SK279977B6 - 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5--trichl - Google Patents

4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5--trichl Download PDF

Info

Publication number
SK279977B6
SK279977B6 SK321-98A SK32198A SK279977B6 SK 279977 B6 SK279977 B6 SK 279977B6 SK 32198 A SK32198 A SK 32198A SK 279977 B6 SK279977 B6 SK 279977B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrimidine
trichlorophenyl
amino
methylpiperazin
compound
Prior art date
Application number
SK321-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK32198A3 (en
Inventor
Alistair A. Miller
Malcolm S. Nobbs
Richard M. Hyde
Michael J. Leach
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of SK279977B6 publication Critical patent/SK279977B6/sk
Publication of SK32198A3 publication Critical patent/SK32198A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrimidínového derivátu, ktorý je možné použiť na liečbu ochorení centrálneho nervového systému, ako je prevencia ischemického poškodenia mozgu, na tento účel sa tieto látky spracovávajú na farmaceutické prostriedky na uvedené použitie.
Doterajší stav techniky
Glutamát je budivá aminokyselina, ktorá má funkciu pri prenášaní nervového vzruchu. Ale v prípade, že jej extraceluláma koncentrácia je dostatočne vysoká, pôsobí táto látka ako veľmi účinný neurotoxín, ktorý môže usmrtiť neuróny v centrálnom nervovom systéme, ako bolo opísané v publikácii Rothman a Olney (1986), Prog. Brain. Res., 63, 69. Neurotoxický účinok glutamátu bol predpokladaný pri celom rade porúch centrálneho nervového systému vrátane ischemického poškodenia mozgu, epilepsie a chronických neurodegeneratívnych porúch, ako sú Alzheimerova choroba, poruchy motorického systému a Huntingtonova chorea, ako bolo opísané v publikácii Meldrum, Clinical Science (1985) 68, 113 až 122. Okrem toho sa predpokladá účasť glutamátu pri iných neurologických poruchách, ako sú manická depresia, depresia, schizofrénia, neurologické syndrómy pri vysokom tlaku, chronická bolesť, neuralgia trojklanného nervu a migréna.
VEP-A-0169139 sú opísané pipcridínové zlúčeniny s terapeutickými vlastnosťami na centrálny a periférny nervový systém. V publikácii Tuomisto a spol. Agents and Actions, 20, 252-254, 1987 opisuje inhibíciu zvukom indukovanú konvulziu metoprínom u potkanov. NL-A- 6715452 opisuje spôsob prípravy halogénpyrimidínov reakciou nitrilov s izokyanid-dichloridom.
VEP-A-0158137 sú opísané pyrimidíny užitočné ako zložky kvapalných kryštalických fáz. Tuomisto a spol. v Neuropharmacology 25, 955-958, 1986 opisuje experimenty kde, metoprín bol použitý na zvýšenie koncentrácie histamínu v mozgu potkanov. Autori uvádzajú, že histamín môže byť anticonvulzívnym inhibítorovým prenášačom.
V EP-A-21121 opisuje skupinu 3,5-diamino-6(substituovaný fenyl)-l,2,4-triazínov, ktoré sú účinné pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, napríklad pri liečení epilepsie. Jedna z opísaných zlúčenín 3,5-diamino- 6-(2,3-dichlórfenyl)-l,2,4-triazín (lamotrigín) uvoľňovala aminokyselinu glutamát a jantaran s excitačným účinkom, ako bolo opísané v publikáciách Leách a ďalší, Epilepsia 27, 490 až 497, 1986 a A. A. Miller a ďalší, New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum a Porter, 165 až 177, 1987.
Niektoré substituované fenylpyrimidínové deriváty sú známe ako látky s protimalarickou účinnosťou, ako bolo opísané napríklad V Brit. J. Pharmacol., 6, 185 až 200 (1951), JACS, 73, 3763 až 70 (1951). Ďalšie látky tohto typu boli opísané v Chem. Biol. Pteridines, 463 až 468 (1982) a Pharmacotherap. Budesinsky, str. 129 až 141 (1963), ed. Oldrich Hane.
