ES2300513T3 - Derivados de fenilpirimidinas sustituidas por un grupo piperazinilo, utiles en el tratamiento o en la prevencion de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
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Abstract
Una pirimidina de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R1 es piperazinilo; R2 es amino; R3 se selecciona entre trifluorometilo, hidrógeno, metilo, benciloximetilo, metoximetilo y metiltiometilo; R4 es cloro; al menos uno de R5, R6 y R7 es cloro y los restantes de R5, R6 y R7 se seleccionan entre hidrógeno y cloro en el caso de R5 y R7 y entre hidrógeno, cloro y nitro en el caso de R6; y R8 es hidrógeno; y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de la misma.
Description
Derivados de fenilpirimidinas sustituidas por un
grupo piperazinilo, útiles en el tratamiento o en la prevención de
trastornos del sistema nervioso central.
Compuestos farmacológicamente activos sobre el
SNC.
La presente invención se refiere a una clase de
compuestos de pirimidina que son útiles en el tratamiento de
enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales
como la prevención de lesiones isquémicas cerebrales, a
composiciones farmacéuticas que los contienen, a su uso en el
tratamiento de dichos trastornos y a métodos de preparación de los
mismos.
El glutamato es un aminoácido excitador que
funciona como neurotransmisor. Sin embargo, cuando su concentración
extracelular es suficientemente alta, el glutamato actúa como una
potente neurotoxina capaz de matar neuronas en el sistema nervioso
central (Rothman y Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63, 69).
Se ha implicado el efecto neurotóxico del glutamato en una serie de
trastornos y patologías del sistema nervioso central que incluyen
lesión isquémica cerebral, epilepsia y trastornos neurodegenerativos
crónicos tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos del sistema
motor y corea de Huntington (Meldrum Clinical Science (1985)
68: 113-122). Además, se ha implicado al
glutamato en otros trastornos neurológicos tales como depresión
maníaca, depresión, esquizofrenia, síndrome neurológico de altas
presiones, dolor crónico, neuralgia del trigémino y migraña.
En la solicitud de patente europea Nº 21121 se
describe un grupo de
3,5-diamino-6-(fenil
sustituido)-1,2,4-triazinas que son
activas en el tratamiento de trastornos del SNC, por ejemplo, en el
tratamiento de la epilepsia. Se ha demostrado que un compuesto que
se describe en esa solicitud, la
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
(lamotrigina) inhibe la liberación de los aminoácidos excitadores
glutamato y aspartato (Leach et al Epilepsia 27,
490-497 1986, A. A. Miller et al New
anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter
165-177, 1987).
Los presentes inventores han descubierto ahora
que una serie de compuestos de pirimidina sustituidos, como se
definen en la Fórmula I, son potentes inhibidores de la liberación
de glutamato; estos compuestos son útiles en el tratamiento de los
trastornos y patologías del sistema nervioso central mencionados
anteriormente. Los compuestos de pirimidina de fórmula I también
son inhibidores de la liberación de aspartato.
Por lo tanto, en un primer aspecto de la
presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I o una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que
R_{1} es piperazinilo;
R_{2} es amino;
R_{3} se selecciona entre trifluorometilo,
hidrógeno, metilo, benciloximetilo, metoximetilo y
metiltiometilo;
R_{4} es cloro; y
al menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7} es
cloro y los restantes de R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan
entre hidrógeno y cloro en el caso de R_{5} y R_{7} y entre
hidrógeno, cloro y nitro en el caso de R_{6}; y
R_{8} es hidrógeno.
Ciertos compuestos de Fórmula I son quirales y
se entenderá que, en estos casos, la Fórmula I incluye tanto la
mezcla racémica como los enantiómeros individuales de dichos
compuestos.
Una clase preferida de compuestos de Fórmula I
que son potentes inhibidores del glutamato son aquellos en los que
R_{3} es hidrógeno o un grupo CH_{2}X en el que X es
benciloxi.
En la Fórmula I, ventajosamente, R_{3} es
hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoximetilo.
Es una característica preferida de la Fórmula I
que dos de R_{4}, R_{5} y R_{7} sean cloro, en particular se
prefiere que los tres, R_{4}, R_{5} y R_{7,} sean cloro.
Dichos compuestos son inhibidores muy potentes de la liberación de
glutamato.
La presente invención también proporciona una
subclase de compuestos de Fórmula I que, aunque son potentes
inhibidores de la liberación de glutamato, sólo muestran efectos
inhibidores débiles (es decir, que tienen una CI_{50} de > 20
\mum) o insignificantes sobre la enzima dihidrofolato reductasa.
Por consiguiente, en una realización preferida de la presente
invención, se proporcionan compuestos de Fórmula I en los que
R_{1} a R_{8} son como se han definido anteriormente en este
documento con la condición de que cuando
R_{7} es cloro, entonces
R_{3} es hidrógeno, metilo o metoximetilo
y/o
R_{6} es nitro;
o con la condición de que cuando
R_{6} es cloro, entonces
R_{3} es hidrógeno, metoximetilo o metilo.
Pueden usarse compuestos de Fórmula I en el
tratamiento o la profilaxis de los trastornos agudos y crónicos del
sistema nervioso central de mamíferos. La afección aguda comprende
una isquemia cerebral que puede producirse por una diversidad de
causas, incluyendo apoplejía, parada cardíaca, cirugía de derivación
coronaria, anoxia neonatal e hipoglucemia; y también lesiones
físicas o traumatismos de la médula espina o del cerebro. Los
trastornos neurodegenerativos crónicos que pueden tratarse incluyen
enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, atrofia
olivopontocerebelar y trastornos del sistema motor. Otras afecciones
neurológicas que pueden tratarse con un compuesto de Fórmula I
incluyen depresión, depresión maníaca, esquizofrenia, dolor crónico,
epilepsia, neuralgia del trigémino y migraña.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método de tratamiento o de prevención de un
trastorno o enfermedad del SNC de un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende la administración al mamífero de una cantidad
eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I o una sal de adición
de ácidos del mismo.
En particular, la presente invención proporciona
un método para tratar a un mamífero predispuesto a o que tiene
niveles neurotóxicos de glutamato extracelular en el sistema
nervioso central, que comprende la administración al mamífero de
una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I o una sal
de adición de ácidos del mismo.
Se conocen en la técnica ciertas
fenilpirimidinas sustituidas que tienen actividad antimalárica.
Véase, por ejemplo, Brit. J. Pharmacol. 6,
185-200 (1951); JACS, 73,
3763-70, (1951). Se conocen otras fenilpirimidinas
de Chem. Biol. Pteridines, 463-468, (1982) y
Pharmacotherap. Budesinsky, págs. 129-141, (1963),
ed. Oldrich Hanc.
En una realización la presente invención
proporciona compuestos en los que R_{7} es cloro.
