SK32198A3 - 4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it Download PDF

Info

Publication number
SK32198A3
SK32198A3 SK321-98A SK32198A SK32198A3 SK 32198 A3 SK32198 A3 SK 32198A3 SK 32198 A SK32198 A SK 32198A SK 32198 A3 SK32198 A3 SK 32198A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrimidine
amino
methylpiperazin
trichlorophenyl
compound
Prior art date
Application number
SK321-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279977B6 (sk
Inventor
Alistair A Miller
Malcolm S Nobbs
Richard M Hyde
Michael J Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of SK279977B6 publication Critical patent/SK279977B6/sk
Publication of SK32198A3 publication Critical patent/SK32198A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

4-amino-2- (4-metylpiperazín-l-yl) -5- (2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín, jeho adičné soli s kyselinami,spôsob jeho prípravy a farmaceutické prostriedky s jeho obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrimidínového derivátu, ktorý je možné použiť na liečbu ochorení centrálneho nervového systému, ako je prevencia ischemického poškodenia mozgu, na tento účel sa tieto látky spracovávajú na farmaceutické prostriedky na uvedené použitie.
Doterajší stav techniky
Glutamát je budivá aminokyselina, ktorá má funkciu pri prenášaní nervového vzruchu. Avšak v prípade, že jej extracelulárna koncentrácia je dostatočne vysoká, pôsobí táto látka ako veľmi účinný neurotoxín, ktorý môže usmrtiť neuróny v centrálnom nervovom systéme, ako bolo opísané v publikácii Rothman a Olney (1986), Prog. Brain. Res., 63, 69. Neurotoxický účinok glutamátu bol pred predpokladaný u celého radu porúch centrálneho nervového systému vrátane ischemického poškodenia mozgu, epilepsie a chronických neurodegeneratívnych porúch, ako sú Alzheimerova choroba, poruchy motorického systému a Huntingtonova chorea, ako bolo opísané v publikácii Meldrum, Clinical Science (1985) 68, 113 až
122. Okrem toho sa predpokladá účasť glutamátu u iných neurologických poruchách, ako sú manická depresia, depresia, schizofrénia, neurologické syndrómy pri vysokom tlaku, chronická bolesť, neuralgia trojklanného nervu a migréna.
V EP-A-0169139 sú opísané piperidínové zlúčeniny s terapeutickými vlastnosťami na centrálny a periférny nervový systém. V publikácii Tuomisto a spol. Agents and Actions, 20. 252-254, 1987 opisuje inhibíciu zvukom indukovanú konvulziu metoprinom u potkanov. NL-A- 6715452 opisuje spôsob prípravy halogénpyrimidínov reakciou nitrilov pyrimidíny užitočné ako fáz. Tuomisto a spol. v 1986 opisuje experimenty s izokyanid-dichloridom.
V EP-A-0158137 sú opísané zložky kvapalných kryštalických Neuropharmacology 25, 955-958, kde metoprin bol použitý na zvýšenie koncentrácie histamínu v mozgu potkanov. Autori uvádzajú, že histamín môže byť anticonvulzívnym inhibitorovým prenášačom.
V EP-A-21121 opisuje skupinu 3,5-diamino-6-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazínov, ktoré sú účinné pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, napríklad pri liečení epilepsie. Jedna z opísaných zlúčenín 3,5-diamino6-(2,3-dichlórfenyl)-1,2,4-triazín (lamotrigín) uvoľňovala aminokyselinu glutamát a jantaran s excitačným účinkom, ako bolo opísané v publikáciách Leách a ďalší, Epilepsia 27, 490 až 497, 1986 a A. A. Miller a ďalší, New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum a Porter, 165 až 177, 1987.
Niektoré substituované fenylpyrimidínové deriváty sú známe ako látky s protimalarickou účinnosťou, ako bolo opísané napríklad V Brit. J. Pharmacol., 6, 185 až 200 (1951), JACS, 73, 3763 až 70 (1951). Ďalšie látky tohto typu boli opísané v Chem. Biol. Pteridines, 463 až 468 (1982) a Pharmacotherap. Budesinsky, str. 129 až 141 (1963), ed. Oldrich Hane.