Teraz bolo dokázané, určitá substituovaná pyrimidínová zlúčenina je účinným inhibítorom uvoľňovania glutamátu. Túto zlúčeninu možno použiť na liečbu uvedených porúch a ochorení centrálneho nervového systému. Táto látka spôsobuje aj inhibíciu uvoľňovania jantaranu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami, najmä jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sú užitočné na ošetrovanie alebo prevenciu chorôb a porúch centrálneho nervového systému cicavcov, pri ktorých sa implikuje glutamát.
Zlúčeninu podľa vynálezu a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami je možné použiť na liečbu alebo profylaxiu akútnych a chronických porúch centrálneho nervového systému cicavcov. Akútnym stavom môže byť napríklad mozgová ischémia, ktorá môže vzniknúť z rôznych príčin, ako sú krvný výron, zastavenie srdca, zakladanie bypasu chirurgickou cestou, anoxia u novorodencov a nízka hladina cukru v krvi, môže isť taktiež o poranenie alebo úraz miechy alebo mozgu.
Chronickou neurodegeneratívnou poruchou môže byť napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, olivopontocerebeláma atrofia alebo poruchy motorického systému. Ďalšie nervové stavy, ktoré je možné liečiť zlúčeninami podľa vynálezu, sú napríklad depresia, manické depresie, schizofrénia, chronické bolestivé stavy, epilepsia, neuralgia trojklanného nervu a migréna.
4-Amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami je teda možné použiť na liečenie porúch centrálneho nervového systému u cicavcov vrátane človeka tak, že sa týmto cicavcom podá netoxické účinné množstvo 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami alebo je adičnej soli s kyselinou.
Výhodné je najmä podanie uvedených látok cicavcom, ktorí sú predisponovaní alebo už majú zvýšenú hladinu glutamátu v centrálnom nervovom systéme.
Vhodnými adičnými soľami 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu sú soli s organickými a anorganickými kyselinami, zvyčajne s tými, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska. Výhodné sú teda soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vínnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovou, octovou, jantárovou, šťavelovou, filmárovou, maleínovou, oxaloctovou, metánsulfónovou, ctánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isetiónovou. Tieto soli je možné získať reakciou voľných látok s príslušnými kyselinami.
4-Amino-2-(4-metylpiperazín-1 -yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyllpyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami sa môžu podávať samé osebe, je však výhodnejšie ich podávať vo forme farmaceutických prostriedkov. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska spolu s jedným alebo väčším počtom vhodných nosičov a prípadne s ďalšími účinnými zložkami. Nosiče musia byť kompatibilné s ďalšími zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre chorého.
Môže ísť o farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, parenterálne podanie vrátane podania podkožného, intradermálneho, vnútrosvalového alebo vnútrožilového, ďalej o podanie rektálne a miestne vrátane dermálneho, bukálneho a sublinguálneho, zvolený spôsob podania môže závisieť napríklad od stavu chorého a typu poruchy. Farmaceutické prostriedky môžu byť rozdelené na jednotlivé dávky a je možné ich pripraviť známym spôsobom. Zvy
SK 279977 Β6 čaj ne sa postupuje tak, že 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1 -yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami prijateľné z farmaceutického hľadiska sa zmieša s nosičom, tvoreným jednou látkou alebo väčším počtom pomocných látok. Zvyčajne sa tieto zložky dôkladne premiešajú a potom sa v prípade potreby výsledná zmes tvaruje.
Prostriedky na perorálne podanie môžu byť kapsuly alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, ďalej môže ísť o prášok, granuly, roztoky alebo suspenzie vo vodnom kvapalnom alebo nevodnom kvapalnom prostredí, môže ísť o suspenzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Účinná zložka môže byť tiež spracovaná na bolus, prípadne pastu.
Tablety je možné získať lisovaním alebo odlievaním, prípadne spoločne s jednou alebo väčším počtom pomocných látok. Lisované tablety sa pripravujú tak, že sa na vhodnom tabletovacom stroji zlisuje účinná zložka vo forme prášku alebo granúl, prípadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným riedidlom, zmáčadlom alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety sa získajú odliatím práškovej zmesi, zvlhčenej inertným riedidlom. Tablety je možné poťahovať alebo opatriť deliacou ryhou alebo zaistiť spomalené alebo riadené uvoľňovanie účinných látok z tabliet.
