.2(1g)の化合物を加え、混合物を
還流下に4時間攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、
ついで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上
溶出液としてCHCl3〜4%MeOH/CHCl3を用いてクロマト
グラフイーにより精製すると、標記化合物が遊離塩基と
して得られた。0.89g、融点162〜164℃ 遊離塩基(0.850g)をついでエタノール(35ml)に溶
解し、氷浴中で冷却した。メタンスルホン酸(0.21g)
を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を次
に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと磨砕し、濾過
し、冷水に溶解し、凍結乾燥すると、標記化合物の塩が
淡緑色の固体として得られた。0.98g、融点143〜146℃ 例4 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジンの合成 EtOH(82ml)中NaOEt(ナトリウム0.88gから)溶液に
グアニジン塩酸塩(2.98g)を加えた。生成した白色の
懸濁液を室温で10分間攪拌した。エノールエーテル(例
1.6)のエタノール(27ml)溶液を加え、得られた混合
物を還流下に4.25時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過
し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上クロ
マトグラフイーに付し、CHCl3〜2%MeOH:CHCl3で溶出
すると所望の生成物が得られ、Et2Oで磨砕し、真空中で
乾燥した。1.78g、融点226〜227℃ 例5 2,4−ジアミノ−5−(4−ニトロ−2,3,5−トリクロロ
フエニル)ピリミジンの製造 例29からの化合物を濃硫酸(2.5ml)に溶解し、硝酸
カリウム(25.8mg)を加え、この溶液を3時間攪拌し
た。ついで溶液を氷上に注ぎ、10N NaOHで塩基性とし
た。生成物を酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4上で
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上クロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出すると、所望
の生成物が得られた。40.7mg、融点293〜295℃ 例6 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−メチルピリミジンの製造 1.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−オキソブチ
ロニトリルの製造 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.68gから)
溶液に、2,3,5−トリクロロフエニルアセトニトリル(5
g)および酢酸エチル(4.43ml)を加えた。混合物を還
流下、窒素気相下に2.5時間加熱した。混合物を室温に
一夜放置した。ついで混合物を濃縮し、残留物を水に溶
解した。水相をエーテルで洗浄し、濃H2SO4で酸性と
し、エーテルで抽出した。抽出液を集め、乾燥し(MgSO
4)、蒸発させた。2.59g、融点134〜135℃ 2.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−メトキシブ
タ−2−エノニトリルの製造 ケトンのエーテル(100ml)溶液に室温でエーテル(5
0ml)中ジアゾメタン(Diazald5.43gから)を加え、得
られた混合物を一夜室温に放置した。ついでエーテルを
留去すると、所望の生成物が残つた。2.45g 3.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メチルピリミジンの製造 エタノール(80ml)中ナトリウムエトキシド(ナトリ
ウム1.01gから)の溶液にグアニジン塩酸塩(3.87g)を
加えた。生成した白色懸濁液を室温で10分間攪拌し、つ
いでエノールエーテル(例6.2)(5.60g)のエタノール
(20ml)溶液に加えた。生成した混合物を窒素下に還流
しながら8時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾
液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラ
フイーに付し、CHCl3〜2%MeOH−CHCl3で溶出すると所
望の生成物が得られた。これをエーテルと磨砕し、真空
中で乾燥した。収量1.07g、融点236〜238℃ 例7 4−アミノ−2−N−モルホリノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)−6−トリフルオロメチルピリミジン
の製造 EtOH(12.5ml)中のNaOEt(Na0.144gから)溶液にモ
ルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩(1.08g)を加え
た(ランカスター合成)。生成した白色懸濁液を室温で
10分間攪拌した。エノールエーテル(0.85g)(例1.6)
のEtOH(2.5ml)溶液を加え、生成した混合物を4.5時
間、還流下に加熱した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液
を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラフ
イーに付しCHCl3で溶出すると所望の生成物が得られ、
これを石油エーテル(沸点40〜60℃)と磨砕し、真空中
で乾燥した。0.47g、融点177〜181℃ 例8 4−アミノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2,
3,5−トリクロロフエニル)−6−トリフルオロメチル
ピリミジンの製造 EtOH(12.5ml)中NaOEt(Na0.144gから)の溶液に1,1
−ジメチルグアニジン硫酸塩(Aldrich)(1.4g)を加
えた。生成した白色懸濁液を室温で10分間攪拌した。2
−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4,4,4−トリフルオ
ロ−3−メトキシブタ−2−エノニトリル(例1.6参
照)(0.85g)のEtOH(2.5ml)溶液を加え、生成した混
合物を還流下に4.5時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾
過し、濾液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロ
マトグラフィーに付しCHCl3で溶出すると所望の生成物
が得られた。0.61g、融点124〜126℃ 例9 4−アミノ−2−N−モルホリノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)ピリミジンの合成 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.21gから)
の溶液にモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩(1.6
g)を加えた。10分間攪拌したのち、例3.2の付加物(1
g)を加え、混合物を4時間、還流下に攪拌した。混合
物を室温に一夜放置し、ついで濾過した。濾液を濃縮
し、残留物をシリカゲル上溶出液としてCHCl3を用いク
ロマトグラフイーで精製すると、所望の生成物が得られ
た。0.73g、融点168〜170℃ 例10 4−アミノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2,
3,5−トリクロロフエニル)ピリミジンの合成 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.21gから)
の溶液に1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩(2.07g)を加
えた。10分間攪拌したのち、例3.2の付加物(1g)を加
え、混合物を還流下に4時間攪拌した。混合物を室温に
一夜放置し、ついで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を
SiO2上CHCl3で溶出してクロマトグラフイーで精製する
と、所望の生成物が得られた。0.69g、融点145〜147℃ 例11 4−アミノ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジン
−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピ
リミジンの合成 エタノール(15ml)中NaOEt(ナトリウム0.16gから)
溶液にN−メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素
酸塩(1.6g)を加えた。10分間攪拌したのち、エタノー
ル(5ml)中例6.2のエノールエーテル(0.82g)を加
え、混合物を還流下に5時間攪拌した。混合物を室温に
一夜放置したのち濾過した。濾液を濃縮し、残留物をSi
O2ゲル上CHCl34%MeOH/CHCl3で溶出してクロマトグラ
フイーにより精製すると、所望の生成物が得られた。0.
31g、融点156〜159℃ 例12 2,4−ジアミノ−6−メチル−5−(2,3,5−トリクロロ
−4−ニトロフエニル)ピリミジンの合成 2,4−ジアミノ−6−メチル−5−(2,3,5−トリクロ
ロフエニル)ピリミジン(0.152g)(例6)を濃硫酸に
溶解し、硝酸カリウム(50mg)を加えた。この溶液を室
温で一夜攪拌し、ついで氷上に注いで0.880アンモニア
で塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合し、
乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をSiO2ゲル上EtO
Ac〜8%MeOH/EtOAcで溶出してクロマトグラフイーで精
製すると、所望の生成物0.13g、融点313〜315℃が得ら
れた。
ル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジン
の製造 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.21gから)
の溶液にN−メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水
素酸塩(2.06g)(例1.1参照)を加えた。さらに10分間
攪拌したのち、例3.2(1g)の化合物を加え、混合物を
還流下に4時間攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、
ついで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上
溶出液としてCHCl3〜4%MeOH/CHCl3を用いてクロマト
グラフイーにより精製すると、標記化合物が遊離塩基と
して得られた。0.89g、融点162〜164℃ 遊離塩基(0.850g)をついでエタノール(35ml)に溶
解し、氷浴中で冷却した。メタンスルホン酸(0.21g)
を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を次
に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと磨砕し、濾過
し、冷水に溶解し、凍結乾燥すると、標記化合物の塩が
淡緑色の固体として得られた。0.98g、融点143〜146℃ 例4 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジンの合成 EtOH(82ml)中NaOEt(ナトリウム0.88gから)溶液に
グアニジン塩酸塩(2.98g)を加えた。生成した白色の
懸濁液を室温で10分間攪拌した。エノールエーテル(例
1.6)のエタノール(27ml)溶液を加え、得られた混合
物を還流下に4.25時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過
し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上クロ
マトグラフイーに付し、CHCl3〜2%MeOH:CHCl3で溶出
すると所望の生成物が得られ、Et2Oで磨砕し、真空中で
乾燥した。1.78g、融点226〜227℃ 例5 2,4−ジアミノ−5−(4−ニトロ−2,3,5−トリクロロ
フエニル)ピリミジンの製造 例29からの化合物を濃硫酸(2.5ml)に溶解し、硝酸
カリウム(25.8mg)を加え、この溶液を3時間攪拌し
た。ついで溶液を氷上に注ぎ、10N NaOHで塩基性とし
た。生成物を酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4上で
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上クロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出すると、所望
の生成物が得られた。40.7mg、融点293〜295℃ 例6 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−メチルピリミジンの製造 1.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−オキソブチ
ロニトリルの製造 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.68gから)
溶液に、2,3,5−トリクロロフエニルアセトニトリル(5
g)および酢酸エチル(4.43ml)を加えた。混合物を還
流下、窒素気相下に2.5時間加熱した。混合物を室温に
一夜放置した。ついで混合物を濃縮し、残留物を水に溶
解した。水相をエーテルで洗浄し、濃H2SO4で酸性と
し、エーテルで抽出した。抽出液を集め、乾燥し(MgSO
4)、蒸発させた。2.59g、融点134〜135℃ 2.2−(2,3,5−トリクロロフエニル)−3−メトキシブ
タ−2−エノニトリルの製造 ケトンのエーテル(100ml)溶液に室温でエーテル(5
0ml)中ジアゾメタン(Diazald5.43gから)を加え、得
られた混合物を一夜室温に放置した。ついでエーテルを
留去すると、所望の生成物が残つた。2.45g 3.2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)
−6−メチルピリミジンの製造 エタノール(80ml)中ナトリウムエトキシド(ナトリ
ウム1.01gから)の溶液にグアニジン塩酸塩(3.87g)を
加えた。生成した白色懸濁液を室温で10分間攪拌し、つ
いでエノールエーテル(例6.2)(5.60g)のエタノール
(20ml)溶液に加えた。生成した混合物を窒素下に還流
しながら8時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾
液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラ
フイーに付し、CHCl3〜2%MeOH−CHCl3で溶出すると所
望の生成物が得られた。これをエーテルと磨砕し、真空
中で乾燥した。収量1.07g、融点236〜238℃ 例7 4−アミノ−2−N−モルホリノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)−6−トリフルオロメチルピリミジン
の製造 EtOH(12.5ml)中のNaOEt(Na0.144gから)溶液にモ
ルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩(1.08g)を加え
た(ランカスター合成)。生成した白色懸濁液を室温で
10分間攪拌した。エノールエーテル(0.85g)(例1.6)
のEtOH(2.5ml)溶液を加え、生成した混合物を4.5時
間、還流下に加熱した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液
を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラフ
イーに付しCHCl3で溶出すると所望の生成物が得られ、
これを石油エーテル(沸点40〜60℃)と磨砕し、真空中
で乾燥した。0.47g、融点177〜181℃ 例8 4−アミノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2,
3,5−トリクロロフエニル)−6−トリフルオロメチル
ピリミジンの製造 EtOH(12.5ml)中NaOEt(Na0.144gから)の溶液に1,1
−ジメチルグアニジン硫酸塩(Aldrich)(1.4g)を加
えた。生成した白色懸濁液を室温で10分間攪拌した。2
−(2,3,5−トリクロロフエニル)−4,4,4−トリフルオ
ロ−3−メトキシブタ−2−エノニトリル(例1.6参
照)(0.85g)のEtOH(2.5ml)溶液を加え、生成した混
合物を還流下に4.5時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾
過し、濾液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロ
マトグラフィーに付しCHCl3で溶出すると所望の生成物
が得られた。0.61g、融点124〜126℃ 例9 4−アミノ−2−N−モルホリノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフエニル)ピリミジンの合成 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.21gから)
の溶液にモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩(1.6
g)を加えた。10分間攪拌したのち、例3.2の付加物(1
g)を加え、混合物を4時間、還流下に攪拌した。混合
物を室温に一夜放置し、ついで濾過した。濾液を濃縮
し、残留物をシリカゲル上溶出液としてCHCl3を用いク
ロマトグラフイーで精製すると、所望の生成物が得られ
た。0.73g、融点168〜170℃ 例10 4−アミノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2,
3,5−トリクロロフエニル)ピリミジンの合成 エタノール(20ml)中NaOEt(ナトリウム0.21gから)
の溶液に1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩(2.07g)を加
えた。10分間攪拌したのち、例3.2の付加物(1g)を加
え、混合物を還流下に4時間攪拌した。混合物を室温に
一夜放置し、ついで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を
SiO2上CHCl3で溶出してクロマトグラフイーで精製する
と、所望の生成物が得られた。0.69g、融点145〜147℃ 例11 4−アミノ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジン
−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピ
リミジンの合成 エタノール(15ml)中NaOEt(ナトリウム0.16gから)
溶液にN−メチルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素
酸塩(1.6g)を加えた。10分間攪拌したのち、エタノー
ル(5ml)中例6.2のエノールエーテル(0.82g)を加
え、混合物を還流下に5時間攪拌した。混合物を室温に
一夜放置したのち濾過した。濾液を濃縮し、残留物をSi
O2ゲル上CHCl34%MeOH/CHCl3で溶出してクロマトグラ
フイーにより精製すると、所望の生成物が得られた。0.
