DD292250A5 - Pharmakologisch aktive, auf das zentralnervensystem wirkende verbindungen - Google Patents

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Malcolm Stuart Nobbs
Richard Martin Hyde
Michael John Leach
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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmakologisch aktive, auf das Zentralnervensystem wirkende Verbindungen. Es wird eine Klasse von substituierten Phenylpyrimidinverbindungen offenbart, die starke Inhibitoren der Reiz-Aminosaeure, Glutamat, sind. Derartige Verbindungen sind bei der Behandlung oder Verhinderung einer Reihe von Stoerungen des Zentralnervensystems, einschlieszlich zerebraler ischaemischer Schaeden und der Epilepsie, von Nutzen.{pharmakologisch aktive Verbindungen; substituierte Phenylpyrimidinverbindungen; Reiz-Aminosaeure; Glutamat; Inhibitoren; Behandlung; Zentralnervensystem; zerebrale ischaemische Schaeden; Epilepsie}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung Vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Pyrimidinverbindungen, die bei der Behandlung von Krankheiten oder Störungen
des Zentralnervensystems, wie beispielsweise der Verhinderung von zerebralen ischämischen Schäden, von Nutzen sind, pharmazeutischeZusammensetzungen, in denen diese enthalten sind, deren Einsah bei der Behandlung solcher Störungen und Methoden zu ihrer Herstellung.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Glutamat ist sine Reiz-Aminosäure, die als Neurotransmitter fungiert. Wenn jedoch die extrazelluläre Konzentration von Glutam it ausreichend hoch ist, wirkt es als starkes Neurotoxin, das Neuronen im Zentralnervensystem töten kann (Rothman und Olney [1S86], Prog. Brain. Res., 63,69). Die neurotoxische Wirkung von Glutamat wurde mit einer Reihe von Störungs- und Krankheits2L<ständen des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht, einschließlich zerebraler ischämischer Schäden, Epilepsie und chronischer neurodegenerativer Störungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, Störungen des motorischen Systems und der Huntington-Chorea (Meldrum Clinical Science [1985], 68,113-122). Außerdem wurde Glutamat mit anderen neurologischen Störungen in Verbindung gebracht, wie manischer Depression, Depression, Schizophrenie, neurologischem Hochdrucks/ndrom, chronischen Schmerzen, Trigeminusneuralgie und Migräne.
In EP-PA Nr. 21121 wird eine Gruppe von 3,5-Diamino-6-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-triazinen offenbart, die bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems aktiv sind, beispielsweise bei der Behandlung von Epilepsie. Es wurde gezeigt, daß eine in dieser Anmeldung beschriebene Verbindung, 3,5Diamino-6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (Lamotrigin), die Freisetzung der Reiz-Aminosäuren, Glutamat und Aspartat, unterbindet (Leach u.a., Epilepsie27,490-497; 1986; A.A. Miller u.a., New anticonvulsant drugs (Neue antikonvulsive Medikamente), Hsg. Meldrum and Porter, 165-177,1987).
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde nun festgestellt, daß eine Reihe von substituierten Pyrimidinverbindungen, wie sie in der Formel I definiert sind, starke
Inhibitoren der Glutamatfreisetzung sind; diese Verbindungen sind bei der Behandlung der oben genannten Störungen und Krankheitszustände des Zentralnervensystems von Nutzen. Die Pyrimidinverbindungen der Formel I sind auch Inhibitoren der Aspartatfreisetzung. So ist nach einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung der Einsatz einer Verbindung der Formel I oder von deren
Säureadditionssalz bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Verhinderung von Störungen oder Erkrankungen des Zc itralnervensystems bei einem Säuger vorgesehen, wobei
N /
\ R8 \
in der Formel I
Ri und Rj gleich oder verschieden sind und ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Alkylthio und einer Gruppe NR1R", worin R1 und R" gleich oder verschieden sind und ausgewählt werden aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen zyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; R3 Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenradikale, oder Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Cyan, Nitro, Halogen, Carbamoyl, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylthioalkyl,S(O)„-Alkyl, Di(alkyloxy)alkyl,-C(R):NOH
oder -COR OdOr-CO2R, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist, oder eine Gruppe CH2X ist, worin X Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Halogen, Cyan, -NR1R11 ist, worin R1 und R11 wie oben definiert sind, S(O)n-Alkyl, worin η gleich 1 oder 2 ist, oder SO2NR1R";
jedes der Symbole R4 bis R8 gleich oder verschieden ist und jeweils ausgewählt wird aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Perhaloalkyl, Cyan, Carbamoyl, Carboxy, COR, Nitro, Amino, Alkylsulfonylamino, Alkoxy, S(O)„-Alkyl, worin η gleich 1 oder 2 ist,
oder SO2NR1R11 oder
R4 und R6 oder R5 und Re zusammen die Gruppe -CH=CH-CH=CH- oder die Gruppe -CH2-CH2-CH2-CH2- sind, in welchem Fall R7 und R8 beide Wasserstoff sind;
und gegebenenfalls eines der Stickstoffatome im Pyrimidinring N-alkyliert oder gegebenenfalls ein N-Oxid sein kann; wobei die vorstehenden Alkylgrupen oder Komponenten von alkylhaltigen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und die
Aryigruppen oder Aiylkomponenten der arylhnltigen Gruppen 6 bis 10 Kohlenstoffatome haben.
Einige der Verbindungen der Formel I sind chiral, und es versteht sich, daß in diesen Fällen die Formel I sowohl das razemische Gemisch als auch die einzelnen Enantiomere dieser Verbindungen einschließt. Es versteht sich außerdem von selbst, daß sie in tautomerer Form vorhanden sein können, wenn eines oder mehrere von R1, R2 und R3 Hydroxy sind.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I, die starke Inhibitoren von Glutamat sind, sind die Verbindungen, bei denen eines der Symbole Rt und R2 für Amino steht und das andere ausgewählt wird aus Amino, Hydroxy, Halogen, Morpholine),
Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl, N,N-Dialkylamino, N-Alkylamino oder Alkylthio.
R3 Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenradikale, oder Alkyl, Alkylthio, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Carboxy, Carbamoyl oder eine Gruppe CH2X ist, worin X Hydroxy, Phenoxy, Benzyloxy, Alkoxy oder Alkylthio
einer der Reste R4 und R5 Halo ist und der andere ausgewählt wird aus Halo oder Wasserstoff; R8 Halo, Wasserstoff, Nitro oder Amino ist;
R7 Wasserstoff, Halo, Cyan, Alkylthio, SO2NR1R", Alkyl, Nitro, Amino oder Methansulfonamido ist und
R8 Wasserstoff oder Halo ist.
In der vorliegenden Erfindung ist
Ri vorzugsweise Hydroxy, Am no, N-Alkylamino, Ν,Ν-Dialkylamino, Morpholino, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl; R2 vorzugsweise Chlor, Amino, Ν,Ν-Dialkylamino oder Piperidino;
R3 vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl, Methoxy methyl, Trifluormethyl, Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl oder Methylthiomethyl; werden R4 bis R8 vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff und Chlor, wobei die Alkylkomponenten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
In der Formel I ist vorteilhaft wenigstens eines der Symbole Ri und R2 Amino, während das andere Amino, Piperazinyl oder N-Methylpiperazinyl, N-Alkylamino oder Ν,Ν-Dialkylamino ist, und
R3 ist Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Mothoxymethyl.
Es ist ein bevorzugtes Merkmal der Formel I, daß zwei der Symbole R4, R5 und R7 eine Chlorgruppe sind, besonders vorteilhaft ist es, wenn R4, R5 und R7 alle Chlorgruppen sind.
Solche Verbindungen sind sehr starke Inhibitoren der Glutamatfreisetzung. Bevoizugte Beispiele für die Gruppe NR1R11 sind Amino, N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, Piperidinyl und Morpholino.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen im Rahmen der Formel I sind die, bei denen R1 ausgewählt wird aus Amino, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Morpholino, Ν,Ν-Dimethylamino und N-Ethylamino; R2Amino ist;
R3 ausgewählt wird aus Trifluormethyl, Wasserstoff, Methyl, Benzyloxymethyl, Methoxymethyl und Methylthiomethyl; R4 eine Chlorgruppe ist und
wenigstens eines von Rs, Re und R7 eine Chlorgruppe ist und der Rest ausgewählt wird aus Wasserstoff, Chlor und Nitro und R8 Wasserstoff ist
oder R4 und R8 beide Wasserstoff, R6 und R7 beide eine Chlorgruppe sind und R6 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Chlor und Nitro.
Die vorliegende Erfindung sieht auch eine Unterklasse von Verbindungen der Formel I vor, die zwar starke Inhibitoren der Glutamatfreisetzung sind, aber nur schwache (d. h., mit einem IC50 von > μιη) oder hsignifikante inhibitorische Wirkungen auf das Enzym Dihydrofolatreductase haben. Demzufolge werden nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I geschaffen, bei denen Rt bis R8 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß,
R7 Halogen ist, dann
R3 Wasserstoff, Perhaloalkyl, Methyl oder Methoxymethyl ist und/oder
Re eine Nitrogruppe ist und/oder
Ri N-Alkylpiperzinyl, Morpholino, Ν,Ν-Dimethylamino, Piperazinyl oder N-Ethylamino ist oder unter der Voraussetzung, daß, wenn
R6 eine Chlorgruppe ist, dann
R4 Halogen ist und R3 Wasserstoff, Perhaloalkyl, Methoxymethyl, Methyl oder Halogen ist und/oder R, Methylpiperazinyl, Piperazinyl, Morpholino oder Ν,Ν-Dimethylamino oder N-Ethylamino ist.
Verbindungen der Formel I können eingesetzt werden bei der Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Störungen des Zentralnervensystems von Säugern. Der akute Zustand schließt Zerebralischämie ein, die sich aus einer Vielzahl von Ursachen ergeben kann, einschließlich Schlag, Herzstillstand, Bypass-Chirurgie, neonatale Anoxie und Hypoglykämie, und auch die physische Verletzung oder Trauma von Rückenmark ode· Gehirn. Zu den chronischen neurodegenerativen Störungen, die behandelt werden können, gehören die Alzheimersche Krankheit, die Huntington-Chorea, Olivopontozerebrallaratrophie, Störungen des motorischen Systems. Zu den weiteren neurologischen Zuständen, die mit einer Verbindung der Formel I behandelt werden können, gehören Deprussion, manische Depression, Schizophrenie, chronische Schmerzen, Epilepsie, Trigeminusneuralgie und Migräne.
Nach einem weiteren Gesichtspunkt sieht die vorliegende Erfindung eine Methode zur Behandlung oder Verhinderung von Störungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems bei einem Säuger, einschließlich des Menschen, vor, welche in der Verabreichung einer nichttoxischen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder von deren Säureadditionssalz an einen Säuger besteht.
Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine Methode vor zur Behandlung eines Säugers mit einer Prädisposition zu oder mit neurotoxischen extrazellularen Glutamatpegeln des Zentralnervensystems, die es umfaßt, dem Säuger eine nichttoxische wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder von deren Säureadditionssalz zu verabreichen.
Bestimmte substituierte Phenylpyrimidine der vorliegenden Erfindung sind in Fachkreisen als Mittel mit einer Aktivität gegen
Malaria bekannt. Siehe beispielsweise Brit. J. Pharmacol, β, 185-200 [1951]; JACS, 73,3763-3770 [1951]. Andere Phenylpyrimidine sind aus Chem. Biol., Pteridines, 463-468 [1982], und Pharacotherap. Budesinsky, S. 129-141 [1963], Hsg.
Oldrich Hanc, bekannt.
Trotzdem sind bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung neuartig, und demzufolge sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz vor, bei welcher R1 und R8 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eines von R4 bis R8 etwas anderes als Wasserstoff ist, und außerdem unter der Voraussetzung, daß R4 und R6 beide Halo sind, wenn Ri und R2 beide Amino sind oder wenn R| Hydroxy und R2 Amino sind und R3 Alkyl oder Wasserstoff ist und R7 Wasserstoff ist.
Andere neuartige Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, bei denen Ri bis R3 und R8 wie oben definiert sind und eines der Symbole R4 oder R6 für etwas anderes als Wasserstoff steht und R7 ein Halogen, Alkyl, Perhaloalkyl,
Cyan, Nitro, Amino, Alkylthio, S(O)„-Alkyl oder SOjNR1R11 ist.
Eine dritte Klasse von neuartigen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Morpholino, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl, Ν,Ν-Dialkylamino, N-Alkylamino oder Alkylthio ist und R2 bis R8 wie oben definiert
Eine vierte Klasse von neuartigen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 Alkoxy, Alkylthio oder Alkyl ist, das durch ein oder mehrere Haloradikale substitute! t ist, oder eine Gruppe CHjX, worin X Alk'/Ithio, Aryloxy, Arylalkyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy ist; R4 bis R0 gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Perhaloalkyl, Cyan, Nitro, Amino oder Alkylthio;
R7 Halogen, Alkyl, Perhaloalkyl, Cyan, Nitro, Amino oder eine Gruppe SO2N(R111J2 ist, worin R111 Alkyl ist, und R8 Wasserstoff oder Halogen ist.
Eine fünfte Klasse von neuartigen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, bei denen R, und R2 und R4 bis R8 wie oben definiert sind und R3 Alkoxy, Aryloxy, Arylakyloxy oder Alkylthio ist.
Bevorzugte neuartige Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind u. a. die folgenden, wobei sich die Zahlen auf die nachstehend gegebenen Beispiele beziehen:
Bsp.-Nr.
1. 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluomethylpyrimidin
2. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
3. 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trir.hlorphenyl)pyrimidin
4. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
5. 2,4-Diarnino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
6. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methylpyrimidin
7. 4-Amino-2-N-morpholino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
8. 4-Amino-2-N,N-dimethylamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
9. 4-Amino-2-morpholino-N-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
10. 4-Amino-2-N,N-dimethylamino-5-(2,3-trichlorphenyl)-pyrimidin
11. 4-Amino-6-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
14. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluon.'ethylpyrimidin
15. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methylpyrimidin
16. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
25. 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
26. 6-Benzyloxymethyl-2,4-diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin
27. 2-N-Methylpiperazinyl-4-amino-5-(2,4-dichlorphenyl)pyriiT)idin
28. 2,4-Diamino-5-(2,5-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
29. 2,4-Oiamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
36. 4-Amino-5-(3,5-dichlorphenyl)-6-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin 58. 4-Amino-2-N-ethylamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin 79. 4-Amino-2-N-methylamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin ·
oder deren Säureadditionssalze.
Zu den geeigneten Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I gehören die, welche mit organischen oder anorganischen Säure gebildet werden. Solche Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch akzeptabel. So gehören zu den bevorzugten Salzen die, welche von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Phosphor-, Milch, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessic,-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isoethionsäuren gebildet werden. Diese Salze werden durch Reaktion der Verbindungen als freie Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I können zwar als Rohchemikalie verwendet werden, man zieht es jedoch vor, sie als eine pharmazeutische Zusammensetzung zu verabreichen. Die Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung beinhalten eine neuartige Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert wurde, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz zusammen mit einem oder mehreren dafür geeigneten Trägermitteln und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der (die) Träger muß (müssen) in dem Sinne „akzeptabel" sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel und für den Rezipienten der Zusammensetzung nicht schädlich ist (sind).
