HUT55764A - Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT55764A
HUT55764A HU896444A HU644489A HUT55764A HU T55764 A HUT55764 A HU T55764A HU 896444 A HU896444 A HU 896444A HU 644489 A HU644489 A HU 644489A HU T55764 A HUT55764 A HU T55764A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
preparation
alkyl
formula
diamino
Prior art date
Application number
HU896444A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896444D0 (en
Inventor
Alistair Ainslie Miller
Malcolm Stuart Nobbs
Richard Martin Hyde
Michael John Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU896444D0 publication Critical patent/HU896444D0/hu
Publication of HUT55764A publication Critical patent/HUT55764A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Eljárás pirimidin-származékok„ valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
THE WELLCOME FOUNDATION LTD., London, Nagy-Britannia £>
sf0 0»
MILLER Alistair Ainslie,\'Kent,
Feltalálók:
NOBBS Malcolm Stuart, Kent,
HYDE Richard Martin, Kent,
LEACH Michael John,
Kent,
Nagy-Britannia
A bejelentés napja: 1989. 12. 06.
Elsőbbségei: 1988. 12. 07. (8828620.8)
1989. 04. 14. (8908561.7)
1989. 08. 18. (8918893.2)
Nagy-Britannia
68454-881-OE/KmO
A találmány tárgya eljárás új pirimidin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított pirimidin-származékok, valamint gyógyszerkészítmények alkalmasak a központi idegrendszerrel kapcsolatos megbetegedések kezelésére, valamint agyi ischémiás károsodások megelőzésére.
A glutamát egy serkentőleg ható aminosav, amley idegátvivő szerepet tölt be. Azonban, ha a sejten belüli koncentrációja megfelelően magas, a glutamát erőteljes neurotoxinként viselkedik, amely képes a központi idegrendszer (central nervous system, CNS) idegsejtjeit megölni. (Rothman és Olney 1986, Prog. Brain. Rés., 63, 69). A glutamát neurotoxikus hatása kiváltója számos, a központi idegrendszerrel kapcsolatos betegségeknek, beleértve az agyi ischémiás megbetegedéseket, epilepsziát, valamint a krónikus neurodegeneratív betegségeket, így például az Alzheimer kórt, a mozgató rendszer betegségeit és a Huntington-féle chorea-t (Meldrum Clinical Science (1985), 68, 113-122). A glutamát kiváltója továbbá más egyéb idegi eredetű betegségeknek is, így például a mániákus depressziónak, skizophréniának, nagynyomású neurologikus syndromának, krónikus fájdalmaknak, trigeminális neuralgiának és migrénnek is.
A 21 121 számú európai szabadalmi bejelentésben 3,5-diamino-6-(szubsztituált-fenil)-l,2,4-triazinokat ismertetnek, amelyek alkalmasak a CNS betegségeinek, így például az epilepszia kezelésére. Egy vegyületről, a 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil) -1,2,4-triazinról (lamotrigin) megemlítik, hogy gátolja a serkentő aminosavak, a glutamát és aszpertát felszabadulását (Leach et al Epilepsia 27 490-497, 1986 , A.A. Miller et al. New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter 165-177, 1987).
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlettel jellemzett pirimidin-származékok hatásosan képesek gátolni a glutamát felszabadulását és így ezek a vegyületek alkalmasak a fentiekben említett betegségek kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletü vegyületek az aszpartát felszabadulását is gátolják.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezen vegyületek savaddíciós sóit állítjuk elő. Ezen vegyületek alkalmasak a központi idegrendszerrel kapcsolatos megbetegedések kezelésére és megelőzésére emlősöknél. Az (I) általános képletben
R| és R£ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkil- vagy alkil-tiovagy NR^R^^ általános képletü csoport, amely képletben r! és R11 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált ciklusos csoportot alkotnak, amely csoport adott esetben még további heteroatomot is tartalmazhat,
R-j jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, továbbá amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, ciano-, nitro-, halogén-, karbamoil-, hidroxi-, karboxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-tio-alkil-, S(0)n-alkil-, di(alkil-oxi)-alkil-, -C(R):N0Hvagy -COR vagy -CC^R általános képletü csoport, amely *··· ·· ···· · · · · • · · · · ♦ « ·· · · ··· ·
- 4 csoportokban
R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy
Cl^X általános képletü csoport, amely képletben
X jelentése hidroxi-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, halogén-, ciano- vagy -NRR általános képletü csoport - amely képletben r! és rÜ jelentése a fenti -, továbbá S(0)n~ -alkil-csoport - amely képletben n értéke 1 vagy 2 -, továbbá lehet még SC^NrIrÜ általános képletü csoport,
R^ - Rg jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik lehet hidrogénatom, halogénatom, alkil-, perhalogénezett-alkil-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, COR, nitro-, amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-, S(0)n-alkil-csoport - ahol n értéke 1 vagy 2 -, továbbá lehet még SC^NrIrÜ általános képletü csoport, vagy és R<j vagy R^ és R^ jelentése együttesen -CH = CH-CH = CH- vagy -CH2-CH2-CH2-CH2- csoport, és ebben az esetben R-? és Rg jelentése hidrogénatom, és adott esetben a pirimidin-gyűrű nitrogénatomja N-alkilezett lehet vagy lehet N-oxid is.
A fenti (I) általános képletben az alkilcsoportok vagy az alkilcsoportokat tartalmazó csoportok általában 1-6 szénatomosak, az árucsoportok vagy az arilcsoportokat tartalmazó csoportok 6-10 szénatomosak.
A fenti (I) általános képletü vegyület királis szénatomot tartalmaz, és ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik a racém vegyületek, vagy az egyes enan^iomerek elő- 5 állítási eljárása is.
Ha az Rp R£ és R^ csoportok jelentése hidroxicsoport, a vegyületek a megfelelő tautomer formában is előfordulhatnak .