31g、融点156〜159℃ 例12 2,4−ジアミノ−6−メチル−5−(2,3,5−トリクロロ
−4−ニトロフエニル)ピリミジンの合成 2,4−ジアミノ−6−メチル−5−(2,3,5−トリクロ
ロフエニル)ピリミジン(0.152g)(例6)を濃硫酸に
溶解し、硝酸カリウム(50mg)を加えた。この溶液を室
温で一夜攪拌し、ついで氷上に注いで0.880アンモニア
で塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合し、
乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をSiO2ゲル上EtO
Ac〜8%MeOH/EtOAcで溶出してクロマトグラフイーで精
製すると、所望の生成物0.13g、融点313〜315℃が得ら
れた。
例13 4−アミノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)−6−メチ
ル−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジンの
合成 エタノール(15ml)中NaOEt(ナトリウム0.16gから)
溶液に1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩(1.6g)を加え
た。10分間攪拌したのち、エタノール(5ml)中例6.2、
のエノールエーテル(0.82g)を加え、混合物を還流下
に5時間攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、ついで
濾過した。濾液を濃縮し、残留物をSiO2ゲル上CHCl3で
溶出してクロマトグラフイーにより精製すると、所望の
精製物が得られた。54mg、融点151〜153℃ 例14 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
トリフルオロメチルピリミジンの合成 1.2,3−ジクロロベンジルアルコールの製造 2,3−ジクロロベンズアルデヒド(Aldrich、50g)の
アルコール(800ml)中溶液に室温でNaBH4(8.54g)を
加え、生成した混合物を1.5時間攪拌した。水を加えて
反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させたのち、残留
物をCHCl3と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を食塩
水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させると白色の固体が残つた。48.38g、融点87〜
87.5℃ 2.2,3−ジクロロベンジルブロミドの製造 前記アルコールのベンゼン(500ml)溶液に、N2下、P
Br3(167.8g)を加え、混合物を55〜60℃で3.5時間攪拌
した。冷却後、混合物を砕氷(2l)上に注ぎ、ベンゼン
層を分離した。水相をベンゼンで(3回)洗浄し、ベン
ゼン抽出液を合して飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると褐色を
帯びた液体が残り、放置すると固化した。37.53g、融点
31〜32℃ 3.2,3−ジクロロフエニルアセトニトリルの製造 前記ブロミドをDMSO(155ml)/水(105ml)中に0℃
で懸濁し、KCN(20.24g)を少量ずつ加えた。30〜35℃
で2時間攪拌したのち、懸濁液を水で希釈し、Et2Oで抽
出した。エーテル抽出液を合して水洗し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると白色の固体
が残留した。27.52g、融点64〜67℃ 4.2−(2,3−ジクロロフエニル)−4,4,4−トリフルオ
ロ−3−オキソブチロニトリル EtOH(25ml)中NaOEt(Na1.48gから)の溶液にN2気相
下室温で前記ニトリル(10.0g)ついでトリフルオロ酢
酸エチル(9.3g)を加え、混合物を還流下に5時間攪拌
した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶
解した。水相をEt2O(捨てる)で洗浄し、H2SO4で酸性
にし、Et2Oで抽出した。Et2O抽出液を合して水洗し、Mg
SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると
油状物が残留した。これを石油エーテルと磨砕し、固体
を濾過し、乾燥した。9.56g、融点74〜75℃ 5.2−(2,3−ジクロロフエニル)−4,4,4−トリフルオ
ロ−3−メトキシブタ−2−エノニトリルの製造 トリフルオロメチルケトンのEt2O(90ml)中溶液に室
温でEtO2(180ml)中ジアゾメタン(Diazald19.35gか
ら)を加え、生成した混合物を室温に一夜放置した。過
剰のジアゾメタンを次に真空中でAcOH中に除去し、残留
物をEt2O中に溶解し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させると、褐色を帯びた固体6.44gが得
られた。
ル−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)ピリミジンの
合成 エタノール(15ml)中NaOEt(ナトリウム0.16gから)
溶液に1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩(1.6g)を加え
た。10分間攪拌したのち、エタノール(5ml)中例6.2、
のエノールエーテル(0.82g)を加え、混合物を還流下
に5時間攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、ついで
濾過した。濾液を濃縮し、残留物をSiO2ゲル上CHCl3で
溶出してクロマトグラフイーにより精製すると、所望の
精製物が得られた。54mg、融点151〜153℃ 例14 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
トリフルオロメチルピリミジンの合成 1.2,3−ジクロロベンジルアルコールの製造 2,3−ジクロロベンズアルデヒド(Aldrich、50g)の
アルコール(800ml)中溶液に室温でNaBH4(8.54g)を
加え、生成した混合物を1.5時間攪拌した。水を加えて
反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させたのち、残留
物をCHCl3と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を食塩
水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させると白色の固体が残つた。48.38g、融点87〜
87.5℃ 2.2,3−ジクロロベンジルブロミドの製造 前記アルコールのベンゼン(500ml)溶液に、N2下、P
Br3(167.8g)を加え、混合物を55〜60℃で3.5時間攪拌
した。冷却後、混合物を砕氷(2l)上に注ぎ、ベンゼン
層を分離した。水相をベンゼンで(3回)洗浄し、ベン
ゼン抽出液を合して飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると褐色を
帯びた液体が残り、放置すると固化した。37.53g、融点
31〜32℃ 3.2,3−ジクロロフエニルアセトニトリルの製造 前記ブロミドをDMSO(155ml)/水(105ml)中に0℃
で懸濁し、KCN(20.24g)を少量ずつ加えた。30〜35℃
で2時間攪拌したのち、懸濁液を水で希釈し、Et2Oで抽
出した。エーテル抽出液を合して水洗し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると白色の固体
が残留した。27.52g、融点64〜67℃ 4.2−(2,3−ジクロロフエニル)−4,4,4−トリフルオ
ロ−3−オキソブチロニトリル EtOH(25ml)中NaOEt(Na1.48gから)の溶液にN2気相
下室温で前記ニトリル(10.0g)ついでトリフルオロ酢
酸エチル(9.3g)を加え、混合物を還流下に5時間攪拌
した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶
解した。水相をEt2O(捨てる)で洗浄し、H2SO4で酸性
にし、Et2Oで抽出した。Et2O抽出液を合して水洗し、Mg
SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると
油状物が残留した。これを石油エーテルと磨砕し、固体
を濾過し、乾燥した。9.56g、融点74〜75℃ 5.2−(2,3−ジクロロフエニル)−4,4,4−トリフルオ
ロ−3−メトキシブタ−2−エノニトリルの製造 トリフルオロメチルケトンのEt2O(90ml)中溶液に室
温でEtO2(180ml)中ジアゾメタン(Diazald19.35gか
ら)を加え、生成した混合物を室温に一夜放置した。過
剰のジアゾメタンを次に真空中でAcOH中に除去し、残留
物をEt2O中に溶解し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させると、褐色を帯びた固体6.44gが得
られた。
6.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−トリフルオロメチルピリミジンの製造 前記エノールエーテルのエタノール(37ml)溶液にグ
アニジン塩酸塩(1.92g)ついでEtOH(90ml)中NaOEt
(Na540mgから)の溶液を加え、生成した混合物を還流
下に3時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を
真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラフイ
ーに付し、CHCl3〜2%MeOH−CHCl3で溶出すると所望の
生成物が得られ、これをEt2Oと磨砕し、真空中で乾燥し
た。673mg、融点218〜219℃ 7.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−トリフルオロメチルピリミジンメタンスルホン酸塩 前記遊離塩基(100mg)のエタノール中懸濁液にメタ
ンスルホン酸(30mg)を加え、生成した澄明な溶液を室
温で2時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、生成した
固体をエーテルと磨砕し、濾過し、真空中で乾燥した。
107mg、融点253〜256℃ 8.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−トリフルオロメチルピリミジン塩酸塩 前記遊離塩基(150mg)のメタノール中溶液にエーテ
ル性塩酸を加えた。攪拌後、溶媒を蒸発乾固し、生成し
た固体をエーテルと磨砕し、濾過し、真空中で乾燥し
た。160mg、融点233〜236℃ 例15 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
メチルピリミジンの合成 この化合物は、例6の化合物と同様の方法で2,3−ジ
クロロフエニルアセトニトリルからつくつた。融点245
〜247℃。
−トリフルオロメチルピリミジンの製造 前記エノールエーテルのエタノール(37ml)溶液にグ
アニジン塩酸塩(1.92g)ついでEtOH(90ml)中NaOEt
(Na540mgから)の溶液を加え、生成した混合物を還流
下に3時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を
真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラフイ
ーに付し、CHCl3〜2%MeOH−CHCl3で溶出すると所望の
生成物が得られ、これをEt2Oと磨砕し、真空中で乾燥し
た。673mg、融点218〜219℃ 7.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−トリフルオロメチルピリミジンメタンスルホン酸塩 前記遊離塩基(100mg)のエタノール中懸濁液にメタ
ンスルホン酸(30mg)を加え、生成した澄明な溶液を室
温で2時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、生成した
固体をエーテルと磨砕し、濾過し、真空中で乾燥した。
107mg、融点253〜256℃ 8.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−トリフルオロメチルピリミジン塩酸塩 前記遊離塩基(150mg)のメタノール中溶液にエーテ
ル性塩酸を加えた。攪拌後、溶媒を蒸発乾固し、生成し
た固体をエーテルと磨砕し、濾過し、真空中で乾燥し
た。160mg、融点233〜236℃ 例15 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
メチルピリミジンの合成 この化合物は、例6の化合物と同様の方法で2,3−ジ
クロロフエニルアセトニトリルからつくつた。融点245
〜247℃。
例16 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
メトキシメチルピリミジンの合成 1.2−(2,3−ジクロロフエニル)−4−メトキシ−3−
オキソブチロニトリルの製造 EtOH(25ml)中NaOEt(1.38gのナトリウムから得る)
の還流下にかきまぜた溶液へ、DME(20ml)に溶かした
エチルメトキシアセテート(8.85g)および2,3−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(例14,3)(9.3g)の混合物
を5分間で加えた。5時間後に沈殿(生成物のナトリウ
ム塩)が現われた。混合物を冷却し、濾過し、濾液と真
空で蒸発乾固し、残留物をエーテルと水との間に分配し
た(エーテル相は捨てた)。水性残留物を2N H2SO4で酸
性にし、エーテル(2×)で抽出した。合わせたEt2O抽
出液を水洗し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発
させて黄色固体(a)を得た。上記ナトリウム塩を水に
溶かし、溶液をエーテルで抽出し、捨てた。水溶液を2N
H2SO4で酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ
て白色固体(b)を得た。
メトキシメチルピリミジンの合成 1.2−(2,3−ジクロロフエニル)−4−メトキシ−3−
オキソブチロニトリルの製造 EtOH(25ml)中NaOEt(1.38gのナトリウムから得る)
の還流下にかきまぜた溶液へ、DME(20ml)に溶かした
エチルメトキシアセテート(8.85g)および2,3−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(例14,3)(9.3g)の混合物
を5分間で加えた。5時間後に沈殿(生成物のナトリウ
ム塩)が現われた。混合物を冷却し、濾過し、濾液と真
空で蒸発乾固し、残留物をエーテルと水との間に分配し
た(エーテル相は捨てた)。水性残留物を2N H2SO4で酸
性にし、エーテル(2×)で抽出した。合わせたEt2O抽
出液を水洗し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発
させて黄色固体(a)を得た。上記ナトリウム塩を水に
溶かし、溶液をエーテルで抽出し、捨てた。水溶液を2N
H2SO4で酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ
て白色固体(b)を得た。
上記生成物(a)と(b)とを合わせて10.4gの収量
を得、これを更に精製することなく用いた。TLC(CH2Cl
2:MeOH19:1)で単一スポツト、Rf0.35。
を得、これを更に精製することなく用いた。TLC(CH2Cl
2:MeOH19:1)で単一スポツト、Rf0.35。
2.2−(2,3−ジクロロフエニル)−3,4−ジメトキシ−
2−ブテノニトリルの製造 上記ニトリル(9.4g)をエーテル中でかきまぜた溶液
にエーテル中ジアゾメタン(0.4〜0.45M)を少しずつ加
えた。最初、激しい泡立ちが起こるが、それ以上添加後
は直ぐに反応が起こらなかつた。混合物を室温で3時間
かきまぜ、真空でAcOH中に蒸発させてエノールエーテル
を得た。
2−ブテノニトリルの製造 上記ニトリル(9.4g)をエーテル中でかきまぜた溶液
にエーテル中ジアゾメタン(0.4〜0.45M)を少しずつ加
えた。最初、激しい泡立ちが起こるが、それ以上添加後
は直ぐに反応が起こらなかつた。混合物を室温で3時間
かきまぜ、真空でAcOH中に蒸発させてエノールエーテル
を得た。
3.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−メトキシメチルピリミジンの製造 EtOH(40ml)中NaOEt(0.92gのNaからつくる)の溶液
へグアニジン塩酸塩(3.44g)を加えた。EtOH(30ml)
中のエノールエーテル(前記)溶液を加え、混合物を約
3時間還流した。冷却後、溶媒を真空で蒸発し去り、残
留物を5N NaOH(約50ml)で処理した。赤い固体を濾別
し、AcOH(約20ml)に溶かし、水(40ml)で希釈し、炭
末で処理し、濾過した。濾液(黄色溶液)を2N NaOHで
アルカリ性にし、白色沈殿を濾別し、乾燥し、EtOHから
再結晶した。4.39g。融点237〜240℃。
−メトキシメチルピリミジンの製造 EtOH(40ml)中NaOEt(0.92gのNaからつくる)の溶液
へグアニジン塩酸塩(3.44g)を加えた。EtOH(30ml)
中のエノールエーテル(前記)溶液を加え、混合物を約
3時間還流した。冷却後、溶媒を真空で蒸発し去り、残
留物を5N NaOH(約50ml)で処理した。赤い固体を濾別
し、AcOH(約20ml)に溶かし、水(40ml)で希釈し、炭
末で処理し、濾過した。濾液(黄色溶液)を2N NaOHで
アルカリ性にし、白色沈殿を濾別し、乾燥し、EtOHから
再結晶した。4.39g。融点237〜240℃。
例17 2,4−ジアミノ−5−(1−ナフチル)ピリミジンの製
造 エタノール(60ml)中NaOEt(1.45gのNaからつくる)
の溶液へ室温で窒素下に1−ナフチルアセトニトリル
(10.02g)(Aldrich)を加えた。10分間かきまぜた
後、ギ酸エチル(8.88g)を加え、混合物を還流下に5
時間かきまぜた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残
留物をEt2Oとすりまぜた後固体を濾過し、真空で乾燥し
た(6.86g)。上記固体をDMF(45ml)に溶かし、ヨウ化
メチル(5.4g)を加え、反応容器を封じてから内容物を
40℃で4時間かきまぜた。次に、溶媒を真空で除去し、
残留物をEtOAcと水との間に分配した。有機相を水洗
し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ
ることにより粗製生成物を粘稠な赤色油状物(5.4g)と
して得た。
造 エタノール(60ml)中NaOEt(1.45gのNaからつくる)
の溶液へ室温で窒素下に1−ナフチルアセトニトリル
(10.02g)(Aldrich)を加えた。10分間かきまぜた
後、ギ酸エチル(8.88g)を加え、混合物を還流下に5
時間かきまぜた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残
留物をEt2Oとすりまぜた後固体を濾過し、真空で乾燥し
た(6.86g)。上記固体をDMF(45ml)に溶かし、ヨウ化
メチル(5.4g)を加え、反応容器を封じてから内容物を
40℃で4時間かきまぜた。次に、溶媒を真空で除去し、
残留物をEtOAcと水との間に分配した。有機相を水洗
し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ
ることにより粗製生成物を粘稠な赤色油状物(5.4g)と
して得た。
エタノール(80ml)中NaOEt(1.19gのNaからつくる)
の溶液へ、グアニジン塩酸塩(4.94g)を加えた。更に
5分間かきまぜた後、エタノール中上記中間体を加え、
得られた混合物を3.5時間還流下にかきまぜた。冷却
後、溶媒を真空で除去し、残留物をCHCl3と水との間に
分配した。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させて淡黄色固体を得た。CHCl3から4
%CHCl3:MeOHで溶離するSiO2上のクロマトグラフイーに
続くエタノールからの再結晶により望む生成物を白色固
体、2.82g、融点171〜3℃として得た。
の溶液へ、グアニジン塩酸塩(4.94g)を加えた。更に
5分間かきまぜた後、エタノール中上記中間体を加え、
得られた混合物を3.5時間還流下にかきまぜた。冷却
後、溶媒を真空で除去し、残留物をCHCl3と水との間に
分配した。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させて淡黄色固体を得た。CHCl3から4
%CHCl3:MeOHで溶離するSiO2上のクロマトグラフイーに
続くエタノールからの再結晶により望む生成物を白色固
体、2.82g、融点171〜3℃として得た。
例18 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
フルオロメチルピリミジンの製造 1.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−(ジエトキシメチル)ピリミジン エタノール(25ml)中NaOEt(1.48gのNaからつくる)
の還流下にかきまぜた溶液へ、乾燥ジメトキシエタン
(20ml)中ジエトキシ酢酸エチル(13.21g、75ミリモ
ル)と(例14,3)2,3−ジクロロフエニルアセトニトリ
ル(9.3g、50ミリモル)との混合物を5分間にわたり加
えた。4時間後、冷却し真空で蒸発させた。残留物を水
(100ml)とエーテル(100ml)との間に分配し、エーテ
ル相は捨て、水性残留物を1N H2SO4で酸性にした。CH2C
l2で抽出してアシルアセトニトリル(13.47g)を得、こ
のものをそれ以上精製せずに用いた。
フルオロメチルピリミジンの製造 1.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−(ジエトキシメチル)ピリミジン エタノール(25ml)中NaOEt(1.48gのNaからつくる)
の還流下にかきまぜた溶液へ、乾燥ジメトキシエタン
(20ml)中ジエトキシ酢酸エチル(13.21g、75ミリモ
ル)と(例14,3)2,3−ジクロロフエニルアセトニトリ
ル(9.3g、50ミリモル)との混合物を5分間にわたり加
えた。4時間後、冷却し真空で蒸発させた。残留物を水
(100ml)とエーテル(100ml)との間に分配し、エーテ
ル相は捨て、水性残留物を1N H2SO4で酸性にした。CH2C
l2で抽出してアシルアセトニトリル(13.47g)を得、こ
のものをそれ以上精製せずに用いた。
上記アシルアセトニトリルをエーテル(100ml)中で
かきまぜた溶液へ、氷冷しつつエーテル中ジアゾメタン
(約3g)の溶液を少しずつ加えた。2時間後、溶液を真
空で蒸発させて望むエノールエーテルを油状物として
得、これをそれ以上精製せずに使用した。
かきまぜた溶液へ、氷冷しつつエーテル中ジアゾメタン
(約3g)の溶液を少しずつ加えた。2時間後、溶液を真
空で蒸発させて望むエノールエーテルを油状物として
得、これをそれ以上精製せずに使用した。
エタノール(50ml)中NaOEt(1.4gのナトリウムから
つくる)の溶液へ、グアニジン塩酸塩(4.8g、50ミリモ
ル)を加えた。エタノール(20ml)中上記エノールエー