Zu den Zusammensetzungen gehören die, welche für die orale, parenteral (einschließlich subkutane, in'radermale, intramuskuläre und intravenöse), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale und sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wobei die geeignetste Route beispielsweise vom Zustand und der Störung des Rezipienten abhängig sein kann. Die Formulierungen können vorteilhaft in Dosierungseinheitsformen angeboten und nach allen in der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden. Alle Methoden schließen den Schritt ein, eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz („aktiver Bestandteil") mit dem Trägermittel in Assoziation zu bringen, welches einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen dadurch hergestellt, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig und innig mit flüssigen Trägermitteln oder fein verteilten, festen Trägermitteln oder beiden in Assoziation gebracht wird und anschließend, wenn notwendig, das Produkt in die gewünschte Zusammensetzung formuliert wird.
Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Oblatenkapseln oder Tabletten, angeboten werden, die jeweils eine festgelegte Menge des aktiven Bestandsteils enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nichtwäßrigen Flüssigkeit oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als flüssige Wasser-in-ÖI-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Zusammenpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Pressen des aktiven Bestandteils in einer freifließerden Form, wie Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inertem Verdünnungsmittel, Gleitmittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs der pulverisierten Verbindung, befeuchtet mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls ummantelt oder eingekerbt werden und können so hergestellt werden, daß sie die langsame und kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen aktiven Bestandteils gewährleisten.
Zu den Zusammensetzungen für die parenteral Verabreichung gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, welche Antioxydationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Zusammensetzungen isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Rezipienten machen, und wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, welche Supsendiermittel und Dickungsmittel enthalten können. Die Zusammensetzungen können in Behältnissen mit Einheitsdosierung oder mit Mehrfachdosierung, beispielsweise in versiegelten Ampullen oder Phiolen, angeboten werden, und sie können im gefriergetrockneten (lyophiliserten) Zustand gelagert werden, welcher nur den Zusatz des sterilen, flüssigen Trägermittels, beispielsweise von Injoktionswasser, unmittelbar vor der Anwendung erforderlich macht. Aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der oben beschriebenen Art können extemporane Injektionslösungen und -suspensionen hergestellt werden.
Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorium mit den üblichen Trägermitteln, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, angeboten werden.
Zusammensetzungen für die topische Verabreichung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, schließen Bonbons, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis, wie Sucrose und Akaziengummi oder Tragantgummi, enthalten, und Pastillen ein, die den aktiven Bestandteil in einer solchen Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi, enthalten.
Bevorzugte Zusammensetzungen in Einheitsdosierung sind die, welche eine wirksame Dosis, wie das unten ausgeführt wird, oder einen angemessenen Anteil des aktiven Bestandteils enthalten.
Es sollte beachtet werden, daß die Zusammensetzungen nach der Erfindung neben den oben ausdrücklich genannten Bestandteilen auch andere Mittel enthalten können, wie sie auf diesem Fachgebiet, dem jeweiligen Typ von Zusammensetzung entsprechend, üblich sind, beispielsweise können Zusammensetzungen für die orale Verabreichung Grschmacksstoffe enthalten.
Tabletten oder andere Angebotsformen, die in diskreten Einheiten ausgeführt sind, können vorteilhaft eine Menge der Verbindung der Formel I enthalten, die in dieser Dosierung wirksam ist, oder als ein Vielfaches derselben, beispielsweise Einheiten mit 5mg bis 500mg, in der Regel um 10mg bis 250mg.
Die Verbindungen der Formel I werden zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems vorzugsweise durch orale Verabreichung oder Injektion (intraparenteral oder subkutan) eingesetzt. Die genaue Menge der einem Patienten zu verabreichenden Verbindung liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes. Die eingesetzte Dosis ist jedoch
von einer Reihe von Faktoren abhängig, einschließlich des Alters und Geschlechts des Patienten, der speziellen, zu behandelnden Störung und deren Schwere. So wird beispielsweise bei der Behandlung eines Patienten mit Epilepsie der Dosisbereich wahrscheinlich wesentlich niedriger liegen als bei der Behandlung eines Patienten nach einem Schlag zur Minderung der zerebralen ischämischen Schaden. Ebenso wahrscheinlich ist es, daß die Verabreichungsroute in Abhängigkeit vom Zustand und dessen Schwere unterschiedlich sein wird.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder durch Injektion in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg je Tag verabreicht werden. Der Dosierungsbereich für erwachsene Menschen liegt im allgemeinen zwischen 8 und 2400mg/Tag und vorzugsweise zwischen 35 und 1050mg/Tag. Da bestimmte Verbindungen der Formel I langwirkend sind, kann es vorteilhaft sein, am ersten Tag eine Anfangsdosis von 70 bis 2400mg zu verabreichen, und die Dosis dann für die Folgetage auf 20 bis 1200mg zu senken. Beispiele für solche langwirkenden Verbindungen sind: 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin;
4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichli)rphenyl)-8-trifluormethylpyrimidin und 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(213,5-trichlarpheny!)-pyrimidin.
In der Klinik sind langwirkende Verbindungen vorteilhaft, da mit ihnen leichter umzugehen ist. Bei chronischen Zuständen können sie ohne Infusion verabreicht werden, und es ist nur ein Minimum an direkter medizinischer Intervention erforderlich; auch unter akuten Umständen wird die Bereitwilligkeit des Patienten durch Minimierung der täglichen Dosierung gefördert. Im Gegensatz dazu ermöglichen es kurzwirkende Verbindungen .vie \
2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
dem Kliniker, die pharmakologische Wiι Kung der Verbindung mit großer Präzision zu steuern, da diese Verbindungen schnell aus dem Zentralnervensystem entfernt werden.
Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können auf jede Art und Weise hergestellt werden, die für die Herstellung analoger Verbindungen im Stand der Technik bekannt ist (z. B. JACS, Bd. 73 [1951 ], 3763-3770).
Vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren vor für die Herstellung einer Verbindung der Formel I oder von deren
Säureadditionssalz, welches folgende Schritte umfaßt: die Reaktion einer Verbindung der Formel Il
h I""* R7
I R3 >
CA
T R8
=Λγ
worin R3 bis R8 wie oben definiert sind, L eine Abgangsgruppe ist und Y eine Zyan- oder Carboxygruppe, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl ist, mit einer Verbindung der Formel III oder deren Salze
NH
H2N-C-R1
worin R1 wie oben definiert ist, und die Isolierung der Verbindung der Formel I als freie Base oder deren Säureadditionssalz und gegebenenfalls die Umwandlung der Base in deren Säureadditionssalz oder in ein anderes Säureadditionssalz oder in eino andere Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz.
Es versteht sich von selbst, daß bestimmte Verbindungen der Formel III, beispielsweise solche, bei denen R) Hydroxy ist, in der entsprechenden tautomeren Form vorhanden sind (z. B. als harnstoff).
Als Beispiele für die gegenseitige Umwandlung von Verbindungen der Formel I soll angeführt werden, daß die Verbindung, wenn im Produkt des oben genannten Prozesses eines der Symbole Ri, R2 oder R3 Hydroxy ist, halogeniert werden kann, beispielsweise unter Verwendung des Vilsmeier-Haack-Reagens' oder von Phosphoroxychlorid (POCIa), um die entsprechende Haloverbindung hurzustellen. Diese Verbindung kann weiter in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, in der R1, R2 oder R3 Alkylthio ist, wenn die Reaktion mit einem entsprechenden Alkylthiolat ausgeführt wird, oder in die entsprechende Aminoverbindung (R1, R2 oder R3 gleich NR1R") durch Reaktion mit der geeigneten Aminoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Ethanol, oder umgewandelt werden in eine Verbindung, in der Ri, R2 oder R3 Alkoxy ist, durch Reaktion mit dem geeigneten Alkoxid.
Wenn es erforderlich ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, in welcher eines der Symbole R4 bis R8 eine Nitrogruppe ist, kann das aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher eines von R4 bis R8 Wasserstoff ist, unter Anwendung von Nitrierungsstandardbedingungen, z.B. Schwefelsäure und Kaliumnitrat, geschehen, die dann unter Reduzierungsstandardbedingungen weiter in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt wird, z. B. unter Verwendung von RO2, AcOH, H2.
Es versteht sich von selbst, daß Amino- oder Haloverbindungen weiter in R4 bis R8, wie sie hier definiert sind, umgewandelt werden können durch Standardu;r.wandlungen, beispielsweise durch Diazoniumsalze. Wenn R3 ein Alkyl ist, kann das in Perhaloalkyl oder eine halogeniert Alkylkomponente durch Reaktion mit dem entsprechenden Halogen oder N-Halosuccinimid (NXS) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, umgewandelt werden.
Verbindungen, in deien R3 CH(OEt)2 ist, können in das entsprechende Aldehyd durch Hydrolyse mit verdünnter (verdünnten)
Säure(n) und anschließende Reduktion in den entsprechenden Alkohol mit einem reduzierenden Standardmittel (z.B.
Natriumborhydrid, r IaBH4) umgewandelt werden oder in das entsprechende Oxim (Hydroxylaminhydrochlorid in Ethanol) umgewandelt werden, welches wiederum in die entsprechende Cyanverbindung umgewandelt werden kann und unter Verwendung von beispielsweise) Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).und anschließend in die entsprechende Amidoverbindung unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure. Als Alternative dazu kann das Aldehyd mit KMnO4 (Kaliumpermanganat) oxydiort weiden, um die entsprechende Säure zu ergeben, die wiederum mit einem Alkohol umgesetzt werden kann, um den entsprechenden Ester zu ergeben.
Wenn im Produkt des oben genannten Verfahrens R3 eine Gruppe CH2OR ist, worin R Alkyl oder Arylalkyl ist, kann dieses Produkt in CH2 X durch Reaktion mit HX (X = Halo), beispielsweise in Essigsäure, umgewandelt werden, und dieses kann weiter in die entsprechende Cyanverbindung umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumcyanid und DMF, oder in
Fluormethyl durch Behandlung mit beispielsweise Caesiumfluorid (CsF) oder in eine Gruppe CH2NR1R" durch Reaktion mit dem geeigneten Amin. Als Alternative dazu kann die Gruppe CH2OR dealkyliert werden, um den entsprechenden Alkohol zu ergeben, beispielsweise mit Me3SiI, und dieser kann weiter mit Diethylaminoschwefeltrifluoria 'DAST) in Fluormethyl umgewandelt werden.
Wenn R3 bis R8 eine Alkylthiokomponente enthalten, kann diese beispielsweise unter Vorwendung von MCPBA (Metachlorperbenzoesäure) in das entsprechende Sulfoxid und Sulfon umgewandelt werden.
Es versteht sich von selbst, daß andere gegenseitige Umwandlungen von Fachleuten unter Anwendung von
Standardmethodologien im erforderlichen Maße vorgenommen werden können.
Zu den Beispielen für geeignete Abgangsgruppen (L) gehören Ci^-Alkoxy, Halo, NR1R", wie es hier definiert wurde, z. B., Anilin, Morpholin, Ci-4-Alkylamino, Banzylamino oder Alkylthio. Vorzugsweise ist R1 in der Formel III Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder eine Gruppe NR1R", wie sie oben definiert wurde. Vorteilhaft ist R1 Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Piperazinyl oder N-Methylpiperajinyl.
Vorzugsweise wird die Reaktion der Verbindungen der Formel I und Il in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol.z.B. Ethanol, bei erhöhten Temperaturen (z.B. zwischen 500C und 110°C) in einer Base, vorzugsweise einem Alkanoxid, vorzugsweise unter Rückfluß unter Verwendung von Natriumethoxid als Base durchgeführt.
Als Alternative kann eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV
IV
worin R3 bis R8 und Y wie oben definiert sind. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, z. B.
Alkanolen, wie Ethanol, und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise unter Rückfluß.
Verbindungen der Formel IV können nach Methoden hergestellt werden, die in Fachkreisen bekannt sind (JACS, 1951,73,
Verbindungen der Formel Il können nach Methoden hergestellt werden, die in Fachkreisen bekannt sind (JACS, siehe oben),
beispielsweise durch die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit Diazomethan oder mit Alkylorthoestern (JACS, 1952,74, 1310-1313) oder durch Kondensation mit einem Amin.
Wenn in der Formel III R1 Piperazinyl oder Alkylpiperazinyl ist, können diese durch Standardmethoden hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion einer bekannten Verbindung der Formel III, in welcher F'1 Alkylthio ist, mit dem entsprechenden Amin, z. B. N-Mc- hv!pi|.orazin. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur in Wasser.
Die Verbindung!, der Formel I können auch hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der Formel V
R6
worin Y und R3 wie oben definiert sind und R10 und Rn Alkyl sind oder gemeinsam eine Gruppe (CR2In bilden, wobei η gleich 2 bis 4 ist und R gleich H oder einem Alkyl ist,Vnit einer Verbindung der F<· "mel III. Am vorteilhaftesten ist R1 Amino, Piperazinyl oder Methylpiperazinyl. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, z. B. Ethanol, unter Rückfluß unter Einsatz von Natriumethoxid als Base durchgeführt.
Verbindungen der Formel I können auch aus dem entsprechenden Dihydropyrimidin unter Anwendung von Dehydrierungsstandardbedingungen durchgeführt werden h. B. JACS, 1956,1019).
Dieses Dihydropyrimidin kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel II, in welcher R3 bis R8 wie oben definiert sind und L Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden.
Bei den unten gegebenen Beispielen für die Erfindung werden chemische und andere Abkürzungen verwendet, die zum Fachstandard gehören und folgende Bedeutung haben:
NaBH4: Natriumborhydrid
CHCl3: Chloroform
NaHCO3: Natriumhydrogencarbonat
MgSO4: Magnesiumsu'fjt
PBr3: Phosphortribromid
DMF: Dimethylformamid
KCN: Kaliumcyanid
Et2O: Diethylether
NaOEt: Natriumethoxid
EtOH: Ethanol
H2SO4: Schwefelsäure
AcOH: Essigsäure
MeOH: Methanol
N2: Stickstoff
HCI: Chlorwasserstoffsäure
NaOH: Natriumhydroxid
SiO2: Siliciumdioxid
DMSO: Dimethylsulfoxid
Na: Natrium
DME: Dimethoxyethan
MeI: Methyliodid (lodmethan)
EtOAc: Ethylacetat
CH2CI2: Dichlormethan
Et3N: Triethylamin
MeNH2: Methylamin
NH4OH: Ammoniumhydroxid
SOCI2: Thionylchlorid
THF: Tetrahydrofuran
NaH: Natriumhydrid
CCI4: Kohlenstofftetrachlorid
DHFR: Dihydrofolatreductase
RO2: Platinoxid (Adams-Katalysator)
NXS: N-Halosuccinimid
X2: Halogen
TFAA: Trifluoressigsäureanhydrid
CsF: Caesiumfluorid
Me3SiI: Trimethylsilyliodid
DAST: Diethylaminoschwefeltrifluorid
MCPBA: Metachlorperbenzoesäure
AIBN: a,a'-Azoisobutyrnitril(2,2'-AzobisI2-methylpropionitril])
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Herstellung von 4-Amlno-2-(4-methylplperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimldin
1. Herstellung von N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid
Thioharnstoff (10,8g) wurde in Aceton (250ml) bei 5O0C aufgelöst. Dazu wurde lodomethan (10ml) gegeben, und die Reaktion wurde 4 Stunden lang bei 5O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ether (11) verdünnt, und das Methiodidsalz wurde filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, 29.2g, 113-1150C. Das Methiodidsalz (5g) wurde in Wasser (30 ml) aufgelöst, und es wurde N-Methylpiperazin zugesetzt. Die Lösung*wurde gerührt, wobei man Stickstoff hindurchperlen ließ, bei Zimmertemperatur für die Dauer von 24 Stunden. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet, 4,98g, Schmelzpunkt 230-2420C.