Előnyös glutamát-gátló hatással rendelkeznek azon (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R| és R2 egyike aminocsoport, és a másik amino-, hidroxi-, halogén-, morfolino-, piperazinil-, N-alkil-piperazinil-, N , N-dialkil-amino-, N-alkil-amino- vagy alkil-tio-csoport;
R^ jelentése alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva van, továbbá alkil-, alkil-tio-, hidrogén-, hidroxi-, alkoxi-, halogén-, karboxi-, karbamoil-vagy CH£X általános képletü csoport, amely képletben
X jelentése hidroxi-, fenoxi-, benzil-οχϊ-, alkoxivagy alkil-tio-csoport, továbbá
R^ és R5 közül az egyik halogénatom és a másik halogénatom vagy hidrogénatom,
R^ jelentése halogénatom, hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport ,
Ry jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, alkil-tio-, SC^NrIrÜ általános képletü csoport, alkil-, nitro-, amino- vagy metánszulfonamido-csoport; és
Rg jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Előnyösek továbbá azok a (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében • « • * • · · · · • · · · · * · · · · · «
- 6 R^ jelentése hidroxi-, amino-, N-alkil-amino-, N,N-dialkil-amino-, morfolino-, piperazinil- vagy N-alkil-piperazinil-csoport,
Rg jelentése klóratom, amino-, N,N-dialkil-amino- vagy piperidino-csoport,
R-j jelentése hidrogénatom, alkil-, metoxi-metil-, trifluor-metil-, benzil-oxi-metil-, fenoxi-metil- vagy metil-tio-metil-csoport,
R^ - Rg jelentése hidrogénatom vagy klóratom.
Ezen vegyületekben az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos .
Előnyösek továbbá azok a (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R^ és Rg közül legalább az egyik aminocsoport, és a másik jelentése amino-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-, N-alkil-amino-, N,N-dialkil-amino-csoport, és
R-j jelentése hidrogénatom, metil-, trifluor-metil- vagy metoxi-metil-csoport, továbbá
R^, R^ és Ry közül kettő klóratom, különösen előnyösen
R^, R^ és Ry mindegyike klóratom.
Az ilyen vegyületek különösen aktív glutamát-felszabadulást gátló hatásúak.
Az előnyös (I) általános képletü vegyületekben továbbá
NrIr·*··1· jelentése amino-, N-metil-amino-, N-etil-amino-, N,N-dimetil-amino-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-, piperidinil- és morfolinocsoport.
Különösen előnyös (I) általános képletü vegyületek azok, *··« · * · · · · ·« ·· » * · · · · • ··· * ··· · • ·· » · ·♦ ·· ·· ·· ·· ·· ····
- Ί amelyek képletében
R| jelentése amino-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-,
N-morfolino-, N,N-dimetil-amino- vagy N-etil-amino-csoport,
R2 jelentése aminocsoport,
Rj jelentése trifluor-metil-, hidrogén-, metil-, benzil-oxi-metil-, metoxi-metil- vagy metil-tio-metil-csoport,
R^ jelentése klóratom, és
R^, Rg és Ry csoportok közül legalább egynek jelentése klóratom, és a többié hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport, és
Rg jelentése hidrogénatom, vagy
R^ és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom,
R^ és Ry jelentése egyaránt klóratom és
Rg jelentése hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületeknek van egy olyan alcsoportja, amelyek aktív glutamát-felszabadulást gátló hatásúak, de ugyanakkor igen gyenge (IC^g )> 20 yumól) vagy legalábbis nem számottevő gátló hatással rendelkeznek a dihidrofolát-reduktáz enzimre. Ezen (I) általános képletü vegyületek előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyek képletében ~ Rq jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy ha Ry jelentése halogénatom, akkor
R-j jelentése hidrogénatom, perhalogénezett alkil-, metilvagy metoxi-metil-csoport és/vagy • ··· • * ··4 · *4 ·♦ • · · « ··· « *·· · • · · · · · · ·* · ♦ «· ···«
- a jelentése nitrocsoport és/vagy
R1 jelentése N-alkil-piperazinil-, morfolino-, N,N-dimetil-amino-, piperazinil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy azzal a feltétellel, hogy ha
Rg jelentése klóratom, akkor
R^ jelentése halogénatom és
R^ jelentése hidrogénatom, perhalogénezett alkil-, metoxi-metil-, metilcsoport vagy halogénatom és/vagy
R^ jelentése metil-piperazinil-, piperazinil-, morfolinovagy N, N-dimetil-amino- vagy N-etil-amino-csoport.
Az (I) általános képletú vegyületek alkalmasak emlősök központi idegrendszerének akut és krónikus megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére. Az akut megbetegedések közé tartozik például az agyi ischémia, amely például agyvérzésből, szívműködés leállásból, bypass műtétekből, neonatális anoxiából vagy hypoglycamiából, továbbá a gerinc agy vagy agy fizikai sérüléseiből vagy traumájából ered. A kezelhető krónikus neurodegeneratív betegségek közé tartoznak például a következők: Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, Olivopontocerebrelláris atropia, a mozgató rendszer betegségei.
További betegségek, amelyek az (I) általános képletü vegyületekkel kezelhetők, például a következők: depresszió, mániákus depresszió, skizophrénia, krónikus fájdalmak, epilepszia, trigeminális neuralgia és migrén.
···· ·· «··« ·· ·♦ • · » * · ♦ • ··· · ··· ·
Különösen előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletü vegyületek olyan betegeknél, akik hajlamosak vagy már rendelkeznek is neurotoxikus sejten belüli glutamát szinttel.
Bizonyos, az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó vegyületek ismertek és ismert, hogy malária-ellenes hatásuk van (Brit. 0. Pharmacol. 185-200 (1951); JACS, 73, 3763-70, (1951). Bizonyos más, fenil-pirimidin-származékok a következő irodalmi helyen vannak leírva: Chem. Bioi. Pteridines, 463-468, (1982) and PHarmacotherap. Budesinsky, p. 129-141 (1963), szerkesztő: Oldrich Hanc.
Az (I) általános képletü vegyületeken belül új vegyületek azok, amelyek képletében - Rg jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R^ - Rg csoportok közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha és R£ mindegyike aminocsoport vagy ha R^ jelentése hidroxicsoport és R2 jelentése aminocsoport, és alkilcsopot vagy hidrogénatom és R? jelentése hidrogénatom, akkor R^ és mindegyike halogénatomot jelent.
Az (I) általános képletü vegyületek egy másik csoportját képezik azok az új vegyületek, amelyek képletében R^ - R^ és Rg jelentése a fenti, és R^ vagy R^ csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, és R-? jelentése halogénatom, alkil-, perhalogénezett alkil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-tio~, S(0)n-alkil- vagy SC^NrIrH általános képletü csoport.