Las sales de adición de ácidos adecuadas de los
compuestos de Fórmula I incluyen las formadas con ácidos tanto
orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácidos serán
normalmente farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las sales
preferidas incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico,
pirúvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleico,
oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico,
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico. Estas
sales pueden prepararse por reacción del compuesto como base libre
con el ácido apropiado.
Aunque es posible administrar los compuestos de
Fórmula I como compuestos químicos sin procesar, es preferible
presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de
la presente invención comprenden un nuevo compuesto de Fórmula I,
como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos aceptables a
este efecto y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El
vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de
que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y
no sean perjudiciales para el destinatario de los mismos.
Las formulaciones incluyen las que son adecuadas
para la administración por vía oral, parenteral (incluyendo
subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), rectal y
tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual) aunque la vía más
adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y del trastorno del
destinatario. Las formulaciones pueden presentarse,
convenientemente, en formas de dosificación unitarias y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar
un compuesto de Fórmula I, o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo, ("ingrediente activo")
con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente del ingrediente activo con vehículos líquidos o
vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es
necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración por vía oral pueden presentarse
como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos,
conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como polvo o granulado; como una solución o
suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una
emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua
en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un
bolo, electuario o pasta.
Puede prepararse un comprimido por compresión o
moldeo, opcionalmente, o con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse por
compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una
forma de flujo libre tal como un polvo o granulado, opcionalmente,
mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente
lubricante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos
fabricados por moldeo pueden prepararse por moldeo en una máquina
adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden
recubrirse o ranurarse y pueden formularse de tal modo que
proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente
activo que contienen.
Las formulaciones para la administración por vía
parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y
no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea
isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden
presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo,
ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado
secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición
del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección,
inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y
suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos,
granulados y comprimidos estériles del tipo descrito
anteriormente.
Las formulaciones para la administración por vía
rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos
habituales, tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica
en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen
grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada
tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto y pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se indica a
continuación en este documento, o una fracción apropiada de la
misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de
esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la
técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, las adecuadas para la administración por vía oral pueden
incluir agentes aromatizantes.
Los comprimidos u otras formas de presentación
que se proporcionan en unidades discretas pueden contener,
convenientemente, una cantidad del compuesto de Fórmula I que es
eficaz a dicha dosificación o como múltiplo de la misma, por
ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, habitualmente de
aproximadamente 10 mg a 250 mg.
Los compuestos de Fórmula I se usan
preferiblemente para tratar trastornos y enfermedades del SNC
mediante la administración por vía oral o por inyección
(intraparenteral o subcutánea). La cantidad exacta de compuesto que
se administra a un paciente será responsabilidad del médico. Sin
embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, incluyendo
la edad y el sexo del paciente, el trastorno concreto que se trata y
su gravedad. Por lo tanto, por ejemplo, cuando se trata a un
paciente con epilepsia, el intervalo de dosis es probable que sea
significativamente menor que cuando se trata a un paciente después
de una apoplejía para mitigar la lesión isquémica cerebral. También
es probable que la vía de administración varíe dependiendo de la
afección y de su gravedad.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse
por vía oral o por inyección a una dosis de 0,1 a 30 mg/kg por día.
El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de
8 a 2.400 mg/día y, preferiblemente, de 35 a 1.050 mg/día. Como
ciertos compuestos de Fórmula I son de acción prolongada, puede ser
ventajoso administrar una dosis inicial de 70 a 2.400 mg el primer
día y después una dosis menor de 20 a 1.200 mg en los días
posteriores.
En la clínica, los compuestos de acción
prolongada son ventajosos porque son más fáciles de manejar. En la
situación crónica, pueden administrarse sin infusión y la
intervención médica directa es mínima; también en afecciones agudas
la conformidad del paciente se estimula minimizando la dosificación
diaria. A la inversa, los compuestos de acción corta permiten al
médico controlar el efecto farmacológico del compuesto con gran
precisión, ya que dichos compuestos se eliminarán rápidamente del
sistema nervioso central.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de cualquier forma conocida para preparar compuestos
análogos conocidos en la técnica (por ejemplo, JACS vol. 73 (1951)
3763-70).
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I, o una sal
de adición de ácidos del mismo, que comprende la reacción de un
compuesto de Fórmula II
en la que R_{3} a R_{8} son
como se han definido anteriormente en este documento, L es un grupo
saliente e Y es ciano o carboxi, carbonilo o
alcoxicarbonilo
con un compuesto o sal del mismo de Fórmula
III
en la que R_{1} es como se ha
definido anteriormente en este documento y el aislamiento del
compuesto de Fórmula I como base libre o como una sal de adición de
ácidos del mismo y, opcionalmente, la conversión de la base en una
sal de adición de ácidos del mismo o en otra sal de adición de
ácidos o en otro compuesto de Fórmula I o una sal de adición de
ácidos del
mismo.
Como ejemplos de interconversión de compuestos
de Fórmula I, cuando en el producto del proceso anterior uno de
R_{1}, R_{2} o R_{3} es hidroxi, el compuesto puede
halogenarse, por ejemplo, usando el reactivo de Vilsmeier Haack u
oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) con el correspondiente compuesto
halo. Este compuesto puede convertirse adicionalmente en un
compuesto de Fórmula I en el que R_{1}, R_{2} o R_{3} es
alquiltio por reacción con el alquiltiolato apropiado o con el
compuesto amino correspondiente (siendo R_{2} NR^{1}R^{11})
por reacción con el compuesto amino apropiado en un disolvente
adecuado tal como un alcanol, por ejemplo, etanol.
Si se requiere preparar un compuesto de Fórmula
I en el que R_{6} es nitro, éste puede prepararse a partir del
compuesto correspondiente de Fórmula I en el que R_{6} es
hidrógeno mediante la utilización de condiciones de nitración
convencionales, por ejemplo, ácido sulfúrico y nitrato potásico, y
después convertirse adicionalmente al compuesto amino
correspondiente por medios de reducción convencionales, por ejemplo,
utilizando PtO_{2}, AcOH o H_{2}.
Se entenderá que los compuestos amino o halo
pueden convertirse adicionalmente en R_{4} a R_{8}, como se han
definido en este documento, por interconversión convencional, por
ejemplo, mediante las sales de diazonio. Cuando R_{3} es alquilo,
éste puede convertirse en perhaloalquilo o un resto alquilo
halogenado por reacción con el halógeno o N-halo
succinimida apropiado (NXS) en un disolvente adecuado tal como ácido
acético.