2. Herstellung von 2,3,5-Trichlorbenzylalkohol
Einer Lösung von 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd (Aldrich, 50g! in Ethanol (1,01) wurde bei Zimmertemperatur NaBH4 (7,00g) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, bevor der Rückstand zwischen CHCI3 und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt wurde. Die
-10- 292 250 organische Phase wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so
daß ein weißer, fester Stoff bliob. 43,0Sg, Schmelzpunkt 9O-93°C.
3. Herstellung von 2,3,5-Trlchlorbenzylbromld
Einer Lösung des Alkohols In Benzol (400 ml) unter N2 wurde PBr3 (126,58g) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 55-60°C 3,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis (21) gegossen, und die Benzolschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol (3x) gewaschen, und die kombinierten Benzolextrakte wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, so daß eine bräunliche Flüssigkeit blieb, die beim Stehenlassen fest wurde, 37,53g, Schmelzpunkt 40-420C.
4. Herstellt .ig von 2,3,5-Trlchlorphenylacetonitril
Das Bromid wurde in DMF (130ml)/Wasser (86,67ml) bei O0C suspendiert, und portionsweise wurde KCN (12,99g) zugegeben. Nach dreist ündigem Rühren bei 30-350C wurde die Suspension mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Chromatografie auf Kieselgel ergab beim Eluieren mit Hexan bis 20% Ether-Hexan das gewünschte Produkt in Form eines weißen, festen Stoffes, 18,52g, Schmelzpunkt 60-620C.
5. Herstellung von 2-(2,3,5-Trlchlorphenyl)-4,4,4-tr!fluor-3-oxobutyrnitrll
Einer Lösung von NaOEt (von 1,04g Na) in EtOH (60ml) wurde bei Zimmertemperatur unter N2 das Nitril (8,40g), gefolgt von Ethyltrifluoracetat (6,57g), zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Et2O gewaschen (weggegossen), mit H2SO4 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein Öl zurückblieb. Dieses wurde mit Petrolether verrieben und der feste Stoff abfiltriert und getrocknet. Der feste Stoff wurde mit Toluol (5x) azeotropiert, 4,89g, Schmelzpunkt 160-163°C.
8. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methoxybut-2-ennitrll Einer Lösung desTrif luormethylketons in Et2O (39,62 ml) wurde bei Zimmertemperatur Diazomethan (von 8,55g Diazald) in Et2O (79,62 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch ließ man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann wurde überschüssiges Diazomethan im Vakuum in AcOH entfernt, und der Rückstand wurde in Et2O aufgelöst, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein bräunliches Öl zurückblieb, 5,20g.
7. Herstellung von 4-Amlno 2-(4-methylplperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trlchlorphenyl)-6-trifluormethylpyrlmldin
Einer Lösung von NaOEt (von 0,144g Na) in EtOH (12,5ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (1,39g) zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung des oben genannten Zwischenproduktes (0,85g) in EtOH (2,5 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 4,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit CHCI3 bis 4% MeOH/CHCI3 eluiert wurdo, ergab das gewünschte Produkt, das mit Petrolether (Siedepunkt 40-6O0C) verrieben und im Vakuum getrocknet wurde. 0,56g, Schmelzpunkt 127-1290C.
8. 4-Amlno-2-(4-methylplperazln-1-yl)-5-(2,3,5-trlchlorphenyl)-e-trifluormethylpyrlmldlnmethansulfonat
Die Phenylpyrimidinbase (9,6g) wurde in absolutem Ethanol aufgelöst, auf 0°C gekühlt und Methansulfonsäure (2,14g, 1,62ml) zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, was einen beigefarbenen, festen Stoff ergab. Dieser wurde in Wasser (500ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, so daß 10,7 g eines lohfarbenen, festen Stoffes blieben. Das Methansulfonatsalz konnte durch Verreiben mit t-BuOH (30ml), Filtrieren, Auflösen in Wasser und erneutes Gefriertrocknen weiter gereinigt werden und ergab die Titelverbindung in Form eines grauweißen, festen Stoffes, 8,33g, Schmelzpunkt 145-1470C.
Beispiel 2 Herstellung von 2,4-Dlamino-5-(2,3,5-trlchlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimldln
A. 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-4-methoxy-3-oxobutyrnltril
Einer gerührten Rückflußlösung von Natriumethoxid (von 1,38g Natrium) in Ethanol (25ml) wurde über 5 Minuten ein Gemisch aus 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril (11g) und Ethylmethoxyacetat (8,85g) in trockenem DME (25 ml) zugesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch auf Eis gekühlt und durch den tropfenweisen Zusatz von Essigsäure (ca. 6ml) ungesäuert, mit Eiswasser (150ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2x 100ml) extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, was einen gelben, festen Stoff ergab, der mit wenig Ether verrieben und filtriert wurde. 8,6g. Homogen durch TLC (Dünnschichtchromatografie) (19:1 CH2CI2:Me0H).
B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrlmidln
Eine Suspension des rohen Acylacetonitrils (8,5g) in Ether (100ml), auf Eis gekühlt, wurde mit einem Überschuß einer alkoholfreien Lösung von Diazomethan in Ether (0,035M) behandelt. Nach einer Stunde wies die Dünnschichtchromatografie (19:1 CH2CI2:Me0H) kein Ausgangsmaterial mehr auf. Die Lösung wurde eingeengt und ergab einen braunen, wachsartigen, .
festen Stoff, der für die weitere Reinigung verwendet wurde.
Einer Lösung von Natriumethoxid (von 0,76g Natrium) in Ethanol (30ml) wurde Guanidinhydrochlorid (2,9g) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des rohren Enolethers in Ethanol (25ml) zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden lang einer Rückflußbehandlung unterzogen, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2M NaOH (150ml) geschüttelt und der dunkle, feste Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Ethanol (150ml) rekristallisiert.
5g. Schmelzpunkt 214-2160C. Dünnschichtchromatografie (1:9 MeOHiCHCI3) Rf ~ 0,35.
C. 2,4-Dlamlno-5-(2,3,5-triclilorphenyl)-6-methoxymethylpyrlmldlnethan8ulfat Einer gerührten Suspension von Phenylpyrimldln (2 g) in Ethanol (76 ml) wurde tropfenweise Ethansulfonsaure (0,67 g) in Ethanol (10ml) zugesetzt. Nach ca. 30 Minuten wurde die Lösung trüb. Es wurde weitere 1,5 Stunden geführt, anschließend v\ ui de das Lösungsmittel auf ca. 20ml eingeengt. Es wurde Ether zugesetzt, der feste Stoff wurde abfiltriert und mit Et2O gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, 2,17g, Schmelzpunkt 265-26b°C.
Beispiel 3
Synthese von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trlchlorphenyl)pyrlmldinmesylat
1. Herstellung von 2-(2,3,5-Trlchlorphenyl)-3-oxoproplonltrll, Natriumsalz
einer Lösung von NaOEt (von 0,803g Natrium) in Ethanol (55ml), die auf Eis gekühlt wurde, unter Stickstoff, wurde 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril (siehe Beispiel 1.4) zugesetzt. Es wurde Ethylformiat (5,1 ml) zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Nachdem das Gemisch weitere 2,5 Stunden bei 500C gerührt worden war, wurde es gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet (6,82g).
2. Herstellung von 2-(2,3,5-Tr!chlorphenyl)-3-methoxyacrylonltril
Der oben genannte feste Stoff wurde in DMF (36ml) aufgelöst, und as wui de Methyliodid (2 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde luftdicht verschlossen, bevor der Inhalt 3 Stunden lang bei 40°C gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsgemisch verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) una das Lösungsmittel verdampft, was das Rohprodukt in Form eines rotbraunen Öls ergab, das beim Stehenlassen fest wurde (5,04g).
3. Herstellung von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidln
Einer Lösung von NaOEt (von 0,21 g Natrium) in Ethanol (20ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (2,0ßg) zugesetzt (siehe Beispiel 1.1). Nach weiteren 10 Minuten Rühren wurde die Verbindung aus Seispiel 3.2 (1 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, anschließend wurde es filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatografie auf SiO2, wobei mit CHCl3 bis 4% MeOH/CHCb eluiert wurde, gereinigt, was die Titelverbindung als freie Base ergab. 0,89g, Schmelzpunkt 162-1640C.
Die freie Base wurde dann (0,805g) in Ethanol (35ml) aufgolöst und in einem Eisbad gekühlt. Es wurde Methansulfonsäure (0,21 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mii Diethylether verriebon, filtriert, in kaltem Wasser aufgelöst und gefriergetrocknet, was das Titelsalz in Form eines blaßgrünen, festen Stoffs ergab, 0,98g, Schmelzpunkt 1430C bis 146°C.
Beispiel 4
Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trlfluormethylpyrimldln Einer Lösung vor. NaOt (von 0,88g Na) in EtOK (82ml) wurde Guanidinhydrochlorid (2,98g) zugesetzt. Die resultierend« weiße Suspension wurde bei Zimmertemperat jr 10 Minuten lang gerührt. Es wurde eine Lösung von Enolether (Beispiel 1.6) in Ethanol (27ml) zugesetzt und das resultierende Gemisch unter Rückfluß 4,25 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit CHCI3 bis 2 % MeOH:CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit EtO2 verrieben und im Vakuum getrocknet wurde, 1,78g, Schmelzpunkt 226°C bis 227°C.
Beispiel 5
Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(4-nitro-2,3,5-trlchlorphenyl)pyrlmidin
Die Verbindung aus Beispiel 29 wurde in konzentrierter Schwefelsäure (2,5ml) aufgelöst, es wurde Kaliumnitrat (25,8mg) zugesetzt und die Lösung 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit 10N NaOH basisch gestellt.
Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft.
Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, 40,7 mg, Schmelzpunkt 293-2950C.
Beispiel 6
Herstellung von 2,4-Diamlno-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methylpyrimldin
1. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphonyl)-3-oxobutyronitrll
Einer Lösung von NaOEt (von 0,68g Natrium) in Ethanol (20ml) wurden 2,3,5-Trichlorphenylaoetonitril (5g) und Ethylacetat (4,43ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß, unter Stickstoff 2,5 Stunden lang erhitzt. Man ließ das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit konzentrierter H2SO< angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengefaßt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, 2,59g, Schmelzpunkt 134"C bis 135°C.
2. Herstellung von 2-(2,3,5-Trlchlorphenyl)-3-methoxybut-2-ennltril
Einer Lösung des Ketons in Ether (100ml) bei Zimmertemperatur wurde Diazomethan (von 5,43g Diazald) in Ether (50ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch ließ man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann wurde der Ether abdestilliert und ergab das gewünschte Produkt, 2,45g.
-12- 282 250
3. Herstellung von 2,4-Diam1no-5-(2,3,5-tr!chlorphonyl)-6-methylpyrlmidIn
Guanidinhydrochlorid (3,87g) wurde einer Lösung von Natrlumethoxid (von 1,01 g Natrium) in Ethanol (80ml) zugesetzt, Die resultierende weiße Suspension wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann einer Lösung des Enolethers (Beispiel 6.2) (5,60 g) in Ethanol (20 Millimeter) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit CHCI3 bis 2% MeOH-CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Ether
verrieben und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute 1,70g, Schmelzpunkt 236-238°C.
Beispiel 7
Herstellung von 4-Amlno-2-N-morpholiro-5-(2,3,5-trlchlorphonyl)-6-trlfluorniethylpyrlrnldln Einer Lösung von NbOEt (von 0,144g Na) in EtOH (12,5ml) wurde Morpholinoformamidinhydrobromid (1,08g) zugesetzt (Lancaster-Synthese). Die resultierende weiße Suspension wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang gerührt. Es wurde eine Lösung von Enolether (0,85g) (Beispiel 1.6) in EtOH (2,5 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 4,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Petrolether (Siedepunkt 40-600C) verrieben und im Vakuum getrocknet wurde, 0,47g, Schmelzpunkt 177-1810C.
Beispiel 8
Herstellung von 4-Amino-2-(N,N-dlmethylamino)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrlmldln Einer Lösung von von NaOEt (von 0,144g Na) in EtOH (12,5 ml) wurde 1,1-Dimethylguanidinsulfat (1,4g) (Aldrich) zugesetzt. Die resultierende weiße Suspension wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methoxybut-2-ennitril (siehe Beispiel 1.6) (0,85g) in EtOH (2,5ml) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde am Rückfluß 4,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Chromatografie auf Kiesolgel, wobei mit CHCIs eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, 0,61 g, Schmelzpunkt 124-1260C.
Beispiel 9
Synthese von 4-Amino-2-N-morpholino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimldin
Einer Lösung von NaOEt (von 0,21 g Natrium) in Ethanol (20ml) wurde MorphoHnoformamidinhydrobromid (1,6g) zugesetzt.
Nach zehnminütigem Rühren wurde das Addukt von Beispiel 3.2 (1 g) zugesetzt und das Gemisch am Rückfluß 4 Stunden lang gerührt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und filtrierte es dann. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatografie auf SiO2-GeI, wobei mit CHCI3 eluiert wurde, gereinigt, was das gewünschte Produkt ergab, 0,73g, Schmelzpunkt 168-17O0C.
Beispiel !0
Synthese von 4-Am!no-2-(N,N-dimethylanilno)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin Einer Lösung von NaOEt (von 0,21 g Natrium) in Ethanol (20 ml) wurde 1,1-Dimethylguanidinsulfat (2,07 g) zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren wurde das Addukt von Beispiel 3.2 (1g) zugesetzt und das Gemisch am Rückfluß 4 Stunden lang gerührt.
Man ließ das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und filtrierte es dann. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO2, wobei mit CHCI3 eluiert wurde, gereinigt und ergab das gewünschte Produkt, 0,69g, Schmelzpunkt 145-147°C.
Beispiel 11
Synthese von 4-Amino-6-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimldin Einer Lösung von NaOEt (von 0,16g Natrium) in Ethanol (15ml) wurde N-Methylpiperazinoformamidinhydroiodid (1,6g) zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren wurde der Enolesther aus Beispiel 6.2 (0,82 g) in Ethanol (5ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Man ließ das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und filtrierte es dann. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO2-GeI gereinigt, wobei mit CHCI3 bis 4% MeOH/CHCI3 eluiert wurde, und ergab das gewünschte Produkt, 0,31 g, Schmelzpunkt 156-1590C.
Beispiel 12 Synthese von 2,4-DlamIno-6-methyI-5-(2,3,5-Ulchor-4-nltrophenyl)pyrlmldin
2,4-Diamino-6-methvl-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin (0,152g) (Beispiel 6) wurde in konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst, und Kaliumnitrat (50mg) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über nacht gerührt, dann auf Eis gegossen und mit 0,880 Ammoniak basisch gestellt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, zusammengefaßt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO2-GeI gereinigt, wobei mit EtOAc bis 8% MeOH/EtOAc eluiert wurde, und ergab das gewünschte Produkt, 0,13 g, Schmelzpunkt 3130C bis 315°C.