Teraz bolo dokázané, určitá substituovaná pyrimidínová zlúčenina je účinným inhibítorom uvoľňovania glutamátu. Túto zlúčeninu možno použiť na liečbu vyššie uvedených porúch a ochorení centrálneho nervového systému. Táto látka spôsobuje aj inhibíciu uvoľňovania jantaranu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu tvorí 4-amino-2-(4-metylpiperazín-lyl)-5-(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami, najmä jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sú užitočné na ošetrovanie alebo prevenciu chorôb a porúch centrálneho nervového systému cicavcov, pri ktorých sa implikuje glutamát.
Zlúčeninu podľa vynálezu a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami je možné použiť na liečbu alebo profylaxiu akútnych a chronických porúch centrálneho nervového systému cicavcov. Akútnym stavom môže byť napríklad mozgová ischémia, ktorá môže vzniknúť z rôznych príčin ako sú krvný výron, zástava srdca, zakladanie bypasu chirurgickou cestou, anoxia u novorodencov a nízka hladina cukru v krvi, môže ísť taktiež o poranenie alebo úraz miechy alebo mozgu.
Chronickou neurodegeneratívnou poruchou môže byť napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, olivopontocerebelárna atrófia alebo poruchy motorického systému. Ďalšie nervové stavy, ktoré je možné liečiť zlúčeninami podľa vynálezu sú napríklad depresia, manické depresie, schizofrénia, chronické bolestivé stavy, epilepsia, neuralgia trojklanného nervu a migréna.
4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl) pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami je teda možné použiť na liečenie porúch centrálneho nervového systému u cicavcov vrátane človeka tak, že sa týmto cicavcom podá netoxické účinné množstvo 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l- yl)-5(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami alebo je adičnej soli s kyselinou.
Výhodné je najmä podanie uvedených látok cicavcom, ktorí sú predisponovaní alebo už majú zvýšenú hladinu g'lutamátu v centrálnom nervovom systéme.
Vhodnými adičnými soľami 4-amino-2-(4-metylpiperazín-lyl)-5-(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidínu sú soli s organickými a anorganickými kyselinami, zvyčajne s tými, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska. Výhodné sú teda soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovou, octovou, jantárovou, šťavelovou, fumarovou, maleínovou, oxaloctovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isetiónovou. Tieto soli je možné získať reakciou voľných látok s príslušnými kyselinami.
4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl) pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami sa môžu podávať ako také, je však výhodnejšie ich podávať vo forme farmaceutických prostriedkov. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú 4-amino-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl) pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska spolu s jedným alebo väčším počtom vhodných nosičov a prípadne s ďalšími účinnými zložkami. Nosiče musia byť kompatibilné s ďalšími zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre chorého.
Môže ísť o farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, parenterálne podanie vrátane podania podkožného, intradermálneho, vnútrosvalového alebo vnútrožilového, ďalej o podanie rektálne a miestne vrátane dermálneho, bukálneho a sublinguálneho, zvolený spôsob podania môže závisieť napríklad na stave chorého a type poruchy. Farmaceutické prostriedky môžu byť rozdelené na jednotlivé dávky a je možné ich pripraviť známym spôsobom. Zvyčajne sa postupuje tak, že 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami prijateľné z farmaceutického hľadiska sa zmieša s nosičom, tvoreným jednou látkou alebo väčším počtom pomocných látok. Zvyčajne sa tieto zložky dôkladne premiešajú a potom sa v prípade potreby výsledná zmes tvaruje.
Prostriedky na perorálne podanie môžu byť kapsuly alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, ďalej môže ísť o prášok, granuly, roztoky alebo suspenzie vo vodnom kvapalnom alebo nevodnom kvapalnom prostredí, môže ísť o suspenzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Účinná zložka môže byť tiež spracovaná na bolus, prípadne pastu.
Tablety je možné získať lisovaním alebo odlievaním, prípadne spoločne s jednou alebo väčším počtom pomocných látok. Lisované tablety sa pripravujú tak, že sa na vhodnom tabletovacom stroji zlisuje účinná zložka vo forme prášku alebo granúl, prípadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným riedidlom, zmáčadlom alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety sa získajú odliatím práškovej zmesi, zvlhčenej inertným riedidlom. Tablety je možné poťahovať alebo opatriť deliacou ryhou alebo zaistiť spomalené alebo riadené uvoľňovanie účinných látok z tabliet.