Cuando en el producto del proceso anterior
R_{3} es un grupo CH_{2}OR en el que R es alquilo o arilalquilo,
este producto puede convertirse en CH_{2}X por reacción con HX (X
= halo) en, por ejemplo, ácido acético, y éste puede convertirse
adicionalmente en el compuesto ciano correspondiente, por ejemplo,
por tratamiento con cianuro sódico y DMF, o en fluorometilo por
tratamiento con, por ejemplo, fluoruro de cesio (CsF) o en un grupo
CH_{2}NR^{1}R^{11} por reacción con la amina apropiada. Como
alternativa, el grupo CH_{2}OR puede desalquilarse para dar el
alcohol correspondiente, por ejemplo, con Me_{3}SiI, y éste
convertirse adicionalmente en fluorometilo con trifluoruro de
dietilaminoazufre (DAST).
Cuando R_{3} a R_{8} contienen un resto
alquiltio, éste puede oxidarse al correspondiente sulfóxido y
sulfona usando, por ejemplo, MCPBA (ácido metacloroperbenzoico).
Se entenderá que pueden efectuarse otras
interconversiones según lo requieran los especialistas en la técnica
usando metodologías convencionales.
Los ejemplos de grupos salientes adecuados (L)
incluyen alcoxi C_{1-4}, halo, NR^{1}R^{11},
como se ha definido en este documento, por ejemplo, anilino,
morfolino, alquil C_{1}-_{4} amino, bencilamino
o alquiltio. Preferiblemente, en la Fórmula III, R_{1} es
hidroxi, alcoxi, alquiltio o un grupo NR^{1}R^{11}, como se ha
definido en este documento.
Preferiblemente, la reacción del compuesto de
Fórmula II y III se realiza en un disolvente no acuoso, por
ejemplo, un alcanol, por ejemplo, etanol, a temperaturas elevadas
(por ejemplo, de entre 50 y 110ºC) en una base, preferiblemente un
alcanóxido, preferiblemente con calentamiento a reflujo usando
etóxido sódico como base.
Como alternativa, también puede prepararse un
compuesto de Fórmula I o una sal de adición de ácidos del mismo
mediante la reacción de un compuesto de Fórmula III con un compuesto
de Fórmula IV
en la que R_{3} a R_{8} e Y son
como se han definido en este documento. La reacción se produce,
preferiblemente, en un disolvente no acuoso, por ejemplo,
alcanoles, tales como etanol, y a elevadas temperaturas,
preferiblemente con calentamiento a
reflujo.
Los compuestos de Fórmula IV pueden prepararse
por métodos conocidos en la técnica (JACS, 1951, 73,
3763-3770).
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
por métodos conocidos en la técnica (JACS, anteriormente), por
ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula IV con
diazometano o con alquilortoésteres (JACS, 1952, 74,
1310-1313) o por condensación con una amina.
En la Fórmula III, cuando R^{1} es
piperazinilo, éstos pueden prepararse por métodos convencionales,
por ejemplo, por reacción de un compuesto conocido de Fórmula III
en el que R^{1} es alquiltio con la amina apropiada. Esta
reacción se produce, preferiblemente, a temperatura ambiente en
agua.
Los compuestos de Fórmula I también pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula V
en la que Y y R_{3} son como se
han definido anteriormente en este documento y R_{10} y R_{11}
son alquilo o juntos forman un grupo (CR_{2})_{n} en el
que n es 2 a 4 y R es H o alquilo con un compuesto de Fórmula III.
Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente no acuoso,
por ejemplo, etanol, con calentamiento a reflujo usando etóxido
sódico como
base.
También pueden prepararse compuestos de Fórmula
I a partir de la dihidropirimidina correspondiente mediante la
utilización de condiciones de deshidrogenación convencionales (por
ejemplo, JCS, 1956, 1019).
Dichas dihidropirimidinas pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de Fórmula II, en el que
R_{3} a R_{8} son como se han definido y L es hidrógeno, con un
compuesto de Fórmula III.
En los ejemplos de la invención que se exponen a
continuación, las abreviaturas químicas y otras que se usan son
convencionales en la técnica y tienen estos significados:
- NaBH_{4}
- : borohidruro sódico
- CHCl_{3}
- : cloroformo
- NaHCO_{3}
- : bicarbonato sódico
- MgSO_{4}
- : sulfato de magnesio
- PBr_{3}
- : tribromuro de fósforo
- DMF
- : dimetilformamida
- KCN
- : cianuro potásico
- Et_{2}O
- : éter dietilíco
- NaOEt
- : etóxido sódico
- EtOH
- : etanol
- H_{2}SO_{4}
- : ácido sulfúrico
- AcOH
- : ácido acético
- MeOH
- : metanol
- N_{2}
- : nitrógeno
- HCl
- : ácido clorhídrico
- NaOH
- : hidróxido sódico
- SiO_{2}
- : sílice
- DMSO
- : dimetilsulfóxido
- Na
- : sodio
- DME
- : dimetoxietano
- MeI
- : yoduro de metilo (yodometano)
- EtOAc
- : acetato de etilo
- CH_{2}Cl_{2}
- : diclorometano
- Et_{3}N
- : trietilamina
- MeNH_{2}
- : metilamina
- NH_{4}OH
- : hidróxido de amonio
- SOCl_{2}
- : cloruro de tionilo
- THF
- : tetrahidrofurano
- NaH
- : hidruro sódico
- CCl_{4}
- : tetracloruro de carbono
- DHFR
- : dihidrofolato reductasa
- PtO_{2}
- : óxido de platino (catalizador de Adams)
- NXS
- : N-halo succinimida
- X_{2}
- : halógeno
- TFAA
- : anhídrido trifluoroacético
- CsF
- : fluoruro de cesio
- Me_{3}SiI
- : yoduro de trimetilsililo
- DAST
- : trifluoruro de dietilaminoazufre
- MCPBA
- : ácido metacloroperbenzoico
- AIBN
- : \alpha-\alpha'-azoisobutironitrilo (2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió tiourea (10,8 g) en acetona (250 ml)
a 50ºC. Se añadió yodometano (10 ml) y la reacción se agitó a 50ºC
durante 4 horas. Después de enfriar, la solución se diluyó con éter
(1 litro) y se filtró la sal de metyoduro, se lavó con éter y se
secó al vacío, 29,2 g, 113-115ºC. La sal de
metyoduro (5 g) se disolvió en agua (30 ml) y se añadió
N-metilpiperazina. La solución se agitó burbujeando
nitrógeno a través de ella a temperatura ambiente durante 24 horas.
La solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió con
etanol, se filtró y se seco al vacío, 4,98 g, p. f.
230-242ºC.
A una solución de
2,3,5-triclorobenzaldehído (Aldrich, 50 g) en etanol
(1,0 l) a temperatura ambiente se añadió NaBH_{4} (7,00 g) y la
mezcla resultante se agitó durante 3,5 horas. La reacción se
interrumpió con agua y el disolvente se evaporó al vacío antes de
repartir el residuo entre CHCl_{3} y solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar
un sólido blanco. 43,00 g, p. f. 90-93ºC.