·4·« «4 ·«*« ···· * * · 4r ♦ • 4·« * ···* ·« · » ·· ·· · ·· ·· ·* ··<
Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó harmadik csoportot alkotják azok az új vegyületek, amelyek képletében R^ jelentése morfolino-, piperazinil-, N-alkil-piperazinil-, N , N-dialkil-amino-, N-alkil-amino- vagy alkil-tio-csoport és R2 - Rg jelentése a fenti.
Az új vegyületek egy negyedik csoportját képezik azok a (I) általános képletü vegyüleltek, amelyek képletében R^ és R2 jelentése a fenti, R^ jelentése alkoxi-, alkil-tio- vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, vagy lehet még Ch^X általános képletü csoport, amely képletben X jelentése alkil-tio-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, alkil-oxivagy hidroxicsoport,
R^ - R^ jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik lehet hidrogénatom, halogénatom, perhalogénezett alkil-, ciano-, nitro-, amino- vagy alkil-tio-csoport,
Ry jelentése halogénatom, alkil-, perhalogénezett alkil-, ciano-, nitro-, amino- vagy általános képletü csoport, ahol R^-11· jelentése alkilcsoport, és
Rg jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az új vegyületek egy ötödik csoportját alkotják azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében és
R? és R^ - Rg jelentése a fenti, és R-j jelentése alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoport.
A következőkben felsorolunk néhány, a leírásban szereplő példa alapján előállított új vegyületet:
Példa száma:
1. 4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-6-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
2. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin
3. 4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin
4. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
5. 2,4-Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
6. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin,
7. 4-Amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
8. 4-Amino-4-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
9. 4-Amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
10. 4-Amino-2-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin
11. 4-Amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-iL)-5-(2,3,5-triklór-fenil )-pirimidin,
14. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-
-pirimidin,
15. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin,
16. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-
-pirimidin,
25. 2,4-Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
26. 6-Benzil-oxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin,
27. 2-N-metil-piperazinil-4-amino-5-(2,4-diklór-fenil) -piri- midin,
28. 2,4-0iamino-5-(2,5-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-piri- midin,
29. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
36. 4-Amino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin, . 4-Arnino-2-N-etiI-amino-5-( 2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, 79. 4-Amino-2-N-metil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, valamint ezen vegyületek savaddíciős sói.
Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóit gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal állítjuk elő. Ilyen vegyületek például a következők: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piruvinsav, ecetsav, borostyánkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav, oxalo-ecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav és izotionsav. A savakat a szabad vegyület és a megfelelő sav reagáltatásával nyerjük.
Bár az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket önmagában is alkalmazhatjuk, előn^ysen gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más, gyógyhatású anyaggal együtt. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag azt jelenti, hogy ezeK a többi alkotóval kompatibilisek, és a betegre nézve nem károsak .
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek orális, parenterális (szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás), rektális és topikális (dermális, bukkális és nyelv alatti) adagolásra alkalmas készítmények. Az adagolás módja általában függ a betegség fajtájától, valamint magától a betegtől. A gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában állítjuk elő. Az előállításnál általában ügy járunk el, hogy az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot vagy győgyászatilag elfogadható sóját elkeverjük a hordozóanyaggal, és egy vagy több további komponenssel. Általában homogén keveréket készítünk akár a szilárd hordozóanyaggal, akár a folyékony hordozór^ayaggal, majd ezt követően a kapott keveréket adagolásra alkalmas formára hozzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított orális alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek kapszulák, ostyák, vagy tabletták, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az orális adagolású készítmények lehetnek továbbá porok vagy granulátumok, továbbá oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket vizes vagy nemvizes folyadékkal készítünk, továbbá lehetnek ólaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók is. A hatóanyagot kiszerelhetjük bolus, elektuáris vagy paszta készítmények formájában is.
A tablettákat általában öntéssel vagy sajtolással állítjuk elő olyan keveékből, amely egy vagy több egyéb alkotórészt is tartalmaz. A sajtolt tablettákat alkalmas berendezés segítségével állítjuk elő, szabadon folyó poranyagból vagy granulá tűmből, amely anyagok adott esetben még kötőanyagot, csúsztatóanyagot, inért hígítóanyagot, valamint felületaktív anyagot vagy diszpergálószert tartalmaznak. Az Öntött tablettákat megfelelő öntő berendezések segítségével állítjuk elő, olyan porkeverékekből, amelyeket megfelelő folyékony hígítószer segítségével nedvesítettünk. A tablettákat adott esetben bevonattal is elláthatjuk, és kialakíthatjuk lassú vagy szabályozott felszabadulásű készítményekként is.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy nemvizes steril injekció oldatok, amelyek még antioxidánst, puffereket, bakteriosztatikumokat és a készítményt izotóniássá tevő adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A vizes vagy nemvizes steril szuszpenziók még szuszpendálószereket, valamint sűrítőanyagokat is tartalmaznak. A készítményeket előállíthatjuk egységdózisok vagy több dózist tartalmazó készítmény formájában, így például zárt ampullák vagy fiolák formájában, amelyeket liofilizált állapotban tárolhatunk, és amelyeket közvetlen a felhasználás előtt steril folyadékkal, így például injekció céljára alkalmas vízzel teszünk felhasználásra kész állapotúvá.
Azonnali felhasználásra alkalmas oldatokat vagy szuszpenziókat az előzőek szerint ismertetett módon előállított porokból, granulátumokból vagy tablettákból állíthatjuk elő.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például kúpok, amelyeket ismert hordozóanyaggal, így például kakaóvajjal, vagy polietilén-glikollal állítunk elő.
A topikális alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek például bukkális vagy nyelv alatti készítmények, amelyek a hatóanyag mellett még különböző ízanyagokat, így például szacharózt, akác- vagy tragantmézgát tartalmaznak, továbbá lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyag mellett zselatint, glicerint vagy szacharózt és akácmézgát tartalmaznak.
Előnyös egységdózisok a hatóanyag hatásos mennyiségét vagy annak megfelelő törtrészét tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények továbbá tartalmazhatnak még a fentieken megadott komponenseken kívül, például orális készítmények esetében még különböző ízanyagokat is.