Beispiel 13
Synthese von 4-Amino-2-(N,N-dlmothyIamlno)-6-methyl-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin Einer Lösung von NaOEt (von 0,16g Natrium) in Ethanol (15ml) wurde 1,1-Dimethylguanidinsulfat (1,6g) zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren wurde der Enolether aus Beispiel 6.2 (0,82g) in Ethanol (5ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt. Man ließ das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und filtrierte es dann. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO2-GeI gereinigt, wobei mit CHCI3 euliert wurde, und ergab das gewünschte Produkt, 54 mg, Schmelzpunkt 151-153°C.
Beispiel 14
Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6<trifluormethylpyrimldin
1. Herstellung von 2,3-Dlchlorbenzylalkohol
Einer Lösung von 2,3-Dichlorbenzaldehyd (Aldrich, 50g) in Alkohol (800ml) bei Zimmertemperatur wurde NaBH4 (8,54g) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und da.« Lösungsmittel im Vakuum verdampft, bevor der Rückstand zwischen CHCI3 und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt wurile. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein fester, weißer Stoff zurückblieb, 48,38g, Schmelzpunkt 87-87,5°C..
2. Herstellung von 2,3-Dichlorbenzylbromid
Einer Lösung des Alkohols in Benzol (500m!) unter N2 wurde PBr3 (167,8g) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 550C bis 600C 3,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis (20 gegossen und die Benzolschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol (3x) gewaschen, und die kombinierten Benzolextrakte wurden mit gesättigter NaHCOa-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, so daß eine bräunliche Flüssigkeit zurückblieb, die beim Stehen fest wurde. 37,53g, Schmelzpunkt 31-320C.
3. Herstellung von 2,3-Dichlorphenylacetonitril s
Das Bromid wurde in DMSO (155ml)/Wasser (105ml) bei O0C suspendiert, und in Portionen wurde KCN (20,24g) zugesetzt.
Nachdem die Suspension 2 Stunden lang bei 30-350C gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein weißer, fester Stoff zurückblieb, 27,52 g, Schmelzpunkt 64-670C.
4. Herstellung von 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutyronitril
Einer Lösung von NaOEt (von 1,48g Na) in EtOH (25ml) bei Zimmertemperatur unter N2 wurde das Nitril (10,0g) zugesetzt,
gefolgt von Ethyltrifluoracetat (9,3g), und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit EtO2 gewaschen (weggegossen), mit H2SO4 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein Öl zurückblieb. Dieses wurd3 mit Petrolether verrieben, und der feste Scoff wurde abfiltriert und getrocknet. 9,56g, Schmelzpunkt 74-75°C.
5. Herstellung von 2-(2,3-Dlchlorphenyl)-4,4,4-trlfluor-3-methoxybut-2-ennltrll
Einer Lösung des Trifluormethylketons in EtO2 (90ml) bei Zimmertemperatur wurde Diazomethan (von 19,35g Diazald) in Et2O (180 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch ließ man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann wurde das überschüssige Diazomethan im Vakuum in AcOH entfernt, und der Rückstand wurde in Et2O aufgelöst, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein bräunlicher, fester Stoff zurückblieb, 6,44g.
6. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trilluormethylpyrlmldln
Einer Lösung des oben genannten Enolethers in Ethanol (37 ml) wurde Guanidinhydrochlorid (1,92 g) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von NaOEt (von 540mg Na) in EtOH (90ml), und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit CHCI3 bis 2% MeOH-CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Et2O verrieben und im Vakuum getrocknet wurde, 637mg, Schmelzpunkt 218-219°C.
7. 2,4-Dlamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormothyl-pyrimldlnmethansulfonat
Einer Suspension der freien Base (100mg) in Ethanol wurde Methansulfonsäure (30mg) zugesetzt, und die resultierende klare Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der resultierende feste Stoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, 107 mg, Schmelzpunkt 253— 2560C.
8. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethyl-pyrlmldlnhydrochlorld
Einer Lösung der freien Base (150mg) in Methanol wurde etherischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Nach dem Rühren wurde das Lösungsmittel zur Trockne verdampft, und der resultierende feste Stoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, 160mg, Schmelzpunkt 2330C bis 2360C.
Beispiel 15
Synthese von 2,4-Diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methylpyrlmidin
Diese Verbindung wurde analog zur Verbindung von Beispiel 6 aus 2,3-Dichlorphenylacetonitril hergestellt, Schmelzpunkt
Beispiel 16
Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,3-dlchlorphenyl)-6-methoxy-methylpyrlmidln 1. Herstellung von 2-(2,3-Dlchlorphenyl)-4-methoxy-3-oxo-butyronltrll
Einer am Rückfluß gerührten Lösung von NaOEt (von 1,38g Na) in EtOH (25ml) wurde ein Gemisch aus Ethylmethoxyacetat (8,85g) und 2,3-Dichlorphenylacetonitril (Beispiel 14.3) (9,3g), das in DME (20 ml) aufgelöst war, über 5 Minuten zugesetzt. Nach 5 Stunden hatte sich ein Niederschlag gebildet (Natriumsalz des Produktes). Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt (die Etherphase wurde verworfen). Der wäßrige Rückstand wurde mit 2 N H2SO4 angesäuert und mit Ether (2x) extrahiert. Die kombinierten F.t2O-Extrakte wurden mit Wasser gewascher., über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, was einen gelben, festen Stoff ergab (a). Das Natriumsalz (oben) wurde in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert und verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 N H2SO4 angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, was einen weißen, festen Stoff ergab (b).
Die oben hergestellten Produkte (a) und (b) wurden kombiniert und ergaben eine Ausbeute von 10,4 g, die ohne weiteres Reinigen verwendet wurde. Einzelfleck durch Dünnschichtchromatografie (19:1 CH2CI2:MeOH)Rf0,35.
2. Herstellung von 2-(2,3-Dlchlorphenyl)-3,4-dlmethoxy-but-2-ennltrll
Einer gerührten Lösung des oben genannten Nitrils (9,4g) in Ether wurde portionsweise Diazomethan (0,4-0,45M) in Ether itunesetzt. Anfangs trat eine starke Schaumbildung auf, und nach dem weiteren Zusatz wurde keine Sofortreaktion beobachtet. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang weiter gerührt und im Vakuum in AcOH verdampft, was den Enolether ergab.
3. Herstellung von 2,4-Dlamino-5-(2,3-dlchlorphenyl)-6-methoxymethylpyrlrnidln
Einer Lösung von NaOEt (von 0,92g Na) in EtOH (40ml) wurde Guanidinhydrochlorid (3,44g) zugesetzt. Es wurde eine Lösung
des Enolethers (oben) in EtOH (30ml) zugegeben, und das Gemisch wurde ca. 3 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 5N NaOH (ca. 50ml) behandelt. Der rote, feste Stoff wurde abgefiltert, in AcOH (ca. 20ml) aufgelöst, mit Wasser (40ml) verdünnt, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat (gelbe Lösung) wurde mit 2N NaOH alkalisch gemacht, und der weiße Niederschlag wurde abgefiltert, getrocknet und aus EtOH rekristallisiert, 4,39g, Schmelzpunkt 237-24O0C.
Beispiel 17
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(1-naphthyl)pyrImldln
Einer Lösung von NaOEt (von 1,45g Na) in Ethanol (60ml) bei Zimmertemperatur unter N2 wurde 1 -Naphthylacetonitril (Aldrich, 10,02g) zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren wurde Ethylformiat (8,88g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stundenlang unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Et2O verrieben, bevor der feste Stoff filtriert und im Vakuum getrocknet wurde (6,86g).
Der oben ^nannte feste Stoff wurde in DMF (45ml) aufgelöst, es wurde Methyliodid (5,4g) zugesetzt und das Reaktionsgefäß
luftdicht verschlossen, bevor der Inhalt bei 4O0C 4 Stunden lang gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß ein Rohprodukt in Form eines zähflüssigen, rötlichen Öls (5,4g) zurückblieb.
Einer Lösung von NaOEt (von 1.19g Na) in Ethanol (80ml) wurde Guanidinhydrochlorid (4,94g) zugesetzt. Nach weiteren 5 Minuten Rühren wurde das oben genannte Zwischenprodukt in Ethanol zugesetzt und das resultierende Gemisch 3,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CHCI3 und Wasser vorteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, so daß ein blaßgelber, fester Stoff zurückblieb. Chromatografie auf SiO2, wobei mit CHCI3 bis 4% CHCI3:Me0H eluiert wurde, gefolgt von der Rekristallisation aus Ethanol, ergab das gewünschte Produkt als einen weißen, festen
Stoff, 2,82g, Schmelzpunkt 171-173°C. Beispiel 18
Herstellung von 2,4-Diamlno-5-(2,3-dlchlorphenyl}-6-fluormethylpyrlmidin
1.2,4-Diamlno-5-(2;3-dichlorphenyl)-6-(diethoxymethyl)-pyrirnidln
Einer am Rückfluß gerührten Lösung von NaOEt (von 1,38g Na) in Ethanol (25ml) wurde über 5 Stunden ein Gemisch aus
Ethyldiethoxyacetat (13,21 g; 75mmol) und 2,3-Dichlorphenylacetonitril (Beispiel 14.3) (9,3g; SOmmol) in trockenere
Dimethoxyothan (20ml) zugesetzt. Nach 4 Stunden wurde gekühlt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100ml) und Ether (100ml) verteilt, die Etherphase wurde verworfen und der wäßrige Rückstand mit 1N H2SO4 angesäuert. Extraktion mit CH2CI2 ergab das Acylacetonitril (13,47g), das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde. Einer gerührten Lösung des oben genannten Acylacetonitrils in Ether (100ml), auf Eis gekühlt, wurde portionsweise eine Lösung von Diazomethan (ca. 3g) in Ether zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und ergab den gewünschten Enolether als ein Öl, das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.
Einer Lösung von NaOEt (von 1,4g Na) in Ethanol (50ml) wurde Guanidinhydrochlorid (4,8g; 50mmol) zugesetzt. Es wurde eine Lösung des oben genannten Enolethers in Ethanol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß gekühlt und im Vakuum auf ca. 30ml eingeengt und mit Wasser verdünnt, was einen dunkelpurpurfarbenen, festen Stoff argab, der filtriert, in CH2CI2 aufgelöst, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50ml) verrieben und filtriert und ergab das gewünschte Produkt (8,4g), das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde !Schmelzpunkt 214-217°C).
2.2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrimidin-6-carboxaldehyd
Ein Gemisch des oben genannten Acetals (7g) und von 0,4M HCI (150ml) wurde eine Stunde lang unter Rühren einer Rückflußbehandlung unterzogen, aus Eis gekühlt und mit 2M NaOH neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet, was das gewünschte Produkt (6,2g) ergab, das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.
3.2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-hydroxymethylpyrlmldin
Einer gerührten Lösung des oben genannten Aldehyds (2,8g; 10mmol) in einem Gemisch aus Dimethoxyethan (15ml) und Ethanol (15ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (110mg; 3mmol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung mit Wasser (50ml) behandelt, und es wurden einige Tropfen Essigsäure zugesetzt, um überschüssiges Borhydrid zu zerstören. Es wurde mit Dichlormethan (2 χ 50 ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen und der Extrakt dann über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen pinkfarbonen, festen Stoff, der mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet (1,6g) wurde. Die Rekristallisation aus Methanol (50ml) ergab das gewünschte Produkt in Form von feinen, farblosen Kristallen. 0,65g, Schmelzpunkt 173-176X.
4. 2,4-DIamino-5-(2,3-dichlorphenYl)-6-fluormethylpyrlmidin
Einer gerührten Suspension von 2,4-Diarnino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-hydroxymethylpyrimidin (185mg; 1 mmol) in trockenem Dichlormethan (25ml) unter Stickstoff bei-7O0C wurde tropfenweise Diethylaminoschwefeltrifluorid(263pl;2mmol) zugesetzt. Man ließ das Gemisch auf 0°C erwärmen und hielt es 4 Stunden lang bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf -7O0C wurde das Gemisch mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat abgeschreckt, mit Dichlormethan (2 χ 50 ml) extrahiert, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Einengung ergab einen farblosen Gummi (0,2g). Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit 0,01:1:19 Et3NhMeOHiCH2CI2 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit CCI4 verrieben und im Vakuum getrocknet wurde. 111 mg, Schmelzpunkt 224-2260C.
Boispiel 19
2,4-Diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-phenoxymethylpyrimldin
Einer gerührten Lösung von NaOEt (von 1,38g Na) in Ethanol (70ml) unter Rückfluß wurde über 10 Minuten ein Gemisch von 2,3-Dichlorphenylacetonitril (9,3g) und Ethylphenoxyacetat (13,5g) in trockenem Dimethoxyethan (50ml) zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit Ether gewaschen (verworfen), mit 2 H Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, was einen lohfarbenen, festen Stoff (8g) ergab, der ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.
Einer Suspension des rohen Acylacetonitrils (8g) in Ether (150ml) wurde portionsweise ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Ether zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, was den Enolether ergab, der ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.
Einer Lösung von Natriumethoxid (von 0,63g Natrium) in Ethanol (25ml) bei Zimmertemperatur wurde Guanidinhydrochlorid (2,39g) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des oben genannten Enolethers in Ethanol (25ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der
Rückstand wurde in 2 N NaOH (75 ml) suspendiert, filtriert, mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und aus Ethanol
rekristallisiert, was das gewünschte Produkt in Form eines farblosen, festen Stoffs ergab. 3,82g, Schmelzpunkt 211-213°C.
Beispiel 20
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphonyl)-6-methylthlomethylpyrimldin
Einer gerührten Lösung von NaOEt (von 1,348g Na) in Ethanol (25ml) unter Rückfluß wurde über 5 Minutenein Gemisch aus 2,3-Dichlorphenylacetonitril (9,3g) und Ethylmethylthioacetat (10,07g) in trockenem Dimethoxyethan (20ml) zugesetzt. Nach fünfstündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Eis gekühlt, mit Essigsäure (5rnl) angesäuert, in kaitos Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, was ein gelbes Öl ergab, das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.
Das rohre Acylacetonitril wurde unter N2 mit Triethylorthoformiat (40ml) 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 140-15O0C gehal.en, wobei das niedrigsiedende Material abdestilliert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, so daß ein dunkles Öl zurückblieb (15,2g). Das Öl wurde in Ethanol (20ml) aufgelöst und einem Gemisch aus Guanidinhydrochlorid (4,8g) und Natriumethoxid (von 1,38g Na) in Ethanol (50ml) zugesetzt. Nach vierstündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5M NaOH geschüttelt und ergab ein dunkles Öl, das mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurde. Die Einengung im Vakuum ergab einen dunklen Gummi. Das gewünschte Produkt wurde aus Ethanol (20ml) als ein helles, lohfarbenes, festes Material kristallisiert, 0,57g, Schmelzpunkt 205-207°C.