Prostriedky na parenterálne podanie môžu byť vodné alebo nevodné roztoky na injekčné podanie, ktoré sú sterilné a môžu obsahovať antioxidačné látky, pufre, bakteriostatické látky a rozpustené zložky, ktoré zaisťujú izotonicitu s krvou príjemcu. Môže tiež ísť o sterilné suspenzie vodnej a nevodnej povahy, ktoré môžu obsahovať činidlá napomáhajúce vzniku suspenzie a zahusťovadla. Tieto prostriedky môžu byť uložené do zásobníka, ktorý obsahuje väčší počet chýb alebo môžu byť balené po jednotlivých dávkach účinnej látky. Môže isť o zatavené ampuly a liekovky alebo je možné účinnú látka skladovať v lyofizovanej forme tak, že je potrebné pridať len sterilný kvapalný nosič, napríklad vodu na injekčné podanie tesne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie je možné pripraviť aj zo sterilných práškov, granúl a tabliet uvedeného typu.
Prostriedky na rektálne podanie môžu mať formu čapíkov pri použití bežných nosičov, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
Prostriedky na miestne podanie do dutiny ústnej, napríklad bukálne alebo sublinguálne môžu obsahovať okrem účinnej látky ešte chuťový základ, napríklad sacharózu, akáciovú alebo tragakantovú gumu, v prípade pastiliek môže byť základom želatína s glycerolom alebo sacharóza s akáciovou gumou.
Výhodnými liekovými formami sú tie, ktoré obsahujú účinnú dávku alebo jej zlomok.
Je zrejmé, že prostriedky s obsahom 4-amino-2-(4-metyl-piperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidin alebo jeho adičné soli s kyselinami môžu okrem týchto účinných látok obsahovať ešte ďalšie látky, zvyčajné pre daný typ farmaceutického prostriedku, napríklad prostriedky na perorálne podanie môžu obsahovať látky, upravujúce chuť prostriedku.
Tablety a ďalšie podobné formy môžu obsahovať také množstvo zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičnej soli s kyselinou ktoré je vhodné na jednotlivé podanie, ide zvyčajne o dávku v rozmedzí 5 až 500 mg, výhodne 10 až 250 mg.
4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfe nyljpyrimidin a jeho adičné soli s kyselinami sú určené na liečbu ochorenia a porúch centrálneho nervového systému, výhodne pri perorálnom alebo injekčnom podaní. Presné množstvo podanej zlúčeniny určí lekár. Dávka bude závisieť od celého radu faktorov, ako sú vek, pohlavie, typ poruchy a jej závažnosť. Napríklad v prípade chorého s epilepsiou bude dávka podstatne nižšia než u chorého po mozgovej mŕtvici, kde je potrebné zmierniť ischémiu mozgu. Tiež spôsob podania sa bude meniť v závislosti od povahy poruchy a od jej závažnosti.
4-Amino-2-(4-metylpiperazín-1 -y 1 )-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami je možné podávať perorálne alebo injekčné v dávke 0,1 až 30 mg/kg denne. Dávka pre dospelého je zvyčajne 8 až 2400 mg denne, výhodne 35 až 1050 mg denne. Vzhľadom na to, že táto zlúčenina je dlho pôsobiaca, môže byť výhodné podať prvý deň počiatočnú dávku 70 až 2400 mg a potom v nasledujúcich dňoch znížiť dávku na 20 až 1200 mg denne.