Prostriedky na parenterálne podanie môžu byť vodné alebo nevodné roztoky na injekčné podanie, ktoré sú sterilné a môžu obsahovať antioxidačné látky, pufre, bakteriostatické látky a rozpustené zložky, ktoré zaisťujú izotonicitu s krvou príjemcu. Môže tiež ísť o sterilné suspenzie vodnej a nevodnej povahy, ktoré môžu obsahovať činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie a zahusťovadla. Tieto prostriedky môžu byť uložené do zásobníka, ktorý obsahuje väčší počet závad alebo môžu byť balené po jednotlivých dávkach účinnej látky. Môže ísť o zatavené ampuly a liekovky alebo je možné účinnú látka skladovať v lyofizovanej forme tak, že je potrebné pridať len sterilný kvapalný nosič, napríklad vodu na injekčné podanie tesne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie je možné pripraviť aj zo sterilných práškov, granúl a tabliet vyššie uvedeného typu.
Prostriedky na rektálne podanie môžu mať formu čapíkov pri použití bežných nosičov, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
Prostriedky na miestne podanie do dutiny ústnej, napríklad bukálne alebo sublinguálne môžu obsahovať okrem účinnej látky ešte chuťový základ, napríklad sacharózu, akáciovú alebo tragakantovú gumu, v prípade pastiliek môže byť základom želatína s glycerolom alebo sacharóza s akáciovou gumou.
Výhodnými liekovými formami sú tie, ktoré obsahujú účinnú dávku alebo jej zlomok.
Je zrejmé, že prostriedky s obsahom 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami môžu okrem týchto účinných látok obsahovať ešte ďalšie látky, zvyčajné pre daný typ farmaceutického prostriedku, napríklad prostriedky na perorálne podanie môžu obsahovať látky, upravujúce chuť prostriedku.
Tablety a ďalšie podobné formy môžu obsahovať také množstvo zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičnej soli s kyselinou ktoré je vhodné na jednotlivé podanie, ide zvyčajne o dávku v rozmedzí 5 až 500 mg, s výhodou 10 až 250 mg.
4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami sú určené na liečbu ochorenia a porúch centrálneho nervového systému, s výhodou pri perorálnom alebo injekčnom podaní. Presné množstvo podanej zlúčeniny určí lekár. Dávka bude závisieť na celom rade faktorov, ako sú vek, pohlavie, typ poruchy a jej závažnosť. Napríklad v prípade chorého s epilepsiou bude dávka podstatne nižšia než u chorého po mozgovej mŕtvici, kde je potrebné zmierniť ischémiu mozgu. Tiež spôsob podania sa bude meniť v závislosti na povahe poruchy a na jej závažnosti.
4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl) pyrimidín a jeho adičné soli s kyselinami je možné podávať perorálne alebo injekčné v dávke 0,1 až 30 mg/kg denne. Dávka pre dospelého je zvyčajne 8 až 2400 mg denne, s výhodou 35 až 1050 mg denne. Vzhľadom na to, že táto zlúčenina je dlho pôsobiaca, môže byť výhodné podať prvý deň počiatočnú dávku 70 až 2400 mg a potom v nasledujúcich dňoch znížiť dávku na 20 až 1200 mg denne.
Zlúčeniny s dlhodobým účinkom sú z klinického hľadiska výhodné, pretože ich podávanie je jednoduchšie. U chronických stavov je možné ich podávať bez použitia infúzie a tiež u akútnych ochorení je pre chorého vždy výhodou menej časté podávanie.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby 4-amino-2(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičných solí s kyselinami. Spôsob výroby pyrimidínov zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca I
Cl
Cl
L
Cl (I) kde
L je ľahko odštiepiteľná skupina, a
Y znamená kyanoskupinu so zlúčeninou vzorca II
HN i—\ y~N N-CH3 (i i)
H2N X' alebo jej soľ s následnou izoláciou zlúčeniny 4-amino-2(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3, 5-trichórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičných solí s kyselinami vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Príkladmi vhodných ľahko odštiepiteľných skupín L sú C^_4-alkoxy skupina atóm halogénu, anilínová skupina morfolínová skupina, C1_4-alkylamino skupina, benzylamino skupina a alkyltioskupina. Výhodne je reakcia zlúčenín vzorca I a II uskutočňovaná v nevodnom rozpúšťadle, napríklad v alkanole ako je etanol pri zvýšenej teplote napríklad medzi 50 až 110 °C, v prítomnosti bázy výhodne v alkanooxidu, výhodne pod refluxom použitím etoxidu sodného ako bázy.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť vyrobené analogickým spôsobom ako podobné zlúčeniny, ktoré už boli opísané napríklad v publikácii JACS, zv. 73 (1951) 3763 až 3770, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca III
kde
Y je kyano skupina s diazometánom alebo alkylortoestermi (JACS, 1952, 74,1310-1313.) alebo s amínom. Zlúčenina vzorca III môže byť vyrobená známym spôsobom zo stavu techniky ako JACS supra.