テルの溶液を加え、混合物を4時間還流し、冷却し、真
空で約30mlまで濃縮し、水で希釈して暗紫色固体を得、
これを濾過し、CH2Cl2に溶解した。この溶液を水洗し、
MgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させた。残留物をエタノ
ール(50ml)とすりまぜ、濾過して望む生成物(8.4g)
を得、これをそれ以上精製せずに用いた(融点214〜217
℃)。
つくる)の溶液へ、グアニジン塩酸塩(4.8g、50ミリモ
ル)を加えた。エタノール(20ml)中上記エノールエー
テルの溶液を加え、混合物を4時間還流し、冷却し、真
空で約30mlまで濃縮し、水で希釈して暗紫色固体を得、
これを濾過し、CH2Cl2に溶解した。この溶液を水洗し、
MgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させた。残留物をエタノ
ール(50ml)とすりまぜ、濾過して望む生成物(8.4g)
を得、これをそれ以上精製せずに用いた(融点214〜217
℃)。
2.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)ピリ
ミジン−6−カルボキシアルデヒド 上記アセタール(7g)と0.4M HCl(150ml)との混合
物を1時間かきまぜながら還流し、氷冷し、2N NaOHで
中和した。混合物を濾過し、水洗し、風乾して望む生成
物(6.2g)を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ミジン−6−カルボキシアルデヒド 上記アセタール(7g)と0.4M HCl(150ml)との混合
物を1時間かきまぜながら還流し、氷冷し、2N NaOHで
中和した。混合物を濾過し、水洗し、風乾して望む生成
物(6.2g)を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
3.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−ヒドロキシメチルピリミジン ジメトキシエタン(15ml)およびエタノール(15ml)
の混合物中で上記アルデヒド(2.8g、10ミリモル)をか
きまぜた溶液へ水素化ホウ素ナトリウム(110mg、3ミ
リモル)を少しずつ加えた。30分後溶液を水(50ml)で
処理し、数滴の酢酸を加えて過剰のボロハイドライドを
分解した。ジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、水洗
し、次に抽出液をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空で蒸
発させてピンク色の固体を得た。これをエーテルとすり
まぜ、濾過し、乾燥した(1.6g)。メタノール(50ml)
から再結晶し望む生成物を細かい無色結晶、0.65g、融
点173〜6℃として得た。
−ヒドロキシメチルピリミジン ジメトキシエタン(15ml)およびエタノール(15ml)
の混合物中で上記アルデヒド(2.8g、10ミリモル)をか
きまぜた溶液へ水素化ホウ素ナトリウム(110mg、3ミ
リモル)を少しずつ加えた。30分後溶液を水(50ml)で
処理し、数滴の酢酸を加えて過剰のボロハイドライドを
分解した。ジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、水洗
し、次に抽出液をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空で蒸
発させてピンク色の固体を得た。これをエーテルとすり
まぜ、濾過し、乾燥した(1.6g)。メタノール(50ml)
から再結晶し望む生成物を細かい無色結晶、0.65g、融
点173〜6℃として得た。
4.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6
−フルオロメチルピリミジン 乾燥ジクロロメタン(25ml)中で2,4−ジアミノ−5
−(2,3−ジクロロフエニル)−6−ヒドロキシメチル
ピリミジン(185mg、1ミリモル)を−70℃で窒素下に
かきまぜた懸濁液へ三フッ化ジエチルアミノ硫黄(263
μl、2ミリモル)を滴加した。混合物を0℃まで温
め、この温度に4時間保つた。−70℃に冷却後、混合物
を重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、ジクロロメタン
(2×50ml)で抽出し、飽和塩水で洗浄し、乾燥(MgSO
4)した。濃縮し無色ガム(0.2g)を得た。Et3N:MeOH:C
H2Cl20.01:1:19で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フイーにより望む生成物を得、これをCCl4とすりまぜ、
真空で乾燥した。111mg、融点224〜6℃。
−フルオロメチルピリミジン 乾燥ジクロロメタン(25ml)中で2,4−ジアミノ−5
−(2,3−ジクロロフエニル)−6−ヒドロキシメチル
ピリミジン(185mg、1ミリモル)を−70℃で窒素下に
かきまぜた懸濁液へ三フッ化ジエチルアミノ硫黄(263
μl、2ミリモル)を滴加した。混合物を0℃まで温
め、この温度に4時間保つた。−70℃に冷却後、混合物
を重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、ジクロロメタン
(2×50ml)で抽出し、飽和塩水で洗浄し、乾燥(MgSO
4)した。濃縮し無色ガム(0.2g)を得た。Et3N:MeOH:C
H2Cl20.01:1:19で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フイーにより望む生成物を得、これをCCl4とすりまぜ、
真空で乾燥した。111mg、融点224〜6℃。
例19 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
フエノキシメチルピリミジン エタノール(70ml)中でNaOEt(1.38gのナトリウムか
らつくる)を還流下にかきまぜた溶液へ、乾燥ジメトキ
シエタン(50ml)中2,3−ジクロロフエニルアセトニト
リル(9.3g)とフエノキシ酢酸エチル(13.5g)との混
合物を10分間にわたり加えた。還流下に3時間かきまぜ
た後、混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ
た。残留物を水に溶かし、エーテルで洗浄し(捨て
た)、2N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。
合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真
空で蒸発させて黄褐色固体(8g)を得、これをそれ以上
精製せずに使用した。
フエノキシメチルピリミジン エタノール(70ml)中でNaOEt(1.38gのナトリウムか
らつくる)を還流下にかきまぜた溶液へ、乾燥ジメトキ
シエタン(50ml)中2,3−ジクロロフエニルアセトニト
リル(9.3g)とフエノキシ酢酸エチル(13.5g)との混
合物を10分間にわたり加えた。還流下に3時間かきまぜ
た後、混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ
た。残留物を水に溶かし、エーテルで洗浄し(捨て
た)、2N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。
合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真
空で蒸発させて黄褐色固体(8g)を得、これをそれ以上
精製せずに使用した。
エーテル(150ml)中粗製アシルアセトニトリル(8
g)の懸濁液へ、エーテル中ジアゾメタンの溶液(過
剰)を少しずつ加えた。室温で1時間かきまぜ後、溶液
を真空で濃縮してエノールエーテルを得、これをそれ以
上精製せずに用いた。
g)の懸濁液へ、エーテル中ジアゾメタンの溶液(過
剰)を少しずつ加えた。室温で1時間かきまぜ後、溶液
を真空で濃縮してエノールエーテルを得、これをそれ以
上精製せずに用いた。
エタノール(25ml)中ナトリウムエトキシド(0.63g
のナトリウムからつくる)の溶液へグアニジン塩酸塩
(2.39g)を室温で加えた。15分後、エタノール(25m
l)中前記エノールエーテルの溶液を加え、混合物を還
流下に4時間かきまぜた。冷却後、溶媒を真空で蒸発さ
せた。残留物を2N NaOH(75ml)に懸濁し、濾過し、水
洗し、風乾し、エタノールから再結晶して望む生成物を
無色固体として3.82gを得た。融点211〜213℃。
のナトリウムからつくる)の溶液へグアニジン塩酸塩
(2.39g)を室温で加えた。15分後、エタノール(25m
l)中前記エノールエーテルの溶液を加え、混合物を還
流下に4時間かきまぜた。冷却後、溶媒を真空で蒸発さ
せた。残留物を2N NaOH(75ml)に懸濁し、濾過し、水
洗し、風乾し、エタノールから再結晶して望む生成物を
無色固体として3.82gを得た。融点211〜213℃。
例20 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
メチルチオメチルピリミジン エタノール(25ml)中で還流下にかきまぜたNaOEt
(1.38gのナトリウムからつくる)の溶液へ、乾燥ジク
ロロメタン(20ml)中2,3−ジクロロフエニルアセトニ
トリル(9.3g)とエチルメチルチオアセテート(10.07
g)との混合物を5分間にわたり加えた。還流下に5時
間かきまぜた後、混合物を氷冷し、酢酸(5ml)で酸性
にし、冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせ
た抽出液を水洗し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して黄色油
状物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
メチルチオメチルピリミジン エタノール(25ml)中で還流下にかきまぜたNaOEt
(1.38gのナトリウムからつくる)の溶液へ、乾燥ジク
ロロメタン(20ml)中2,3−ジクロロフエニルアセトニ
トリル(9.3g)とエチルメチルチオアセテート(10.07
g)との混合物を5分間にわたり加えた。還流下に5時
間かきまぜた後、混合物を氷冷し、酢酸(5ml)で酸性
にし、冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせ
た抽出液を水洗し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して黄色油
状物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
粗性アシルアセトニトリルをN2下オルトギ酸トリエチ
ル(40ml)と140〜150℃で低沸点物質を留去しつつ加熱
した。冷却後、混合物を真空で濃縮して黒ずんだ油状物
(15.2g)を得た。油状物をエタノール(20ml)に溶か
し、エタノール(50ml)中グアニジン塩酸塩(4.8g)と
ナトリウムエトキシド(1.38gのナトリウムからつく
る)との混合物へ加えた。還流下に4時間かきまぜた
後、混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物を5M NaO
Hとふりまぜて黒ずんだ油を得、これをジクロロメタン
で抽出し、水洗し、乾燥(MgSO4)した。真空で濃縮し
て黒ずんだガムを得た。望む生成物はエタノール(20m
l)から淡黄褐色固体、0.57g、融点205〜7℃として晶
出した。
ル(40ml)と140〜150℃で低沸点物質を留去しつつ加熱
した。冷却後、混合物を真空で濃縮して黒ずんだ油状物
(15.2g)を得た。油状物をエタノール(20ml)に溶か
し、エタノール(50ml)中グアニジン塩酸塩(4.8g)と
ナトリウムエトキシド(1.38gのナトリウムからつく
る)との混合物へ加えた。還流下に4時間かきまぜた
後、混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物を5M NaO
Hとふりまぜて黒ずんだ油を得、これをジクロロメタン
で抽出し、水洗し、乾燥(MgSO4)した。真空で濃縮し
て黒ずんだガムを得た。望む生成物はエタノール(20m
l)から淡黄褐色固体、0.57g、融点205〜7℃として晶
出した。
例21A 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)ピリミ
ジンの製造 a.2−(2,3−ジクロロフエニル)−3−オキソプロピオ
ニトリル エタノール(500ml)中NaOEt(3.63gのNaからつく
る)の溶液へ、エタノール(150ml)中2,3−ジクロロフ
エニルアセトニトリル(例14.3)を加えた。次にギ酸エ
チル(16.67g)を加え、混合物を80℃で45分かきまぜた
後、更にギ酸エチル(2.78g)を追加した。80℃で更に
1.5時間かきまぜた後、沈殿を濾別し、真空で乾燥し
た。固体を水に溶かし、濾過し、濃塩酸で酸性にし、沈
殿を濾別し、真空で乾燥した。14.35g、収率45%。
ジンの製造 a.2−(2,3−ジクロロフエニル)−3−オキソプロピオ
ニトリル エタノール(500ml)中NaOEt(3.63gのNaからつく
る)の溶液へ、エタノール(150ml)中2,3−ジクロロフ
エニルアセトニトリル(例14.3)を加えた。次にギ酸エ
チル(16.67g)を加え、混合物を80℃で45分かきまぜた
後、更にギ酸エチル(2.78g)を追加した。80℃で更に
1.5時間かきまぜた後、沈殿を濾別し、真空で乾燥し
た。固体を水に溶かし、濾過し、濃塩酸で酸性にし、沈
殿を濾別し、真空で乾燥した。14.35g、収率45%。
b.トルエン(100ml)中上記生成物、エチレングリコー
ル(9.19g)、およびp−トルエンスルホン酸(8.9g)の
溶液をDean−Starkトラツプで水を捕集しつつ還流下に
かきまぜた。冷却後、溶液を水、1N NaOH、および水で
洗浄した後MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油(2
0.17g)を得、これをEtOH(70ml)に溶かした。1時間
放置後、クリーム色沈殿を濾別し、真空で乾燥した(1
0.44g)。
ル(9.19g)、およびp−トルエンスルホン酸(8.9g)の
溶液をDean−Starkトラツプで水を捕集しつつ還流下に
かきまぜた。冷却後、溶液を水、1N NaOH、および水で
洗浄した後MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油(2
0.17g)を得、これをEtOH(70ml)に溶かした。1時間
放置後、クリーム色沈殿を濾別し、真空で乾燥した(1
0.44g)。
c.エタノール(75ml)中NaOMe(5.1g)の溶液へグアニ
ジン塩酸塩(8.2g)を加えた。30分かきまぜた後NaClを
濾別し、上記アセタールを加え、混合物を還流下で1時
間かきまぜた。次に溶媒を濃縮し、生成物を濾別した。
エタノールから再結晶して生成物を白色固体、7.67g、
収率70%、融点212.5〜214℃として得た。
ジン塩酸塩(8.2g)を加えた。30分かきまぜた後NaClを
濾別し、上記アセタールを加え、混合物を還流下で1時
間かきまぜた。次に溶媒を濃縮し、生成物を濾別した。
エタノールから再結晶して生成物を白色固体、7.67g、
収率70%、融点212.5〜214℃として得た。
このジアミノ−ピリミジン(6.12g)をエタノール(2
50ml)に溶かし、濃塩酸(2.07ml)を加え、懸濁系を2
時間冷却した。次に、沈殿を濾別し、乾燥して塩酸塩、
5.52gを得た。
50ml)に溶かし、濃塩酸(2.07ml)を加え、懸濁系を2
時間冷却した。次に、沈殿を濾別し、乾燥して塩酸塩、
5.52gを得た。
例21B a.2,3−ジクロロフエニル酢酸 濃塩酸(100ml)を砕氷(150ml)上に注ぎ、この溶液
を2,3−ジクロロフエニルアセトニトリル(30.6g)に加
え、混合物を3時間還流した。冷却後、混合物を水(50
0ml)で希釈し、EtOAc(600ml)で抽出し、有機相を塩
水で洗浄した後、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
白色固体31.3gを得た。
を2,3−ジクロロフエニルアセトニトリル(30.6g)に加
え、混合物を3時間還流した。冷却後、混合物を水(50
0ml)で希釈し、EtOAc(600ml)で抽出し、有機相を塩
水で洗浄した後、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
白色固体31.3gを得た。
b.2,3−ジクロロフエニル酢酸エチル エタノール(200ml)中酸の懸濁液へ、濃H2SO4(1m
l)を加え、混合物を還流下に3時間かきまぜた。冷却
後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(50ml)中濃NH4OH(3
ml)で処理した。有機相をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で
乾燥し、溶媒を蒸発させて透明液体19.88gを得た。
l)を加え、混合物を還流下に3時間かきまぜた。冷却
後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(50ml)中濃NH4OH(3
ml)で処理した。有機相をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で
乾燥し、溶媒を蒸発させて透明液体19.88gを得た。
c.エチル−2−(2,3−ジクロロフエニル)−3−N−
モルホリノ−アクリレート エステル、モルホリン(40.7g)、およびオルトギ酸
エチル(69.24g)の混合物へ、無水酢酸(0.5ml)を加
え、生じた淡黄色溶液を還流下に3時間かきまぜた。冷
却後、混合物を真空で濃縮した。白色沈殿が生じ始め
た。これを濾別した後濾液を更に濃縮して褐色を帯びた
透明油を得た。一晩真空に放置後黄色固体34.34gを得
た。
モルホリノ−アクリレート エステル、モルホリン(40.7g)、およびオルトギ酸
エチル(69.24g)の混合物へ、無水酢酸(0.5ml)を加
え、生じた淡黄色溶液を還流下に3時間かきまぜた。冷
却後、混合物を真空で濃縮した。白色沈殿が生じ始め
た。これを濾別した後濾液を更に濃縮して褐色を帯びた
透明油を得た。一晩真空に放置後黄色固体34.34gを得
た。
d.5−(2,3−ジクロロフエニル)イソシトシン 前記エステルへ、2−メトキシエタノール(150ml)
中ナトリウム2−メトキシエトキシド(6.6gのNaからつ
くる)の中にスラリー化したグアニジン塩酸塩(26.6
g)を加え、混合物を還流下で一晩かきまぜた。冷却
後、混合物を真空で濃縮し、水(100ml)で希釈してか
らEt2O(200ml)で洗浄した。水相をAcOHで酸性にし、
沈殿を濾別し、EtOH次にEt2Oで洗浄した後真空で乾燥し
た、13.48g。
中ナトリウム2−メトキシエトキシド(6.6gのNaからつ
くる)の中にスラリー化したグアニジン塩酸塩(26.6
g)を加え、混合物を還流下で一晩かきまぜた。冷却
後、混合物を真空で濃縮し、水(100ml)で希釈してか
らEt2O(200ml)で洗浄した。水相をAcOHで酸性にし、
沈殿を濾別し、EtOH次にEt2Oで洗浄した後真空で乾燥し
た、13.48g。
e.N1−〔4−クロロ−5−(2,3−ジクロロフエニル)
−2−ピリミジニル〕−N2,N2−ジメチルホルムアミジ
ン CH2Cl2(200ml)中上記イソシトシン(14.4g)の混合
物へ30分にわたり新鮮なVilsmeier−Haack試薬(2.75当
量のSOCl2と2.58当量のDMFとから得る)を滴加し、混合
物を6時間還流した。冷却後、1N NaOH(250ml)をゆつ
くり加えた。水相をCH2Cl2で洗浄し、合わせた有機抽出
液を塩水で洗浄後MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、EtOAcで溶離するSiO2ゲル上のクロマトグラフイー
により13.6g、融点113〜115℃を得た。
−2−ピリミジニル〕−N2,N2−ジメチルホルムアミジ
ン CH2Cl2(200ml)中上記イソシトシン(14.4g)の混合
物へ30分にわたり新鮮なVilsmeier−Haack試薬(2.75当
量のSOCl2と2.58当量のDMFとから得る)を滴加し、混合
物を6時間還流した。冷却後、1N NaOH(250ml)をゆつ
くり加えた。水相をCH2Cl2で洗浄し、合わせた有機抽出
液を塩水で洗浄後MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、EtOAcで溶離するSiO2ゲル上のクロマトグラフイー
により13.6g、融点113〜115℃を得た。
f.2−アミノ−4−クロロ−5−(2,3−ジクロロフエニ
ル)ピリミジン EtOH(50ml)中このホルムアミジンへ、EtOH(50ml)
中エタノール性MeNH2(8当量)を加え、混合物をParr
反応器に封入した後室温で5時間かきまぜた。次に反応
混合物を真空で濃縮し、残留物を1N NaOH(75ml)と混
合し、濾過し、水洗し、真空で乾燥した。11.2g。融点2
28〜30℃。
ル)ピリミジン EtOH(50ml)中このホルムアミジンへ、EtOH(50ml)
中エタノール性MeNH2(8当量)を加え、混合物をParr
反応器に封入した後室温で5時間かきまぜた。次に反応
混合物を真空で濃縮し、残留物を1N NaOH(75ml)と混
合し、濾過し、水洗し、真空で乾燥した。11.2g。融点2
28〜30℃。
g.2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)ピリ
ミジン 2−アミノ−4−クロロ−5−(2,3−ジクロロフェ
ニル)ピリミジン(6.73g)へエタノール性アンモニア
(EtOH50ml中30当量)を加え、混合物をParr反応器に封
入し、125℃に38時間加熱した。冷却後混合物を真空で
濃縮し、残留物を1N NaOH(75ml)と混合し、濾過し、
水洗し、真空乾燥した。6.14g、融点208〜211℃。
ミジン 2−アミノ−4−クロロ−5−(2,3−ジクロロフェ
ニル)ピリミジン(6.73g)へエタノール性アンモニア
(EtOH50ml中30当量)を加え、混合物をParr反応器に封
入し、125℃に38時間加熱した。冷却後混合物を真空で
濃縮し、残留物を1N NaOH(75ml)と混合し、濾過し、
水洗し、真空乾燥した。6.14g、融点208〜211℃。
例22 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロフエニル)−6−メ
チル−ピリミジンの合成 この化合物はJACS,(1951),73,3763−70に従つて調
製した。融点225℃。
チル−ピリミジンの合成 この化合物はJACS,(1951),73,3763−70に従つて調
製した。融点225℃。
例23 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロフエニル)ピリミジ
ンの合成 この化合物はJACS,(1951),73,3763〜70に従つて調
製した。融点125〜8℃。
ンの合成 この化合物はJACS,(1951),73,3763〜70に従つて調
製した。融点125〜8℃。
例24 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロフエニル)−6−エ
チルピリミジンの合成 例22と同様にして調製するが、ただし酢酸エチルをプ
ロピオン酸エチルと置き換えた。融点197〜8℃。
チルピリミジンの合成 例22と同様にして調製するが、ただし酢酸エチルをプ
ロピオン酸エチルと置き換えた。融点197〜8℃。