A tabletta és más egységdózisok általában az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyag hatásos mennyiségét, vagy annak többszörösét tartalmazzák, így például egy egység tartalmazhat 5 - 500 mg, általában 10 - 200 mg hatóanyagot.
Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat, vagy az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket a központi idegrendszerrel kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmazzuk, általában előnyösen orálisan vagy parenterális vagy szubkután adagolásit, készítmények formájában. A hatóanyag pontos mennyisége általában a kezelő orvos megítélésére van bízva. A dózis azonban számos különböző faktortól függ, így például függ a beteg korától, nemétől, a betegség fajtájától valamint súlyosságától. így például epilepsziás betegek kezelésénél a dózis feltehetően lényegesen alacsonyabb, mint ha egy agyvérzést követő agyi ischémiás károsodás kezelésére alkalmazzák őket. Az adagolás módja is függ a betegségtől, valamint anak súlyosságától.
Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat oráli17
san vagy injekció formájában általában 0,1 - 30 mg/kg napi dózisban adagoljuk. A felnőtt humán egyedek esetében a dózis általában 8 - 2400 mg/nap, előnyösen 35 - 1050 mg/nap. Bizonyos (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok hosszan tartó hatással rendelkeznek, ezeket előnyösen kezdeti dózisként 70 - 2400 mg, utána pedig alacsonyabb dózisban 20 - 1200 mg mennyiségben adagoljuk.
Ilyen hosszantartó hatású vegyületek például a következők: 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin;
4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin; és
4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin.
Ezek a hosszantartó hatással rendelkező vegyületek klinikai felhasználás esetében könnyebb kezelhetőségük miatt igen előnyösek. Krónikus esetekben ezeket a vegyületeket infúzió nélkül lehet adagolni, és ily módon ezek közvetlen orvosi beavatkozás esetén alkalmazhatók. Akut esetekben pedig a napi adag csökkenthető. Ugyanakkor, vannak rövid hatású vegyületek is, így például a következő:
2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin, amelyek lehetővé teszik a kezelő orvos számára a hatóanyagok gyógyhatásának pontos követését, mivel a vegyület a központi idegrendszerből gyorsan távozik.
Az (I) általános képletü vegyületeket ismert módon vagy azokkal analóg módon lehet előállítani (OACS, 73,(1951)
3763-70).
• ·
- 18 Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, vagy azok savaddíciós sóit továbbá előállíthatjuk a találmány szerinti eljárással is, amelynél egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben R^ - Rg jelentése a fenti, L jelentése lehasadó csoport, Y jelentése ciano-, karboxi-, karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport - egy (III) általános képletü vegyülettel vagy annak sójával - a képletben R^ jelentése a fenti reagáltatjuk, majd az (I) általános képletü vegyületet a szabad bázis vagy savaddíciós sója formájában elválasztjuk, és kívánt esetben a szabad bázist savaddíciós sóvá, vagy egy másik savaddíciós sóvá, vagy egy másik (I) általános képletü vegyületté vagy annak savaddíciós sójává alakítjuk.
A fenti (III) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R-^ jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő tautomer formában is előfordulnak (például karbamid formájában).
Az (I) általános képletü vegyületek átalakításánál például ügy járunk el, hogy a fenti eljárás szerint kapott terméket, amelyben Rp R2 vagy R^ jelentése hidroxilcsoport, halogénezzük, például az ismert Vilsmeier Haack reagens vagy foszfor-oxi-klorid (POCl^) alkalmazásával, amikoris a megfelelő halogénszármazékot kapjuk. Ezt a vegyületet tovább alakíthatjuk például olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében R^, R2 vagy R^ jelentése alkil-tio-csoport, oly módon, hogy a vegyületet a megfelelő alkil-tioláttal reagáltatjuk, vagy a megfelelő amino-származékká alakíthatjuk (Rp R2 vagy R} jelentése NR^R^^ csoport), a megfelelő amino-vegyülettel, alkalmas oldószerben, így például etanolban végzett reakcióval, vagy pedig olyan vegyületté is alakíthatjuk, amelynek képletében • ·· •*·· ·· • ·
Rp R£ vagy R^ jelentése alkoxicsoport, ekkor a halogén-származékot alkalmas alkoxid-vegyülettel reagáltatjuk.
Ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R^ - Rg csoportok valamelyike nitrocsoport, akkor a megfelelő (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R^ - Rg valamelyike hidrogénatom, nitrátunk, így például kénsav és kálium-nitrát jelenlétében,majd a kapott vegyületet ismert redukciós eljárással, PtC^, AcOH, H2 alkalmazásával, a megfelelő aminovegyületté redukálhatjuk.
Az amino- vagy halogén-származékokat tovább alakíthatjuk olyan vegyületté, amelynek képletében R^ - Rg jelentése valamelyik fenti csoport, ismert átalakítási eljárásokkal, például a diazónium-sókon keresztül. Ha R^ jelentése alkilcsoport, az perhalogénezett alkil-csoporttá, vagy halogénezett-alkil-csoporttá alakíthatjuk a megfelelő halogén vagy N-halogén-szukcinimid (NXS) alkalmazásával, megfelelő oldószerben, így például ecetsavban.
Az olyan vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése CH(OEt)2> a megfelelő aldehiddé alakíthatunk hígított savval végzett hidrolízissel, majd a kapott vegyületet a megfelelő alkohollá redukálhatjuk, alkalmas redukálószer, így például nátrium-bór-hidrid (NaBH^) alkalmazásával, vagy a megfelelő oximmá alakíthatjuk (hidroxil-amin-hidroklorid etanolban), amelyet azután a megfelelő cianovegyületté alakíthatunk például trifluor-ecetsavanhidrid (TFAA) alkalmazásával, majd ezt a vegyületet aminovegyületté alakíthatjuk koncentrált kénsavval végzett reakcióval.
Más módon az aldehid-származékokat kálium-permanganáttal (KMnO^) oxidálhatjuk, amikoris a megfelelő savat nyerjük, amelyet azután alkohollal reagáltatva észterré alakíthatunk.