A una solución del alcohol en benceno (400 ml)
en atmósfera de N_{2} se añadió PBr_{3} (126,58 g) y la mezcla
se agitó a 55-60ºC durante 3,5 horas. Después de
enfriar, la mezcla se vertió sobre hielo picado (2 l) y se separó
la fase de benceno. La fase acuosa se lavó con benceno (x3) y los
extractos de benceno combinados se lavaron con una solución
saturada de NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el disolvente se evaporó para dar un líquido parduzco
que solidificó al dejarlo reposar, 37,53 g, p. f.
40-42ºC.
El bromuro se suspendió en DMF (130 ml)/agua
(86,67 ml) a 0ºC y se añadió KCN (12,99 g) en porciones. Después de
agitar a 30-35ºC durante 3 horas, la suspensión se
diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos de éter
combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. La cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con hexano hasta éter al 20%-hexano, dio el
producto deseado como un sólido blanco, 18,52 g, p. f.
60-62ºC.
A una solución de NaOEt (de 1,04 g de Na) en
EtOH (60 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} se
añadió el nitrilo (8,40 g) seguido de trifluoroacetato de etilo
(6,57 g) y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 5
horas. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío y el
residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se lavó con Et_{2}O
(desechado), se acidificó con H_{2}SO_{4} y se extrajo con
Et_{2}O. Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron con
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se
evaporó al vacío para dar un aceite. Éste se trituró con éter de
petróleo y el sólido se retiró por filtración y se secó. El sólido
formó un azeótropo con tolueno (x5), 4,89 g, p. f.
160-163ºC.
A una solución de la trifluorometilcetona en
Et_{2}O (39,62 ml) a temperatura ambiente se añadió diazometano
(de 8,55 g de Diazald) en Et_{2}O (79,62 ml) y la mezcla
resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante una
noche. Después, se eliminó el exceso de diazometano al vacío en AcOH
y el residuo se disolvió en Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite
parduzco, 5,20 g.
A una solución de NaOEt (de 0,144 g de Na) en
EtOH (12,5 ml) se añadió yodhidrato de
N-metilpiperazinoformamidina (1,39 g). Después de
agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió una
solución del intermedio anterior (0,85 g) en EtOH (2,5 ml) y la
mezcla resultante se agitó con calentamiento a reflujo durante 4,5
horas. Después de enfriar, la suspensión se filtró y el filtrado se
evaporó a sequedad al vacío. La cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con CHCl_{3} hasta MeOH al 4%/CHCl_{3}, dio el producto
deseado que se trituró con éter de petróleo (p. e.
40-60ºC) y se secó al vacío 0,56 g, p. f.
127-129ºC.
La base de fenilpirimidina (9,6 g) se disolvió
en etanol absoluto, se enfrió a 0ºC y se añadió ácido
metanosulfónico (2,14 g, 1,62 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, la solución se evaporó a sequedad y el
residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró y se secó al vacío para
dar un sólido de color beige. Éste se disolvió en agua (500 ml) y
se secó por congelación para dar 10,7 g de un sólido de color
castaño. La sal de metanosulfonato podía purificarse adicionalmente
por trituración con ^{t}BuOH (30 ml), filtración, disolución en
agua y de nuevo secado por congelación para dar el producto del
título como un sólido blanquecino. 8,33 g p. f.
145-7ºC.
Ejemplo de referencia
2
A una solución agitada con calentamiento a
reflujo de etóxido sódico (de 1,38 g de sodio) en etanol (25 ml) se
añadió durante 5 minutos una mezcla de
2,3,5-triclorofenilacetonitrilo (11 g) y
metoxiacetato de etilo (8,85 g) en DME seco (25 ml). Después de 4
horas, la mezcla se enfrió en hielo y se acidificó mediante la
adición gota a gota de ácido acético (aprox. 6 ml), se diluyó con
agua helada (150 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml).
El extracto de diclorometano se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró dando un sólido amarillo, que se trituró
con un poco de éter y se filtró. 8,6 g. Homogéneo por TLC (19:1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH).
Se trató una suspensión del acilacetonitrilo
bruto (8,5 g) en éter (100 ml) enfriado en hielo con un exceso de
una solución sin alcohol de diazometano en éter (0,035 M). Después
de una hora, la TLC (19:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) no demostró
material de partida. La solución se concentró para dar un sólido
ceroso parduzco que se usó sin ninguna purificación adicional.
A una solución de etóxido sódico (de 0,76 g de
sodio) en etanol (30 ml) se añadió hidrocloruro de guanidina (2,9
g). Después de 15 minutos, se añadió una solución del enol éter
bruto en etanol (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo con
agitación durante 4 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se
agitó con NaOH 2 M (150 ml) y el sólido oscuro se retiró por
filtración, se lavó con agua, se secó al aire y se recristalizó a
partir del etanol (150 ml).
5 g p. f. 214-216ºC. TLC (1:9
MeOH:CHCl_{3}) Rf ~0,35.
A una suspensión agitada de la fenilpirimidina
(2 g) en etanol (75 ml) se añadió gota a gota ácido etanosulfónico
(0,67 g) en etanol (10 ml). Después de aprox. 30 minutos, la
solución se volvió turbia. Se continuó con la agitación durante 1,5
horas adicionales y después se concentró el disolvente hasta aprox.
20 ml. Se añadió éter y el solidó se retiró por filtración y se
lavó con Et_{2}O antes de secarlo al vacío. 2,17 g, p. f.
265-268ºC.
Ejemplo de referencia
3
A una solución de NaOEt (de 0,803 g de sodio) en
etanol (55 ml) enfriada en hielo, en atmósfera de nitrógeno, se
añadió 2,3,5-triclorofenilacetonitrilo (véase el
Ejemplo 1.4). Se añadió formato de etilo (5,1 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de agitar
durante 2,5 horas adicionales a 50ºC, la mezcla se enfrió y se
filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con éter
dietílico, se filtró y se secó (6,82 g).
El sólido anterior se disolvió en DMF (36 ml) y
se añadió yoduro de metilo (2 ml). El recipiente de reacción se
cerró herméticamente antes de agitar el contenido a 40ºC durante 3
horas. Después se evaporó el disolvente. El residuo se repartió
entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar el producto
bruto como un aceite marrón rojizo que solidificó al dejarlo
reposar (5,04 g).