例25 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
トリフルオロメチルピリミジンの合成 この化合物は例14の化合物と同様にして2,4−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)から調製した。
融点220.5〜221℃。
トリフルオロメチルピリミジンの合成 この化合物は例14の化合物と同様にして2,4−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)から調製した。
融点220.5〜221℃。
例26 6−ベンジルオキシメチル−2,4−ジアミノ−5−(2,4
−ジクロロフェニル)ピリミジン この化合物は例16の化合物と同様にして2,4−ジクロ
ロフエニルアセトニトリルとベンジルオキシ酢酸エチル
とから調製した。3.77g、融点171〜172℃。
−ジクロロフェニル)ピリミジン この化合物は例16の化合物と同様にして2,4−ジクロ
ロフエニルアセトニトリルとベンジルオキシ酢酸エチル
とから調製した。3.77g、融点171〜172℃。
例27 2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−アミノ
−5−(2,4−ジクロロフエニル)ピリミジン A)水280ml中S−メチルイソチオ尿素硫酸塩55.7g(0.4
当量)の溶液をつくり、かきまぜながら蒸気浴上でおだ
やかに加熱した。次に、フラスコを窒素で掃気しつつ、
溶液に40g(0.4モル)のN−メチル−ピペラジンをゆつ
くり滴加した。エタノール400ml中塩化第二水銀132gの
溶液を幾つかに分けて発生したガスを捕集した。この溶
液は、放出されたメチルメルカプタンを塩化メチル水銀
として沈殿させる。N−メチルピペラジンの添加終了
後、それ以上塩化メチル水銀が沈殿しなくなるまで反応
を続けた。次に、反応混合物を真空で濃縮し、冷却して
N−メチル−N′−アミノピペラジン硫酸塩を結晶化さ
せた。50.79gを集めた。
−5−(2,4−ジクロロフエニル)ピリミジン A)水280ml中S−メチルイソチオ尿素硫酸塩55.7g(0.4
当量)の溶液をつくり、かきまぜながら蒸気浴上でおだ
やかに加熱した。次に、フラスコを窒素で掃気しつつ、
溶液に40g(0.4モル)のN−メチル−ピペラジンをゆつ
くり滴加した。エタノール400ml中塩化第二水銀132gの
溶液を幾つかに分けて発生したガスを捕集した。この溶
液は、放出されたメチルメルカプタンを塩化メチル水銀
として沈殿させる。N−メチルピペラジンの添加終了
後、それ以上塩化メチル水銀が沈殿しなくなるまで反応
を続けた。次に、反応混合物を真空で濃縮し、冷却して
N−メチル−N′−アミノピペラジン硫酸塩を結晶化さ
せた。50.79gを集めた。
B)α−ホルミル−2,4−ジクロロフエニルアセトニト
リル76.3g(0.356モル)、イソアミルアルコール63.7
g、p−トルエンスルホン酸0.36g、トルエン895ml、およ
び濃硫酸10滴からなる混合物を、反応で生成する水を除
去するためのDean−Starkトラツプ存在下に20時間還流
加熱した。次に、同量のイソアミルアルコールおよび数
滴の硫酸を追加し、理論の水が捕集され終るまで、反応
物を更に20時間加熱した。溶液を冷却した。
リル76.3g(0.356モル)、イソアミルアルコール63.7
g、p−トルエンスルホン酸0.36g、トルエン895ml、およ
び濃硫酸10滴からなる混合物を、反応で生成する水を除
去するためのDean−Starkトラツプ存在下に20時間還流
加熱した。次に、同量のイソアミルアルコールおよび数
滴の硫酸を追加し、理論の水が捕集され終るまで、反応
物を更に20時間加熱した。溶液を冷却した。
C)ナトリウムの8.2g部分を無水エタノール500mlに溶
かし、N−メチル−N′−アミジノピペラジン硫酸塩50g
を加えた。混合物を10分間かきまぜた。次にこれを溶液
Bに加えた。混合物をかきまぜながら6時間還流し、一
晩放置し、溶媒を真空で除去した。次に残留物を希塩酸
で抽出した残留物の大部分が溶けた。溶液をエーテルで
3回抽出し、次に水洗フラクシヨンを中和した。これに
よりガムが沈殿し、一晩放置すると固化した。重量30
g。脱色炭を用いてこれを50%エタノールから繰返し結
晶化させた。結晶を生じせるために非常にゆつくり冷却
する必要があつた。融点137℃。
かし、N−メチル−N′−アミジノピペラジン硫酸塩50g
を加えた。混合物を10分間かきまぜた。次にこれを溶液
Bに加えた。混合物をかきまぜながら6時間還流し、一
晩放置し、溶媒を真空で除去した。次に残留物を希塩酸
で抽出した残留物の大部分が溶けた。溶液をエーテルで
3回抽出し、次に水洗フラクシヨンを中和した。これに
よりガムが沈殿し、一晩放置すると固化した。重量30
g。脱色炭を用いてこれを50%エタノールから繰返し結
晶化させた。結晶を生じせるために非常にゆつくり冷却
する必要があつた。融点137℃。
分析:C15H17Cl2N5に対する 計算値:C,53.27;H,5.07;N,20.71; 実測値:C,53.58;H,5.14;N,20.40。
例28 2,4−ジアミノ−5−(2,5−ジクロロフエニル)−6−
トリフルオロメチルピリミジン この化合物は例14の化合物と同様にして2,5−ジクロ
ロベンジルアルコール(Lancaster Synthesis,48.26g)
から調製し、表題化合物を収量3.85gで得た。融点215〜
217℃。
トリフルオロメチルピリミジン この化合物は例14の化合物と同様にして2,5−ジクロ
ロベンジルアルコール(Lancaster Synthesis,48.26g)
から調製し、表題化合物を収量3.85gで得た。融点215〜
217℃。
例29 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロルフエニル)ピ
リミジンの製造 グアニジン塩酸塩(3.20g)をエタノール(52ml)中
ナトリウムエトキシド(848mgのナトリウムからつく
る)の溶液へ加えた。生じた白色懸濁液を室温で10分か
きまぜた。例3,2からのエノールエーテル(4.40g)を加
え、得られた混合物を3.5時間還流下にかきまぜた。冷
却後、懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固した。CH
Cl3から3%MeOH・CHCl3までで溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフイーにより望む生成物を得、これをエー
テルとすりまぜ、真空乾燥した。収量=2.01g、融点246
〜249℃。
リミジンの製造 グアニジン塩酸塩(3.20g)をエタノール(52ml)中
ナトリウムエトキシド(848mgのナトリウムからつく
る)の溶液へ加えた。生じた白色懸濁液を室温で10分か
きまぜた。例3,2からのエノールエーテル(4.40g)を加
え、得られた混合物を3.5時間還流下にかきまぜた。冷
却後、懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固した。CH
Cl3から3%MeOH・CHCl3までで溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフイーにより望む生成物を得、これをエー
テルとすりまぜ、真空乾燥した。収量=2.01g、融点246
〜249℃。
例30 4−アミノ−5−(3−ブロモフエニル)−6−メチル
−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン エタノール(75ml)中NaOEt(0.92gのナトリウムから
つくる)の溶液へ、3−ブロモフエニルアセトニトリル
(Aldrich,7.85g)および酢酸エチル(3.52g)を加え
た。混合物を還流下に6時間加熱した。冷却後、混合物
を濃縮し、残留物を水に溶かした。水相をエーテルで洗
浄し、2N HClで酸性にし、エーテルで抽出した。抽出液
を合わせて乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。3.8g、融点9
7〜103℃。
−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン エタノール(75ml)中NaOEt(0.92gのナトリウムから
つくる)の溶液へ、3−ブロモフエニルアセトニトリル
(Aldrich,7.85g)および酢酸エチル(3.52g)を加え
た。混合物を還流下に6時間加熱した。冷却後、混合物
を濃縮し、残留物を水に溶かした。水相をエーテルで洗
浄し、2N HClで酸性にし、エーテルで抽出した。抽出液
を合わせて乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。3.8g、融点9
7〜103℃。
得られたケトン(3.7g)、エチレングリコール(5m
l)およびp−トルエンスルホン酸(100mg)をトルエン
(100ml)中でDean & Stark装置を用いて3.5時間還流
加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物に水を加え
た。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を合わせ、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させた。4.03g、融点68〜71℃。
l)およびp−トルエンスルホン酸(100mg)をトルエン
(100ml)中でDean & Stark装置を用いて3.5時間還流
加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物に水を加え
た。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を合わせ、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させた。4.03g、融点68〜71℃。
エタノール(30ml)中NaOEt(0.28gのナトリウムから
つくる)の溶液へN−メチルピペラジノホルムアミジン
ヨウ化水素酸塩(2.7g)を加えた。10分間かきまぜた
後、ケタール(1.41g)を加え、混合物を還流下に4時
間かきまぜた。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し
た。この残留物を10%MeOH/CHCl3で溶離するSiO2ゲル上
のクロマトグラフイーにより精製し望む生成物、0.48
g、融点120〜122℃を得た。
つくる)の溶液へN−メチルピペラジノホルムアミジン
ヨウ化水素酸塩(2.7g)を加えた。10分間かきまぜた
後、ケタール(1.41g)を加え、混合物を還流下に4時
間かきまぜた。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し
た。この残留物を10%MeOH/CHCl3で溶離するSiO2ゲル上
のクロマトグラフイーにより精製し望む生成物、0.48
g、融点120〜122℃を得た。
例31 2,4−ジアミノ−5−(1−ナフチル)−6−トリフル
オロメチルピリミジンの合成 この化合物は例14における化合物と同様にして1−ナ
フチルアセトニトリル(Aldrich,10g)から調製し、表
題化合物を0.69g、融点224〜226℃の収量で得た。
オロメチルピリミジンの合成 この化合物は例14における化合物と同様にして1−ナ
フチルアセトニトリル(Aldrich,10g)から調製し、表
題化合物を0.69g、融点224〜226℃の収量で得た。
例32 2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6−ジ
クロロピリミジンの製造 1)2,4−ジクロロフエニル酢酸エチル 2,4−ジクロロフエニルアセトニトリル(27.9g、150
ミリモル)を2N NaOH(400ml)中に懸濁し、混合物を4
時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(2×20
0ml)で抽出し、pH3に酸性にし、固体を濾過し、乾燥し
た(22g、70%)。
クロロピリミジンの製造 1)2,4−ジクロロフエニル酢酸エチル 2,4−ジクロロフエニルアセトニトリル(27.9g、150
ミリモル)を2N NaOH(400ml)中に懸濁し、混合物を4
時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(2×20
0ml)で抽出し、pH3に酸性にし、固体を濾過し、乾燥し
た(22g、70%)。
この生成物(20g)をエタノール(300ml)に溶かし、
注意深く濃H2SO4(5ml)を加えた。混合物を7時間還流
した。冷却した反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
をCH2Cl2と水(各30ml)の間に分配した。有機層を飽和
NaHCO3溶液(200ml)で抽出し、水(100ml)で洗浄し、
乾燥し、真空で蒸発させて2,4−ジクロロフエニル酢酸
エチルを油状物(22.2g、89.5%)として得た。
注意深く濃H2SO4(5ml)を加えた。混合物を7時間還流
した。冷却した反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
をCH2Cl2と水(各30ml)の間に分配した。有機層を飽和
NaHCO3溶液(200ml)で抽出し、水(100ml)で洗浄し、
乾燥し、真空で蒸発させて2,4−ジクロロフエニル酢酸
エチルを油状物(22.2g、89.5%)として得た。
2)2,4−ジクロロフエニルマロン酸ジエチル ナトリウム(1.86g、0.081M)を無水エタノール(150
ml)へかきまぜながら少しずつ加えた。すべてのナトリ
ウムが溶け終つた後、炭酸ジエチル(50ml)中2,4−ジ
クロロフエニル酢酸エチル(20g)の溶液を滴加した。E
tOHが留出し終るまで反応混合物を加熱した。添加速度
は蒸留速度と等しくなるように調節した。添加終了後、
反応混合物を加熱し、更に4時間蒸留した。冷却した反
応混合物を水(300ml)とEtOAc(300ml)との間に分配
し、有機層を乾燥し、真空で蒸発させて黄色油状物21
g、85%)を得た。
ml)へかきまぜながら少しずつ加えた。すべてのナトリ
ウムが溶け終つた後、炭酸ジエチル(50ml)中2,4−ジ
クロロフエニル酢酸エチル(20g)の溶液を滴加した。E
tOHが留出し終るまで反応混合物を加熱した。添加速度
は蒸留速度と等しくなるように調節した。添加終了後、
反応混合物を加熱し、更に4時間蒸留した。冷却した反
応混合物を水(300ml)とEtOAc(300ml)との間に分配
し、有機層を乾燥し、真空で蒸発させて黄色油状物21
g、85%)を得た。
3)2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6
−ジヒドロキシピリミジン ナトリウム(4.52g、0.196M)をエタノール(150ml)
へ少しずつ加えた。すべてのナトリウムが溶け終つた
後、グアニジン塩酸塩(12.44g、0.13M)、続いて2,4−
ジクロロフエニルマロン酸ジエチル(20g、0.0655M)を
加えた。混合物を6時間還流し、EtOHを減圧下で除き、
残留物を2N NaOH(400ml)とEtOAc(400ml)との間に分
配した。水層を冷却しつつ濃塩酸で酸性にし、沈殿した
固体を濾過し、乾燥した(11g、62%)。
−ジヒドロキシピリミジン ナトリウム(4.52g、0.196M)をエタノール(150ml)
へ少しずつ加えた。すべてのナトリウムが溶け終つた
後、グアニジン塩酸塩(12.44g、0.13M)、続いて2,4−
ジクロロフエニルマロン酸ジエチル(20g、0.0655M)を
加えた。混合物を6時間還流し、EtOHを減圧下で除き、
残留物を2N NaOH(400ml)とEtOAc(400ml)との間に分
配した。水層を冷却しつつ濃塩酸で酸性にし、沈殿した
固体を濾過し、乾燥した(11g、62%)。
4)2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6
−ジヒドロキシピリミジン(10g)、塩化ホスホリル(1
00ml)およびジメチルアニリン(1.5ml)からなる混合
物を6時間還流した。冷却した反応混合物を慎重に砕氷
へ加え、不溶固体を濾過し、2N HCl、続いて水で洗浄し
た。固体を再び水に懸濁し、冷却しつつ中和し(0.88NH
4OH)し、混合物を室温に一晩放置した。不溶固体を濾
過し、乾燥し、フラツシユカラムクロマトグラフイーに
より精製して表題化合物(2.5g、22%)、融点211〜213
℃を得た。
−ジヒドロキシピリミジン(10g)、塩化ホスホリル(1
00ml)およびジメチルアニリン(1.5ml)からなる混合
物を6時間還流した。冷却した反応混合物を慎重に砕氷
へ加え、不溶固体を濾過し、2N HCl、続いて水で洗浄し
た。固体を再び水に懸濁し、冷却しつつ中和し(0.88NH
4OH)し、混合物を室温に一晩放置した。不溶固体を濾
過し、乾燥し、フラツシユカラムクロマトグラフイーに
より精製して表題化合物(2.5g、22%)、融点211〜213
℃を得た。
微量分析: 計算値:C,38.83;H,1.6; N,13.59; 実測値:C,38.59;H,1.53;N,13.40。
例33 2,4−ジアミノ−6−クロロ−5−(2,4−ジクロロフエ
ニル)−ピリミジンの合成 2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6−
ジクロロピリミジン(0.5g)(例32)、アンモニア飽和
EtOH(20ml)および銅粉(0.05g)の混合物をオートク
レーブ中180℃において18時間加熱した。冷却した反応
混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をフラツシユカラム
クロマトグラフイーにより精製して表題化合物(0.12、
25%)、融点219℃を得た。
ニル)−ピリミジンの合成 2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6−
ジクロロピリミジン(0.5g)(例32)、アンモニア飽和
EtOH(20ml)および銅粉(0.05g)の混合物をオートク
レーブ中180℃において18時間加熱した。冷却した反応
混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をフラツシユカラム
クロマトグラフイーにより精製して表題化合物(0.12、
25%)、融点219℃を得た。
微量分析: 計算値:C,40.82;H,2.55;N,19.05; 実測値:C,41.27;H,2.46;N,18.74。
例34 2−アミノ−4−クロロ−5−(2,4−ジクロロフエニ
ル)−6−メチルピオピリミジンの合成 2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6−
ジクロロピリミジン(0.5g)(例32)、THF(15ml)、
メタンチオールナトリウム塩(0.113g)、銅粉(0.05
g)およびトリス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチ
ル〕アミン(0.1g)からなる混合物をオートクレーブ中
180℃において18時間加熱した。冷却した反応混合物を
濾過し、蒸発させ、残留物をフラツシユカラムクロマト
グラフイーにより精製して表題化合物(0.262g、52
%)、融点201〜202℃(196℃で軟化する)を得た。
ル)−6−メチルピオピリミジンの合成 2−アミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−4,6−
ジクロロピリミジン(0.5g)(例32)、THF(15ml)、
メタンチオールナトリウム塩(0.113g)、銅粉(0.05
g)およびトリス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチ
ル〕アミン(0.1g)からなる混合物をオートクレーブ中
180℃において18時間加熱した。冷却した反応混合物を
濾過し、蒸発させ、残留物をフラツシユカラムクロマト
グラフイーにより精製して表題化合物(0.262g、52
%)、融点201〜202℃(196℃で軟化する)を得た。
微量分析: 計算値:C,41.19;H,2.50;N,13.10; 実測値:C,41.10;H,2.52;N,12.77。
例35 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
メチルチオピリミジンの合成 2−アミノ−4−クロロ−5−(2,4−ジクロロフエ
ニル)−6−メチルチオピリミジン(0.5g)(例32)、
アンモニア飽和EtOH(20ml)、銅粉(0.05g)およびト
リス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチル〕アミン
(0.01g)からなる混合物をオートクレーブ中180℃で18
時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、蒸発さ
せ、残留物をフラツシユカラムクロマトグラフイーによ
り精製して表題化合物(0.11g、23.5%)、融点191〜19
2℃を得た。
メチルチオピリミジンの合成 2−アミノ−4−クロロ−5−(2,4−ジクロロフエ
ニル)−6−メチルチオピリミジン(0.5g)(例32)、
アンモニア飽和EtOH(20ml)、銅粉(0.05g)およびト
リス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチル〕アミン
(0.01g)からなる混合物をオートクレーブ中180℃で18
時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、蒸発さ
せ、残留物をフラツシユカラムクロマトグラフイーによ
り精製して表題化合物(0.11g、23.5%)、融点191〜19
2℃を得た。
微量分析:0.2水和物に対する 計算値:C,43.33;H,3.41;N,18.38; 実測値:C,43.37;H,3.23;N,18.33。
例36 4−アミノ−5−(3,5−ジクロロフエニル)−6−メ
チル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミ
ジン a.3,5−ジクロロフエニルアセトニトリル 3,5−ジクロロベンジルアルコール(Aldrich,25g)、
塩化チオニル(100ml)およびDMF(0.5ml)の混合物を
4時間かきまぜ還流した。冷却後、混合物を真空で濃縮
し、残留物をエーテルにとり、飽和NaHCO3水溶液および
塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮して塩化
3,5−ジクロロベンジルを淡黄色固体として得、これを
それ以上精製せずに用いた。28g、32〜36℃。
チル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミ
ジン a.3,5−ジクロロフエニルアセトニトリル 3,5−ジクロロベンジルアルコール(Aldrich,25g)、
塩化チオニル(100ml)およびDMF(0.5ml)の混合物を
4時間かきまぜ還流した。冷却後、混合物を真空で濃縮
し、残留物をエーテルにとり、飽和NaHCO3水溶液および
塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮して塩化
3,5−ジクロロベンジルを淡黄色固体として得、これを
それ以上精製せずに用いた。28g、32〜36℃。
ジクロロメタン(150ml)中で塩化3,5−ジクロロベン
ジル(28g)を激しくかきまぜた溶液に、水(110ml)中
KCN(27.5g)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.