Beispiel 21A
Herstellung von 2,4-DIamino-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrimidin
a.2-(2,3-Dichlorphenyl)-3-oxopropionitril
Einer Lösung von NaOEt (von 3,63g Na) in Ethanol (500 ml) wurde 2,3-Dichlorphenylacetonitril (Beispiel 14.3) in Ethanol (150 ml) zugesetzt. Dann wurde Ethylformiat (16,67 g) zugesetzt und das Gemisch bei 80°C 45 Minuten lang gerührt, bevor eine weitere Menge Ethylformiat (2,78g) zugesetzt wurde. Nachdem bei 80°C weitere 1,5 Stunden gerührt worden war, wurde der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet Der feste Stoff wurde in Wasser aufgelöst, filtriert, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 14,35g, 45% Ausbeute.
b. Eine Lösung des oben genannten Produktes, von Ethylenglykol (9,19g) und p-Toluolsulfonsäure (8,9g) in Toluol (100ml) wurde unter Rückfluß gerührt, wobei das Wasser in einer Dean-und-Stark-Fall aufgefangen wurde. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser, 1 N NaOH und Wasser gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Durch die Verdampfung des
Lösungsmittels blieb ein Öl (20,17g) zurück, das in EtOH (70ml) aufgelöst wurde. Nachdem das Ganze eine Stunde gestanden hatte, wurde der kremige Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet (10,44g).
c. Einer Lösung von NaOMe (5,1 g) in Ethanol (75 ml) wurde Guanidinhydrochlorid (8,2g) zugesetzt. Nach dreißigminütigem Rühren wurde das NaCI abfiltriert, das oben genannte Acetal zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß eine Stunde lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel eingeengt und das Produkt abfiltriert. Rekristallisation aus Ethanol ergab das Produkt als einen weißen, festen Stoff, 7,67g, 70% Ausbeute, Schmelzpunkt 212,5-2i4°C.
Das Diaminopyrimidin (6,12g) wurde in Ethanol (250ml) aufgelöst, es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2,07 Millimeter) zugesetzt und die Suspension 2 Stunden lang abgekühlt. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert und getrocknet und ergab das Hydrochloridsalz, 5,52g.
Beispiel 21 B
a. 2,3-Dichlorphenylessigsäure
Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wurde auf zerstoßenes Eis (150ml) gegossen, die Lösung zu 2,3-Dichlorphenylacetonitril (30,6g) gegeben und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (500ml) verdünnt, mit EtOAc (600ml) extrahiert und die organische Phase mit Sole gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels ließ einen weißen, festen Stoff, 31,3g, zurück.
b. Ethyl^.a-dichlorphenylacelat v
Einer Suspension der Säure in Ethanol (200ml) wurde konzentrierte H2SO4 (1 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang gurührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit konzentriertem NH4OH (3 ml) in Wasser (50 ml) behandelt. Die organische Phase wurde in CH2CI2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, so daß eine klare Flüssigkeit zurückblieb, 19,88g.
c. Ethyl^-U^-dichlorpheriyO-S-N-morpholinoacrylat
Einem Gemisch aus dem Ester, Morpholin (40,7g) und Ethylorthoformiat (69,24g) wurde Essigsäureanhydrid (0,5ml) zugesetzt, und die resultierende blaßgelbe Lösung wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Es begann sich ein weißer Niederschlag zu bilden, und dieser wurde abfiltriert, bevor das Filtrat weiter konzentriert wurde, was ein bräunliches klares Öl ergab. Durch Stehenlassen über Nacht im Vakuum erhielt man einen gelben, festen Stoff, 34,34g.
el. 5-(2,3-Dichlorphenyl)isocytosln
Dem oben genannten Ester wurde Guanidinhydrochlorid (26,6g) zugesetzt, das Gemisch wurde in Natrium-2-methoxyethoxid (von 6,6g Na) in 2-Methoxyethanol (150ml) aufgeschlämmt und unter Rückfluß über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt (100ml Wasser) und denn mit Et2O (200ml) gewaschen. Die wäßrige
Phase wurde mit AcOH angesäuert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOH gewaschen und anschließend mit Et2O,
bevor er im Vakuum getrocknet wurde, 13,48g.
Einem Gemisch des oben genannten Isocytosins (14,4g) in CH2CI2 (200ml) wurde über 30 Minuten tropfenweise frisches Vilsmeier-Haack-Reagens (aus 2,75 Äquivalenten von SOCI2 und 2,58 Äquivalenten von DMF) zugesetzt und das Gemisch unter RücVfluß 6 Stunden lang behandelt. Nach dem Abkühlen wurde langsam 1 N NaOH (250 ml) zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde mil CH2CI2 gewaschen, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Solo gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Chromatografie auf SiO2-GeI, wobei mit EtOAc eluiert wurde, ergeben 13,6g, Schmelzpunkt 113-115°C.
f. 2-Amino-4-chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrlmldin
Zu dem Formamidin in EtOH (50ml) wurde ethanolisches MeNH2 (8 Äquivalente) in EtOH (50ml) gegeben und das Gemisch luftdicht in einem Paar-Reaktionsgefäß verschlossen, bevor es bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde mit 1 N NaOH (75 ml) gemischt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, 11,2g, Schmelzpunkt 228-230°C.
g. 2,4-Dlamino-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrlmidin
Zu 2-Amino-4-chlor-5-(2,3-ü ohlorphenyDpyrimidin (6,73g) wurde ethanolisches Ammoniak (30 Äquivalente in 50ml EtQH) gegeben und das Gemisch in einem Paar-Reaktionsgefäß luftdicht verschlossen und für 38 Stunden auf 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 1 N (NaOH (75ml) gemischt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, 6,14g, Schmelzpunkt 208-2110C.
Beispiel 22
Synthese von 2,4-Diamino-5-(2-chlorphenyl)-6-methylpyrimidin
Diese Verbindung wurde nach JACS (1951), 73,3763-3770, hergestellt, Schmelzpunkt 225°C.
Beispiel 23
Synthese von 2,4-Diamino-5-(2-chloiphenyl)pyrlmidln
Diese Verbindung wurde nach JACS (1951), 73, 3763-3770, hergestellt. Schmelzpunkt 125-128°C. Beispiel 24
Synthese von 2,4-Diamlno-5-(2-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidln
Hergestellt nach Beispiel 22, wobei aber Ethylacetat durch Ethylpropionat ersetzt wurde, Schmelzpunkt 197-1980C.
Beispiel 25
Synthese vnn2,4-Diamlno-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 14 aus 2,4-Dichlorphenylacetrotiitril (Aldrich) hergestellt. Schmelzpunkt 220,5-2210C.
Beispiel 26
Synthese von 6-Benzyloxymethyl-2,4-diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 14 aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril und Ethylbenzyloxyacetat hergestellt, 3,77g, Schmelzpunkt 1710C bis 1720C.
Beispiel 27
2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-amlno-5-(2,4-dichlorphenyl)-pyrimidln
A) Eine Lösung von 55,7g (0,4 Äquivalenten) von S-Methylisothioharnstoffsulfat in 280ml Wasser wurde hergestellt und unter Rühren vorsichtig auf einem Dampfbad erhitzt. Dann ließ man langsam 40g (0,4 mol) N-Methylpiperazin in die Lösung tropfen, während der Kolben mit Stickstoff ausgespült wurde. Die sich entwickelnden Gase wurden in mehreren Portionen einer Lösung von 132g Quecksilberchlorid in 400ml Ethanol aufgefangen, was zur Folge hatte, daß das sich entwickelnde Methylmercaptan
als Methylquecksilberchlorid ausgefällt wurde. Nachdem der Zusatz des N-Methylpiperazins abgeschlossen war, wurde die Reaktion so lange weiter geführt, bis kein Methylquecksilberchlorid mehr ausgefällt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und abgeschreckt, was die Kristallisation von N-Methyl-N'-Amidinopiperazinsulfat bewirkte; es wurden 50,79g aufgefangen.
B) Ein Gemisch aus 76,3g (0,356mol) a-Formyl^-dichlorphenylacetronitril, 63,7g Isoamylalkohol, 0,36g p-Toluolsulfonsäure, 895 ml Toluol und zehn Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rückfluß 20 Stunden lang bei Vorhandensein einer Dean-und-Stark-Fall zur Entfernung des in der Reaktion gebildeten Wassers erhitzt. Dann wurde eine gleiche Portion i-Amylalkohol und einige Tropfen Schwefelsäure zugesetzt, und die Reaktion wurde weitere 20 Stunden erhitzt, bis die theoretische Wassermengo aufgefangen worden war. Die Lösung wurde abgekühlt.
C) Eine Portion von 8,2 g Natrium wurde in 500 ml absolutem Ethanol aufgelöst, und es wurden 50g N-Methyl-N'-amidinopiperazinsulfat zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Es wurde dann der Lösung B zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß behandelt, über Nacht stehengelassen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, welche den größten Teil davon auflöste. Die Lösung wurde dreimal mit Ether extrahiert, gefolgt von der Neutralisierung der wäßrigen Fraktion, die einen Gummi ausfällte, der beim Stehenlassen über Nacht fest wurde; Gewicht 30g. Dieser wurde mit Hilfe von entfärbender Holzkohle wiederholt aus 50% Ethanol kristallisiert. Es war eine sehr langsame Abkühlung erforderlich, damit sich die Kristalle bildeten; Schmelzpunkt 1370C. N
Analyse für C15H17CI2N5:
berechnet: C - 53,27, H - 5,07, N - 20,71
ermittelt: C- 53,58, H - 5,14, N - 20,40.
Beispiel 28
Synthese von 2,4-Diamlno-5-(2,5-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrlmidin
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 14 aus 2,5-Dichlorbenzylalkohol (Lancaster-Synthese, 48,26g) hergestellt und ergab die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 3,85g, Schmelzpunkt 215-217X.
Beispiel 29
Herstellung von 2,4-Diamlno-5-(2,3.5-trlchlorphenyl)-pyrlmldin
Guanidinhydrochlorid (3,20g) wurde einer Lösung von Natriumethoxid (aus 848mg Natrium) in Ethanol (52ml) zugesetzt. Die resultierende weiße Suspension wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang gerührt. Es wurde der Enolether aus Beispiel 3.2 (4,40g) zugesetzt und das resultierende Gemisch 3,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatografie auf Kieselgel, wobei mit CHCI3 bis 3% MeOH-CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Ether verrieben und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute = 2,01 g, Schmelzpunkt 246-2490C.
Beispiel 30
Synthese von 4-Am!no-5-(3-bromphenyl)-6-methyl-2-(4-methylplperazin-1-yl)pyrimldln Einer Lösung von NaOEt (au« 0,9?. t Natrium) in Ethanol (75ml) wurden 3-Bromphenylacetronitril (Aldrich, 7,85g) und Ethylacetat (3,52g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 2 N HCI angesäuert und mit Ether axtrahiert. Die Extrakte wurden zusammengefaßt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, 3,8g, Schmelzpunkt 97-1030C.
Das resultierende Keton (3,7g), Ethylenglykol (5ml) und p-Toluolsulfonsöure (100mg) wurden unter Rückfluß in Toluol (100ml) in eher Dean-und-Stark-Vorrichtung 3,5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, konzentriert und dem Rückstand Wa ,ser zugesetzt. Dar. Produkt wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden zusammengefaßt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, 4,03g, Schmelzpunkt 68-7Ί 0C.
Einer Lösung von NaOEt (aus 0,28g Natrium) in Ethanol (20 ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (2,7 g) zugesetzt.
Nach zehnminütigem Rühren wurde das Ketal (1,41 Gramm) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO2-GeI gereinigt, wobei mit 10% MeOH/CHCIj eluiert wurde, und ergab das gewünschte Produkt, 0,48g, Schmelzpunkt 1-0-122°C.
Beispiel 31 Synthese von 2,4-Dlam!no-5-(1-naphthyl)-6-trifluormethylpyrlm!din
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 14 aus 1-Naphthylacetonitril (Aldrich, 10g) hergestellt und ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,69g, Schmelzpunkt 224-226°C.
Beispiel 32
Herstellung von 2-Amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-4.6-dichlorpyrimldln
1. Ethyl-2,4-dichlorphenylacetat
2,4-Dichlorphenylacetonitril (27,9g, 150mmol) wurde in 2 N NaOH (400ml) suspendiert, und das Gemisch wurde4 Stundenlang unter Rückfluß behandelt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether (2 χ 200ml) extrahiert, auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und der feste Stoff filtriert und getrocknet (22g, 70%).
Das Produkt (20g) wurde in EtOH (300ml) aufgelöst und sorgfältig konzentrierte HjSO4 (5ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen CH2CI2 und Wasser (jeweils 30ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (200 ml) extrahiert, mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, was Ethyl-2,4-dichlorphenylacetat in Form eines Öls ergab (22,2g, 89,5%).
2.D!ethyl-2,4-dlchlorphenylmalonat
Natrium (1,86g, 0,081 M) wurde unter Rühren portionsweise absolutem Ethanol (150ml) zugesetzt. Nachdem sich das gesamte Natrium aufgelöst hatte, wurde tropfenweise eine Lösung von Ethyl-2,4-dlchlorphenylacetat (20g) in Diethylcarbonat (50ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt, bis alles EtOH überdestillierte, Die Zusatzgeschwindigkeit wurde so kontrolliert, daß sie der Destillationsgeschwindigkeit gleich kam. Nach Abschluß des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und weitere 4 Stunden destilliert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (300ml) und EtOAc (300 ml) verteilt, und
die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, was ein gelbes Öl ergab (21 g, 85%).
3.2-Amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-4,6-dlhydroxypyrimldln
Natrium'(4,52g, 0,196M) wurde portionsweise zu Ethanol (150ml) gegeben. Nachdem sich alles Natrium aufgelöst hatte, wurde Guanidinhydrochlorid (12,44g, 0,13IvI) zugesetzt, gefolgt von Diethyl-2,4-dichlorphenylmalonat (20g, 0,0655M). Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rück/idß behandelt, EtOH wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 2 N
NaOH (400ml) und EtOAc (40OmI) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen
angesäuert, und der ausgefällte, feste Stoff wurde filtriert und getrocknet (11 g, 62%).
4.2-Amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-4,6-dichlorpyrimidin
Ein Gemisch aus 2-Amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-4,6-dihydroxyprimidin (10g), Phosphor(V)-oxidchlorid (100ml) und Dimethylanilin (1,5ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde sorgfältig zu zerstoßenem Eis gegeben, und der unlösliche feste Stoff wurde filtriert und mit 2 N HCI, gefolgt von Wasser, gewaschen. Der feste Stoff wurde wieder in Wasser suspendiert, unter Kühlen neutralisiert (0,88 NH4OH) und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der unlösliche feste Stoff wurde filtriert, getrocknet und mit Entspannungssäulenchromatografie gereinigt und ergab die Titelverbindung (2,5g, 22%), Schmelzpunkt 211-2130C.
Mikroanalyse:
berechnet: C-38,83, H- 1,6, N- 13,59
ermittelt: C -38,59, H - 1,53, N - 13,40.
Beispiel 33
Synthese von 2,4Dlamino-6-chlor-5-(2,4-dlchlorphenyl)-pyrlmidin
Ein Gemisch aus 2-Amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-4,6-dichlorpyrimidin (0,5g) (Beispiel 32), EtOH, gesättigt mit Ammoniak (20ml) und Kupferpulver (0,05 g) wurde in einem Autoklaven 18 Stunden lang bei einer Temperatur von 1800C gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft und der Rückstand durch Entspannungssäulenchromatografie gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,12,25%), Schmelzpunkt 2190C.