A una solución de NaOEt (de 0,21 g de sodio) en
etanol (20 ml) se añadió yodhidrato de
N-metilpiperazinoformamidina (2,06 g) (véase el
Ejemplo 1.1). Después de agitar durante 10 minutos adicionales, se
añadió el compuesto del Ejemplo del 3.2 (1 g) y la mezcla se agitó
con calentamiento a reflujo durante 4 horas. La mezcla se dejó
reposar a temperatura ambiente durante una noche y después se
filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en SiO_{2}, se eluyó con CHCl_{3} hasta MeOH al
4%/CHCl_{3} para dar el compuesto del título como base libre.
0,89 g, p. f. 162-164ºC.
Después, se disolvió la base libre (0,805 g) en
etanol (35 ml) y se enfrió en un baño con hielo. Se añadió ácido
metanosulfónico (0,21 g) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después, se evaporó el disolvente y el
residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se disolvió en
agua fría y se congeló en seco para dar la sal del título como un
sólido verde claro, 0,98 g, p. f. 143-146ºC.
Ejemplo de referencia
4
A una solución de NaOEt (de 0,88 g de Na) en
EtOH (82 ml) se añadió clorhidrato de guanidina (2,98 g). La
suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante
10 minutos. Se añadió una solución del enol éter (Ejemplo 1.6) en
etanol (27 ml) y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a
reflujo durante 4,25 horas. Después de enfriar, la suspensión se
filtró y el filtrado se evaporó a sequedad al vacío. La
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3} hasta MeOH
al 2%:CHCl_{3} dio el producto deseado que se trituró con
Et_{2}O y se secó al vacío, 1,78 g, p. f.
226-227ºC.
Ejemplo de referencia
5
El compuesto del Ejemplo 29 se disolvió en ácido
sulfúrico concentrado (2,5 ml), se añadió nitrato potásico (25,8
mg) y la solución se agitó durante 3 horas. Después, la solución se
vertió sobre hielo y se basificó con NaOH 10 N. El producto se
extrajo con acetato de etilo (x3), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó el disolvente. La cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo, dio el producto deseado,
40,7 mg, p. f. 293-295ºC.
Ejemplo de referencia
6
A una solución de NaOEt (de 0,68 g de sodio) en
etanol (20 ml) se añadió
2,3,5-triclorofenilacetonitrilo (5 g) y acetato de
etilo (4,43 ml). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se dejó reposar a
temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se
concentró y el residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se lavó
con éter, se acidificó con H_{2}SO_{4} concentrado y se extrajo
con éter. Los extractos se agruparon, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron, 2,59 g, p. f. 134-135ºC.
A una solución de la cetona en éter (100 ml) a
temperatura ambiente se añadió diazometano (de 5,43 g de Diazald)
en éter (50 ml) y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura
ambiente durante una noche. Después, el éter se destiló para
retirarlo y dejar el producto deseado, 2,45 g.
Se añadió clorhidrato de guanidina (3,87 g) a
una solución de etóxido sódico (de 1,01 g de sodio) en etanol (80
ml). La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y después se añadió a una solución del enol éter
(Ejemplo 6.2) (5,60 g) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se
agitó con calentamiento a reflujo durante 8 horas en atmósfera de
nitrógeno. Después de enfriar, la suspensión se filtró y el filtrado
se evaporó a sequedad al vacío. La cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con CHCl_{3} hasta MeOH al 2%-CHCl_{3} dio el producto
deseado que se trituró con éter y se secó al vacío. Rendimiento 1,70
g, p. f. 236-238ºC.
Ejemplo de referencia
7
A una solución de NaOEt (de 0,16 g de sodio) en
etanol (15 ml) se añadió yodhidrato de
N-metilpiperazinoforma-
midina (1,6 g). Después de agitar durante 10 minutos se añadió el enol éter del Ejemplo 6.2 (0,82 g) en etanol (5 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de SiO_{2} y se eluyó con CHCl_{3} hasta MeOH al 4%/CHCl_{3} para dar el producto deseado, 0,31 g, p. f. 156-159ºC.
midina (1,6 g). Después de agitar durante 10 minutos se añadió el enol éter del Ejemplo 6.2 (0,82 g) en etanol (5 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de SiO_{2} y se eluyó con CHCl_{3} hasta MeOH al 4%/CHCl_{3} para dar el producto deseado, 0,31 g, p. f. 156-159ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
8
Se disolvió
2,4-diamino-6-metil-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina
(0,152 g) (Ejemplo 6) en ácido sulfúrico concentrado y se añadió
nitrato potásico (50 mg). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante una noche, después se vertió sobre hielo y se
basificó con amoniaco 0,880. El producto se extrajo en acetato de
etilo, se agrupó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El resto se
purificó por cromatografía en gel de SiO_{2}, se eluyó con EtOAc
hasta MeOH al 8%/EtOAc para dar el producto deseado, 0,13 g, p. f.
313-315ºC.
Ejemplo de referencia
9
A una solución de
2,3-diclorobenzaldehído (Aldrich, 50 g) en alcohol
(800 ml) a temperatura ambiente se añadió NaBH_{4} (8,54 g) y la
mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas. La reacción se
interrumpió con agua y el disolvente se evaporó al vacío antes de
repartir el residuo entre CHCl_{3} y una solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar
un sólido blanco, 48,38 g, p. f. 87-87,5ºC.
A una solución del alcohol en benceno (500 ml),
en atmósfera de N_{2}, se añadió PBr_{3} (167,8 g) y la mezcla
se agitó a 55-60ºC durante 3,5 horas. Después de
enfriar, la mezcla se vertió sobre hielo picado (2 l) y se separó
la fase de benceno. La fase acuosa se lavó con benceno (x3) y los
extractos de benceno combinados se lavaron con una solución
saturada de NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el disolvente se evaporó para dar un líquido parduzco
que solidificó al dejarlo reposar. 37,53 g, p. f.
31-32ºC.
El bromuro se suspendió en DMSO (155 ml)/agua
(105 ml) a 0ºC y se añadió KCN (20,24 g) en porciones. Después de
agitar a 30-35ºC durante 2 horas, la suspensión se
diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos de éter
combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para dar un sólido
blanco, 27,52 g, p. f. 64-67ºC.
A una solución de NaOEt (de 1,48 g de Na) en
EtOH (25 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} se
añadió el nitrilo (10,0 g) seguido de trifluoroacetato de etilo (9,3
g) y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 5
horas. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío y el
residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se lavó con Et_{2}O
(desechado), se acidificó con H_{2}SO_{4} y se extrajo con
Et_{2}O. Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron con
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se
evaporó al vacío para dar un aceite. Éste se trituró con éter de
petróleo y el sólido se retiró por filtración y se secó. 9,56 g, p.
f. 74-75ºC.
A una solución de la trifluorometilcetona en
Et_{2}O (90 ml) a temperatura ambiente se añadió diazometano (de
19,35 g de Diazald) en Et_{2}O (180 ml) y la mezcla resultante se
dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. Después, se
retiró el exceso de diazometano al vacío en AcOH y el residuo se
disolvió en Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el
disolvente se evaporó al vacío para dar un sólido parduzco, 6,44
g.