38g)の混合物を加えた。室温で22時間かきまぜた後、
混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水洗し、真
空で濃縮して油状物を得た。
ジル(28g)を激しくかきまぜた溶液に、水(110ml)中
KCN(27.5g)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.
38g)の混合物を加えた。室温で22時間かきまぜた後、
混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水洗し、真
空で濃縮して油状物を得た。
シリカを通してトルエンと共に濾過し、続いて濃縮し
てからヘキサンとすりまぜ望む生成物を無色固体、15.8
g、融点31〜32℃として得た。
てからヘキサンとすりまぜ望む生成物を無色固体、15.8
g、融点31〜32℃として得た。
b.4−アミノ−5−(3,5−ジクロロフエニル)−6−メ
チル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミ
ジン エタノール(25ml)中でNaOEt(0.69gのナトリウムか
らつくる)を還流下にかきまぜた溶液へ、乾燥ジメトキ
シエタン(10ml)中3,5−ジクロロフエニルアセトニト
リル(9.3g)および酢酸エチル(3.3g)の混合物を5分
間にわたり加えた。還流下に4時間かきまぜた後、混合
物を氷冷し、酢酸で酸性にし、冷水に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。合わせた抽出液を水洗し、濃縮して油
を得た。ヘキサンとすりまぜ2−(3,5−ジクロロフエ
ニル)−3−オキソブチロニトリルを無色固体(4.15
g)として得た。
チル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミ
ジン エタノール(25ml)中でNaOEt(0.69gのナトリウムか
らつくる)を還流下にかきまぜた溶液へ、乾燥ジメトキ
シエタン(10ml)中3,5−ジクロロフエニルアセトニト
リル(9.3g)および酢酸エチル(3.3g)の混合物を5分
間にわたり加えた。還流下に4時間かきまぜた後、混合
物を氷冷し、酢酸で酸性にし、冷水に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。合わせた抽出液を水洗し、濃縮して油
を得た。ヘキサンとすりまぜ2−(3,5−ジクロロフエ
ニル)−3−オキソブチロニトリルを無色固体(4.15
g)として得た。
エーテル(100ml)中アシルアセトニトリル(4.1g)
の溶液へエーテル中ジアゾメタンの溶液(過剰)を少し
ずつ加えた。室温で2時間かきまぜた後、溶液を真空で
濃縮してエノールエーテルを得た。
の溶液へエーテル中ジアゾメタンの溶液(過剰)を少し
ずつ加えた。室温で2時間かきまぜた後、溶液を真空で
濃縮してエノールエーテルを得た。
エタノール(25ml)中でNaOEt(0.72gのナトリウムか
らつくる)をかきまぜた溶液にN−メチルピペラジノホ
ルムアミジンヨウ化水素酸塩(7.29g)を加えた。10分
後、エタノール(25ml)中上記エノールエーテルの溶液
を加え、次に4.5時間かきまぜ還流した。冷却後溶媒を
真空で蒸発させ、残留物を2N NaOH(50ml)と振盪し
た。固体を濾別し、水洗し、風乾し、クロマトグラフイ
ー(シリカ、MeOH:CHCl31:9)を行ない望む生成物を無
色固体、1.6g、融点164〜166℃として得た。
らつくる)をかきまぜた溶液にN−メチルピペラジノホ
ルムアミジンヨウ化水素酸塩(7.29g)を加えた。10分
後、エタノール(25ml)中上記エノールエーテルの溶液
を加え、次に4.5時間かきまぜ還流した。冷却後溶媒を
真空で蒸発させ、残留物を2N NaOH(50ml)と振盪し
た。固体を濾別し、水洗し、風乾し、クロマトグラフイ
ー(シリカ、MeOH:CHCl31:9)を行ない望む生成物を無
色固体、1.6g、融点164〜166℃として得た。
例37 2,4−ジアミノ−5−(2,5−ジクロロフエニル)−6−
メチルピリミジンの製造 この化合物は例6の化合物と同様にして2,5−ジクロ
ロベンジルアルコール(Lancaster Synthesis)からつ
くつた。融点226−228℃:TLC(SiO2:CHCl3/MeOH,9:1)
Rf=0.24。
メチルピリミジンの製造 この化合物は例6の化合物と同様にして2,5−ジクロ
ロベンジルアルコール(Lancaster Synthesis)からつ
くつた。融点226−228℃:TLC(SiO2:CHCl3/MeOH,9:1)
Rf=0.24。
例38 2,4−ジアミノ−5−(3,4−ジクロロフエニル)−6−
トリフルオロメチルピリミジンの製造 この化合物は例4の化合物と同様にして3,4−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。
融点252−254.5℃:TLC(SiO2:メタノール/クロロホル
ム,1:9)Rf=0.38。
トリフルオロメチルピリミジンの製造 この化合物は例4の化合物と同様にして3,4−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。
融点252−254.5℃:TLC(SiO2:メタノール/クロロホル
ム,1:9)Rf=0.38。
例39 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル−4−ニ
トロフエニル)ピリミジンの製造 この化合物は例5の化合物と同様にして2,4−ジアミ
ノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)ピリミジン(例2
1)からつくつた。この反応により4−ニトロおよび5
−ニトロ誘導体の混合物が得られ、これから表題化合物
をカラムクロマトグラフイー(SiO2、EtOAc)により分
離した。融点237〜9℃。またこの方法で2,4−ジアミノ
−5−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフエニル)ピリミ
ジンも分離した。融点264〜6℃。
トロフエニル)ピリミジンの製造 この化合物は例5の化合物と同様にして2,4−ジアミ
ノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)ピリミジン(例2
1)からつくつた。この反応により4−ニトロおよび5
−ニトロ誘導体の混合物が得られ、これから表題化合物
をカラムクロマトグラフイー(SiO2、EtOAc)により分
離した。融点237〜9℃。またこの方法で2,4−ジアミノ
−5−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフエニル)ピリミ
ジンも分離した。融点264〜6℃。
例40 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
(ジエトキシメチル)ピリミジンの製造 この化合物は2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフ
エニル)−6−(ジエトキシメチル)ピリミジン(例1
8.1)と同様にして2,4−ジクロロフエニルアセトニトリ
ルから製造した。融点225℃。
(ジエトキシメチル)ピリミジンの製造 この化合物は2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフ
エニル)−6−(ジエトキシメチル)ピリミジン(例1
8.1)と同様にして2,4−ジクロロフエニルアセトニトリ
ルから製造した。融点225℃。
例41 2,4−ジアミノ−5−(3,5−ジクロロフエニル)−6−
メチルピリミジンの製造 この化合物は例6の化合物と同様にして3,5−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。
融点242〜244℃。
メチルピリミジンの製造 この化合物は例6の化合物と同様にして3,5−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。
融点242〜244℃。
例42 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
トリフルオロメチルピリミジンN−オキシド この化合物は例14の化合物からCHCl3中室温でMCPBAと
の反応によりつくつた。融点275〜278℃。
トリフルオロメチルピリミジンN−オキシド この化合物は例14の化合物からCHCl3中室温でMCPBAと
の反応によりつくつた。融点275〜278℃。
例43 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
トリブロモメチルピリミジン この化合物は例15の化合物から、酢酸中還流状態で過
剰の臭素および酢酸ナトリウムとの反応によりつくつ
た。表題化合物を例75の化合物との混合物からカラムク
ロマトグラフイーにより分離した。融点210℃(分
解)。
トリブロモメチルピリミジン この化合物は例15の化合物から、酢酸中還流状態で過
剰の臭素および酢酸ナトリウムとの反応によりつくつ
た。表題化合物を例75の化合物との混合物からカラムク
ロマトグラフイーにより分離した。融点210℃(分
解)。
例44 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
メトキシメチルピリミジンの製造 この化合物は例2と同様にして2,4−ジクロロフエニ
ルアセトニトリルから製造した。融点183〜185℃。TLC
上単スポツト。
メトキシメチルピリミジンの製造 この化合物は例2と同様にして2,4−ジクロロフエニ
ルアセトニトリルから製造した。融点183〜185℃。TLC
上単スポツト。
例45 2,4−ジアミノ−5−(2,6−ジクロロフエニル)−6−
メチルピリミジンの製造 この化合物は例6と同様にして2,6−ジクロロフエニ
ルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。融点250
℃。
メチルピリミジンの製造 この化合物は例6と同様にして2,6−ジクロロフエニ
ルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。融点250
℃。
例46 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)ピリミ
ジン−6−カルボキシアルデヒドの製造 この化合物は例40の化合物から例18.2の化合物と同様
にしてつくつた。融点>350℃。
ジン−6−カルボキシアルデヒドの製造 この化合物は例40の化合物から例18.2の化合物と同様
にしてつくつた。融点>350℃。
例47 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロ−4−ニトロフエ
ニル)−6−メチルピリミジンの製造 この化合物は例15の化合物から例39の化合物と同様に
してつくつた。融点265℃。またこの反応から2,4−ジア
ミノ−5−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフエニル)−
6−メチルピリミジンも得られた。
ニル)−6−メチルピリミジンの製造 この化合物は例15の化合物から例39の化合物と同様に
してつくつた。融点265℃。またこの反応から2,4−ジア
ミノ−5−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフエニル)−
6−メチルピリミジンも得られた。
例48 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
ヒドロキシイミノメチルピリミジンの製造 この化合物は例46の化合物からエタノール中ヒドロキ
シルアミン塩酸塩との反応によりつくつた。融点260〜
5℃。
ヒドロキシイミノメチルピリミジンの製造 この化合物は例46の化合物からエタノール中ヒドロキ
シルアミン塩酸塩との反応によりつくつた。融点260〜
5℃。
例49 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
ヒドロキシメチルピリミジンの製造 この化合物は例46の化合物から例18.3の化合物と同様
にしてつくつた。融点169〜171℃。
ヒドロキシメチルピリミジンの製造 この化合物は例46の化合物から例18.3の化合物と同様
にしてつくつた。融点169〜171℃。
例50 2,4−ジアミノ−5−(2,3,4−トリクロロフエニル)−
6−メチルピリミジンの製造 この化合物は例47の化合物からアミンへの還元(Pt
O2、H2、AcOH)、ジアゾニウム塩の生成(NaNO2、H2S
O4)、そしてこのものとCuClとの反応(例57と同様)に
よりつくつた。275℃で昇華する。TLC上で均一(メタノ
ール/クロロホルム、1:9)。Rf=0.36。
6−メチルピリミジンの製造 この化合物は例47の化合物からアミンへの還元(Pt
O2、H2、AcOH)、ジアゾニウム塩の生成(NaNO2、H2S
O4)、そしてこのものとCuClとの反応(例57と同様)に
よりつくつた。275℃で昇華する。TLC上で均一(メタノ
ール/クロロホルム、1:9)。Rf=0.36。
例51 2,4−ジアミノ−5−(2,6−ジクロロフエニル)−6−
メトキシメチル−ピリミジン この化合物は例2の化合物と同様にして2,6−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。
融点204〜207℃。
メトキシメチル−ピリミジン この化合物は例2の化合物と同様にして2,6−ジクロ
ロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。
融点204〜207℃。
例52 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−トリクロロメチルピリミジンの製造 この化合物は例6の化合物からAcOH中100℃においてN
CSとの反応により(触媒としてAIBN)つくつた。融点22
6〜227℃。
6−トリクロロメチルピリミジンの製造 この化合物は例6の化合物からAcOH中100℃においてN
CSとの反応により(触媒としてAIBN)つくつた。融点22
6〜227℃。
例53 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
フルオロメチルピリミジン 1)2,4−ジアミノ−6−ブロモメチル−5−(2,4−ジ
クロロフエニル)ピリミジン 2,4−ジアミノ−6−ベンジルオキシメチル−5−
(2,4−ジクロロフエニル)ピリミジン(例26)(6.5
g)を酢酸(75ml)中臭化水素酸の47%溶液に溶かし、
混合物を100℃において6時間かきまぜ、加熱した。室
温に一晩放置後、二臭化水素酸塩を濾別し、エーテルで
洗浄し、真空で乾燥した。6g。
フルオロメチルピリミジン 1)2,4−ジアミノ−6−ブロモメチル−5−(2,4−ジ
クロロフエニル)ピリミジン 2,4−ジアミノ−6−ベンジルオキシメチル−5−
(2,4−ジクロロフエニル)ピリミジン(例26)(6.5
g)を酢酸(75ml)中臭化水素酸の47%溶液に溶かし、
混合物を100℃において6時間かきまぜ、加熱した。室
温に一晩放置後、二臭化水素酸塩を濾別し、エーテルで
洗浄し、真空で乾燥した。6g。
ジメチルスルホキシド(4ml)中この二臭化水素酸塩
(0.43g)のかきまぜた溶液へ、水(10ml)中重炭酸ナ
トリウム(0.84g)の溶液を滴加した。30分後、沈殿を
濾別し、水次にエーテルで洗浄し、真空で乾燥した。0.
26g、融点>270℃(分解)。
(0.43g)のかきまぜた溶液へ、水(10ml)中重炭酸ナ
トリウム(0.84g)の溶液を滴加した。30分後、沈殿を
濾別し、水次にエーテルで洗浄し、真空で乾燥した。0.