Zlúčeniny s dlhodobým účinkom sú z klinického hľadiska výhodné, pretože ich podávanie je jednoduchšie. U chronických stavoch je možné ich podávať bez použitia infúzie a tiež pri akútnych ochoreniach je pre chorého vždy výhodou menej časté podávanie.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičných solí s kyselinami. Spôsob výroby pyrimidínov zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (I)
d), kde
L je ľahko odštiepiteľná skupina a Y znamená kyanoskupinu so zlúčeninou vzorca (II)
HN /—\ ^-N N-CH3 HzN / (U), alebo jej soľ s následnou izoláciou zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičných solí s kyselinami vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Príkladmi vhodných ľahko odštiepiteľných skupín L sú Cj-4-alkoxy skupina atóm halogénu, anilínová skupina morfolínová skupina, Cj-^-alkylamino skupina, benzylamino skupina a alkyltioskupina. Výhodne je reakcia zlúčenín vzorca (I) a (II) uskutočňovaná v nevodnom rozpúšťadle, napríklad v alkanole, ako je etanol pri zvýšenej teplote, napríklad medzi 50 až 110 °C, v prítomnosti bázy výhodne v alkanooxidu, výhodne pod refluxom použitím etoxidu sodného ako bázy.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť vyrobené analogickým spôsobom ako podobné zlúčeniny, ktoré už boli opísané napríklad v publikácii JACS, zv. 73 (1951) 3763 až 3770, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (III)
kde
Y je kyanoskupina s diazometánom alebo alkylortoestermi (JACS, 1952, 74, 1310-1313.) alebo s amínom. Zlúčenina vzorca (III) môže byť vyrobená známym spôsobom zo stavu techniky ako JACS supra.
Zlúčenina vzorca (II) môže byť vyrobená štandardnými metódami, napríklad reakciou známej zlúčeniny vzorca HjN-QNHj-R.'> kde R' je alkyltio s N-metylpiperazínom. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote miestnosti vo vode.
Podstatu vynálezu ďalej tvorí aj spôsob výroby zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (IV)
kde Y znamená kyano skupinu a r' a r'' obidva znamenajú alkyl alebo spolu tvoria skupinu -(C(R)2)n, kde R je atóm vodíka alebo alkyl a n je celé číslo 2 až 4, so zlúčeninou vzorca (II) ako je definovaná.
Výhodne sa táto reakcia uskutočňuje v nevodnom rozpúšťadle, napríklad v etanole pod refluxom v prítomnosti etoxidu sodného ako bázy.
Ďalšiu podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok, ktorý je účinným inhibítorom uvoľňovania glutamátu a ktorý obsahuje účinnú látku a farmaceutický prijateľný nosič, pričom účinnou látkou je 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ ako je definované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Porovnávací príklad 1
Spôsob výroby N-metylpiperazínformamidínhydrojodid
10,8 g tiomočoviny sa rozpustí v 250 ml acetónu pri teplote 50 °C. Pridá sa 10 ml jódmetánu a reakcia sa mieša ešte 4 hodiny pri tej istej teplote. Po ochladení sa roztok zriedi jedným litrom éteru a získaný metyljodid sa odfiltruje, premyje éterom a suší vo vákuu. Získa sa 29,2 g produktu s teplotou topenia 113 až 115 °C. 5 g metyljodidu sa rozpustí v 30 ml vody a pridá sa N-metylpiperazín. Roztok sa mieša za prebublávania dusíkom pri teplote miestnosti 24 hodiny, potom sa odparí vo vákuu, odparok sa uvedie do suspenzie v etanole, prefiltruje sa a získaný produkt sa suší vo vákuu. Získa sa 4,98 g výsledného produktu s teplotou topenia 230 až 242 °C.
Porovnávací príklad 2
1. Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylalkoholu
K roztoku 50 g 2,3,5-trichlórbenzaldehydu (Aldrich) v 1 litri etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 7,0 g NaBH4 a výsledná zmes sa mieša 3,5 hodiny. Potom sa reakcia zastaví pridaním vody a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, odparok sa delí medzi chloroform a nasýtený roztok NaHCOy. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 43,00 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 90 až 93 °C.
2. Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylbromidu
K roztoku alkoholu zo stupňa 2 v 400 ml benzénu sa v dusíkovej atmosfére pridá 126,58 g bromidu fosforitého a zmes sa mieša 3,5 hodín pri teplote 55 až 60 °C. Po ochladení sa zmes vleje do 2 litrov drveného ľadu a benzénová vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa trikrát premyje benzénom, benzénové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí, čim sa získa 37,53 g produktu s teplotou topenia 40 až 42 °C.