Az olyan vegyületeket, amelyek képletében R-j jelentése CH20R csoport - a képletben R jelentése alkil- vagy aril-alkil-csoport - olyan vegyületté alakíthatunk, ahol ez a csoport CH2X csoportot jelent, oly módon, hogy a vegyületet HX - X jelentése halogénatom - vegyülettel, így például ecetsavval reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet tovább alakítjuk amegfelelő cianovegyületté, például nátrium-cianiddal és DMFfel végzett reakcióval, vagy fluoro-metil-származékká alakíthatjuk például cézium-fluoriddal végzett reakcióval, vagy CH2Nr1rH csoporttá alakíthatjuk a megfelelő aminnal való reagáltatással. Más módon, a CH2OR csoportot dezalkilezhetjük, amikoris a megfelelő alkoholt nyerjük, ezt a reakciót például Me-jSil-vel végzett reakcióval végezzük, majd a kapott vegyületet dimetil-amino-szulfur-trifluoriddal - (DAST) végzett reakcióval alakíthatjuk fluoro-metil-csoporttá.
Az olyan vegyületeket, amelyek képletében az R^ - Rg csoportok alkil-tio-csoportot jelentenek, a megfelelő szulfoxidés szulfon-csoportokká alakíthatjuk, például metaklór-perbenzoesav (MCPBA) alkalmazásával.
A fenti átalakítási eljárásokat a szakember számára ismert standard eljárások szerint végezzük.
Az (L) lehasadó csoport jelentése lehet például 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom, NrIrH csoport, így például anilino-, movfolino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, benzil-amino- vagy alkil-tio-csoport. A (III) általános kép '··* ·· ♦«·· ·· ·· * · · * · • ·«« · *·♦ · • *· ·* * · · * .
·· ·· ·» ·* *·· · letben R^ jelentése előnyösen hidroxi-, alkoxi-, alkil-tiovagy NR^R^ általános képletü csoport. R^ jelentése különösen előnyösen amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, piperazinilvagy N-metil-piperazinil-csoport.
A (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek reagáltatását előnyösen nemvizes oldószerben, így például alkanolban, például etanolban végezzük, emelt hőmérsékleten, előnyösen 50 - 110 °C hőmérsékleten, bázis, így például alkán-oxid jelenlétében, különösen előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén dolgozunk és bázisként nátrium-etoxidot alkalmazunk .
Az (I) általános képletü vegyületeket vagy savaddiciós sóikat más eljárás szerint még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletü vegyületet egy (IV) általános képletü vegyülettel - a képletben R^ - Rg és Y jelentése a fenti reagáltatjuk. A reakciót előnyösen nemvizes oldószerben, például alkanolokban, így például etanolban végezzük, emelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén .
A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismert módon állítjuk elő /ÖACS, 1951, 73, 3763-37707.
A (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket szintén ismert módon állítjuk elő (lásd az előző hivatkozást), például oly módon, hogy egy (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet diazometánnal vagy alkil-ortoészterrel reagáltatjuk (JACS, 1952, 74, 13110-1313) vagy pedig egy aminvegyülettel kondenzáljuk.
A (III) általános képletü vegyületet, ha R1 jelentése piperazinil- vagy alkil-piperazinil-csoport, standard eljárással nyerjük, például oly módon, hogy egy (III) általános képletü ismert vegyületet, ahol R^ jelentése alkil-tio-csoport, a megfelelő aminnal, így például N-metil-piperazinnal reagálta!; juk. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vízben végezzük.
Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletü vegyületet - a képletben Y és R^ jelentése a fenti és R10 és Rp jelentése alkilcsoport vagy együttesen csoportot alkotnak, ahol n értéke
- 4 és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. R^ jelentése különösen előnyösen amino-, piperazinil- vagy metil-piperazinil-csoport. A reakciót előnyösen nemvizes oldószerben, például etanolban végezzük, a visszafolyatás hőmérsékletén, nátrium-etoxid, mint bázis jelenlétében.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő dihidropirimidin-származékokból is előállíthatjuk standard dehidrogénezési körülmények alkalmazásával.
Ezeket a dehidropirimidin-származékokat egy (II) általános képletü vegyület - a képletben R^ - Rg jelentése a fenti és L jelentése hidrogénatom - és egy (III) általános képletü vegyület reagáltatásával nyerjük.
- 23 * ♦ · · »· ·· ····
A következő példákban a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről. A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
NaBH4 : nátrium-borohidrid
CHCl-j : kloroform
NaHC03 : nátrium-bikarbonát
MgS04 : magnézium-szulfát
PBr3 : foszfor-tribromid
OMF : dimetil-formamid
KCN : kálium-cianid
Et2O : dietil-éter
NaOEt : nátrium-etoxid
EtOH : etanol
h2so4 : kénsav
AcOH : ecetsav
MeOH : metanol
N2 : nitrogén
HC1 : sósav
NaOH : nátrium-hidroxid
Si02 : szilicium-dioxid
DMSO : dimetil-szulfoxid
Na : nátrium
DME : dimetoxi-etán
Mel : metil-jodid
EtOAc : etil-acetát
ch2ci2 : diklór-metán
Et,N : trietil-amin
•· ····
- 24 Λ ··· • · 4 « ·· ··
MeNHg metil-amin
νη4οη ammónium-hidroxid
SOClg tionil-klorid
THF tetrahidrofurán
NaH nátrium-hidrid
cci4 szén-tetraklorid
DHFR dihidrofolát reduktáz
pto2 platina-oxid (Amds-féle katalizátor)
NXS N-halogén-szukcinimid
X2 halogén
TFAA trifluorecetsav-anhidrid
CsF cézium-fluorid
Me-jSil trimetil-szilil-jodid
DAST dietil-amino-szulfur-trifluorid
MCPBA metaklór-perbenzoesav
AIBN oí,oC -azo-izobutironitril (2,2'-azobisz(2-metil-propionitril)
··· • · * .* • Λ ·· » · · · ·* ·· ····
1. Példa
4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-meti1-pirimidin
1. N-meti1-piperazino-formamidin-hidriodid
10,8 g tio-karbamidot feloldunk 250 ml acetonban, 50 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 10 ml jód-metánt és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, az oldatot 1 liter éterrel felhígítjuk, a metiodid-sót szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 29,2 g terméket nyerünk, op.: 113 - 115 °C. 5 g metiodid-sót ezután 30 ml vízben oldunk, hozzáadunk N-metil-piperazint, az oldatot keverjük, keverés közben nitrogént buborékoltatunk át rajta szobahőmérsékleten 24 órán át, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot etanollal elkeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 4,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 230 - 242 °C.