26g、融点>270℃(分解)。
2)2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−
6−フルオロメチルピリミジン テトラメチレンスルホン(4.5ml)中2,4−ジアミノ−
6−ブロモメチル−5−(2,4−ジクロロフエニル)ピ
リミジン(1.04g)の溶液へフッ化セシウム(1g)を加
えた。混合物を100℃で4時間かきまぜ、加熱し、冷却
し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽
出液を水洗し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残
留物をクロマトグラフイー(シリカ;19:1:0.1ジクロロ
メタン/メタノール/トリエチルアミン)にかけ表題化
合物を得、これをエタノールから再結晶した。0.19g、
融点210〜211℃。
6−フルオロメチルピリミジン テトラメチレンスルホン(4.5ml)中2,4−ジアミノ−
6−ブロモメチル−5−(2,4−ジクロロフエニル)ピ
リミジン(1.04g)の溶液へフッ化セシウム(1g)を加
えた。混合物を100℃で4時間かきまぜ、加熱し、冷却
し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽
出液を水洗し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残
留物をクロマトグラフイー(シリカ;19:1:0.1ジクロロ
メタン/メタノール/トリエチルアミン)にかけ表題化
合物を得、これをエタノールから再結晶した。0.19g、
融点210〜211℃。
例54 2,4−ジアミノ−5−〔2−クロロ−5−(N,N−ジメチ
ルスルフアモイル)フエニル〕−6−メチルピリミジン
の製造 1)2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−ニトロフ
エニル)−6−メチルピリミジン 濃H2SO4(100ml)中2,4−ジアミノ−5−(2−クロ
ロフエニル)−6−メチルピリミジン(11.84g)(例2
2)の溶液へ硝酸カリウム(5.1g)を加えた。室温で90
分かきまぜた後、溶液を氷に注ぎ、10N NaOHで塩基性に
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥(Mg
SO4)し、蒸発させた。13.9g。236〜240℃。
ルスルフアモイル)フエニル〕−6−メチルピリミジン
の製造 1)2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−ニトロフ
エニル)−6−メチルピリミジン 濃H2SO4(100ml)中2,4−ジアミノ−5−(2−クロ
ロフエニル)−6−メチルピリミジン(11.84g)(例2
2)の溶液へ硝酸カリウム(5.1g)を加えた。室温で90
分かきまぜた後、溶液を氷に注ぎ、10N NaOHで塩基性に
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥(Mg
SO4)し、蒸発させた。13.9g。236〜240℃。
2)2,4−ジアミノ−5−(5−アミノ−2−クロロフ
エニル)−6−メチルピリミジン 酢酸(500ml)中2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−
5−ニトロフエニル)−6−メチルピリミジン(13.9
g)の溶液を水素雰囲気中PtO2(0.28g)の存在下で還元
した。ハイフロを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮し
た。残留物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物を酢酸エ
チルで抽出し、合わせ、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ
た。CHCl3から40%MeOH/CHCl3までで溶離するSiO2ゲル
上でのクロマトグラフイーにより望む生成物6g、融点11
7〜121℃を得た。
エニル)−6−メチルピリミジン 酢酸(500ml)中2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−
5−ニトロフエニル)−6−メチルピリミジン(13.9
g)の溶液を水素雰囲気中PtO2(0.28g)の存在下で還元
した。ハイフロを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮し
た。残留物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物を酢酸エ
チルで抽出し、合わせ、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ
た。CHCl3から40%MeOH/CHCl3までで溶離するSiO2ゲル
上でのクロマトグラフイーにより望む生成物6g、融点11
7〜121℃を得た。
3)2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−N,N−ジメ
チルスルフアモイルフエニル)−6−メチルピリミジン 2,4−ジアミノ−5−(5−アミノ−2−クロロフエ
ニル)−6−メチルピリミジン(0.25g)を水(0.8ml)
および濃HCl(0.5ml)に溶かした。冷却した(10℃以
下)溶液へ水(0.5ml)中亜硝酸ナトリウム(0.07g)の
溶液を加えた。室温で2時間かきまぜた後、溶液を5℃
に冷却した。酢酸(0.97ml)中塩化第二銅(0.05g)お
よび5.14M SO2を加え、反応物を5℃で一晩かきまぜ
た。混合物を濾過し、水洗して塩化スニホニル0.23gを
得た。
チルスルフアモイルフエニル)−6−メチルピリミジン 2,4−ジアミノ−5−(5−アミノ−2−クロロフエ
ニル)−6−メチルピリミジン(0.25g)を水(0.8ml)
および濃HCl(0.5ml)に溶かした。冷却した(10℃以
下)溶液へ水(0.5ml)中亜硝酸ナトリウム(0.07g)の
溶液を加えた。室温で2時間かきまぜた後、溶液を5℃
に冷却した。酢酸(0.97ml)中塩化第二銅(0.05g)お
よび5.14M SO2を加え、反応物を5℃で一晩かきまぜ
た。混合物を濾過し、水洗して塩化スニホニル0.23gを
得た。
この塩化スルホニル(0.16g)をTHF(2ml)に溶か
し、ジメチルアミン水溶液(2ml)を加えた。一晩かき
まぜた後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合
わせて乾燥し(MgSO4)蒸発させた。2%MeOH/CHCl3で
溶離するSiO2ゲル上のクロマトグラフイーにより望む生
成物0.047g、融点283〜285℃を得た。
し、ジメチルアミン水溶液(2ml)を加えた。一晩かき
まぜた後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合
わせて乾燥し(MgSO4)蒸発させた。2%MeOH/CHCl3で
溶離するSiO2ゲル上のクロマトグラフイーにより望む生
成物0.047g、融点283〜285℃を得た。
例55 2,4−ジアミノ−(3,5−ジクロロフエニル)−6−メト
キシメチルピリミジンの製造 この化合物は、3,5−ジクロロフエニルアセトニトリ
ルから例2の化合物と同様にしてつくつた。融点228〜2
30℃。
キシメチルピリミジンの製造 この化合物は、3,5−ジクロロフエニルアセトニトリ
ルから例2の化合物と同様にしてつくつた。融点228〜2
30℃。
例56 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
ヒドロキシピリミジンの製造 1)エチル−2−シアノ−2−(2,3−ジクロロフニニ
ル)アセテート ナトリウム(1.2g)をエタノール(50ml)へかきまぜ
ながら少しずつ加えた。ナトリウムが溶け終つた後、ジ
エチルカーボネート(25ml)中2,4−ジクロロフエニル
アセトニトリル(9.4g)の溶液を滴加した。反応混合物
をEtOHが留出し終るまで加熱した。滴加速度は留出混合
物を更に4時間加熱し蒸留した。冷却した反応混合物を
水とEtOAc(各300ml)の間に分配した。有機層を乾燥
し、真空で蒸発させ、残留物をフラツシユカラムクロマ
トグラフイーにより精製し表題生成物(5g、39%)を得
た。
ヒドロキシピリミジンの製造 1)エチル−2−シアノ−2−(2,3−ジクロロフニニ
ル)アセテート ナトリウム(1.2g)をエタノール(50ml)へかきまぜ
ながら少しずつ加えた。ナトリウムが溶け終つた後、ジ
エチルカーボネート(25ml)中2,4−ジクロロフエニル
アセトニトリル(9.4g)の溶液を滴加した。反応混合物
をEtOHが留出し終るまで加熱した。滴加速度は留出混合
物を更に4時間加熱し蒸留した。冷却した反応混合物を
水とEtOAc(各300ml)の間に分配した。有機層を乾燥
し、真空で蒸発させ、残留物をフラツシユカラムクロマ
トグラフイーにより精製し表題生成物(5g、39%)を得
た。
2)2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−
6−ヒドロキシピリミジン ナトリウム(1.2g、0.052モル)を無水エタノール(5
0ml)へかきまぜながら少しずつ加えた。ナトリウムが
溶け終つた後、グアニジン塩酸塩(3.69g、0.039モ
ル)、続いてエチル−2−シアノ−2−(2,3−ジクロ
ロフエニル)アセテート(5g、0.0195モル)を加えた。
混合物を8時間還流し、減圧下にEtOHを除去し、残留物
をEtOAcと水との間に分配した。EtOAc層を2N NaOHで抽
出し、抽出液を2N HClで冷却しつつ中和した。沈殿した
固体を濾過し、乾燥して表題化合物を得た。0.22g、融
点275℃(分解)。
6−ヒドロキシピリミジン ナトリウム(1.2g、0.052モル)を無水エタノール(5
0ml)へかきまぜながら少しずつ加えた。ナトリウムが
溶け終つた後、グアニジン塩酸塩(3.69g、0.039モ
ル)、続いてエチル−2−シアノ−2−(2,3−ジクロ
ロフエニル)アセテート(5g、0.0195モル)を加えた。
混合物を8時間還流し、減圧下にEtOHを除去し、残留物
をEtOAcと水との間に分配した。EtOAc層を2N NaOHで抽
出し、抽出液を2N HClで冷却しつつ中和した。沈殿した
固体を濾過し、乾燥して表題化合物を得た。0.22g、融
点275℃(分解)。
微量分析:0.25水和物に対する 計算値:C,43.56;H,3.09;N,20.33; 実測値:C,43.76;H,3.09;N,20.03。
例57 2,4−ジアミノ−5−(2,4,5−トリクロロフエニル)−
6−メチルピリミジンの合成 a.2−(2,4−ジクロロフエニル)−3−オキソ−ブチロ
ニトリルの製造 乾燥酢酸エチル(36ml)中2,4−ジクロロフエニルア
セトニトリル(30.00g、161ミリモル)(Aldrich)の溶
液を、金属ナトリウム(4.90g、213ミリモル)および乾
燥エタノール(60ml)からその場で調製したナトリウム
エトキシドのエタノール溶液へ滴加した。この反応混合
物を2時間還流し、一晩室温に放置し、エタノールを蒸
発させた。得られた黄色固体を水に溶かし、生じた溶液
をエーテルで2回抽出した。水層を冷却し、塩酸で酸性
にした。粗製生成物をエーテルで抽出して23.31gの白色
固体を得た。
6−メチルピリミジンの合成 a.2−(2,4−ジクロロフエニル)−3−オキソ−ブチロ
ニトリルの製造 乾燥酢酸エチル(36ml)中2,4−ジクロロフエニルア
セトニトリル(30.00g、161ミリモル)(Aldrich)の溶
液を、金属ナトリウム(4.90g、213ミリモル)および乾
燥エタノール(60ml)からその場で調製したナトリウム
エトキシドのエタノール溶液へ滴加した。この反応混合
物を2時間還流し、一晩室温に放置し、エタノールを蒸
発させた。得られた黄色固体を水に溶かし、生じた溶液
をエーテルで2回抽出した。水層を冷却し、塩酸で酸性
にした。粗製生成物をエーテルで抽出して23.31gの白色
固体を得た。
b.2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6
−メチルピリミジンの製造 乾燥トルエン(400ml)中、粗製2−(2,4−ジクロロ
フエニル)−3−オキソ−ブチロニトリル(23.24g)の
溶液をエチレングリコール(280ml)およびp−トルエン
スルホン酸(8.00g、42ミリモル)と4時間Dean & Sta
rkトラツプを用いて還流した。冷却後、有機相を飽和Na
HCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて固
体を得た(24.0g)。
−メチルピリミジンの製造 乾燥トルエン(400ml)中、粗製2−(2,4−ジクロロ
フエニル)−3−オキソ−ブチロニトリル(23.24g)の
溶液をエチレングリコール(280ml)およびp−トルエン
スルホン酸(8.00g、42ミリモル)と4時間Dean & Sta
rkトラツプを用いて還流した。冷却後、有機相を飽和Na
HCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて固
体を得た(24.0g)。
細かくすり砕いたグアニジン塩酸塩(19.1g、200ミリ
モル)を、乾燥エタノール(500ml)中で金属ナトリウ
ム(5.0g、218ミリモル)からその場でつくつたナトリ
ウムエトキシドのエタノール溶液へ加えた。このグアニ
ジン溶液へ乾燥エタノール(10ml)中前記ケタール(2
5.0g、92ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を2時
間還流し、室温に一晩放置した。エタノールを蒸発さ
せ、粗製生成物を熱アセトンから再結晶して17.23gの生
成物、融点222〜222.5℃を得た。
モル)を、乾燥エタノール(500ml)中で金属ナトリウ
ム(5.0g、218ミリモル)からその場でつくつたナトリ
ウムエトキシドのエタノール溶液へ加えた。このグアニ
ジン溶液へ乾燥エタノール(10ml)中前記ケタール(2
5.0g、92ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を2時
間還流し、室温に一晩放置した。エタノールを蒸発さ
せ、粗製生成物を熱アセトンから再結晶して17.23gの生
成物、融点222〜222.5℃を得た。
c.2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ−5−ニトロフ
エニル)−6−メチルピリミジンの製造 細かくすり砕いた硝酸カリウム(6.5g、64ミリモル)
を、濃硫酸(150ml)中2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジ
クロロフエニル)−6−メチルピリミジン(17.23g、64
ミリモル)の溶液へ加えた。この混合物を室温で90分か
きまぜた。次に反応混合物を重炭酸ナトリウムと氷へ加
えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを除
去後、黄色固体(30.86g)を得た。この粗製生成物の一
部分(7.0g)をシリカのフラツシユクロマトグラフイー
カラムに通過させ酢酸エチルで溶離して純粋な生成物
(4.81g)を得た。
エニル)−6−メチルピリミジンの製造 細かくすり砕いた硝酸カリウム(6.5g、64ミリモル)
を、濃硫酸(150ml)中2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジ
クロロフエニル)−6−メチルピリミジン(17.23g、64
ミリモル)の溶液へ加えた。この混合物を室温で90分か
きまぜた。次に反応混合物を重炭酸ナトリウムと氷へ加
えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを除
去後、黄色固体(30.86g)を得た。この粗製生成物の一
部分(7.0g)をシリカのフラツシユクロマトグラフイー
カラムに通過させ酢酸エチルで溶離して純粋な生成物
(4.81g)を得た。
d.2,4−ジアミノ−5−(5−アミノ−2,4−ジクロロフ
エニル)−6−メチルピリミジンの製造 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ−5−ニトロフ
エニル)−6−メチルピリミジン(4.80g、15ミリモ
ル)を氷酢酸(18ml)に溶かした。この溶液およびアダ
ムス触媒(10mg)を水素雰囲気中室温で4時間かきまぜ
た。触媒を濾別し、酢酸を蒸発させた。得られた無色液
体を酢酸エチルに溶かし、水で3回洗浄した。酢酸エチ
ルを蒸発後に白色固体を得た(2.64g、9ミリモル)。
エニル)−6−メチルピリミジンの製造 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ−5−ニトロフ
エニル)−6−メチルピリミジン(4.80g、15ミリモ
ル)を氷酢酸(18ml)に溶かした。この溶液およびアダ
ムス触媒(10mg)を水素雰囲気中室温で4時間かきまぜ
た。触媒を濾別し、酢酸を蒸発させた。得られた無色液
体を酢酸エチルに溶かし、水で3回洗浄した。酢酸エチ
ルを蒸発後に白色固体を得た(2.64g、9ミリモル)。
e.2,4−ジアミノ−5−(2,4,5−トリクロロフエニル)
−6−メチルピリミジンの製造 2,4−ジアミノ−5−(5−アミノ−2,4−ジクロロフ
エニル)−6−メチルピリミジン(1.95g、7ミリモ
ル)を濃塩酸(3.6ml)と水(6ml)との混合物に溶かし
た。温度を10℃に下げ、亜硝酸ナトリウム(0.50g、7
ミリモル)の冷却した水溶液(3.6ml)を、温度を10℃
に保ちつつ滴加した。この混合物を室温で2時間かきま
ぜてから冷却し、次にこれを濃塩酸(50ml)中塩化第一
銅(1.7g、17ミリモル)の冷溶液へ滴加した。灰色の固
体が沈殿し、これを濾別し、乾燥した。この粗製生成物
(2.30g)を酢酸エチルに溶かし、水酸化アンモニウム
溶液で2回、塩水で1回洗浄した。酢酸エチルを蒸発
後、灰色の固体(2.04g)を得た。クロロホルム中10%
メタノールから再結晶後、純粋な生成物を得た。0.55g
(2ミリモル)、融点262℃(分解)。
−6−メチルピリミジンの製造 2,4−ジアミノ−5−(5−アミノ−2,4−ジクロロフ
エニル)−6−メチルピリミジン(1.95g、7ミリモ
ル)を濃塩酸(3.6ml)と水(6ml)との混合物に溶かし
た。温度を10℃に下げ、亜硝酸ナトリウム(0.50g、7
ミリモル)の冷却した水溶液(3.6ml)を、温度を10℃
に保ちつつ滴加した。この混合物を室温で2時間かきま
ぜてから冷却し、次にこれを濃塩酸(50ml)中塩化第一
銅(1.7g、17ミリモル)の冷溶液へ滴加した。灰色の固
体が沈殿し、これを濾別し、乾燥した。この粗製生成物
(2.30g)を酢酸エチルに溶かし、水酸化アンモニウム
溶液で2回、塩水で1回洗浄した。酢酸エチルを蒸発
後、灰色の固体(2.04g)を得た。クロロホルム中10%
メタノールから再結晶後、純粋な生成物を得た。0.55g
(2ミリモル)、融点262℃(分解)。
例58 4−アミノ−2−(エチルアミノ)−5−(2,3,5−ト
リクロロフエニル)ピリミジンの合成 エタノール(10ml)中NaOEt(ナトリウム0.1gからつ
くる)の溶液へエチルグアニジン硫酸塩(1g)(Aldric
h)を加えた。10分間かきまぜた後、エノールエーテル
(例3.2)(0.4846g)を加え、混合物を還流下で4時間
かきまぜた。反応物を室温に一晩放置し、次に濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をCHCl3で溶離するSiO2ゲル
上のクロマトグラフイーにより精製し望む生成物0.11
g、融点149〜152℃を得た。
リクロロフエニル)ピリミジンの合成 エタノール(10ml)中NaOEt(ナトリウム0.1gからつ
くる)の溶液へエチルグアニジン硫酸塩(1g)(Aldric
h)を加えた。10分間かきまぜた後、エノールエーテル
(例3.2)(0.4846g)を加え、混合物を還流下で4時間
かきまぜた。反応物を室温に一晩放置し、次に濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をCHCl3で溶離するSiO2ゲル
上のクロマトグラフイーにより精製し望む生成物0.11
g、融点149〜152℃を得た。
例59 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
シアノメチル−ピリミジン この化合物は、2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ
フエニル)−6−ブロモメチル−ピリミジン(例53)か
ら、DMF中室温でシアン化ナトリウムとの反応によりつ
くつた。融点249〜251℃。
シアノメチル−ピリミジン この化合物は、2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ
フエニル)−6−ブロモメチル−ピリミジン(例53)か
ら、DMF中室温でシアン化ナトリウムとの反応によりつ
くつた。融点249〜251℃。
例60 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
ジメチルアミノメチルピリミジン この化合物は、2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ
フエニル)−6−ブロモメチル−ピリミジン(例53)か
ら、エタノール中室温でジメチルアミンとの反応により
つくつた。融点170〜172℃。
ジメチルアミノメチルピリミジン この化合物は、2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロ
フエニル)−6−ブロモメチル−ピリミジン(例53)か
ら、エタノール中室温でジメチルアミンとの反応により
つくつた。融点170〜172℃。
例61 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
シアノピリミジン この化合物は、例48の化合物からピリジン中トリフル
オロ酢酸無水物との反応によりつくつた。融点249℃。