3. Spôsob výroby 2,3,5-trichlórfenylacetonitrilu
Bromid z predchádzajúceho stupňa sa uvedie do suspenzie v zmesi 130 ml DMF a 86,67 ml vody pri teplote 0 °C a po častiach sa pridá 12,99 KCN. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 30 až 35 °C, potom sa zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Éterové extrakcie sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli pri elúcii hexánom až 20% etyléterom hexánu sa získa výsledný produkt, ako 18,52 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 60 až 62 °C.
Príklad
Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínmesylátu
1. Spôsob výroby sodnej soli 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-oxo-propiónnitrilu
K roztoku etoxidu sodíka (z 0,803 g sodíka) v 55 ml etanolu sa za chladenia ľadom v dusíkovej atmosfére pridá 2,3,5-trichlóracetonitril rovnako ako v príklade 1.4. Potom sa pridá ešte 5,1 ml etylchlórmravčanu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes mieša ešte 2,5 hodiny pri teplote 50 °C, potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí a odparok sa rozotrie s dietyléterom, prefiltruje sa, vysuší, čím sa získa 6,82 g produktu.
2. Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilu
Tuhá látka z prvého stupňa sa rozpustí v 36 ml DMF a pridajú sa 2 ml metyljodidu. Reakčná nádoba sa uzavrie a obsah sa mieša 3 hodiny pri teplote 40 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa delí medzi vodu a etylacetát. organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a roztok sa odparí, čím sa získa surový produkt ako červenohnedá olejovitá kvapalina, ktorá státím tuhne za získania 5,04 g produktu.
3. Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu
K roztoku NaOEt (z 0,21 g sodíka) v 20 ml etanolu sa pridá 2,06 g N-metylpiperazínformamidínhydrojodidu ako v príklade 1.1. Zmes sa ešte 10 minút mieša, potom sa pridá 1 g výsledného produktu z predchádzajúceho stupňa a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a odparok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, ako elučné činidlo sa použije chloroform až 4% metanol v chloroforme, čím sa získa 0,89 g voľnej východiskovej látky s teplotou topenia 162 až 164 °C.
0,805 g voľnej látky sa potom rozpustí v 35 ml etanolu a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá 0,21 g kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozotrie s dietyléterom, roztok sa prefiltruje, tuhý podiel sa rozpustí v studenej vode a lyofilizuje, čím sa získa 0,98 g výslednej soli vo forme svetlozelenej tuhej látky s teplotou topenia 143 až 146 °C.
DMSO-d6: 7,8 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,33 6,23 (br.s, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,32 (t, 4H), 2,2 (s, 3H)
Pre jednotlivé typy signálov boli použité nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, t - triplet, q = kvadruplet, m = multiplet, br.s, široký singlet, br.t = široký triplet.
Farmakologická účinnosť
Inhibícia uvoľňovania glutamátu a inhibicia DHFR z potkanej pečene
Zlúčenina 4-amino-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín bola testovaná na svoju účinnosť na uvoľňovanie glutamátu, vyvolané veratrínom z rezov potkanieho mozgu spôsobom podľa publikácie Epilepsia 27(5), 490 až 497, 1986. pri skúškach na inhibíciu účinnosti DHFR bola použitá modifikácia postupu, opísaného v Biochemical Pharmacology zv. 20, str. 561 až 574, 1971.
Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1 ako koncentrácia IC5Q, ide o koncentráciu, ktorá spôsobí a) 50% inhibíciu uvoľňovanie glutamátu po veratríne alebo b) 50% inhibíciu účinnosti enzýmu DHFR.
Tabuľka 1
IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) glutamát DHFR potkanej pečene (medza P95) (medza P95)
2,15 (0,90-5,10) >100
Spracovanie na farmaceutické prostriedky
Injekcie
Soľ zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfcnyl)pyrimidin sa rozpustí v sterilnej vode na injekčné účely.
V nasledujúcich príkladoch je možné použiť zlúčeninu 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jej soľ, prijateľnú z farmaceutického hľa diska.