Zlúčenina vzorca II môže byť vyrobená štandardnými metódami , napríklad reakciou známej zlúčeniny vzorca H2N-C(NH)-R1kde R^je alkyltio s N-metylpiperazínom. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote miestnosti vo vode.
Podstatu vynálezu ďalej tvorí aj spôsob výroby zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichórfenyl) pyrimidín, ktorý zahňuje reakciu zlúčeniny vzorca IV
kde Y znamená kyano skupinu a R10 a R11 obidva znamenajú alkyl alebo spolu tvoria skupinu -(C(R)2)n, kde R je atóm vodíka alebo alkyl a n je celé číslo 2 až 4, so zlúčeninou vzorca II ako je definovaná vyššie.
Výhodne sa táto reakcia uskutočňuje v nevodnom rozpúšťadle, napríklad v etanole pod refluxom v prítomnosti etoxidu sodného ako bázy.
Ďalšiu podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok, ktorý je účinným inhibítorom uvoľňovania glutamátu a ktorý obsahuje účinnú látku a farmaceutický prijateľný nosič, pričom účinnou látkou je 4-amino-2-(4-metylpiperazín1-yl)-5-(2,3,5-trichó.rfenyl) pyrimidín, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol ako je vyššie definované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Porovnávací príklad 1
Spôsob výroby N-metylpiperazinformamidínhydrojodid
10,8 g tiomočoviny sa rozpustí v 250 ml acetónu pri teplote 50 ’C. Pridá sa 10 ml jódmetánu a reakcia sa mieša ešte 4 hodiny pri tej istej teplote. Po ochladení sa roztok zriedi jedným litrom éteru a získaný metyljodid sa odfiltruje, premyje éterom a suší vo vákuu. Získa sa 29,2 g produktu s teplotou topenia 113 až 115 C. 5 g metyljodidu sa rozpustí v 30 ml vody a pridá sa N-metylpiperazin. Roztok sa mieša za prebublávania dusíkom pri teplote miestnosti 24 hodiny, potom sa odparí vo vákuu, odparok sa uvedie do suspenzie v etanole, prefiltruje sa a získaný produkt sa suší vo vákuu. Získa sa 4,98 g výsledného produktu s teplotou topenia 230 až 242 ’C.
Porovnávací príklad 2
1. Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylalkoholu
K roztoku 50 g 2,3,5-trichlórbenzaldehydu (Aldrich) v 1 litri etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 7,0 g NaBH^ a výsledná zmes sa mieša 3,5 hodiny. Potom sa reakcia zastaví pridaním vody a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, odparok sa delí medzi chloroform a nasýtený roztok NaHCO^. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 43,00 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 90 až 93 ’C.
2. Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylbromidu
K roztoku alkoholu zo stupňa 2 v 400 ml benzénu sa v dusíkovej atmosfére pridá 126,58 g bromidu fosforitého a zmes sa mieša 3,5 hodín pri teplote 55 až 60 ’C. Po ochladení sa zmes vleje do 2 litrov drveného ľadu a benzénová vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa trikrát premyje benzénom, benzénové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 37,53 g produktu s teplotou topenia 40 až 42 ’C.