2. 2,3,5-triklór-benzil-alkohol g 2,3,5-triklór-benzaldehidet feloldunk 1 liter etanolban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 7 g NaBH^-t és a kapott keveréket 3,5 órán át keverjük. Ezután vízzel elkeverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot CHCl^ és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó fehér szilárd anyag a cím szerinti termék, mennyisége 43,0 g.
Op.: 90 - 93 °C.
3. 2,3,5-triklór-benzil-bromid
400 ml alkoholos benzolhoz nitrogén atmoszférában 126,58 g PBr-j-t adunk, a keveréket 55 - 60 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a keveréket 2 1 tört jégre öntjük és a benzolos réteget elválasztjuk. A vizes fázist háromszor benzollal mossuk, a benzolos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó barnás színű folyadék állás közben megszilárdul, mennyisége 37,53 g, op.: 40 - 42 °C.
4. 2,3,5-triklór-fenil-acetonitril
A bromidot 130 ml DMF/86,67 ml víz elegyben 0 °C hőmérsékleten szuszpendáljuk, és hozzáadunk 12,99 g KCN-t. A kapott keveréket 30 - 35 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, a kapott szuszpenziót vízzel hígítjuk és EtzO-val extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán - 20 % éter/hexán), amikoris fehér szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, melynek mennyisége 18,52 g. 0p.: 60 - 62 °C.
5. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-oxo-vajsavnitril
1,04 g nátriumból nyert NaOEt-t elkeverünk 60 ml EtOH-ban szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában, hozzáadunk 8,4 g nitrilt, majd 6,57 g etil-trifluor-acetátot, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 5 órán át keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a viszszamaradó anyagot vízben oldjuk. A vizes fázist EtzO-val mossuk,
9 kénsavval megsavanyítjuk és EtzO-val extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajos anyagot petrol-éterrel elkeverjük, a kapott szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot ötször toluolból azeotróposan desztilláljuk, ily módon 4,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op. : 160 - 163 °C.
6. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-metoxi-but-2-eno-nitril előállítása
38,62 ml Et20-val készült trifluor-meti1-keton oldatot szobahőmérsékleten elkeverünk 8,55 g diazaldból előállított diazo-metánnal és 79,62 ml Et20-val, majd a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A felesleges diazometánt ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot Et20-ban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. Ily módon barnás színű olajos anyagot nyerünk, mennyisége 5,2 g.
7. 4-Amino-2-(4-metil-pipérazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-meti1-pirimidin előállítása
0,144 g nátriumból előállított NaOEt-t elkeverünk 12,5 ml EtOH-val, hozzáadunk 1,39 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot, és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk fenti kiindulási anyagot (0,85 g) 2,5 ml EtOH-ban oldva, majd a kapott keveréket visszafolyatás mellett 4,5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCL-j-4% MeOH/CHCl-j). A kívánt terméket petrol-éterrel való elkeveréssel nyerjük, a kiváló anyagot vákuumban szárítjuk. Mennyisége 0,56 g.
Op. : 127 - 129 °C.
8. 4-Amino-2-(4-metil-piperazin-1-i1)-5-(2, 3,5-triklór-fenil)-
-6-trifluor-metil-pirimidin-metánszulfonát előállítása
9,6 g fenil-pirimidin-bázist vízmentes etanolban oldunk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 2,14 g (1,62 ml) metánszulfonsavat. A kapott reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot Et2Ű-val eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A visszamaradó bézs szinű szilárd anyagot 500 ml vízben feloldjuk, fagyasztva szárítjuk, amikoris 10,7 g drappos szinű szilárd anyagot nyerünk. A metánszulfonsav-sót ezután még terc-butil-alkohollal való elkeveréssel tovább tisztítunk, a kapott anyagot szűrjük, vízben oldjuk, és ismételten fagyasztva szárítjuk. Ily módon 8,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér szilárd anyag formájában.
Op. : 145 - 147 °C.
2. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-4-metoxi-3-oxo-vajsavnitril
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátrium-etoxidot a visszafolyatás hőmérsékleten 5 percen át melegítünk, majd hozzáadagolunk 11 g 2,3,5-triklór-fenil-acetonitril és 8,85 g etil-metoxi-acetát keverékét, valamint 25 ml vízmentes DME-t. 4 óra elteltével a reakciókeveréket jéggel lehűtjük, cseppenként adagolt ecetsavval (kb. 6 ml) megsavanyítjuk, 150 ml jeges * · • · vízzel hígítjuk, és 2 x 100 - 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A kapott sárga színű szilárd anyagot kevés éterrel elkeverjük, majd szűrjük. Ily módon 8,6 g cím szerinti terméket nyerünk, amely TLC-re homogén (19:1 = CH2Cl2:MeOH).
B. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-feniD-ó-metoxi-metil-pirimi- din előállítása
8,5 g nyers acil-acetonitrilt 100 ml éterben szuszpendálunk, jéggel lehűtjük és feleslegben adagolt, alkoholmentes éteres diazo-metán oldatot (0,035 mól) adagolunk hqzzá. 1 óra elteltével TLC-vel (19:1 CH2Cl2:Me0H) kiindulási anyag nem mutatható ki. Az oldatot ezután betöményítjük, ekkor barnás színű viaszos szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a további reakciónál.
0,76 g nátriumból és 30 ml etanolból előállított nátrium-etoxid oldathoz 2,9 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, majd 15 perc elteltével a nyers enol-éter 25 ml etanollal készült oldatát adagoljuk hozzá, és a reakciókeveréket 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml 2 mólos nátrium-hidroxiddal kirázzuk, a sötét színű szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 150 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 5 g cím szerinti anyagot nyerünk.
Op.: 214 - 216 °C.
TLC (1:9 = Me0H:CHCl-j) Rf ^0,35.