Mikroanalyse:
berechnet: C-40,82, H-2,55, N·-19,05
ermittelt: C-41,27, H - 2,46, N -18,74.
Beispiel 34
Synthese von 2-Amino-4-chlor-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-methylthiopyrlmidln
Ein Gemisch aus 2-Amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-4,6-dichlorpyrimidin (0,5g) (Beispiel 32),THF(15ml), Methanthiolnatriumsalz (0,113g), Kupferpulver (0,05g) und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (0,1 g) wurde in einem Autoklaven 18 Stunden lang bei 18O0C gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft und der Rückstand durch
Entspannungssäulenchromatografie gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,262 g, 52%), Schmelzpunkt 201— 2020C (wird bei
1960C weich). Mikroanalyse: berechnet: C-41,19,H-2,50,N-13,10 ermittelt: C-41,10,H-2,52, N-12,77.
Beispiel 35 Synthese von 2,4-Diatnino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-methylthiopyrlmidln
Ein Gemisch aus 2-Amino-4-chlor-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-mothylthiopyrimidin (0,5g) (Beispiel 32), mit Ammoniak gesättigtem EtOH (20 ml), Kupferpulver (0,05g) und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (0,01 g) wurde in einem Autoklaven 18 Stunden lang bei einer Temperatur von 180cC gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft und der Rückstand durch Entspannungssäulerichromatografie gereinigt, was die Titelverbindung (0,11 g, 23,5%) ergab, Schmelzpunkt 191-1920C.
Mikroanalyse:
Fürdas0,2-Hydrat
berechnet: C-43,33,H-3,41,N-18,38
ermittelt: C -43,37, H - 3,23, N - 18,33.
Beispiel 36
4-Amlno-5-(3,5-dichlorphenyl)-6-methyl-2-(4-methylplperazln-1-yl)pyrimIdin
a. 3,5-Dichlorphenylacetonitril
Ein Gemisch aus 3,5-Dichlorbenzylalkohol (Aldrich, 25g), Thionylchlorid (100ml) und DMF (0,5ml) wurde gerührt und 4 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuurr konzentriert, der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, mit gesättigtem, wäßrigem NaHCO3 und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, was 3,5-Dichlorbenzylchlorid als hellen, gelben, festen Stoff ergab, der ohne weiteres Reinigen verwendet wurde, 28 g, Schmelzpunkt
Einer kräftig gerührten Lösung von 3,5-Dichlorbenzylchlorid (28g) in Dichlormethan (150 ml) wurde ein Gemisch aus KCN (27,5g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,38g) in Wasser (110ml) zugesetzt. Nach einem 22stündigen Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und
-19- 292 250 im Vakuum konzentriert, so daß ein Öl zurückblieb. Filtrieren mit Toluol durch Siliciumdioxid, gefolgt von Konzentration und anschließendem Verreiben mi'. Hexan?ergab das gewünschte Produkt als einer, ι jrblosen, festen Stoff, 15,8g, Schmelzpunkt 31-320C.
b. 4-Amlno-5-(3,5-d[chlorphenyl)-e-methyl-2-(4-methvlplperazln-1-yl)pvrimldin Einer gerührten Lösung von NaOEt (aus 0,69g Natrium) in Ethanol (25ml) unter Rückfluß wurde über eine Zeitspanne von 5 Minuten ein Gemisch aus S.ö-Dichlorphenylacetonitril (9,3g) und Ethylacetat (3,3g) in trockenem Dimethoxyethan (10ml) zugesetzt. Nach vierstündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Eis gekühlt, mit Essigsäure angesäuert, in kaltes
Wasser gegossen und mit Dichlormelhan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und konzentriert
und ergaben ein Öl. Verreiben mit Hexan ergab 2-(3,5-Dichlorphenyl)-3-oxobutyronitr il als einen farblosen, festen Stoff (4,15g). Einer Lösung des Acylacetonitrils (4,1 g) in Ether (100ml) wurde portionsweise ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Ether zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und ergab den Enolether.
Einer gerührten Lösung von NaOEt (aus 0,72g Natrium) in Ethanol (25ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (7,29g) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung des obengenannten Enolethers in Ethanol (25 ml) zugesetzt und dann 4,5 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mit 2 N NaOH (50 ml) geschüttelt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und chromatografie^ (Siliciumdioxid; 1:9 MeOHXHCI3), was das gewünschte Produkt als einen farblosen, festen Stoff ergab, 1,6g, Schmelzpunkt 164-1660C.
Beispiel 37
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,5-dichlorphenyl)-6-methylpyriniidln
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 6 aus 2,5-Dichlorbenzylalkohol hergestellt (Lancaster-Synthese). Schmelzpunkt 226-2280C. Dünnschichtchromatografie (SiO2:CHCI3/MeOH, 9:1) Rf = 0,24.
Beispiel 38
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidln Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 4 aus 3,4-Dichlorphenylacetonitril (Aldrich) hergestellt, Schmelzpunkt 252-254,5"C. Dünnschichtchromatografie (SiO2; Methanol/Chloroform 1:9) Rf = 0,38.
Beispiel 39 Herstellung von 2,4-ΟΙαΐη1ηο-5-(2,3-αϊ(:ηΙοφΠβηγΙ·4-ηΙηορΙιοηγΙ)ργππιΙαΙη
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 5 aus 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrimidin (Beispiel 21) hergestellt. Die Reaktion ergab ein Gemisch aus 4-Nitro- und 5-Nitroderivaten, aus denen die Titelverbindung durch Säulenchromatografie (SiO2, EtOAc) abgetrennt wurde, Schmelzpunkt 237-239°C. Auf diese Weise wurde auch 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlor-5-nitrophenyl)pyrimidin abgetrennt, Schmelzpunkt 264-266°C.
Beispiel 40
Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-(dlethoxymethyl)pyrlmldin Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung 2,4-Llamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-(diethoxymethyl)-pyrimidin (Beispiel 18.1) aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril hergestellt. Schmelzpunkt 2250C.
Beispiel 41
Herstellung von 2,4-Diamlno-5-(3,5-dichlorphenyl)-6-methylpyrlmldln
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 6 aus 3,5'Dichlorphenylacetonitril (Aldrich) hergestellt, Schmelzpunkt 242-244"C.
Beispiel 42 Herstellung von 2,4-Diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin-N-oxld
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 14 durch Reaktion mit MCPBA in CHCI3 bei Zimmertemperatur hergestellt. Schmelzpunkt 275-278°C.
Beispiel 43
Herstellung von 2,4-Diarnino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trlbrommethylpyrlmidin Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 15 durch Reaktion mit einem Überschuß an Brom und Natriumacetat in Essigsäure unter Rückfluß hergestellt. Die Titelverbindung wurde aus einem Gemisch mit der Verbindung in Beispiel 75 durch Säulenchromatografie abgetrennt. Schmelzpunkt 21O0C (Zersetzung).
Beispiel 44
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrlmldln Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2 aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril, Schmelzpunkt 183-185°C, hergestellt. Einzelfleck bei Dünnschichtchromatografie.
Beispiel 45
Herstellung von 2,4-Diarnino-5-(2,6-dichlorphenyl)-6-methylpyrimidin
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 6 aus 2,6-Dichlorphenylacetonitril (Aldrich) hergestellt. Schmelzpunkt Beispiel 46 Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(2,4-dlcVilorphenyl)pyrlmldIn-e-carboxaldahyd
Diese Verbindung wurde au9 der Verbindung in Beispiel 40 auf analoge Welse wie die Verbindung in Beispiel 18.2 hergestellt. Schmelzpunkt > 35O0C.
Beispiel 47 Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(2,3-dlchlor-4-nltrophenvl)-6-metKvlpvrlmldln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 15 auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 39 hergestellt.
Schmelzpunkt 2650C. Durch diese Reaktion wurde auch 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlor-5-nltrophenyl)-6-methylpyrimidin gewonnen.
Beispiel 48 Herstellung von 2,4-Dlamino-5-(2,4-dlchlorphenyl)-6-hydroxylmlnomethylpyrlmldln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 46 durch Reaktion mit Hydroxy laminhydrochlorid in Ethanol bergest Mt, Schmelzpunkt 260-2650C. Beispiel 49 Herstellung von 2,4-Diamlno-5-(2,4-dlchlorphenyl)-6-hydroxymethylpyrlmidln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 46 auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 18.3 hergestellt. Schmelzpunkt 169-171X. Beispiel 50 Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,4-trichlorphenyl)-6-methylpyrimidin Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 47 durch Reduktion auf das Amin (PtO2, H2, AcOH), Bildung des Diazoniumsalzes (NaNO2, H2SO4) und dessen Reaktion mit CuCI (wie in Beispiel 57) hergestellt. Sublimiert bei 275°C. Homogen
bei Dünnschichtchromatografie (Methanol/Chloroform 1:9) Rf = 0,36.
Beispiel 51
i',4-Diamino-5-(2,6-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimldin
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 2 aus 2,6-Dichlorphenylacetonitril (Aldrich)
hergestellt. Schmelzpunkt 204-2070C.
Beispiel 52 Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trichlormethylpyrlmldln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 6 durch Reaktion mit NCS in AcOH bei 1000C (AIBN als Katalysator)
hergestellt. Schmelzpunkt 226-227°C.
Beispiel 53 2,4-Dlamlno-5-(2,4-dlchlorphenyl)-6-fluormethylpyrlmldln
2,4-Diamino-6-benzyloxymethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin (Beispiel 26) (6,5g) wurde in einer 47%igen Lösung von
Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (75ml) aufgelöst, und das Gemisch wurde bei 100°C 6 Stunden lang gerührt und erhitzt.
Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Dihydrobromidsalz abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, 6g.
Einer gerührten Lösung des Dihydrobromidsalzes (0,43g) in Dimethylsulfoxid (4 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (0,84 g) in Wasser (10 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, 0,26g, Schmelzpunkt 27O0C (Zersetzung).
2.2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-f!uormethylpyrimidinEiner Lösung von 2,4-Diamino-6-brommethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin (1,04g) in Tetramethylensulfon (4,5ml) wurde Caesiumfluorid (1 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 4 Stunden lang bei 100"C gehalten, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatografie^ (Siliciumdioxid; 19:1:0,1, Dichlormethan:Methanol:Triethylamin) und ergab die Titelverbindung, die aus Ethanol rekristallisiert wurde, 0,19g, Schmelzpunkt 21O-211°C.
Beispiel 54 Herstellung von 2,4-Diamino-5-[2-chlor-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl]-6-rnethylpyrimidin
1.2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-methylpyrimidin Einer Lösung von 2,4-Diamino-'5-(2-chlorphenyl)-6-methylpyrimidin (11,84g) (Beispiel 22) in konzentrierter H2SO4 (100 ml) wurde Kaliumnitrat (5,1 g) zugesetzt. Nach neunzigminütigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit 10 N NaOH basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, zusammengefaßt, getrocknet (MgSO4) undeingedampft, 13,9g, Schmelzpunkt 236-24O0C.
2.2,4-Diamino-5-(5-amino-2-chlorphenyl)-6-methylpyrimidinEine Lösung von 2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-methylpyrimidin (13,9g) in Essigsäure (500ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von PtO2 (0,28g) reduziert. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, zusammengefaßt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Chromatografie auf SiO2-GeI, wobei mit CHCI3 bis 40% MeOH/CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, 6g, Schmelzpunkt 117-1?10C.
-21- 292 250 3.2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-N,N-dimethylsulfamoylphenyl)-6-methylpyrimidln 2,4-D'.dmino-5-(5-amino-2-chlorphenyl)-6-methylpyrimidin (0,25g) wurde in Wasser (0,8ml) und konzentrierter HCI (0,5ml) aufgelost. Der gekühlten Lösung (unter 10°C) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (0,07 g) in Wasser (0,5ml) zugesetzt. Nachdem die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde sie auf 5°C abgekühlt. Kupfer(!l)-chlorid (0,05g) und 5,14 M SO2 in Essigsäure (0,97 ml) wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde bei 5°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und ergab das Sulfurylchlorid, 0,23g
Das Sulfonylchlorid (0,16g) wurde in THF (2ml) aufgelöst, wäßriges Dimethylamin (2ml) wurde zugesetzt. Nachdem die Lösung über Nacht gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, zusammengefaßt, getrocknet (MgSOJ und eingedampft. Chromatografie auf SiOj-GeI, wobei mit 2% MeOH/CHCI3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, 0,047 g, Schmelzpunkt 283-285T.
Beispiel 55
Herstellung von 2,4-Dlamlno-(3,5-dlchlorphenyl)-6-methoxymethylpyrlmldln
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 2 aus S.S-Dichlorphenylacetonitril hergestellt.
Schmelzpunkt 228-230°C.
Beispiel 56
Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(2,3-d!chlorphenyl)-6-hydroxypyrlmiain
1. Ethyl-2-cyan-2-(2,3-dlchlorphenyl)acetat
Natrium (1,2 g) wurde unter Rühren portionsweise zu Ethanol (50 ml) gegeben. Nachdem sich d js Natrium aufgelöst hatte, wurde
tropfenweise eine Lösung von 2,4-Dichlorphenylacetonitril (9,4g) in Diethylcarbonat (25ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt, bis das EtOH überdestillierte. Die Zusatzgeschwindigkeit wurde so kontrolliert, daß sie gleich der Destillationsgeschwindigkeit war. Nach Abschluß des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und weitere 4 Stunden destilliert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und EtOAc (jeweils 300ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Entspannungssäulenchromatografie gereinigt und ergab die Titelverbindung (5g, 39%).
2.2,4-Diarnino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-hydroxypyrimidln
Natrium 61,2 g, 0,052 mol) wurde portionsweise unter Rühren zu absolutem Ethanol (50 ml) gegeben. Nachdem sich das Natrium aufgelöst hau"?, wurde Guanidinhydrochlorid (3,69g, 0,039 mol) zugesetzt, gefolgt von Ethyl-2-cyan-2-(2,3-dichlorphenyl)acetat (5g, 0,019SmOlL1OaS Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß behandelt, EtOH wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit 2 N NaOH extrahiert, unr1 der Extrakt wurde unter Kühlen mit 2 N HCI neutralisiert. Der ausgefällte feste Stoff wurde filtriert und getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,22g), Schmelzpunkt 2750C (Zersetzung).
Mikroanalyse:
FürO,25-Hydrat
berechnet: C-43,56, H-3,09, N- 20,33
ermittelt: C-43,76, H-3,09, H-20,03.
Beispiel 57
Synthese von 2,4-Diamlno-5-(2,4,5-tr!chlorphenyl)-6-methylpyrimldln
a. Herstellung von 2-(2,4-D!chlorphenyl)-3-oxobutyronltrll
Eine Lösung von 2,4-Dichlorphenylacetronitril (30,00g 161 mmol) (Aldrich) in trockenem Ethylacetat (36ml) wurde tropfenweise einer ethanolischen Lösung von Natriumethoxid zugesetzt, die in situ aus Natriummetall (4,90g, 213mmol) und trockenem Ethanol (60ml) hergestellt worden war. Dieses Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß behandelt, bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und das Ethanol verdampft. Der gewonnene gelbe, feste Stoff wurde in Wasser aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgeschreckt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde mit Ether extrahiert und ergab 23,31 g eines weißen, festen Stoffs.
b. Herstellung von 2,4-Dlamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-methylpyrimidin
Eine Lösung von rohem 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-oxybutyronitril (23,34g) in trockenem Toluol (400ml) wurde mit Ethylenglykol (280 ml) und p-Toluolsuifonsäure (8,00 g, 42 mmol) 4 Stunden lang einer Rückflußbehandlung unter Verwendung einer Deanund-Stark-Falle unterzogen. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, so daß ein fester Stoff zurückblieb (24,0g).