3. Spôsob výroby 2,3,5-trichlórfenylacetonitrilu
Bromid z predchádzajúceho stupňa sa uvedie do suspenzie v zmesi 130 ml DMF a 86,67 ml vody pri teplote 0 °C a po častiach sa pridá 12,99 KCN. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 30 až 35 ’C, potom sa zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Éterové extrakcie sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia síranom horečnatým, preíiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli pri elúcii hexánom až 20% etyléterom hexánu sa získa výsledný produkt, ako 18,52 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 60 až 62 °C.
Príklad
Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5trichlórfenyl)pyrimidínmesylátu
1. Spôsob výroby sodnej soli 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-oxopropiónnitrilu
K roztoku etoxidu sodíka (z 0,803 g sodíka) v 55 ml etanolu sa za chladenia ľadom v dusíkovej atmosfére pridá 2,3,5-trichlóracetonitril rovnako ako v príklade 1.4. Potom sa pridá ešte 5,1 ml etylchlórmravčanu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes mieša ešte 2,5 hodiny pri teplote 50 °C, potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí a odparok sa rozotrie s dietyléterom, prefiltruje sa vysuší, čím sa získa 6,82 g produktu.
2. Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitri lu
Tuhá látka z prvého stupňa sa rozpustí v 36 ml DMF a pridajú sa 2 ml metyljodídu. Reakčná nádoba sa uzavrie a obsah sa mieša 3 hodiny pri teplote 40 ’C. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa delí medzi vodu a etylacetát. organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a roztok sa odparí, čím sa získa surový produkt ako červenohnedá olejovitá kvapalina, ktorá státím tuhne za získania 5,04 g produktu.
3. Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-5(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu
K roztoku NaOEt (z 0,21 g sodíka) v 20 ml etanolu sa pridá 2,06 g N-metylpiperazínformamidínhydrojodidu ako v príklade 1.1. Zmes sa ešte 10 minút mieša, potom sa pridá 1 g výsledného produktu z predchádzajúceho stupňa a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a odparok sa čistí chromatograf iou na oxide kremičitom, ako elučné činidlo sa použije chloroform až 4% metanol v chloroforme, čím sa získa 0,89 g voľnej východiskovej látky s teplotou topenia 162 až 164 °C.
0,805 g volnej látky sa potom rozpustí v 35 ml etanolu a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá 0,21 g kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozotrie s dietyléterom, roztok sa prefiltruje, tuhý podiel sa rozpustí v studenej vode a lyofilizuje, čím sa získa 0,98 g výslednej soli vo forme svetlozelenej tuhej látky s teplotou topenia 143 až 146 eC.
DMSO-d6: 7,8 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,33
- 6,23 (br.s, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,32 (t, 4H), 2,2 (s, 3H)
Pre jednotlivé typy signálov boli použité nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, t - triplet, q = kvadruplet, m = multiplet, br.s, široký singlet, br.t = široký triplet.
Farmakologická účinnosť
Inhibícia uvoľňovania glutamátu a inhibícia DHFR z potkanej pečene
Zlúčenina 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5trichlórfenyl)pyrimidín bola testovaná na svoju účinnosť na uvoľňovanie glutamátu, vyvolané veratrinom z rezov potkanieho mozgu spôsobom podľa publikácie Epilepsia 27(5), 490 až 497, 1986. pri skúškach na inhibíciu účinnosti DHFR bola použitá modifikácia postupu, opísaného v Biochemical Pharmacology zv. 20, str. 561 až 574, 1971.
Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke 1 ako koncentrácia IC50, ide o koncentráciu, ktorá spôsobí a) 50% inhibíciu uvoľňovanie glutamátu po veratríne alebo b) 50% inhibíciu účinnosti enzýmu DHFR.
Tabuľka 1
IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) glutamát DHFR potkanej pečene (medza P95) (medza P95)
2,15 (0,90-5,10) >100
Spracovanie na farmaceutické prostriedky
Inj ekcie
Sol zlúčeniny 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín sa rozpustí v sterilnej vode na injekčné účely.
V nasledujúcich príkladoch je možné použiť zlúčeninu 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jej sol, prijateľnú z farmaceutického hľadiska .