C. 2,4-Diamino-5-(2,3, 5-triklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimi- din-etánszulfát előállítása g fenil-pirimidint 75 ml etanolban szuszpendálunk és cseppenként hozzáadagolunk 10 ml etanolban oldott 0,67 g etánszulfonsavat. Kb. 30 perc elteltével a kapott oldat megzavarosodik, ekkor még 1,5 órán át keverjük, majd a keveréket az oldószer elpárologtatósával körülbelül 20 ml-re betöményítjük. A maradékhoz étert adagolunk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, Et2Ű-val mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
0p: : 265 - 268 °C.
3. Példa
4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-tΓiklóΓ-fenil)-piΓimidin-mezilát előállítása
1. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-3-oxo-propionitril Na-só előállítása
0,803 g nátriumból és 55 ml etanolból nátrium-etoxidot nyerünk, a kapott oldatot jéggel lehűtjük és nitrogén atmoszférában 1.4. példa szerint nyert 2,3,5-triklór-fenil-acetonitrilt adagolunk hozzá, majd 5,1 ml etil-formátot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keverést ezután még 50 °C hőmérsékleten 2,5 órán át folytatjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk (6,82 g).
2. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-3-metoxi-akrilonitril előállítása
A fentiek szerint nyert szilárd anyagot 36 ml DMF-ben oldjuk, és hozzáadunk 2 ml metil-jodidot, majd a reakcióedényt • · • · · lezárjuk, és 40 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon vörösesbarna olajos anyagot nyerünk, amely állás közben megszilárdul (5,04 g).
3. 4-Amino-4-(4-metil-piperazin-l-i1)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-
-pirimidin előállítása
0,21 g nátriumból és 20 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 2,06 g 1.1 példa szerint előállított N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk, és 10 percen át keverjük, majd 1 g 3.2. példa szerint nyert terméket adunk hozzá, és a kapott keveréket 4 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^ - 4 % MeOH/CHCl^), amikoris 0,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában.
op.: 162 - 164 °C.
0,805 g fenti szabad bázist feloldunk 35 ml etanolban, jégfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 0,21 g metánszulfonsavat és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük, szűrjük, hideg vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon kapjuk a cím szerinti vegyület sóját halványszürke szilárd anyag formájában; mennyiség: 0,98 g.
Op.: 143- 146 °C.
···· «* ···· ·· ·· • · · · · .
• · · · · ··· · ·<#* ·.·* · ·· ····
4. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-meti1-pirimidin szintézise
0,88 g nátriumból és 82 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 2,98 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1.6. példa szerint előállított enol-étert 27 ml etanolban oldva, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 4,25 órán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl-j - 2 % MeOH: CHCl-j), a kapott terméket EtzO-val elkeverjük, és vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,78 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 226 - 227 °C.
5. Példa
2.4- Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
A 29. példa szerinti vegyületet feloldjuk 2,5 ml kénsavban, hozzáadunk 25,8 g kálium-nitrátot, és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. Az oldatot ezután jégre öntjük, 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket háromszor etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva, amikoris
40,7 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 293 - 295 °C.
6. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-meti1-pirimidin előállítása « ··· · ··♦ · « ·· ·· ·· · · «· ·· ·· ** ····
1. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-3-oxo-butironitril előállítása
0,68 g nátriumból és 20 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 5 g 2,3,5-triklór-fenil-acetonitrilt és 4,43 ml etil-acetátot adagolunk, a kapott keveréket visszafolyatás közben nitrogén atmoszférában 2,5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, koncentrált kénsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris 2,59 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 134 - 135 °C.
2. 2-(2,3,5-triklőr-fenil)-3-metoxi-but-2-enonitril előállítása
Éteres keton oldathoz szobahőmérsékleten 5,43 g diazaldból nyert diazo -metánt adagolunk 50 ml éterben oldva, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk, amikoris 2,45 g kívánt terméket nyerünk.
3. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
387 g guanidin-hidrokloridót 1,01 g nátriumból és 80 ml etanolból készített nátrium-etoxidhoz adagolunk, a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a 6.2. példa szerint nyert 5,6 g enol-éter 20 ml etanollal készült oldatához adagoljuk. A kapott keveréket visszafolyatás közben 8 órán át nitrogén atmoszférában melegítjük, majd lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra ·»·« ·· ♦··· ·* ·· • · · · · · * ··· · »·· · • »» · ·· ·· ···· pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClj -7 2 % MeOH-CHCl-j), a kapott terméket éterrel elkeverjük, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 236 - 238 °C.
7. Példa
4-Amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
0,144 g nátriumból és 12,5 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 1,08 g morfolino-formamidin-hidrobromidot adagolunk (Lancaster Synthesis), a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk az 1.6. példa szerint előállított enol-éter 0,85 g-ját 2,5 ml etanolban oldva. A kapott keveréket visszafolyatás közben 4,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl-j), a kapott terméket petrol-éterrel elkeverjük, majd vákuumban szárítjuk, a kihozatal 0,47 g.
0p.: 177 - 181 °C.
8. Példa
4-Amino-2-(N,N-dimetil-amino)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
0,144 g nátriumból és 12,5 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 1,4 g 1,1-dimetil-guanidin-szulfátot adagolunk, a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 2,5 ml etanolban oldva 0,85 g 1.6. példa szerint előállított 2-(2,3,5-triklőr-feni 1)-4,4,4-trifluor-3-metoxi-but-2-eno-nitrilt adagolunk, és a kapott keveréket 4,5 órán ···» ·· ···» ·· »· • » · · · « *·«· · · ·· · • ·· ·· «· · » • « · 4 ·· ♦· ·»«· át visszafolyatás közben keverjük. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^). Ily módon 0,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 124 - 126 °C.
9. Példa
4-Amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,21 g nátriumból és 20 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz
1,6 g morfolino-formamidin-hidrobromidot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd 1 g 3.2. példa szerint előállított adduktumot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás közben keverjük. A keveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáliuk (szilikagél, CHClj). Ily módon 0,73 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 168 - 170 °C.
10. Példa
4-Amino-2-(N,N-dimetil-amino)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,21 g nátriumból és 20 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 2,07 g 1,1-dimetil-guanidin-szulfátot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 1 g 3.2. példa szerint nyert adduktumot, és a keverést visszafolyatás mellett még 4 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^). Ily módon 0,69 g cím szerinti vegyületet ···· ·» ···· *· • * · * • ··· · ··♦ • « r ·· «· · ·« ·· ·· ·« ···* nyerünk.