Kapsuly
Kapsuly A:
Kapsuly A je možné pripraviť zmiešaním zložiek a uložením zmesi do kapsúl z tvrdej želatíny.
zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b)laktóza 143
c) sodná soľ glykolátu škrobu 25
d) stearan horečnatý 2
420
Kapsuly B
zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) macrogel 4000 BP 350
600
Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa macrogel 4000 BP
roztaví, účinná zložka sa disperguje v tavenine a plní do
dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Kapsuly C (s riadeným uvoľňovaním účinnej látky)
zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) mikrokryštalická celulóza 125
c)laktóza 125
d) etylcelulóza 13
513
Kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky je
možné vyrobiť tak, že sa spoločne vytlačujú zložky a) až c)
vytlačovacím zariadením a po sferonizácii sa materiál vy-
suší. Usušené pelety sa poťahujú etylcelulózou vo forme membrány, zaisťujúcej riadené uvoľňovanie a materiál sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Sirup
zložka množstvo
účinná zložka 0,2500 g
sorbitol 1,5000 g
glycerol 1,0000 g
benzoát sodný 0,0050 g
chuťová prísada 0,0125 ml
čistená voda do 5,0 ml
Benzoát sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Účinná zložka sa v tomto roztoku rozpusti, k výslednému roztoku sa pridá glycerol a roztok sa doplní na požadovaný objem čistenou vodou.
Čapíky zložka mg/čapík účinná zložka 250 tvrdý základ (Witepsol Hl 5-Dynamit Nobel) 1770
2020
Účinná zložka sa použije vo forme prášku, v ktorom aspoň 99 % častíc má priemer 63 pm alebo nižší.
1/5 Witepsolu H15 sa roztaví v panve, opatrenej parnou manžetou pri teplote najviac 45 °C. Účinná zložka sa nechá prejsť sitom s otvormi s priemerom 200 pm a pridá sa za miešania do roztaveného základu, vznikne homogénna disperzia. Pri teplote 45 °C sa pridá zvyšok základu, dôkladne sa premieša a výsledná suspenzia sa nechá prejsť sitom z nehrdzavejúcej ocele s priemerom otvorov 250 pm a potom sa za miešania nechá ochladiť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa podiely s hmotnosťou 2,02 g plnia do vhodných foriem z plastickej hmoty a čapíky sa nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.

Claims (17)

1. 4-Amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín alebo jej adičné soli s kyselinami.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je farmaceutický prijateľná adičná soľ 4-amino-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín s kyselinou.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je adičná soľ s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodikovou, sírovou, citrónovou, vínnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovou, octovou, jantárovou, šťavelovou, fumarovou, maleínovou, oxaloctovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isotiónovou.
4. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je mesylát 4-amino-2-(4-mety lpiperazín-1 -y 1)-5 -(2,3,5-trichlórfcnyl)pyrimidínu.
5. Spôsob prípravy 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1 -y 1)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (I) (I).
kde
L je ľahko odštiepiteľná skupina a Y znamená kyanoskupinu sa pôsobí zlúčeninou vzorca (II)
HN /--\
V-N N-CH3 (ii), alebo jej soli a následne sa izoluje vytvorený 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidm ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou.
6. Spôsob prípravy podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že L je Cj_4-alkoxy.
7. Spôsob prípravy podľa nároku 5 alebo 6, v y značujúci sa tým, že prebieha v nevodnom rozpúšťadle pri teplote vyššej ako je teplota miestnosti v prítomnosti bázy.
8. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že prebieha pod refluxom.
9. Spôsob prípravy podľa nároku 7 alebo 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že rozpúšťadlom je alkanol.
10. Spôsob prípravy podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etanol
11. Spôsob prípravy 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami podľa nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (IV) (IV), kde Y znamená kyanoskupinu a r10 a r11 obidva znamenajú alkyl alebo spolu tvoria skupinu -(C(R)2)n, kde R je atóm vodíka alebo alkyl a n je celé číslo 2 až 4, sa pôsobí zlúčeninou vzorca (II).
HN /—\
N~CH3
H2N —í (II)
12. Spôsob prípravy podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že prebieha v nevodnom rozpúšťadle pod refluxom v prítomnosti etoxidu sodného ako bázy.
13. Farmaceutický prostriedok, ktorý je účinným inhibítorom uvoľňovania glutamátu, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 4-amino-2-(4-mety lpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami podľa nároku 1 až 4 a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyzná č u j ú c i sa tým, že je vhodný na orálne podanie.
15. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsúl alebo tabliet podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami podľa nároku 1 až 4 vo vopred stanovenom množstve.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v y značujúci sa tým, že je vhodný na parenterálne podanie.
17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky.
SK321-98A 1988-12-07 1998-03-11 4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it SK32198A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279977B6 true SK279977B6 (sk) 1999-06-11
SK32198A3 SK32198A3 (en) 1999-06-11

Family

ID=27264228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6898-89A SK279988B6 (sk) 1988-12-07 1989-12-06 Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost
SK321-98A SK32198A3 (en) 1988-12-07 1998-03-11 4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6898-89A SK279988B6 (sk) 1988-12-07 1989-12-06 Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5587380A (sk)
EP (8) EP0727213B9 (sk)
JP (1) JP2795498B2 (sk)
KR (1) KR0145308B1 (sk)
CN (5) CN1052306A (sk)
AP (1) AP164A (sk)
AT (4) ATE144422T1 (sk)
AU (5) AU669929B2 (sk)
CA (2) CA2004747C (sk)
CY (1) CY2139B1 (sk)
DD (1) DD292250A5 (sk)
DE (4) DE68929540T2 (sk)
DK (2) DK175796B1 (sk)
ES (4) ES2300513T3 (sk)
FI (4) FI895821A0 (sk)
GE (1) GEP19970891B (sk)
GR (1) GR3022031T3 (sk)
HK (1) HK1004092A1 (sk)
HU (3) HUT55764A (sk)
IE (1) IE80711B1 (sk)
IL (7) IL111627A (sk)
LT (1) LT3415B (sk)
LV (1) LV10442B (sk)
MC (1) MC2076A1 (sk)
MX (1) MX9203422A (sk)
MY (1) MY115951A (sk)
NO (4) NO178926C (sk)
NZ (4) NZ244881A (sk)
OA (1) OA09148A (sk)
PH (1) PH31658A (sk)
PL (1) PL162957B1 (sk)
PT (1) PT92502B (sk)
RU (2) RU2079493C1 (sk)
SG (1) SG43314A1 (sk)
SK (2) SK279988B6 (sk)
UA (2) UA41245C2 (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU653203B2 (en) * 1991-01-30 1994-09-22 Wellcome Foundation Limited, The Water-dispersible tablets
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
EP0674627A1 (en) * 1992-12-18 1995-10-04 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
DK1303495T3 (da) 2000-07-24 2010-09-20 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituerede 5-alkylnylpyrimidiner med neurotrofisk aktivitet
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AU2002352015B2 (en) * 2001-11-19 2008-07-31 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidines, agents comprising the same, method for production and use thereof
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
MXPA06011515A (es) * 2004-05-19 2007-01-16 Basf Aktiengesellchaft Pirimidinas sustituidas en la posicion 2.
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
BRPI0807972A2 (pt) * 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
KR20110002465A (ko) * 2008-03-31 2011-01-07 젠야쿠코교가부시키가이샤 세포 보호 작용을 갖는 피리미딘 유도체 및 그 용도
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
WO2014121055A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
BE518622A (sk) *
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
FR851237A (fr) * 1938-03-07 1940-01-05 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
CH591457A5 (sk) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
CA1112643A (en) * 1979-06-01 1981-11-17 Martin G. Baxter 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triazines
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3174994D1 (de) * 1980-11-27 1986-08-28 Wellcome Found Antibacterial benzylpyrimidines
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3752141T2 (de) * 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
EP0330468A3 (en) * 1988-02-23 1991-04-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SK689889A3 (en) 1999-06-11
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
LTIP269A (en) 1994-10-25
FI955941A (fi) 1995-12-11
NZ244880A (en) 1996-03-26
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
US5597828A (en) 1997-01-28
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
US5635507A (en) 1997-06-03
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
DK199900903A (da) 1999-06-24
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
AU4596489A (en) 1990-06-14
NO894887L (no) 1990-06-08
NO941211D0 (no) 1994-04-05
NO304649B1 (no) 1999-01-25
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
CY2139B1 (en) 2002-06-21
AU639216B2 (en) 1993-07-22
CA2271566C (en) 2003-02-04
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
NZ244881A (en) 1996-03-26
OA09148A (en) 1991-10-31
FI955940A0 (fi) 1995-12-11
IE893894L (en) 1990-06-07
DD292250A5 (de) 1991-07-25
FI955939A (fi) 1995-12-11