Kapsuly
Kapsuly A:
Kapsuly A je možné pripraviť zmiešaním zložiek a uložením zmesi do kapsúl z tvrdej želatíny.
zložka mg/kapsulu
• a) účinná zložka 250
b) laktóza 143
• c) sodná soľ glykolátu škrobu 25
d) stearan horečnatý 2
420
Kapsuly B
zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) macrogel 4000 BP 350
600
Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa macrogel 4000 BP roztaví, účinná zložka sa disperguje v tavenine a plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Kapsuly C (s riadeným uvoľňovaním účinnej látky) zložka mg/kapsulu
a) účinná zložka 250
b) mikrokryštalická celulóza 125
c) laktóza 125
d) etylcelulóza 13
513
Kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky je možné vyrobiť tak, že sa spoločne vytlačujú zložky a) až c) vytlačovacím zariadením a po sferonizácii sa materiál vysuší. Usušené pelety sa poťahujú etylcelulózou vo forme membrány, zaisťujúcej riadené uvoľňovanie a materiál sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Sirup zložka množstvo
účinná zložka 0,2500 g
sorbitol 1,5000 g
glycerol 1,0000 g
benzoát sodný 0,0050 g
chuťová prísada 0,0125 ml
čistená voda do 5,0 ml
Benzoát sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Účinná zložka sa v tomto roztoku rozpustí, k výslednému roztoku sa pridá glycerol a roztok sa doplní na požadovaný objem čistenou vodou.
Čapíky zložka mg/čapík účinná zložka 250 tvrdý základ (Vitepsol H15Dynamit Nobe'l) 1770
2020
Úč inná zložka sa použije vo forme prášku, v ktorom aspoň 99 % častíc má priemer 63 gm alebo nižší.
1/5 Vitepsolu H15 sa roztaví v panve, opatrenej parnou manžetou pri teplote najviac 45 °C. Účinná zložka sa nechá prejsť sitom s otvormi s priemerom 200 gm a pridá sa za miešania do roztaveného základu, vznikne homogénna disperzia, pri teplote 45 'C sa pridá zvyšok základu, dôkladne sa premieša a výsledná suspenzia sa nechá prejsť sitom z nerezovej ocele s priemerom otvorov 250 gm a potom sa za miešania nechá ochladiť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa podiely s hmotnosťou 2,02 g plnia do vhodných foriem z plastickej hmoty a čapíky sa nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-xrichlórfenyl)pyrimidín alebo jej adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je farmaceutický prijateľná adičná sol 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5(2,3,5-trichlór fenyl)pyrimidín' s kyselinou.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je adičná soľ s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovou, octovou, jantárovou, šfavelovou, fumarovou, maleínovou, oxaloctovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isotiónovou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je -metyIsylát ZaCS/ÁŤ“/ 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlór fenyl)pyrimidín.
  5. 5. Spôsob prípravy 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5-
    (2,3,5-trichlór fenyl)pyrimidínu alebo jeho farmaceutický prij ateľných adičných solí s kyselinami podľa nárokov 1 až 4, vyzná čuj ú c i sa tým, že na zlúčeninu vzorca I • .'Cl • CIX tôr (I) L kde L je ľahko odštiepiteIná skupina a
    Y znamená kyanoskupinu sa pôsobí zlúčeninou vzorca II
    ΗΝ
    Η2Ν (ΙΌ alebo jej soli a následne sa izoluje vytvorený 4-amino-2(4-metylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlór fenyl)pyrimidín ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou.
  6. 6. Spôsob prípravy podľa nároku 5, vyznačuj ú c i sa t ý m, že L je C-L_4-alkoxy.
  7. 7. Spôsob prípravy podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že prebieha v nevodnom rozpúšťadle pri teplote vyššej ako je teplota miestnosti v prítomnosti bázy.
  8. 8. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačuj ú ci sa tým, že prebieha pod refluxom.
  9. 9. Spôsob prípravy podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je alkanol.
  10. 10. Spôsob prípravy podľa nároku 9, vyznačuj ú ci sa tým, že rozpúšťadlom je etanol.