シアノピリミジン この化合物は、例48の化合物からピリジン中トリフル
オロ酢酸無水物との反応によりつくつた。融点249℃。
例62 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−4−フルオロフエ
ニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、2−クロロ−4−フルオロフエニルア
セトニトリル〔このもの自身は2−クロロ−4−フルオ
ロトルエン(Aldrich)からつくつた〕から例15の化合
物と同様にしてつくつた。融点238℃。
ニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、2−クロロ−4−フルオロフエニルア
セトニトリル〔このもの自身は2−クロロ−4−フルオ
ロトルエン(Aldrich)からつくつた〕から例15の化合
物と同様にしてつくつた。融点238℃。
例63 2,4−ジアミノ−5−(3,4−ジクロロフエニル)−6−
メトキシメチルピリミジン この化合物は3,4−ジクロロフエニルアセトニトリル
(Aldrich)から、例2の化合物と同様にしてつくつ
た。融点204〜206℃。
メトキシメチルピリミジン この化合物は3,4−ジクロロフエニルアセトニトリル
(Aldrich)から、例2の化合物と同様にしてつくつ
た。融点204〜206℃。
例64 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
エチルピリミジン この化合物は、例15の化合物と同様にしてプロピオン
酸エチルからつくつた。融点228〜230℃。
エチルピリミジン この化合物は、例15の化合物と同様にしてプロピオン
酸エチルからつくつた。融点228〜230℃。
例65 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジフルオロフエニル)−6
−メチルピリミジン この化合物は、例6の化合物と同様にして2,4−ジフ
ルオロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつ
た。融点291〜296℃。
−メチルピリミジン この化合物は、例6の化合物と同様にして2,4−ジフ
ルオロフエニルアセトニトリル(Aldrich)からつくつ
た。融点291〜296℃。
例66 2,4−ジアミノ−5−(2−ナフチル)−6−メチルピ
リミジン この化合物は、例6の化合物と同様にして2−ナフチ
ルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。融点221〜
222℃。
リミジン この化合物は、例6の化合物と同様にして2−ナフチ
ルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。融点221〜
222℃。
例67 2,4−ジアミノ−5−(1−ナフチル)−6−メチルピ
リミジン この化合物は、例6の化合物と同様にして1−ナフチ
ルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。融点224〜
225℃。
リミジン この化合物は、例6の化合物と同様にして1−ナフチ
ルアセトニトリル(Aldrich)からつくつた。融点224〜
225℃。
例68 2−ヒドロキシ−4−アミノ−5−(2,3−ジクロロフ
エニル)ピリミジン この化合物は、例21の化合物から還流下に1N H2SO4中
亜硝酸ナトリウムとの反応で表題化合物と例21B.dの化
合物との混合物を得ることによりつくつた。カラムクロ
マトグラフイーにより表題化合物を分離した。融点330
〜334℃。
エニル)ピリミジン この化合物は、例21の化合物から還流下に1N H2SO4中
亜硝酸ナトリウムとの反応で表題化合物と例21B.dの化
合物との混合物を得ることによりつくつた。カラムクロ
マトグラフイーにより表題化合物を分離した。融点330
〜334℃。
例69 2−アミノ−4−エトキシ−5−(2,4−ジクロロフエ
ニル)−6−メチルチオピリミジン この化合物は、例32.4の化合物からエタノール中メタ
ンチオールナトリウム塩との反応によりつくつた。融点
123〜124℃。
ニル)−6−メチルチオピリミジン この化合物は、例32.4の化合物からエタノール中メタ
ンチオールナトリウム塩との反応によりつくつた。融点
123〜124℃。
例70 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−ヒドロキシメチルピリミジン この化合物は、例2の化合物からスルホラン中80℃で
ヨウ化トリメチルシリルとの反応によりつくつた。融点
101〜105℃。
6−ヒドロキシメチルピリミジン この化合物は、例2の化合物からスルホラン中80℃で
ヨウ化トリメチルシリルとの反応によりつくつた。融点
101〜105℃。
例71 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフエニル)−
6−フルオロメチルピリミジン この化合物は、2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリク
ロロフエニル)−6−ヒドロキシメチルピリミジンから
例18の化合物と同様にしてつくつた。融点215〜217℃。
6−フルオロメチルピリミジン この化合物は、2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリク
ロロフエニル)−6−ヒドロキシメチルピリミジンから
例18の化合物と同様にしてつくつた。融点215〜217℃。
例72 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)−6−
カルバモイルピリミジン この化合物は、例61の化合物から室温で濃硫酸との反
応によりつくつた。融点298〜299℃。
カルバモイルピリミジン この化合物は、例61の化合物から室温で濃硫酸との反
応によりつくつた。融点298〜299℃。
例73 2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニル)ピリミ
ジン−6−カルボン酸 この化合物は、例46の化合物から過マンガン酸カリウ
ムとの反応によりつくつた。融点227℃。
ジン−6−カルボン酸 この化合物は、例46の化合物から過マンガン酸カリウ
ムとの反応によりつくつた。融点227℃。
例74 エチル−2,4−ジアミノ−5−(2,4−ジクロロフエニ
ル)ピリミジン−6−カルボキシレート この化合物は、例73の化合物から濃硫酸存在下にエタ
ノール中で還流することによりつくつた。融点177.5
℃。
ル)ピリミジン−6−カルボキシレート この化合物は、例73の化合物から濃硫酸存在下にエタ
ノール中で還流することによりつくつた。融点177.5
℃。
例75 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−6−
ジブロモメチルピリミジン この化合物は、例15の化合物からCCl4中2当量のNBS
および開始剤としてのAIBNとの反応によりつくつた。表
題化合物を例43の化合物との混合物からカラムクロマト
グラフイーにより分離した。融点270℃(分解)。
ジブロモメチルピリミジン この化合物は、例15の化合物からCCl4中2当量のNBS
および開始剤としてのAIBNとの反応によりつくつた。表
題化合物を例43の化合物との混合物からカラムクロマト
グラフイーにより分離した。融点270℃(分解)。
例76 2−ジメチルアミノ−4−アミノ−5−(2,4−ジクロ
ロフエニル)ピリミジン この化合物は、2,4−ジクロロフエニルアセトニトリ
ル(Aldrich)から例10の化合物と同様にしてつくつ
た。融点151℃。
ロフエニル)ピリミジン この化合物は、2,4−ジクロロフエニルアセトニトリ
ル(Aldrich)から例10の化合物と同様にしてつくつ
た。融点151℃。
例77 2−ジメチルアミノ−4−アミノ−5−(3,4−ジクロ
ロフエニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例13の化合物と同様にして3,4−ジク
ロロフエニルアセトニトリルからつくつた。
ロフエニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例13の化合物と同様にして3,4−ジク
ロロフエニルアセトニトリルからつくつた。
例78 2−N−ピペリジル−4−アミノ−5−(2,4−ジクロ
ロフエニル)ピリミジン この化合物は、例76の化合物と同様にして1−ピペリ
ジンカルボキシアミジン硫酸塩(Bader)からつくつ
た。融点169℃。
ロフエニル)ピリミジン この化合物は、例76の化合物と同様にして1−ピペリ
ジンカルボキシアミジン硫酸塩(Bader)からつくつ
た。融点169℃。
例79 2−メチルアミノ−4−アミノ−5−(2,3,5−トリク
ロロフエニル)ピリミジン この化合物は、例58の化合物と同様にして1−メチル
グアニジン塩酸塩(Aldrich)からつくつた。融点155〜
157℃。
ロロフエニル)ピリミジン この化合物は、例58の化合物と同様にして1−メチル
グアニジン塩酸塩(Aldrich)からつくつた。融点155〜
157℃。
例80 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−ブロモフエニ
ル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩と臭化第一銅との反応によりつくつた。融点212〜2
16℃。
ル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩と臭化第一銅との反応によりつくつた。融点212〜2
16℃。
例81 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−ヨードフエニ
ル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩とヨウ化カリウムとの反応によりつくつた。融点23
2〜234℃。
ル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩とヨウ化カリウムとの反応によりつくつた。融点23
2〜234℃。
例82 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−シアノフエニ
ル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩とシアン化第一銅との反応によりつくつた。融点23
9〜241℃。
ル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩とシアン化第一銅との反応によりつくつた。融点23
9〜241℃。
例83 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフエ
ニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ムテトラフルオロボレート塩を経由してつくつた。融点
195〜197℃。
ニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にしてジアゾニウ
ムテトラフルオロボレート塩を経由してつくつた。融点
195〜197℃。
例84 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−メチルチオフ
エニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にして、銅粉存在
下ジアゾニウム塩とメタンチオールとの反応によりつく
つた。融点194〜198℃。
エニル)−6−メチルピリミジン この化合物は、例54の化合物と同様にして、銅粉存在
下ジアゾニウム塩とメタンチオールとの反応によりつく
つた。融点194〜198℃。
例85 2−アミノ−4,6−ジ(メチルチオ)−5−(2,4−ジク
ロロフエニル)ピリミジン この化合物は、例32.4の化合物から、メタノール中ト
リス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチル〕アミンお
よび銅粉存在下にメタンチオールナトリウム塩との反応
によりつくつた。融点164〜165℃。
ロロフエニル)ピリミジン この化合物は、例32.4の化合物から、メタノール中ト
リス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチル〕アミンお
よび銅粉存在下にメタンチオールナトリウム塩との反応
によりつくつた。融点164〜165℃。
例86 2,4−ジアミノ−5−(2−クロロ−5−メタンスルホ
ニルアミノフエニル)−6−メチルピリミジン この化合物は例54から得られる2,4−ジアミノ−5−
(2−クロロ−5−アミノフエニル)−6−メチルピリ
ミジンから、ピリジン中メタンスルホニルクロリドとの
反応によりつくつた。融点234〜240℃。
ニルアミノフエニル)−6−メチルピリミジン この化合物は例54から得られる2,4−ジアミノ−5−
(2−クロロ−5−アミノフエニル)−6−メチルピリ
ミジンから、ピリジン中メタンスルホニルクロリドとの
反応によりつくつた。融点234〜240℃。
例87 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフエニル)−1−
メチルピリミジニウムヨーダイド この化合物は例21の化合物およびヨウ化メチルからつ
くつた。融点280〜284℃。
メチルピリミジニウムヨーダイド この化合物は例21の化合物およびヨウ化メチルからつ
くつた。融点280〜284℃。
例88 2−アミノ−4−メチルアミノ−5−(2,3−ジクロロ
フエニル)ピリミジン この化合物は、例21B.gの化合物と同様にして、エタ
ノール中メチルアミンとの反応によりつくつた。融点23
3〜237℃。
フエニル)ピリミジン この化合物は、例21B.gの化合物と同様にして、エタ
ノール中メチルアミンとの反応によりつくつた。融点23
3〜237℃。
例89 2−アミノ−4−ジメチルアミノ−5−(2,3−ジクロ
ロフエニル)ピリミジン塩酸塩 この化合物は、例21B.gの化合物と同様にして、エタ
ノール中でジメチルアミンと反応させ、その後塩酸塩へ
変換することによりつくつた。融点295〜300℃。
ロフエニル)ピリミジン塩酸塩 この化合物は、例21B.gの化合物と同様にして、エタ
ノール中でジメチルアミンと反応させ、その後塩酸塩へ
変換することによりつくつた。融点295〜300℃。
例90 2−アミノ−4−クロロ−5−(2,4−ジクロロフエニ
ル)ピリミジン この化合物は、例21B.fの化合物と同様にして5−
(2,4−ジクロロフエニル)イソシトシンからつくつ
た。融点215〜216℃。
ル)ピリミジン この化合物は、例21B.fの化合物と同様にして5−
(2,4−ジクロロフエニル)イソシトシンからつくつ
た。融点215〜216℃。
例91 2−アミノ−4−メチルアミノ−5−(2,4−ジクロロ
フエニル)ピリミジン この化合物は、例90の化合物からエタノール中メチル
アミンとの反応によりつくつた。融点189〜90℃。
フエニル)ピリミジン この化合物は、例90の化合物からエタノール中メチル
アミンとの反応によりつくつた。融点189〜90℃。
例92 2−アミノ−4−ジメチルアミノ−5−(2,4−ジクロ
ロフエニル)ピリミジン塩酸塩 この化合物は、例90の化合物からエタノール中ジメチ
ルアミンとの反応、それに続く塩酸塩への変換によりつ
くつた。融点297〜301℃。
ロフエニル)ピリミジン塩酸塩 この化合物は、例90の化合物からエタノール中ジメチ
ルアミンとの反応、それに続く塩酸塩への変換によりつ
くつた。融点297〜301℃。
例93 2−アミノ−4−ピペリジノ−5−(2,4−ジクロロフ
エニル)ピリミジン塩酸塩 この化合物は、例90の化合物からエタノール中ピペリ
ジンとの反応、それに続く塩酸塩への変換によりつくつ
た。融点303℃(分解)。
エニル)ピリミジン塩酸塩 この化合物は、例90の化合物からエタノール中ピペリ
ジンとの反応、それに続く塩酸塩への変換によりつくつ
た。融点303℃(分解)。
式(I)を有する化合物のうち、前記例1,2,3,4,14お
よび16記載のピリミジン類、ならびにその塩類(とりわ
け製薬上容認しうる塩)が特に適当であり、それらの塩
基はそれぞれ下記の二次元構造をもつ。
よび16記載のピリミジン類、ならびにその塩類(とりわ
け製薬上容認しうる塩)が特に適当であり、それらの塩
基はそれぞれ下記の二次元構造をもつ。
表中、信号を次の略号で示した:s=単一線、d=二重
線、dd=二重の二重線、t=三重線、q=四重線、m=
多重線、br.s=幅広い単一線、br.t=幅広い三重線。
線、dd=二重の二重線、t=三重線、q=四重線、m=
多重線、br.s=幅広い単一線、br.t=幅広い三重線。
薬理活性 グルタメート放出の抑制およびラツト肝臓DHFRの阻害 Epilepsia27(5):490−497,1986に記載の実験計画
案に従つて、ラツトの脳薄切片からベラトリンで惹起こ
されるグルタメート放出に及ぼす効果について式(I)
の化合物を試験した。DHFR活性の阻害に対する試験実施
の実験計画はBiochemical Pharmacology20巻、561〜574
頁、1971年に記載された方法の変法である。
案に従つて、ラツトの脳薄切片からベラトリンで惹起こ
されるグルタメート放出に及ぼす効果について式(I)
の化合物を試験した。DHFR活性の阻害に対する試験実施
の実験計画はBiochemical Pharmacology20巻、561〜574
頁、1971年に記載された方法の変法である。
結果を表1に示す。IC50は(a)ペラトリンで惹起こ
されるグルタメートの放出および(b)DHFR酵素活性の
50%抑制を起こす化合物の濃度である。
されるグルタメートの放出および(b)DHFR酵素活性の
50%抑制を起こす化合物の濃度である。
毒性試験の例 例1の化合物を、Wistarラットの雄6匹、雌6匹の群
へ、15mg/kg/日までの投与量で1日1回静脈内投与し
た。影響が見られない量は2.5mg/kg/日であつた。
へ、15mg/kg/日までの投与量で1日1回静脈内投与し
た。影響が見られない量は2.5mg/kg/日であつた。
例2の化合物をラツトおよびイヌの両方で試験した。
ラツトの場合、影響が見られない量は2.5mg/kg/日であ
り、イヌの場合に、影響が見られない量は14mg/kg/日で
あつた。
ラツトの場合、影響が見られない量は2.5mg/kg/日であ
り、イヌの場合に、影響が見られない量は14mg/kg/日で
あつた。
医薬品製剤の例 錠剤: 成分 A:例1の化合物 150mg) 乳糖 200mg) とうもろこしデンプン 50mg) ポリビニルピロリドン 4mg) ステアリン酸マグネシウム 4mg) )=1錠当りの含有量。
薬剤を乳糖およびデンプンと混合し、ポリビニルピロ
リドンの水溶液で粒化した。生じた顆粒を乾燥し、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。
リドンの水溶液で粒化した。生じた顆粒を乾燥し、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。
B:注射剤(I) 式Iの化合物の塩を注射用の無菌水に溶解した。
静注用注射剤(II) 活性成分 0.20g 滅菌したパイロジエンフリーの リン酸バツフアー(pH9.0) 10mlまで 例1の化合物の塩を35−40℃でほとんどのリン酸バツ
フアーに溶解し、次いで容量を増加して調整し、滅菌微
多孔フイルターで濾過して滅菌した10mlガラスバイアル
(タイプ1)に入れ、滅菌したふた及びシールを用いて
密閉した。
フアーに溶解し、次いで容量を増加して調整し、滅菌微
多孔フイルターで濾過して滅菌した10mlガラスバイアル
(タイプ1)に入れ、滅菌したふた及びシールを用いて
密閉した。
以下の例では、式(I)のいずれの化合物またはその
薬学的に許容し得る塩を活性成分として用いてもよい。
薬学的に許容し得る塩を活性成分として用いてもよい。
C:フプセル剤 カプセル剤A 製剤Aは各成分を混合し、得られる混合物をツーパー
トハードゼラチンカプセルに充填した。
トハードゼラチンカプセルに充填した。
mg/カプセル剤 (a)活性成分 250 (b)ラクトースB.P. 143 (c)ナトリウムスターチグリコレート 25 (d)ステアリン酸マグネシウム 2 420 カプセル剤B mg/カプセル剤 (a)活性成分 250 (b)マクロゴール4000BP 350 600 マクロゴール4000BPを溶融し、得られる溶融物に活性
成分を分散せしめ、ツーパートハードゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤を調製した。
成分を分散せしめ、ツーパートハードゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤を調製した。
カプセル剤B(薬物放出コントロールカプセル剤) mg/カプセル剤 (a)活性成分 250 (b)微結晶セルロース 125 (c)ラクトースBP 125 (d)エチルセルロース 13 513 成分(a)−(c)の混合物をエクストルーダーで押
出し、次いで小粒化して乾燥した。得られる乾燥ペレツ
トに、薬物の放出をコントロールする膜としてエチルセ
ルロース(d)をコートし、ツーパートハードゼラチン
カプセルに充填して、薬物放出コントロールカプセル剤
を調製した。
出し、次いで小粒化して乾燥した。得られる乾燥ペレツ
トに、薬物の放出をコントロールする膜としてエチルセ
ルロース(d)をコートし、ツーパートハードゼラチン
カプセルに充填して、薬物放出コントロールカプセル剤
を調製した。
シロツプ剤 活性成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセロール 1.0000g ナトリウムベンゾエート 0.0050g フレーバー 0.0125ml 精製水 5.0mlにするに充分量 ナトリウムベンゾエートを精製水の1部に溶解し、ソ
ルビトール溶液を加えた。活性成分を加えて溶解した。
得られる溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水で