Fein gemahlenes Guanidinhydrochlorid (19,1 g, 200 mmol) wurde einer ethanolischen Lösung von Natriumethoxid zugesetzt, die In situ aus Natriummetall (5,0g, 218mmol) in trockenem Ethanol (500ml) hergestellt worden war. Eine Lösung des Ketals (25,0g, 92 mmol) in trockenem Ethanol (10ml) wurde der Guanidinlösung zugesetzt. Dieses Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß behandelt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Ethanol wurde verdampft und das Rohprodukt aus heißem Aceton rekristallisiert, wv.s 17,23g des Produktes ergab, Schmelzpunkt 222-222,50C.
c. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlor-5-nltrophenyl)-6-methylpyrimidin
Fein gemahlenes Kaliumnitrat (6,5g, 64mmol) wurde einer Lösung von 2,4-Dumino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-methylpyrimldin (17,23g, (4 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (150ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 90 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu Natriumhydrogencarbonat und Eis gegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das Ethylacetat entfernt war, erhielt man einen gelben, festen Stoff (30,86g). Ein Teil dieses Rohproduktes (7,0g) wurde durch eine Entspannungschromatografiesäule mit Siliciumdioxid geführt und mit Ethylacetat eluiert. was das reine Produkt ergab (4,81 g).
-22- 292 250 d. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(5-amlno-2,4-dlchlorphenyl)-6-niethylpyrlmldin 2,4-Dian-iino-5-(2,4-dichlor-5-nilropUenvH-6-methylpyrimldin (4,80g, 15 mmol) wurde in Eisessig (18 ml) aufgelöst. Diese Lösung und 10 mg Adam's-Katalysator wurden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Essigsäure wurde verdampft. Die farblose Flüssigkeit, die man erhielt, wurde in Ethylacetat aufgelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Ethylacetats erhielt man einen weißen, festen Stoff (2,64g, 9mmol).
θ. Herstellung von 2,4-DIamlno-5-(2,4,5-trlchlorphenyl)-6-methylpyrlmidln
2,4-Diamino-5-(5-amino-2.4-dichlorphenyl)-6-methylpyrimidin (1,95g, 7mmol) wurde in einem Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (3,6ml) und Wasser (6ml) aufgelöst. Die Temperatur wurde auf 1O0C gesenkt. Eine abgeschreckte, wäßrige Lösung (3,6 ml) von Natriumnitrit (0,50g, 7mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 10°C gehalten wurde. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann abgeschreckt, bevor es tropfenweise einer kalten Lösung von Kupfer(l)-chlorid (1,7g, 17 mmol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsüuie (50ml) zugesetzt wurde. Ein grauer, fester Stoff wurde ausgefällt, der abfiltriert und getrocknet wurde. Dieses Rohprodukt (2,3Oq) wurde in Ethylacetat aufgelöst und zweimal mit Ammoniumhydroxidlösung und einmal mit Sole gewaschen. Nachdom das Ethylacetat verdampft war, erhielt man einen grauweißen, festen Stoff (2,04g). Nach der Rekristallisation aus 10% Methanol in Chloroform erhielt man das reine Produkt (0,55g, 2mmol), Schmelzpunkt 2620C (Zersetzung).
Beispiel 58 Synthese von 4-Amino-2-(ethylamlno)-5-(2,3,5-trloh!orphenyl)-pyrlmldln
Einer Lösung von NaOEt (aus 0,1 g Natrium) In Ethanol (10ml) wurde Ethylguanidinsulfat (1 g) (Aldrich) zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren wurde der Enolether (Beispiel 3.2), (0,486g) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und filtrierte es dann. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO2-GeI gereinigt, mit CHCI3 eluiert und ergab das gewünschte
Produkt, 0,11 g, Schmelzpunkt 149°C bis 152°C. Beispiel 59
2,4-Dlaminu-5-(2,4-dichlorph6nyl)-6-cyanmethylpyrlmidin
Diese Verbindung wurde aus 2,4-Diamino-5 ?,4-dichlorphenyl)-6-bromethylpyrimidin (Beispiel 53) durch Reaktion mit Natriumcyanid in DMF bei ZimmertemperaU." hergestellt, Schmelzpunkt 249°C-2510C.
Beispiel 60
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-d!methylamlnomethylpyrimldin
Diese Verbindung wurde aus 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-brommethylpyrimidin (Beispiel 63) durch Reaktion mit Dimethylamin in Ethanol bei Zimmertemperatur hergestellt, Schmelzpunkt 170°C-172°C.
Beispiel 61
2,4-Diamlno-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-cyanpyrimidln
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 48 durch Reaktion mit Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin hergestellt, Schmelzpunkt 2490C.
Beispiel 62
2,4-Diamino-5-(2-chlor-4-fluorphonyl)-6-methylpyrimid!n
Dieso Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 15 aus 2-Chlor-4-fluorphenylacetonitril hergestellt, die wiederum aus 2-Chlor-4-fluortoluol (Aldrich) hergestellt wurde, Schmelzpunkt 2380C.
Beispiel 63
2,4-Diar.iino-5-(3.4-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrlmIdin
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 2 aus S^-Dichlorphenylacetonitril (Aldrich)
hergestellt, Schmelzpunkt 204°C-206°C.
Beispiel 64
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-ethylpyrimldiri
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 15 aus Ethylpropionat hergestellt,
Schmelzpunkt 228°C-230°C.
Beispiel 65
2,4-Diamino-5-(2,4-difluorphenyl)-6-methylpyrimidln
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 6 aus 2,4-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) hergestellt, Schmelzpunkt 291 °C-296°C.
Beispiel 66
2,4-Diamino-5-(2-naphthyl)-6-methylpyrimidln
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 6 aus 2-Naphthylacetonitril (Aldrich) hergestellt, Schmelzpunkt 221 °C-222°C.
Beispiel 67
2,4-Diamino-5-(1-naphthyl)-6-methylpyrimIdin
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 6 aus 1-Naphthylacetonitril (Aldrich) hergestellt, Schmelzpunkt 224OC-225°C.
Beispiel 68
2-Hydroxy-4-am!no-5-(2,3-dichlorphbnyl)pyrlmidln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 21 durch Reaktion mit Natriumnitrit in 1N HjSO4 unter Rückfluß hergestellt, was ein Gemisch aus der Titelverbindung und der Verbindung in Beispiel 21 B. d ergab. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatografie abgetrennt, Schmelzpunkt 330"0-3340C.
Beispiel 69
2-Amlno-4-ethoxy-5-(2,4-dlchlorphenyl)-6-methylthlopyrlmldln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 32.4 durch Reaktion mit Methanthiolnatriumsalz in Ethanol hergestellt.
Schmelzpunkt 123°C-124 0C.
Beispiel 70
2,4-Diarr.lno-5-(2,3,5-tr!chlorphenyl)-6-hydroxymethylpyrimidin Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 2 durch Reaktion mit Trimethylsilyliodid in Sulfolan bei 80°C hergestellt, Schmelzpunkt 101°C-1050C.
Beispiel 71 '-
2,4-Dianiino-5-(2,3,5-trIchlorphenyl)-6-fluormethylpyrlmldin Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 18 aus 2,4-Diamino-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-hydroxymethylpyrimidin hergestellt, Schmelzpunkt 215°C-217°C.
Beispiel 72
2,4-Dlamlnc 5-(2,4-dlchlorphenyl)-e-carbamoylpyrlmldin
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 61 durch Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure bei
Zimmertemperatur hergestellt, Schmelzpunkt 298°C-299°C.
Beispiel 73
2,4-Dlamlno-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrlmldln-6-carbonsäure Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 46 durch Reaktion mit Kaliumpermanganat hergestellt,
Schmelzpunkt 227°C. Beispiel 74
Ethyl-2,4-diamlno-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrlmldln-6-carboxylat Die Verbindung wurde auster Verbindung in Beispiel 73 durch Rückflußbehandlung in Ethanol in Gegenwart von konzentrierter
Schwefelsäure hergestellt.Schmelzpunkt 177,5°C. Beispiel 75
2,4-Dlamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-dibrommethylpyrimidln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 15 durch Reaktion mit 2 Äquivalenten NBS in CCI4 und AIBN als Initiator hergestellt. Die Titelverbindung wurde aus einem Gemisch mit der Verbindung in Beispiel 43 durch Säulenchromatografie getrennt. Schmelzpunkt 27O°C (Zersetzung).
Beisiel 76 2-Dirnethylamino-4-amino-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrlmidIn Diese Verbindung wurde in analoger Weise wie die Verbindung in Beispiel 10 aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril (Aldrich) hergestellt. Schmelzpunkt 1510C.
Beispiel 77
2-Dimethylamino-4-amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-6methylpyrlmldln Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 13 aus 3,4-Dichlorphenylacotonitril hergestellt.
Beispiel 78 2-N-Piperidyl-4-amIno-5-(2,4-dichlorphonyl)pyrimidin Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 76 aus 1-Piperidincarboxamidinsulfat (Bader) hergestellt. Schmelzpunkt 1690C.
Beispiel 79
2-Methylnmlno-4-amino-5-(2,3,5-trichlorphonyl)pyriiTildin Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 58 aus 1-Methylguanidinhydrochlorid (Aldrich) hergestellt, Schmelzpunkt 155°C-157°C.
Beispiel 80
2,4-Diarnino-5-(2-chlor-5-bromphenyl)-6-methylpyrimidin Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung in Beispiel 54 durch Reaktion des Diazoniumsalzes mit Kupfer(l)-bromid hergestellt. Schmelzpunkt 212°C-216°C.
Beispiel 81
2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-iodphenyl)-6-methylpyrimidin Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung in Beispiell 54 durch Reaktion des Diazoniumsalzes mit Kaliumiodid hergestellt. Schmelzpunkt 232°C-234°C.
Beispiel 82
2,4-Diamino-5-(2-chlor 5-cyanphenyl)-6-methylpyrlmldln Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung in Beispiel 54 durch Reaktion des Oiazoriiumsalzes mit Kupfer(l)-cyanid hergestellt, Schmelzpunkt 239°C-2410C.
Beispiel 83 2,4-Dlamlno-5-(2-chlor-5-fluorphenyl)-6-methylpyrlmldin Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung in Beispiel 54 durch Diazoniumtetrafluorboratsalz hergestellt. Schmelzpunkt 195°C-197°C.
Beispiel 84
2,4-Diainlno-5-(2-chlor-5-methylthlophenyl)-6-methylpyrlmldln Diese Verbindung wurde auf ähnliche V'eise wie die Verbindung in Beispiel 54 durch Reaktion des Diazoniumsalzes mit Methanthil in Gegenwart von Kupferpulver hergestellt, Schmelzpunkt 194°C-198°C.
Beispiel 85
2-Amlno-4,6-di(mothylthio)-5-(2,4-dlchlorphenyl)pyrimidln ν
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 32.4 durch Reaktion mit Methanthiolnatriumsalz in Methanol in
Gegenwart von Tris|2-(2-methoxyethoxy)ethyllamin und Kupferpulver hergestellt, Schmelzpunkt 164°C-165°C.
Beispiel 86
2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-methansulfonylamlnophenyl)-6-methylpyrimidin Diese Verbindung wurde aus 2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-aminophsnyl)-6-methylpyrimidin aus dem Beisipel 54 durch Reaktion mit
Melhansulfonylchlorid in Pyridin hergestellt. Schmelzpunkt 234°C-240°C. Beispiel 87
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-1-methy!pyrimldinIumiod!d Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 21 und Methyliodid hergestellt, Schmelzpunkt 280°C-284°C.
Beisplel88 2-Amino-4-methylamlno-5-(2,3-dlchlorphonyl)pyrlmldln Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 21 B.g durch Reaktion mit Methylamin in Ethanol hergestellt, Schmelzpunkt 233°C-237°C.
Beispiel 89
2-Amino-4-dimethylamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrlmldinhydrochlorid Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 21B. g. durch Reaktion mit Dimethylamin irr Ethanol und anschließende Umwandlung in das Hydrochloridsalz hergestellt, Schmelzpunkt 295°C-300°C.
Beispiel 90 2-Amlno-4-chlor-5-(2,4-dlchlorphenyl)pyrlmidln Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 21 B.f aus 5-(2,4-Dichlorphenyl)isocytosin hergestellt, Schmelzpunkt 215°C-2160C.
Beispiel 91
2-Amino-4-methylamlno-5-(2,4-dlchlorphenyl)pyrlm!dln
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 90 durch Reaktion mit Methylamin in Ethanol hergestellt. Schmelzpunkt
189°C-190°C.
Beispiel 92
2-Amino-4-dimethylamino-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidlnhydrochlorid Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 90 durch Reaktion mit Dimethylamin in Ethanol und anschließende
Umwandlung in das Hydrochloridsalz hergestellt. Schmelzpunkt 29VC-301 "C. Beispiel 93
2-Amino-4-piperidin-5-(2,4-dichlornhenyl)pyrimidinhydrochlorid Diese Verbindung wurde aus der Verbindung in Beispiel 90 durch Reaktion mit Piperidin in Ethanol und anschließende Umwandlung in das Hydrochloridsalz hergestellt. Schmelzpunkt 303°C (Zersetzung).