  11. 11. Spôsob prípravy 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5 (2,3,5-trichlór fenyl)pyrimidínu alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami podľa nárokov 1 až 4,vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca IV
    Cl
    R
    O
    R
    Cl (IV) kde Y znamená kyanoskupinu a rIO a rH obidva znamenajú alkyl alebo spolu tvoria skupinu -(C(R)2)n. kde R je atóm vodíka alebo alkyl a n je celé číslo 2 až 4, sa pôsobí zlúčeninou vzorca II
    N N— CH3 (II)
  12. 12. Spôsob prípravy podľa nároku 11, vyznačuj úci sa t ým, že prebieha v nevodnom rozpúšťadle pod refluxom v prítomnosti etoxidu sodného ako bázy.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok, ktorý je účinným inhibí torom uvoľňovania glutamátu, vy zna čuj úci sa tým, že obsahuje 4-amino-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-δα , 3 , 5-trichlórfenyl) pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami podľa nároku 1 až 4 a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že je vhodný na orálne podanie .
  15. 15. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsúl alebo tabliet podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4-amino-2-(4-metylpiperazín-l-yl)-5(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho adičné soli s kyselinami podlá nároku 1 až 4 vo vopred stanovenom množstve.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v y z načujúci sa tým, že je vhodný na patrenterálne podanie.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y z načujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky.
SK321-98A 1988-12-07 1998-03-11 4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it SK32198A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279977B6 SK279977B6 (sk) 1999-06-11
SK32198A3 true SK32198A3 (en) 1999-06-11

Family

ID=27264228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6898-89A SK689889A3 (en) 1988-12-07 1989-12-06 Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use
SK321-98A SK32198A3 (en) 1988-12-07 1998-03-11 4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6898-89A SK689889A3 (en) 1988-12-07 1989-12-06 Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597828A (sk)
EP (8) EP1681058A3 (sk)
JP (1) JP2795498B2 (sk)
KR (1) KR0145308B1 (sk)
CN (5) CN1052306A (sk)
AP (1) AP164A (sk)
AT (4) ATE384703T1 (sk)
AU (5) AU669929B2 (sk)
CA (2) CA2271566C (sk)
CY (1) CY2139B1 (sk)
DD (1) DD292250A5 (sk)
DE (4) DE68929540T2 (sk)
DK (2) DK175796B1 (sk)
ES (4) ES2194884T3 (sk)
FI (4) FI895821A0 (sk)
GE (1) GEP19970891B (sk)
GR (1) GR3022031T3 (sk)
HK (1) HK1004092A1 (sk)
HU (3) HUT55764A (sk)
IE (1) IE80711B1 (sk)
IL (7) IL111627A (sk)
LT (1) LT3415B (sk)
LV (1) LV10442B (sk)
MC (1) MC2076A1 (sk)
MX (1) MX9203422A (sk)
MY (1) MY115951A (sk)
NO (4) NO178926C (sk)
NZ (4) NZ244881A (sk)
OA (1) OA09148A (sk)
PH (1) PH31658A (sk)
PL (1) PL162957B1 (sk)
PT (1) PT92502B (sk)
RU (2) RU2121998C1 (sk)
SG (1) SG43314A1 (sk)
SK (2) SK689889A3 (sk)
UA (2) UA41245C2 (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB2257363B (en) * 1991-01-30 1994-09-28 Wellcome Found Water dispersible tablets containing acyclovir
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
ES2346513T3 (es) * 2000-07-24 2010-10-18 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. 5-alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrofica.
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CN1312134C (zh) * 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
EP1751132B1 (de) * 2004-05-19 2008-03-26 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
NZ552397A (en) * 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) * 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
EP2284160B1 (en) * 2008-03-31 2013-05-15 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell-protecting activity and use thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
JP6424173B2 (ja) 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE518622A (sk) *
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
CH207759A (de) * 1938-03-07 1939-11-30 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Feinbohrspindel mit radial verschiebbarem Werkzeugträger.