A una solución del enol éter anterior en etanol
(37 ml) se añadió clorhidrato de guanidina (1,92 g) seguido de una
solución de NaOEt (de 540 mg de Na) en EtOH (90 ml) y la mezcla
resultante se agitó con calentamiento a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar, la suspensión se filtró y el filtrado se evaporó
a sequedad al vacío. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con CHCl_{3} hasta MeOH al 2%-CHCl_{3}, dio el producto deseado
que se trituró con Et_{2}O y se secó al vacío, 673 mg, p. f.
218-9ºC.
A una suspensión de la base libre (100 mg) en
etanol se añadió ácido metanosulfónico (30 mg) y la solución
transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La solución se evaporó a sequedad y el sólido resultante se
trituró con éter, se filtró y se secó al vacío, 107 mg, p. f.
253-256ºC.
A una solución de la base libre (150 mg) en
metanol se añadió cloruro de hidrógeno etéreo. Después de agitar,
el disolvente se evaporó a sequedad y el sólido resultante se
trituró con éter, se filtró y se secó al vacío, 160 mg, p. f.
233-236ºC.
Ejemplo de referencia
10
A una solución de NaOEt agitada con
calentamiento a reflujo (de 1,38 g de Na) en EtOH (25 ml) se añadió
un mezcla de metoxiacetato de etilo (8,85 g) y
2,3-diclorofenilacetonitrilo (Ejemplo 9.3) (9,3 g)
disueltos en DME (20 ml) durante 5 minutos. Después de 5 horas
apareció un precipitado (sal sódica del producto). La mezcla se
enfrió y se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad al vacío y el
residuo se repartió entre éter y agua (la fase de éter se desechó).
El residuo acuoso se acidificó con H_{2}SO_{4} 2 N y se extrajo
con éter (2x). Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron con
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al
vacío para dar un sólido amarillo (a). La sal sódica (anterior) se
disolvió en agua y la solución se extrajo con éter y se desechó. La
solución acuosa se acidificó con H_{2}SO_{4} 2 N y se extrajo
con éter. El extracto de éter se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para dar un sólido
blanco (b).
Los productos anteriores (a) y (b) se combinaron
para dar un rendimiento de 10,4 g que se usó sin ninguna
purificación adicional. Una sola mancha por TLC (19:1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH) Rf. 0,35.
A una solución agitada del nitrilo anterior (9,4
g) en éter se añadió en porciones de diazometano
(0,4-0,45 M) en éter. Inicialmente se produjo una
formación de espuma vigorosa y después de una adición adicional no
se produjo ninguna reacción inmediata. La mezcla se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó al vacío en AcOH
para dar el enol éter.
A una solución de NaOEt (a partir de 0,92 g de
Na) en EtOH (40 ml) se añadió clorhidrato de guanidina (3,44 g). Se
añadió una solución del enol éter (anterior) en EtOH (30 ml) y se
mezcló con calentamiento a reflujo durante aprox. 3 horas. Después
de enfriar, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el
residuo se trató con NaOH 5 N (aprox. 50 ml). El sólido rojo se
retiró por filtración, se disolvió en AcOH (aprox. 20 ml), se
diluyó con agua (40 ml), se trató con carbón vegetal y se filtró. El
filtrado (solución amarilla) se hizo alcalino con NaOH 2 N y el
precipitado blanco se retiró por filtración, se secó y se
recristalizó a partir de EtOH, 4,39 g, p. f.
273-240ºC.
Ejemplo de referencia
11
A una solución agitada de NaOEt (de 1,38 g de
sodio) en etanol (25 ml) con calentamiento a reflujo se añadió
durante 5 minutos una mezcla de
2,3-diclorofenilacetonitrilo (9,3 g) y
metiltioacetato de etilo (10,07 g) en dimetoxietano seco (20 ml).
Después de agitar con calentamiento a reflujo durante 5 horas, la
mezcla se enfrió en hielo, se acidificó con ácido acético (5 ml),
se vertió sobre agua fría y se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron para dar un aceite amarillo que se usó sin ninguna
purificación adicional.
El acilacetonitrilo bruto se calentó en
atmósfera de N_{2} con ortoformiato de trietilo (40 ml) a
140-150ºC durante 4 horas, retirando por
destilación el material de bajo punto de ebullición. Después de
enfriar, la mezcla se concentró al vacío para dar un aceite oscuro
(15,2 g). El aceite se disolvió en etanol (20 ml) y se añadió a una
mezcla de clorhidrato de guanidina (4,8 g) y etóxido sódico (de 1,38
g de sodio) en etanol (50 ml). Después de agitar con calentamiento
a reflujo durante 4 horas, la mezcla se enfrió y se concentró al
vacío. El residuo se agitó con NaOH 5 M para dar un aceite oscuro,
que se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y se secó
(MgSO_{4}). La concentración al vacío dejó una goma oscura. El
producto deseado se cristalizó a partir de etanol (20 ml) como un
sólido castaño claro, 0,57 g, p. f. 205-7ºC.
Ejemplo de referencia
12
Este compuesto se preparó de una forma análoga a
la del compuesto del Ejemplo 9, a partir de
2,4-diclorofenilacetonitrilo (Aldrich): p. f.
220,5-221ºC.
Ejemplo de referencia
13
Este compuesto se preparó de una forma análoga a
la del compuesto del Ejemplo 10, a partir de
2,4-diclorofenilacetonitrilo y benciloxiacetato de
etilo, 3,77 g, p. f. 171-172ºC.
Ejemplo de referencia
14
A) Se preparó una solución de 55,7 g (0,4
equiv.) de sulfato de S-metilisotiourea en 280 ml de agua y
se calentó suavemente en un baño de vapor con agitación. Después, se
añadieron gota a gota lentamente 40 g (0,4 mol) de
N-metil-piperazina mientras se limpiaba el
matraz con nitrógeno. Los gases desprendidos se recogieron en
varias porciones de una solución de 132 g de cloruro mercúrico en
400 ml de etanol, que provocó que el metilmercaptano desprendido
precipitara como cloruro metilmercúrico. Después de completarse la
adición de la N-metilpiperazina, se continuó la
reacción hasta que no precipitó más cloruro metilmercúrico. Después,
la mezcla de reacción se concentró al vacío y se enfrío, provocando
que el sulfato de
N-metil-N'-amidinopiperazina
cristalizara; se recogieron 50,79 g.