AU5195296A (en) 1996-07-18
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
US5587380A (en) 1996-12-24
US5684005A (en) 1997-11-04
IL111627A (en) 1997-06-10
CN1119099A (zh) 1996-03-27
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
LV10442A (lv) 1995-02-20
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
NO178926B (no) 1996-03-25
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
NZ260820A (en) 1996-04-26
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
IL92558A (en) 1996-01-31
US5712276A (en) 1998-01-27
PT92502B (pt) 1995-08-09
SG43314A1 (en) 1997-10-17
DK175796B1 (da) 2005-02-21
AU5195696A (en) 1996-07-04
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
CN1052306A (zh) 1991-06-19
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
AU669929B2 (en) 1996-06-27
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
CN1066719C (zh) 2001-06-06
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
IE80711B1 (en) 1998-12-16
NO178926C (no) 1996-07-03
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
HU211677A9 (en) 1995-12-28
IL114040A0 (en) 1995-10-31
IL114019A0 (en) 1995-10-31
PH31658A (en) 1999-01-12
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
KR900009610A (ko) 1990-07-05
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
PT92502A (pt) 1990-06-29
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
HU211974A9 (en) 1996-01-29
NO954489D0 (no) 1995-11-08
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
NO954490D0 (no) 1995-11-08
NZ231650A (en) 1996-03-26
DK175781B1 (da) 2005-02-21
NO894887D0 (no) 1989-12-06
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
HUT55764A (en) 1991-06-28
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
FI955940A (fi) 1995-12-11
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
HU896444D0 (en) 1990-02-28
DK613289D0 (da) 1989-12-06
IL111627A0 (en) 1995-01-24
LV10442B (en) 1995-08-20
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
IL92558A0 (en) 1990-08-31
IL114335A (en) 2000-12-06
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
CN1115756A (zh) 1996-01-31
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
IL114335A0 (en) 1995-10-31
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
US5597827A (en) 1997-01-28
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
CA2004747C (en) 2000-05-30
US5591746A (en) 1997-01-07
SK32198A3 (en) 1999-06-11
NO954490L (no) 1990-06-08
AU5195396A (en) 1996-07-04
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
AU4915493A (en) 1994-01-13
MX9203422A (es) 1992-07-01
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
IL113818A0 (en) 1995-08-31
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
CN1113487A (zh) 1995-12-20
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
DK613289A (da) 1990-06-08
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
LT3415B (en) 1995-09-25
CN1066720C (zh) 2001-06-06
GEP19970891B (en) 1997-11-27
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NO954489L (no) 1990-06-08
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
AU690443B2 (en) 1998-04-23
AU5195596A (en) 1996-07-04
CN1117046A (zh) 1996-02-21
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
NO941211L (no) 1990-06-08
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
AP164A (en) 1992-01-12
MY115951A (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279977B6 (sk) 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5--trichl
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
US5136080A (en) Nitrile compounds
HU209576B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
JPH08504798A (ja) 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
EP0535034B1 (en) Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds
HRP980398A2 (en) 5H-THIAZOLO /3,2-a/ PYRIMIDINE DERIVATIVES
JP2002516325A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
AU2003248907B2 (en) Treatment of neuropathic pain with 6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
HUT60726A (en) Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2006501263A (ja) 炎症治療用のＴＮＦ−αおよびインターロイキン低下剤としての１，４，５−置換１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンおよび３−アルコキシ−１Ｈ−ピラゾール誘導体
EP0339600A2 (en) Polycyclic amine derivatives useful as cerebrovascular agents
RU2171256C2 (ru) 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
JPH02708A (ja) インターフエロンと１‐デソキシ‐ピペリジノースを組み合せて含有する薬剤、その製法と使用
CZ287351B6 (cs) 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek
CZ689889A3 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JPS59157072A (ja) 新規なヒダントイン化合物