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
CH591457A5 (sk) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DK153787C (da) * 1979-06-01 1989-01-16 Wellcome Found Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DK523781A (da) * 1980-11-27 1982-05-28 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af benzylpyrimidiner samt mellemprodukt for disse
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
JPH01308229A (ja) * 1988-02-23 1989-12-12 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IE893894L (en) 1990-06-07
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
IL111627A (en) 1997-06-10
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
FI955940A (fi) 1995-12-11
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
KR900009610A (ko) 1990-07-05
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
US5597827A (en) 1997-01-28
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
NO954490L (no) 1990-06-08
NZ260820A (en) 1996-04-26
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
CN1066719C (zh) 2001-06-06
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
US5684005A (en) 1997-11-04
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
SK689889A3 (en) 1999-06-11
GEP19970891B (en) 1997-11-27
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
IE80711B1 (en) 1998-12-16
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
US5591746A (en) 1997-01-07
US5587380A (en) 1996-12-24
CA2271566C (en) 2003-02-04
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
SG43314A1 (en) 1997-10-17
NO304649B1 (no) 1999-01-25
IL114335A0 (en) 1995-10-31
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
DK175796B1 (da) 2005-02-21
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
FI955941A (fi) 1995-12-11
LT3415B (en) 1995-09-25
NO954489L (no) 1990-06-08
LV10442A (lv) 1995-02-20
US5597828A (en) 1997-01-28
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NZ244880A (en) 1996-03-26
MX9203422A (es) 1992-07-01
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
AP164A (en) 1992-01-12
CN1052306A (zh) 1991-06-19
DD292250A5 (de) 1991-07-25
AU639216B2 (en) 1993-07-22
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
AU690443B2 (en) 1998-04-23
NO178926C (no) 1996-07-03
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
LTIP269A (en) 1994-10-25
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
CY2139B1 (en) 2002-06-21
HU211677A9 (en) 1995-12-28
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
IL114019A0 (en) 1995-10-31
NO941211D0 (no) 1994-04-05
IL92558A (en) 1996-01-31
FI955939A (fi) 1995-12-11
NO178926B (no) 1996-03-25
MY115951A (en) 2003-10-31
AU4915493A (en) 1994-01-13
NZ244881A (en) 1996-03-26
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
NO894887D0 (no) 1989-12-06
CA2004747C (en) 2000-05-30
OA09148A (en) 1991-10-31
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
CN1117046A (zh) 1996-02-21
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
HU211974A9 (en) 1996-01-29
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
CN1115756A (zh) 1996-01-31
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
IL114335A (en) 2000-12-06
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
AU5195396A (en) 1996-07-04
CN1066720C (zh) 2001-06-06
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
NO954489D0 (no) 1995-11-08
NO894887L (no) 1990-06-08
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
DK199900903A (da) 1999-06-24
HUT55764A (en) 1991-06-28
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
NO941211L (no) 1990-06-08
DK613289A (da) 1990-06-08
HU896444D0 (en) 1990-02-28
US5712276A (en) 1998-01-27
IL113818A0 (en) 1995-08-31
IL111627A0 (en) 1995-01-24
DK613289D0 (da) 1989-12-06
AU5195596A (en) 1996-07-04
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
CN1113487A (zh) 1995-12-20
AU5195696A (en) 1996-07-04
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
DK175781B1 (da) 2005-02-21
CN1119099A (zh) 1996-03-27
PH31658A (en) 1999-01-12
AU4596489A (en) 1990-06-14
NO954490D0 (no) 1995-11-08
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
AU669929B2 (en) 1996-06-27
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
IL114040A0 (en) 1995-10-31
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
IL92558A0 (en) 1990-08-31
AU5195296A (en) 1996-07-18
LV10442B (en) 1995-08-20
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
NZ231650A (en) 1996-03-26
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
PT92502B (pt) 1995-08-09
FI955940A0 (fi) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK32198A3 (en) 4-amino-2-(4-methylpiperazine-1-yl)-5-(2,3,5- -trichlorophenyl)pyrimidine, addition salts thereof with acids, method of its preparation, and pharmaceutical compositions containing it
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
US5136080A (en) Nitrile compounds
JP2002516325A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
HU209576B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US20040162324A1 (en) Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
AU2003248907B2 (en) Treatment of neuropathic pain with 6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS626545B2 (sk)
US4666910A (en) (2-phenyl-2-(pyridyl-oxy, or -thio)-ethyl)-amines and salts thereof having anti-depressant properties
US7514454B2 (en) Piperidin-2,6-dione pamoate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders
JPH026751B2 (sk)
US4277487A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs
EP0718289A1 (en) Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
RU2171256C2 (ru) 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
US6071911A (en) 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making
JPH0819061B2 (ja) アミノアルコ−ル類
CZ689889A3 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ287351B6 (cs) 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek
US4239764A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof
EP0330468A2 (en) Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
JPS59157072A (ja) 新規なヒダントイン化合物