B) Una mezcla de 76,3 g (0,356 mol) de
\alpha-formil-2,4-diclorofenil-acetonitrilo,
63,7 g de alcohol isoamílico, 0,36 g de ácido
p-toluenosulfónico, 895 ml de tolueno y 10 gotas de ácido
sulfúrico concentrado se calentó a reflujo durante 20 horas en
presencia de una trampa de Dean y Stark para eliminar el agua
formada en la reacción. Después, se añadió una porción equivalente
de alcohol i-amílico y unas cuantas gotas de ácido
sulfúrico y la reacción se calentó durante 20 horas más, hasta que
se hubo recogido la cantidad teórica de agua. Se enfrió la
solución.
C) Se disolvió una porción de 8,2 g de sodio en
500 ml de etanol absoluto y se añadieron 50 g de sulfato de
N-metil-N'-amidinopiperazina. La mezcla se dejó agitar
durante 10 minutos. Después ésta se añadió a la solución B. La
mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 6 horas, se dejó
reposar durante una noche y el disolvente se retiró al vacío.
Después, se extrajo el residuo con ácido clorhídrico diluido, que
disolvió la mayor parte de él. La solución se extrajo tres veces con
éter, seguida de neutralización de la fracción acuosa, que hizo
precipitar una goma que solidificó después de dejarla reposar
durante una noche; peso 30 g. Ésta se cristalizó repetidamente a
partir de etanol al 50% con ayuda de carbón vegetal decolorante. Se
requirió un enfriamiento muy lento para formar los cristales; p. f.
137ºC.
Análisis calculado para
C_{15}H_{17}Cl_{2}N_{5};
| C, 53,27; | H, 5,07; | N, 20,71; | ||
| Encontrado: | C, 53,58; | H, 5,14; | N, 20,40. |
Los Ejemplos de referencia 1, 2, 3, 4, 9 y 10
tienen las siguientes estructuras bidimensionales respectivas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA DE DATOS DE ^{1}H
RMN
En lo anterior, las señales se han abreviado de
la manera siguiente:
s = singlete, d = doblete; d. d.= doblete de
dobletes; t = triplete; c = cuadruplete; m = multiplete; s. a. =
singlete ancho; t. a. = triplete ancho.
Los compuestos de Fórmula (I) se analizaron para
determinar su efecto sobre la liberación de glutamato provocada por
veratrina en cortes de cerebro de rata de acuerdo con el protocolo
descrito en Epilepsia 27 (5): 490-497, 1986. El
protocolo para ensayar la inhibición de la actividad de la DHFR era
una modificación del que se describe en Biochemical Pharmacology
Vol. 20, págs. 561-574, 1971.
Los resultados se proporcionan en la Tabla 1,
siendo la CI_{50} la concentración del compuesto que provoca el
50% de inhibición de (a) la liberación de glutamato provocada por
veratrina y (b) la actividad de la enzima DHFR.
El compuesto del Ejemplo de referencia 1 se ha
administrado por vía intravenosa a grupos de seis machos y seis
hembras de ratas Wistar una vez al día a niveles de dosis de hasta
15 mg/kg/día. La dosis sin efecto observado era de 2,5
mg/kg/día.
El compuesto del Ejemplo de referencia 2 se ha
ensayado tanto en ratas como en perros. En ratas, la dosis sin
efecto observado era de 2,5 mg/kg/día y en perros, la dosis sin
efecto observado era de 14 mg/kg/día.
Comprimido:
El fármaco se mezcló con la lactosa y el almidón
y se granuló con una solución de la polivinilpirrolidona en agua.
Los gránulos resultantes se secaron, se mezclaron con estearato de
magnesio y se comprimieron para dar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal del compuesto de Fórmula I se disolvió en
agua estéril para inyección.
El compuesto del Ejemplo de referencia 1 como
sal se disolvió en la mayor parte del tampón fosfato a
35-40ºC, después se llevó al volumen final y se
filtró a través de un filtro de microporos estéril en viales de
vidrio estériles de 10 ml (Tipo 1) que se cierran herméticamente
con cierres y sobrecierres estériles.
En los siguientes Ejemplos, el compuesto activo
puede ser cualquier compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación A puede prepararse mediante la
mezcla de los ingredientes y el rellenado de cápsulas de gelatina
dura de dos partes con la mezcla resultante.
Las cápsulas pueden prepararse mediante la
fusión del Macrogel 4000 BP, la dispersión del ingrediente activo
en el fundido y el rellenado de cápsulas de gelatina dura de dos
partes con el mismo.
La formulación de la cápsula de liberación
controlada puede prepararse por extrusión de los ingredientes
mezclados (a) a (c) usando una extrusora, después se esferoniza y
se seca el extruido. Los gránulos secos se recubren con
etilcelulosa (d) como membrana de liberación controlada y se usan
para rellenar cápsulas de gelatina dura de dos partes.
El benzoato sódico se disuelve en una porción
del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. Se añade el
ingrediente activo y se disuelve. La solución resultante se mezcla
con el glicerol y después se lleva al volumen final requerido con
el agua purificada.
* El ingrediente activo se usa como un polvo en
el que al menos el 90% de las partículas son de 63 \mum de
diámetro o menos.
Un quinto del Witepsol H15 se funde en un
recipiente con camisa de vapor a 45ºC como máximo. El ingrediente
activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \mum y se añade a la
base fundida con mezcla, usando un Silverson equipado con un
cabezal de corte, hasta que se consigue una dispersión sin grumos.
Se mantiene la mezcla a 45ºC y se añade el resto del Witepsol H15 a
la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea.
Después, la suspensión completa se hace pasar a través de un tamiz
de acero inoxidable de 250 \mum y se deja enfriar a 40ºC con
agitación continua. A una temperatura de 38-40ºC, se
cargan alícuotas de 2,02 g de la mezcla en moldes de plástico
adecuados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura
ambiente.
Claims (12)
1. Una pirimidina de fórmula (I):
en la
que
R_{1} es piperazinilo;
R_{2} es amino;
R_{3} se selecciona entre trifluorometilo,
hidrógeno, metilo, benciloximetilo, metoximetilo y
metiltiometilo;
R_{4} es cloro;
al menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7} es
cloro y los restantes de R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan
entre hidrógeno y cloro en el caso de R_{5} y R_{7} y entre
hidrógeno, cloro y nitro en el caso de R_{6}; y
R_{8} es hidrógeno;
y sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de la
misma.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan entre
hidrógeno y cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que uno o ambos de R_{5} y R_{7} son cloro.
4. Un sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable de una pirimidina de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
5. Un proceso para la preparación de una
pirimidina de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación
1, o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la
misma, comprendiendo el proceso la reacción de un compuesto de
fórmula (II):
en el que R_{3} a R_{8} son
como se han definido en la reivindicación 1, L es un grupo saliente
e Y es ciano, con un compuesto de fórmula
(III):
en el que R_{1} es como se ha
definido en la reivindicación 1, o un sal del mismo; el aislamiento
de la pirimidina de fórmula (I) resultante como base libre o como
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la
misma; y, opcionalmente, la conversión de la base en una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma o en otra
pirimidina o fórmula (I) o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de la
misma.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
5, en el que L es alcoxi C_{1-4}.