所望容量とした。
ルビトール溶液を加えた。活性成分を加えて溶解した。
得られる溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水で
所望容量とした。
坐剤 mg/坐剤 活性成分(63μm)* 250 硬脂肪BP(ウイツテプソールH15−ダイナマイトノーベ
ル) 1770 2020 *:活性成分は、少くとも90%の粒子が60μm以下の
直径を有するパウダーとして使用した。
ル) 1770 2020 *:活性成分は、少くとも90%の粒子が60μm以下の
直径を有するパウダーとして使用した。
ウイツテプソールH15の5分の1を、最大温度45℃で
ステームジヤケツト中で溶融した。活性成分を200μm
のふるいに通し溶融基剤に加え、スムースな分散物が得
られるまで、カキテイングヘツドを備えたシルバースソ
ンを用いて混合した。得られる混合物を45℃に維持し、
残りのウイツテプソールH15を加え、均質な混合物が得
られるまで混合した。全分散物を250μmのステンレス
スチールスクリーンに通し、攪拌しながら40℃まで冷却
した。38−40℃で混合物のアリコート2.02gを適当なプ
ラスチツク鋳型に充填し、得られる坐剤を室温まで冷却
した。
ステームジヤケツト中で溶融した。活性成分を200μm
のふるいに通し溶融基剤に加え、スムースな分散物が得
られるまで、カキテイングヘツドを備えたシルバースソ
ンを用いて混合した。得られる混合物を45℃に維持し、
残りのウイツテプソールH15を加え、均質な混合物が得
られるまで混合した。全分散物を250μmのステンレス
スチールスクリーンに通し、攪拌しながら40℃まで冷却
した。38−40℃で混合物のアリコート2.02gを適当なプ
ラスチツク鋳型に充填し、得られる坐剤を室温まで冷却
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/505 AAN A61K 31/505 AAN AAQ AAQ ABN ABN C07D 239/47 C07D 239/47 Z 239/48 239/48 239/56 239/56 239/58 239/58 (72)発明者 マルコム スチュアート ノブス イギリス国ケント,ベッケンハム,ラン グリイ コート(番地なし) ザ ウエ ルカム リサーチ ラボラトリーズ気付 (72)発明者 リチャード マーチン ハイド イギリス国ケント,ベッケンハム,ラン グリイ コート(番地なし) ザ ウエ ルカム リサーチ ラボラトリーズ気付 (72)発明者 マイクル ジョン リーチ イギリス国ケント,ベッケンハム,ラン グリイ コート(番地なし) ザ ウエ ルカム リサーチ ラボラトリーズ気付 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 239/42 C07D 239/47 C07D 239/48 C07D 239/56 C07D 239/58 A61K 31/505 CA(STN) REGISTRY(STN) WPIDS(STN)
Claims (28)
- 【請求項1】式I 式中: R1はN−モルホリノ又はN−(C1−C6アルキル)ピペラ
ジノ; R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル、 トリフロロメチル C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、 (C1−C6アルキル)チオ(C1−C6アルキル)、 ジ[(C1−C6アルキル)オキシ](C1−C6アルキル)、
又は CH2X(式中、XはC1−C6アルコキシ、フェノキシ又はベ
ンジルオキシである)、 但し、R1がN−モルホリノの場合、R3は水素でもC1−C6
アルキルでもなく、R4,R5,R7及びR8は同一または異な
り、それぞれ水素及びハロゲンから選択され、又はR4及
びR5は一緒になって−CH=CH−CH=CH−を生成し,R6は
水素、ハロゲン、ニトロ又はアミノ(但し、R1がN−モ
ルホリノ又はN−メチルピペラジノであり、R2がアミノ
であり、R3がエチルであり、かつR4,R5,R7及びR8が水
素である場合、R6は塩素ではない、 で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩。 - 【請求項2】R1がN−メチルピペラジノである請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】R3が水素、C1−C4アルキル、メトキシメチ
ル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシメチル、フェ
ノキシメチル又はメチルチオメチルである請求項1又は
2記載の化合物。 - 【請求項4】R4〜R8がそれぞれ水素及び塩素から選択さ
れる請求項1、2又は3記載の化合物。 - 【請求項5】R4,R5及びR7の2つ又は全部が塩素である
請求項1〜4のいずれかの項に記載の化合物。 - 【請求項6】R1はN−モルホリノ又はN−(C1−C6アル
キル)ピペラジノ; R2はアミノ; R3は水素、 C1−C6アルキル、 C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、又は CH2X(式中、XはC1−C6アルコキシ、フェノキシ又はベ
ンジルオキシである); R4及びR5のうちの1つがハロゲンであり、他の1つが水
素及びハロゲンから選択され; R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はアミノ; R7は水素又はハロゲン;及び R8は水素又はハロゲンである、 請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】R1はN−モルホリノ又はN−(C1−C6アル
キル)ピペラジノ; R2はアミノ; R3は水素、トリフルオロメチル、メチル、ベンジルオキ
シメチル、メトキシメチル及びメチルチオメチルから選
択され; R4は塩素; R4,R5及びR7のうちの少なくとも1つが塩素であり、そ
の他のものがR5及びR7である場合、水素及びハロゲンか
ら選択され,又はその他のものがR6である場合、水素、
塩素及びニトロから選択され;そして R8は水素である、 請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】R1はN−モルホリノ又はN−(C1−C6アル
キル)ピペラジノ; R2はアミノ; R3は水素、トリフルオロメチル、メチル、ベンジルオキ
シメチル、メトキシメチル及びメチルチオメチルから選
択され; R4及びR8は水素; R5及びR7は塩素;及び R6は水素、塩素及びニトロから選択される、 請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−4−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−
6−トリフルオロメチルピリミジン、 2−N−モルホリノ−4−アミノ−5−(2,3,5−トリ
クロロフェニル)−6−トリフルオロメチルピリミジ
ン、 2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−アミノ
−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−6−メチルピ
リミジン、 2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−アミノ
−5−(2,4−ジクロロフェニル)ピリミジン、 2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−アミノ
−5−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチルピリミ
ジン、 4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリミジン、及
び これら化合物の薬学上許容される酸付加塩 から選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】4−アミノ−2−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)
ピリミジンメシレートである請求項1記載の酸付加塩。 - 【請求項11】式I 式中: R1はN−モルホリノ又はN−(C1−C6アルキル)ピペラ
ジノ; R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル、 トリフロロメチル C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、 (C1−C6アルキル)チオ(C1−C6アルキル)、 ジ[(C1−C6アルキル)オキシ](C1−C6アルキル)、
又は CH2X(式中、XはC1−C6アルコキシ、フェノキシ又はベ
ンジルオキシである)、 但し、R1がN−モルホリノの場合、R3は水素でもC1−C6
アルキルでもなく、R4,R5,R7及びR8は同一または異な
り、それぞれ水素及びハロゲンから選択され、又はR4及
びR5は一緒になって−CH=CH−CH=CH−を生成し,R6は
水素、ハロゲン、ニトロ又はアミノ(但し、R1がN−モ
ルホリノ又はN−メチルピペラジノであり、R2がアミノ
であり、R3がエチルであり、かつR4,R5,R7及びR8が水
素である場合、R6は塩素ではない、 で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩の製造方法であって、該方法は、下記の式(II)、
(IV)又は(V) 式中、R3〜R8は前に定義した通りであり;R10及びR11は
アルキル又は一緒になって−(C(R)2)n−を形成し(式
中、Rは水素又はアルキルであり、nは2〜4の整数で
ある);Lは脱離基であり;Yはシアノである、で表される
化合物を、式(III): 式中、R1は前に定義した通り、で表される化合物又はそ
の塩と反応させ; 得られた式(I)で表される化合物を遊離塩基として又
は酸付加塩として単離し;さらに必要に応じて、この遊
離塩基をその酸付加塩、式(I)で表される他のピリミ
ジン化合物又はその薬学上許容される酸付加塩に転化す
ることからる、製造方法。 - 【請求項12】LがC1−C4アルコキシである請求項11記
載の製造方法。 - 【請求項13】活性成分と薬学上許容される担体とから
なるグルタメート放出阻害剤において、該活性成分が式
(I): 式中: R1はN−モルホリノ又はN−(C1−C6アルキル)ピペラ
ジノ; R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル、 トリフロロメチル、 C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、 (C1−C6アルキル)チオ(C1−C6アルキル)、 ジ[(C1−C6アルキル)オキシ](C1−C6アルキル)、
又は CH2X(式中、XはC1−C6アルコキシ、フェノキシ又はベ
ンジルオキシである)、 但し、R1がN−モルホリノの場合、R3は水素でもC1−C6
アルキルでもなく、R4,R5,R7及びR8は同一または異な
り、それぞれ水素及びハロゲンから選択され、又はR4及
びR5は一緒になって−CH=CH−CH=CH−を生成し,R6は
水素、ハロゲン、ニトロ又はアミノ(但し、R1がN−モ
ルホリノ又はN−メチルピペラジノであり、R2がアミノ
であり、R3がエチルであり、かつR4,R5,R7及びR8が水
素である場合、R6は塩素ではない、 で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩 であることを特徴とする阻害剤。 - 【請求項14】式I 式中: R1はNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ又は;N,N−ジ(C
1−C6アルキル)アミノ R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル、 トリフロロメチル C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、 (C1−C6アルキル)チオ(C1−C6アルキル)、 ジ[(C1−C6アルキル)オキシ](C1−C6アルキル)、
又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ又はハロゲンである)、 R6はNH2,水素、ハロゲン又はニトロ;及び R8は水素又はハロゲン; で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩。 - 【請求項15】R3がトリフルオロメチルである請求項14
記載の化合物。 - 【請求項16】R6及びR8がそれぞれ水素及び塩素から選
択される請求項14又は15記載の化合物。 - 【請求項17】R1がNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ
又は;N,N−ジ(C1−C6アルキル)アミノ; R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル、 C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ又はベンジルオキシ)、 R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はアミノ;及び R8は水素又はハロゲン; である請求項14記載の化合物。 - 【請求項18】R1はNH2,N−エチルアミノ又はN,N−ジメ
チルアミノ; R2はアミノ; R3は水素、トリフルオロメチル、メチル、ベンジルオキ
シメチル、メトキシメチル及びメチルチオメチルから選
択され; R6は水素、塩素及びニトロから選択され;そして R8は水素である、 請求項14記載の化合物。 - 【請求項19】2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロ
ロフェニル)−6−メトキシメチルピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−
6−トリフルオロメチルピリジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロ−4−ニトロ
フェニル)ピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−
6−メチルピリミジン; 2−N,N−ジメチルアミノ−4−アミノ−5−(2,3,5−
トリクロロフェニル)−6−トリフルオロメチルピリミ
ジン; 2−N,N−ジメチルアミノ−4−アミノ−5−(2,3,5−
トリクロロフェニル)ピリミジン 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピ
リミジン; 2−N−エチルアミノ−4−アミノ−5−(2,3,5−ト
リクロロフェニル)ピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−
6−フルオロメチルピリミジン及び 2−N−メチルアミノ−4−アミノ−5−(2,3,5−ト
リクロロフェニル)ピリミジン;及び これら化合物の薬学上許容される酸付加塩、 から選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項20】式I 式中: R1はNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ又は;N,N−ジ(C
1−C6アルキル)アミノ R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル、 トリフロロメチル、 C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、 (C1−C6アルキル)チオ(C1−C6アルキル)、 ジ[(C1−C6アルキル)オキシ](C1−C6アルキル)、
又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ又はハロゲンである)、 R6はNH2,水素、ハロゲン又はニトロ;及び R8は水素又はハロゲン; で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩の製造方法であって、該方法は、下記の式(II)、
(IV)又は(V) 式中、R3、R6及びR8は前に定義した通りであり;R10及
びR11はそれぞれアルキル又は一緒になって−(C(R)2)n
−を形成し(式中、Rは水素又はアルキルであり、nは
2〜4の整数である);Lは脱離基であり;Yはシアノであ
る、で表される化合物を、式(III): 式中、R1は前に定義した通り、で表される化合物又はそ
の塩と反応させ; 得られた式(I)で表される化合物を遊離塩基として又
は薬学上許容される酸付加塩として単離し;さらに必要
に応じて、この遊離塩基を薬学上許容される酸付加塩
に、又は式(I)で表される他のピリミジン化合物、ま
たはそれらの薬学上許容される酸付加塩に転化すること
からなる、製造方法。 - 【請求項21】活性成分と薬学上許容される担体とから
なる、グルタメート放出阻害剤において、該活性成分が
式I: 式中: R1はNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ又は;N,N−ジ(C
1−C6アルキル)アミノ R2はNH2; R3は水素、 C1−C6アルキル, トリフロロメチル、 C1−C6アルコキシ、 C1−C6アルキルチオ、 (C1−C6アルキル)チオ(C1−C6アルキル)、 ジ[(C1−C6アルキル)オキシ](C1−C6アルキル)、
又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ又はハロゲンである)、 R6はNH2,水素、ハロゲン又はニトロ;及び R8は水素又はハロゲン; で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩、であることを特徴とする阻害剤。 - 【請求項22】式I: 式中: R1はNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ又は;N,N−ジ(C
1−C6アルキル)アミノ; R2はNH2; R3はトリフロロメチル又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ又はハロゲンである)、 R4及びR5はそれぞれハロゲン; R6〜R8はそれぞれ水素である、 で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩。 - 【請求項23】R3がフルオロメチルである請求項22記載
の化合物。 - 【請求項24】R4及びR5がそれぞれ塩素である請求項22
又は23記載の化合物。 - 【請求項25】R1はNH2,N−エチルアミノ又はN,N−ジメ
チルアミノ; R2はNH2; R3はトリフロロメチル、ベンジルオキシメチル及びメト
キシメチル; R4及びR5はそれぞれ塩素;及び R6〜R8はそれぞれ水素である、請求項22記載の化合物。 - 【請求項26】2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフ
ェニル)−6−トリフルオロメチルピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−
メトキシメチルピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−
フルオロメチルピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−
フェノキシメチルピリミジン; 2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−
ヒドロキシメチルピリミジン;及び それらの薬学上許容される酸付加塩、 から選択される請求項22記載の化合物。 - 【請求項27】式I: 式中: R1はNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ又は;N,、N−ジ
(C1−C6アルキル)アミノ; R2はNH2; R3はトリフロロメチル又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ又はハロゲンである)、 R4及びR5はそれぞれハロゲン; R6〜R8はそれぞれ水素である、 で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩の製造方法であって、該方法は、下記の式(II)、
(IV)又は(V) [式中、R3、R6及びR8は前に定義した通りであり;R10
及びR11はそれぞれアルキル又は一緒になって−(C(R)2)
n−を形成し(式中、Rは水素又はアルキルであり、n
は2〜4の整数である);Lは脱離基であり;Yはシアノで
ある]で表される化合物を、式(III): [式中、R1は前に定義した通り]で表される化合物と反
応させ; 得られた式(I)で表される化合物を遊離塩基として又
は薬学上許容される酸付加塩として単離し;さらに必要
に応じて、この遊離塩基を薬学上許容される酸付加塩
に、又は式(I)で表される他のピリミジン化合物、ま
たはそれらの薬学上許容される酸付加塩に転化すること
からなる、製造方法。 - 【請求項28】活性成分と薬学上許容される担体とから
なる、グルタメート放出阻害剤において、該活性成分が
式I: 式中: R1はNH2,N−(C1−C6アルキル)アミノ又は;N,N−ジ(C
1−C6アルキル)アミノ; R2はNH2; R3はトリフロロメチル又は −CH2X(式中、Xはヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ又はハロゲンである)、 R4及びR5はそれぞれハロゲン;及び R6〜R8はそれぞれ水素である、 で表されるピリミジン、又はその薬学上許容される酸付
加塩、であることを特徴とする阻害剤。
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