Unter den Verbindungen der Formel (I) werden die Pyrimidine der vorstehend genannten Beispiele 1,2,3,4,14 und 16 sowie deren Salze (insbesondere deren pharmazeutisch akzeptable Salze) bevorzugt; diose Basen haben folgende zweidimensionale Struktur:
Beispiel 1
N-Me
Beispiel 2
MeO
Cl
<s 1' NH,
SC1 '
Cl '
Beispiel 3 Beispiel 4
Cl
Beispiel 14 (Jl Beispiel 16
MeO_
Cl
Tabelle der 'H-NMR-Daten (δ) Bsp. Nr. Lösungsmittel
Zuweisung
CDCI3
OMSO-dg
DMSO-de
4 DMSO-de
5 DMSO-dj
6 DMSO-d6
7 CDCI3
8 CDCI3
9 DMSO-d6
10 DMSO-de
11 CDCI3
12 DMSO-de
13 CDCI3
14 DMSO-d6
15 DMSO-de
16 DMSO-Cl6
17 DMSO-de
18 DMSO-de
19 DMSO-de
20 DMSO-de
21 DMSO-de
25 DMSO-d6
26 DMSO-d6
28 DMSO-d6
29 DMSO-C.1.,
30 CDCI3
32 CDCI3
33 DMSO-d6
34 CDCI3
35 CDCI3
DMSO-d6
56 DMSO-de
57 DMSO-d6
58 DMSO-de
7,56 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 4,65 bis 4,50 (br. s, 2 H), 3,88 (t, 4 H), 2,5 (t, 4 H), 2,36 (s, 3 H) 3,06(s.3H,-CMe),3,8(d, 1 H, J 12,5Hz,-CH2OMe),3,9(d. 1 H. J 12,5Hz,-CH2OMe), 5,98 (br. s, 2 H,-NH2), 6,1 (br. s, 2 H1-NH2), 7,32 (d, 1 H, J 2,5 Hz, 6'-H), 7,78(d,1H,J2,5Hz,4'-H)
7,8 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,33-6,23 (brs, 2 H), 3,68 (t, 4 H), 2,32 (t, 4 H), 2.2(8,3H)
6,40 (s, 2 H), 6,55 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,80 (s, I H)
8.6 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,4-6,3 (br. S, 2 H), 6,25-6,15 (br. s, 2 H)
1,70 (s, 3 H), 5,75 (s, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H) 7,55 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 4,75 bis 4,58 (br. s, 2 H), 3,9-3,7 (m, 8 H) 7,55(d,1H),7,18(d,1H),4,56-4,50(br.s,2H),3,2(s,6H) 7,79 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,47-6,27 (br. s, 2 H), 3,72 bis 3,57 (m, 8H) 7,78 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 3,08 (s, 6 H) 7,51 (d, 1H),7,17 (d, 1 H),4,40-4,22(br.s,2H),3,82(t,4H),2,48(t,4H),2,34(s,3H), 2,0 (S, 3H)
8,28 (s, 1 H), 6,18-6,04 (br. d, 4 H), 2,1 (s, 3 H)
7.51 (d,1 H), 7,18 (d,1 H), 4,36-4,22 (br.s,2H),3,16(s,6H),2,0(s,3H) 6,10 (s, 2 H), 6,45 (s, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,55 (d, 1 H) 1,70(s,3H),5,60(s,2H),5,80(s,2H),7,15(d,1H),7,30(t,1H),7,55(d,1H)
3.04 (s, 3H1-OMe), 3,76 (d, 1 H, J 12 Hz, -CH2-OMe), 3,85 (d, 1 H, J12 Hz, -OCH2OMe),
5.84 (br.s, 2 H,-NH2), 6,05 (br.s, 2 H,-NH2), 7,22 (dd, 1H, J 7,5,1,5Hz, 6'-H), " 7,38 (dd, 1H, J 7,5 Hz, 5'-H), 7,6 (dd, 1 H, J 7,5,1,5 Hz, 4'-H) 7,3-8,0 (m, 8 H), 6,0-6,1 (br. s, 2 H), 5,2-5,4 (br. s, 2 H) 4,75(2xdd,2H,J47,15Hz,-CH2F),5,95(br.s,2H,-NH2),6,15(br.s,2H,-NH2), 7,25 (dd, 1 H, J 7,5,1,0Hz), 7,39 (dd, 1 H, J 7,5 Hz), 7,64 (dd, 1 H, J 7,5,1,0Hz) 4,43 (d, 1 H, J11 Hz), 4,53 (d, 1 H1J11 Hz), 5,95 (br. s, 2 H), 6,12 (br. s, 2 H), 6,7 (m, 2 H),
6.85 (dd, 1H, J 7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4 H), 7,55 (dd, 1H, J 7,1 Hz).
4,4(d, 1 H, J 12Hz,-CH2OPh), 4,52 (d,1 H, J 12Hz,-CH2OPh), 5,92 (br.s,2H,-NH2), 6,12 (br. s, 2 H, -NH2), 6,69 (dd, 1H, J 7,5,1,0 Hz, 6'-H), 6,85 (dd, 1H, J 7,5 Hz, 5'-H), 7,10-7,35 (m, 5H1-OPh), 7,55 (dd, 1H, J 7,5,1,0Hz, 4'-H) 7,52(s,1H),7,15-7,75(m,3H),6,02(br.s,4H,2 X -NH2)
6.07 (s, 2 H), 6,25 (s, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H)
3,88 (d, 1H, J11 Hz), 4,0 (d, 1H, J11 Hz), 4,3 (s, 2 H), 5,9 (br. s, 2 H), 6,1 (br. s, 2 H), 7,05-7,2 (m, 2 H), 7,2 bis 7,35 (m, 4 H), 7,4 (dd, 1 H, J 8,2,5 Hz), 7,62 (d, 1 H, J 2,5 Hz) 6,25 (s, 2 H), 6,50 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H) 5,85 (s, 2 H). 6,1 (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,7 (s 1 H) 7,53-7,12 (m, 4 H), 4,48-4,30 (br. s, 2 H), 3,81 (t, 4 H), 2,46 (t, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H)
7,38 (d, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 8,2 (br. S, 2 H) 7,7 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,45 (br. s, 2 H!, 6,2 (br. s, 2 H)
7.5 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 5,25 (br. s, 2 H), 2,44 (s, 3 H)
7.52 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 5,08 (br. s, 2 H), 4,66 (br. s, 2 H), 2,42 (s, 3H)
1,9(s,3H,6-CH3),2,2(s,3H,N-Me),2,25-2,40(m,4H, -
3,55 bis 3,75 (m, 4 H, -]
5,85(2H,br.s,-NH2),
7,2 (d, 2 H, 1 J,1 Hz, 2',6'-H), 7,52 (dd, 1 H, J 1,5Hz, 4'-H) 7,58 (dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,35 (d, I H), 7,24 (br. s, 1 H), 3,35 (br. s, 2 H), 3,96 (br. s, 2 H) 1,8 (s, 3 H), 5,8 (s, 2 H), 5,95 (s, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H) 7,78 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,60-6,47 (br.t, 1 H), 6,25 bis 6,03 (br. s, 2 H), 3,25(q,2H),1,1(t,3H)
In der vorstehenden Tabelle wurden die Signale folgendermaßen abgekürzt: S = Singulelt.d = Dublett.dd = DubleUvonDublaUs.t = Triplett, q = Quadruple«, m = Multiple«,br.β = breites SinguloH. br.t = breitesTriplett.
Pharmakologlsche Aktivität
Unterbindung der Glutamatfrelsetzung und Unterblndung der Rattenleber-DHFR Verbindungen der Formel (I) wurden auf ihre Wirkung auf durch Veratrin hervorgerufene Freisetzung von Glutamat aus Rattengehirnschnitten nach dem Protokoll untersucht, das in Epilepsia 27(51:490—497,1986, beschrieben wurde. Das Protokoll zum Testen auf Unterbindung der DHFR-Aktivität war die Modifikation des Protokolls, das in Biochemical Pharmacology, Bd. 20, S.561-574,1971, beschrieben wird.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 gegeben, wobei IC60 die Konzentration der Verbindung angibt, die eine 50%ige Unterbindung von (a) durch Veratrin hervorgerufener Freisetzung von Glutamat und (b) der DHFR-Enzymaktivität hervorruft.
Tabelle 1 Verbindung IC60 (μΜ) IC60(MM)
aus Beispiel Glutamatfreisetzung Rattenleber-DHFR
Nr. (P95-Grenzen) (P95-Gre/izen)
1 1,18(0,50-2,60) > 100
2 0,56(0,23-1,37) 33(27,00-40,00)
3 2,15(0,90-5,10) > 100
4 0,33(0,196-0,566) > 30 < 100
5 3,50(1,10-10,40) ca. 100
6 0,70(0,40-1,50) 0,51 (0,36-0,73)
7 < 10,00 > 10,0
8 < 10,00 >10,0
9 < 10,00 > 100,00
10 < 10,00 > 100,00
11 4,80(2,30-10,2) > 100,00
12 < 10,00 > 100,00
13 < 10 > 100,00
14 3,1 (2,1-4,6) > 100,00
15 2,7(1,0-7,2) 8,7(5,2-14,7)
16 3,2(1,7-6,1) > 100
17 2,4(1,00-5,80) 4,9(3,90-6,20)
18 < 10,00 ca. 100
19 2,6(0,80-8,50) > 100,00
20 4,2(1,20-15,30) 17,50(9,80-31,40)
21 11,5(4,80-27,60) 16,01(12,05-21,282)
22 2,80(0,80-9,80) 23,800(9,00-61,00)
23 8,70(2,60-29,10) 20,940(9,00-61,00)
24 2,10(0,90-4,80) 15,10(11,00-20,70)
25 4,10(1,10-15,50) > 100,00
26 ca. 3,00 ca. 10,00
27 ca. 10,00 > 100,00
28 4,6(1,60-13,30) 46,10(14,30-148,90)
29 1,57(0,94-2,62) 0,53(0,348-0,812)
Toxikologisches Beispiel
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde an Gruppen von sechs männlichen und sechs weiblichen Wistar-Ratten einmal täglich intravenös mit Dosiswerten bis zu 15 mg/kg/Tag verabreicht. Die Dosis ohne beobachtete Wirkung betrug 2,5 mg/kg/Tag. Die Verbindung aus Beispiel 2 wurde sowohl an Ratten als auch an Hunden getestet. Bei Ratten betrug die Dosis ohne beobachtete Wirkung 2,5 mg/kg/Tag, bei Hunden betrug die Dosis ohne beobachtete Wirkung 14 mg/kg/Tag.
Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Tablette: 150 mg)
A: Bestandteil 200 mg)
Verbindung aus Beispiel 1 50mg)
Lactose 4mg)
Maisstärke 4mg)
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
) = Inhalt je Tablette
Die Droge wurde mit Lactose und Stärke gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das resultierende Granulat wurde getrocknet, gemischt mh Magnesiumstearat und gepreßt, um Tabletten herzustellen.
B: Injektion
Das Salz der Verbindung der Formel I wurde in sterilem Wasser zur Injektion aufgelöst.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I oder eines entsprechenden «sauren Salzes
R6
wobei in der Formel I
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halo-, Hydroxy-, Alkoxygruppe, Alkyl, Alkylthiogruppe und einer Gruppe NR1R11, worin R1 und R11 gleich oder verschieden sind und ausgewählt werden aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen zyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthelt; R3 Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Haloradikale, oder eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Zyano-, Nitro-, Halogruppe, Karbamoyl, Hydroxy-, Karboxy-, Alkoxy-, Alkylthiogruppe, Alkylthioalkyl, S(O)n-Alkyl, Di(alkyloxy)alkyl,-C(R):NOH oder-CO2R oder-COR ist, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist, oder eine Gruppe CH2X, worin X eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkyloxy-, Halo-, Zyanogruppe, -NR1R11 ist, worin R1 und R11 wie oben definiert sind, S(O)n-Alkyl, worin η gleich 1 oder 2 ist, oder SO2N(R111J2/ worin R111 aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt wird; jedes der Symbole R4 bis Ra gleich oder verschieden ist und jedes ausgewählt wird aus Wasserstoff, Halogruppe, Alkyl, Perhaloalkyl, Zvanogruppe, Karbamoyl, Karboxygruppe, COR, Nitro-, Amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxygruppe, S(O)n-Alkyl, worin η gleich 1 oder 2 ist, oder SO2N(R111J2; oder R4 und R5oder R5 und R6zusammen die Gruppe-CH=CH-CH=CH-oder die GrUpPe-CH2-CH2-CH2-CH2-sind, in welchem Fall R7 und R8 beide Wasserstoff sind; und gegebenenfalls eines der Stickstoffatome im Pyrimidinring N-alky.liert oder gegebenenfalls N-Oxid sein kann;
die vorstehenden Alkylgruppen oder Komponenten von alkylhaltigen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und die Arylgruppen oder Arylkomponenten von arylhaltigen Gruppen 6 bis Ί O Kohlenstoffatome haben, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eines von R4 bis R8 etwas anderes als Wasserstoff ist, und weiter unter der Voraussetzung, daß R4 und R5 beide eine Halogruppe sind, wenn R1 und R2 beide eine Aminogruppe sind oder wenn Ri eine Hydroxyg· uppo und R2 eine Aminogruppe ist und R3 Alkyl oder Wasserstoff ist und R7 Wasserstoff ist, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der Formel Il
wobei R3 bis R8 wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist und Y eine Zyano- oder Karboxygruppe, Karbonyl oder Alkoxykarbonyl ist, oder
einer Verbindung der Formel V
J 6
worin Y und R3 wie oben definiert sind und R10 und R11 Alkyl sind oder zusammen eine Gruppe (CR2)n bilden, worin η gleich 2 bis 4 ist und R Wasserstoff oder Alkyl ist, mit jeweils einer Verbindung der Formel IM
NH
H2N - C - R1
worin R1 wie oben definiert ist, und Isolierung der Verbindung der Formel I als freie Base oder deren Säureadditionssalz, und gegebenenfalls Umwandlung der Base in ein Säureadditionssalz von dieser oder in ein anderes Säureadditionssalz oder in eine andere Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 bis R6 und R8 wie in Anspruch 1
definiert sind und R7 eine Halogruppe, Alkyl, Perhaloalkyl, Zyano-, Nitro-, Amino-, Alkylthiogmppe S(O)n-Alkyl, worin η gleich 1 oder 2 ist, SO2N(R111)2 ist, worin R111 Wasserstoff oder Alkyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Morpholinogruppe, Piperazinyl, n-Alkyl-piperazinyl, Ν,Ν-Dialkylamino-, N-Alkylamino- oder Alkylthiogruppe ist und R2 und R8 wie Vorlage N in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R3 eine Alkoxy-, Alkylthiogruppe oder ein Alkyl ist, das durch ein oder mehrere Haloradikale substituiert ist, oder eine Gruppe CH2X, worin X eine Alkylthio-, Aryloxy-, Arylalkyloxy-, Alkyloxy- oder Hydroxygruppe ist;
R4 bis R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogruppe, Perhaloalkyl, Zyano-, Nitro-, Amino- oder Alkylthiogruppe; R7 eine Halogruppe, Alkyl, Perhaloalkyl, Zyano-, Nitro-, Amino- oder eine Gruppe SO2N(R111I2 ist, worin R111 Alkyl ist, und
R8 Wasserstoff oder eine Halogruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 und R4 bis R8 wie in Anspruch 1 definiert sind und R3 eine Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkyloxy- oder Alkylthiogruppe ist.
6. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin oder dessen Säureadditionssalz hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß2.4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin oder dessen Säureadditionssalz hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,b-trichlorphenyl)pyrimidin oder dessen Säureadditionssalz hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,4-Diamino-5-(2/3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin oder dessen Säureadditionssalz hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch \, dadurch gekennzeichnet, daß folgende Verbindungen oder deren Säureadditionssalze:
2,4-Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methylpyrimidin,
4-Amino-2-l\l/N-dimethylamino-5-(2(3/5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 4-Amino-2-morpholino-N-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin, 4-Amino-2-N,IM-dimethylamino-5-(2/3(5-trichlorphönyl)-pyrimidin, 4-Amino-6-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methylpyrimiclin,
2,4-Diamino-5-(2l3-dichlorphenYl)-6-methoxymethylpyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 6-Benzyloxymethyl-2,4-diamino-5-(2,4-dichlorpheYiyl)-pyrimidin/ 2-N-Methylpiperazinyl-4-amino-5-(2/4-dichlorphenyl)-pyrimidin/ 2,4-Diamino-5-(2,5-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 2/4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin,
4-Amino-5-(3,5-dichlorphenyl)-6-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin, 4-Amino-2-N-ethylamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin,
4-Amino-2-N-methylamino-5-(2/3,5-trichlorphenyljpyrimidin hergestellt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bei erhöhter Temperatur in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel ausgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Rückfluß erfolgt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Alkanol ist.
14. Verfahren nach Anspruch 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Ethanol ist.
15. Verwendung von nach Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I für eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine dieser Verbindungen und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Excipienten enthält.
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