7. Un proceso para la preparación de una
pirimidina de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación
1, comprendiendo el proceso la reacción de un compuesto de fórmula
(V):
en el que R_{3} a R_{8} son
como se han definido en la reivindicación 1, Y es como se ha
definido en la reivindicación 5 y R_{10} y R_{11} son ambos
alquilo o juntos forman un grupo
-(C(R)_{2})_{n}- en el que R es hidrógeno
o alquilo y n es un número entero de 2 a 4, con un compuesto de
fórmula (III), como se ha definido en la reivindicación
5.
8. Una formulación farmacéutica que comprende
una pirimidina de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más vehículos
aceptables a este efecto.
9. Una formulación farmacéutica adecuada para la
administración por vía oral, que comprende una pirimidina de
fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de
la misma, y uno o más vehículos aceptables a este efecto.
10. Cápsulas o comprimidos adecuados para la
administración por vía oral, conteniendo cada uno una cantidad
predeterminada de una pirimidina de fórmula (I), de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más
vehículos aceptables a este efecto.
11. Una formulación farmacéutica adecuada para
la administración por vía parenteral, que comprende una pirimidina
de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más vehículos
aceptables a este efecto.
12. Una formulación farmacéutica adecuada para
la administración por vía parenteral, presentándose la formulación
en envases de dosis unitaria, y que comprende una pirimidina de
fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de
la misma, y uno o más vehículos aceptables a este efecto.
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| JPH08504798A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体 |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| AU7513794A (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine |
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6110902A (en) * | 1997-06-23 | 2000-08-29 | Moehler; Hanns | Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine |
| US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
| IT1300056B1 (it) * | 1998-04-17 | 2000-04-05 | Boehringer Ingelheim Italia | Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci |
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| ATE469132T1 (de) | 2000-07-24 | 2010-06-15 | Krenitsky Pharmaceuticals Inc | Substituierte 5-alkinyl-pyrimidine mit neurotropher wirkung |
| AR037233A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| WO2003043993A1 (de) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Basf Aktiengesellschaft | 5-phenylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| GB0300783D0 (en) * | 2003-01-14 | 2003-02-12 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
| US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
| US8354437B2 (en) | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
| NZ550933A (en) | 2004-05-19 | 2009-05-31 | Basf Ag | 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides |
| WO2006020049A2 (en) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| GB0603087D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
| EP2117538A1 (en) * | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| TW200946533A (en) * | 2008-03-31 | 2009-11-16 | Zenyaku Kogyo Kk | Pyrimidine derivatives having effects on cell protection and the use thereof |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| CN101343253B (zh) * | 2008-06-24 | 2011-03-16 | 陕西师范大学 | 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途 |
| JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20150065509A1 (en) * | 2012-03-16 | 2015-03-05 | Kalyanaraman Ramnarayan | Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax |
| DE102013100799A1 (de) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Endress + Hauser Flowtec Ag | Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung |
| TWI644899B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-12-21 | 健生藥品公司 | Ｆｌａｐ調節劑 |
| ES2716762T3 (es) | 2013-02-04 | 2019-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de FLAP |
| GB2560903A (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib |
| GB202006080D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Cytokine storm syndrome |
| GB202006076D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Interleukin inhibitors |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2624731A (en) * | 1953-01-06 | S-phenylpyrimidkn e x derivativesx | ||
| US2602794A (en) * | 1952-07-08 | Process for preparation of x-amino-s | ||
| US2594309A (en) * | 1952-04-29 | Antimalarial agents and method of | ||
| BE518622A (es) * | ||||
| CA741825A (en) * | 1966-08-30 | Stenbuck Paul | Propionitrile condensation intermediates | |
| US2576939A (en) * | 1951-12-04 | -diamino-s-phenyl-e-alkyl- | ||
| FR851237A (fr) * | 1938-03-07 | 1940-01-05 | Mayer & Schmidt Schleifmaschin | Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil |
| GB691020A (en) * | 1950-02-15 | 1953-05-06 | Wellcome Found | Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof |
| GB715813A (en) * | 1950-06-14 | 1954-09-22 | Wellcome Found | Improvements in derivatives of pyrimidine |
| US2688019A (en) * | 1951-08-25 | 1954-08-31 | Burroughs Wellcome Co | 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same |
| DE951991C (de) * | 1952-01-30 | 1956-11-08 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins |
| DE956306C (de) * | 1952-01-30 | 1957-01-17 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins |
| GB760944A (en) * | 1952-11-04 | 1956-11-07 | Wellcome Found | Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture |
| DE1009188B (de) * | 1953-05-21 | 1957-05-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten |
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
| DE1670854B2 (de) * | 1967-04-20 | 1977-04-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen |
| US3956327A (en) * | 1969-03-06 | 1976-05-11 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines |
| US4005203A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine |
| US4005204A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine |
| US4006235A (en) * | 1973-03-23 | 1977-02-01 | Burroughs Wellcome Co. | Treating CNS lymphoma |
| CH591457A5 (es) * | 1973-11-08 | 1977-09-15 | Hoffmann La Roche | |
| US3940393A (en) * | 1974-06-21 | 1976-02-24 | American Home Products Corporation | Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines |
| FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
| GB1582245A (en) * | 1976-06-09 | 1981-01-07 | Wellcome Found | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
| ZA803250B (en) | 1979-06-01 | 1982-01-27 | Wellcome Found | Substituded aromatic compounds |
| US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
| DE3174994D1 (de) * | 1980-11-27 | 1986-08-28 | Wellcome Found | Antibacterial benzylpyrimidines |
| FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
| FR2535718A1 (fr) * | 1982-11-09 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US4496549A (en) * | 1983-01-17 | 1985-01-29 | American Cyanamid Company | Treatment of malaria with antibiotics |
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3411571A1 (de) * | 1984-03-29 | 1985-10-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyrimidine |
| FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
| DE3752141T2 (de) * | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| DE3620841A1 (de) * | 1986-06-21 | 1987-12-23 | Basf Ag | 4-aminopyrimidinderivate |
| FR2602507B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
| PT89780A (pt) * | 1988-02-23 | 1989-10-04 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina |
| JPH01308229A (ja) * | 1988-02-23 | 1989-12-12 | Glaxo Group Ltd | 複素環誘導体 |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2642758B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Esteve Labor Dr | Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| JPH06501926A (ja) * | 1990-08-06 | 1994-03-03 | 藤沢薬品工業株式会社 | 複素環式化合物 |
-
1989
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