Op.: 145 - 147 °C.
11. Példa
4-Amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-feni1)-pirimidin előállítása
0,16 g nátriumból és 15 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 1,6 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk, majd 10 perc keverés után hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 6.2. példa szerint előállított 0,82 g enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett még 5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^ —4 % MeOH/CHClj). Ily módon 0,31 g terméket nyerünk.
Op.: 156 - 159 °C.
12. Példa
2,4-Diamino-6-metil-5-(2,3,5-triklór-4-nitro-fenil)-pirimidin előállítása
0,152 g 6. példa szerint előállított 2,4-diamino-6-metil—5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint feloldunk koncentrált kénsavban és kálium-nitrátban (50 g). A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd jégre öntjük és 0,88 g ammóniával meglűgosítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, majd a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, EtOAc —>8 % MeOH/EtOAc). Ily módon 0,13 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 313 - 315 °C.
···· ·· ···* ·· ·· «Μ · W * * • ··· · *·* · • «· Μ ·«. · · ·· ·· . ·♦ ·· ·*··
13. Példa
4-Amino-2-(N,N-dimetil-amino)-5-metil-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,16 g nátriumból és 15 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 1,6 g 1,1-dimetil-guanidin-szulfátot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 6.2. példa szerint előállított 0,82 g enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^). Ily módon 54 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 151 - 153 °C.
14. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
1. 2,3-diklór-benzil-alkohol előállítása mg 2,3-diklór-benzaldehidet feloldunk 800 ml alkoholban, és szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 8,54 g NaBH^-t, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük. A keveréket ezután vízbe öntjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd CHCl} és telített nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mosuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon 48,38 g fehér színű szilárd anyagot nyerünk, op.:
- 87,5°C.
2. 2,3-Diklór-benzil-bromid előállítása
500 ml benzolos alkohol oldatba nitrogén atmoszférában
167,8 mg PBr^-at adagolunk, a keveréket 55 - 60 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és a keveréket 2 liter tört jégre öntjük, és a benzolos réteget elválasztjuk. A vizes fázist háromszor benzollal mossuk, a benzolos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott barnás színű folyadék állás közben megszilárdul, mennyisége 37,53 g.
Op.: 31 - 32 °C.
3. 2,3-Diklór-fenil-acetonitril előállítása
A fenti bromidot 155 ml DMSO és 105 ml víz elegyében szuszpendáljuk 0 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 20,24 g KCN-t és 30 - 35 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szuszpenziót ezután vízzel hígítjuk, Et2Ü-val extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, az oldószert vákuumban betöményítjük. Ily módon fehér színű szillárd anyagot nyerünk, mennyisége 27,52 g, □p.: 64 - 67 °C.
4. 2-(2,3-Diklór-fenil)-4,4,4-triflor-3-oxo-butironitril előállítása
1,48 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 10 g nitrilt adunk, majd 9,3 g etil-trifluor-acetátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A vizes fázist Et2Ű-val mossuk, kénsavval megsavanyítjuk és Et20-val extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-39
-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot petrol-éterrel elkeverve az megszilárdul, az anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 9,56 g cím szerinti anyagot nyerünk.
Op. : 74 - 75 °C.
5. 2-(2,3-Diklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-metoxi-but-2-enonitril előállítása ml éterben feloldjuk a trifluor-metil-ketont szobahőmérsékleten, és hozzáadagolunk 19,35 g diazaldból nyert diazo -metánt 180 ml Et2Ü-ban oldva, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A felesleges diazo-metánt ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot Et2Ű-ban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A kapott anyag barnás színű szilárd termék, mennyisége 6,44 g.
6. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-meti1-pirimidin előállítása
A fenti enol-étert 37 ml etanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,92 g guanidin-hidrokloridot, majd 540 mg nátriumból és 90 ml etanolból nyert nátrium-etoxidot. A kapott keveréket visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^ —$>2 % MeOH-CHCl-j), a kapott terméket éterrel elkeverjük és vákuumban szárítjuk, mennyisége 673 mg.
Op. : 218 - 219 °C.
• · · »
7. 2, 4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin-metánszulfonát előállítása
100 mg fenti bázist etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk mg metánszulfonsavat, és a kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 107 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op. : 253 - 256 °C.
8. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin-hidroklorid előállítása
150 mg fenti szabad bázist feloldunk metanolban, és hozzáadunk éteres sósavat, majd keverés után az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 160 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 233 - 236 °C.
15. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A fenti vegyületet a 6. példában leírtak szerint 2,3-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva állítjuk elő.
0p.: 245 - 247 °C.
16. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklőr-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
1. 2-(2,3-diklór-fenil)-4-metoxi-3-oxo-butironitril előállítása
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátrium-etoxid• Λ · k · hoz 8,85 g etil-metoxi-acetát és 9,3 g 14.3. példa szerint előállított 2,3-diklór-fenil-acetonitril keveréket adagolunk 20 ml DME-ben oldva 5 perc leforgása alatt. 5 óra elteltével csapadék jelenik meg (a termék nátrium-sója), a keveréket hűtjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk 2 n kénsavval, és kétszer éterrel extraháljuk, ezeket az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon sárga színű szilárd anyagot nyerünk (a). A fentiek szerinti nátriumsót vízben oldjuk és az oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 n kénsavval megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Ezt az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, amikoris fehér színű szilárd anyagot nyerünk (b).
A fenti (a) és (b) termékeket egyesítjük, ekkor 10,4 g terméket nyerünk, amelyet tisztítunk. TLC-nél egyetlen folt jelenik meg (19:1 = CF^C^ :MeOH) , Rf = 0,35.
2. 2-(2,3-Diklór-fenil)-3,4-dimetoxi-but-2-nonitril előállítása
9,4 g fenti nitrilt feloldunk éterben, hozzáadunk 0,4 -
- 0,45 mólos éteres diazometánt részletekben. Kezdetben erős habzás van, amely a további adagolásnál már nem képződik. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük.
3. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
0,92 g nátriumból és 40 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 3,44 g guanidin-hidrokloridot, majd a fentiek szerint nyert enol-étert adagolunk 30 ml etanolban oldva, és a kapott keveréket visszafolyatás közben kb. 3 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 5 n nátrium-hidroxiddal elkeverjük (kb.
ml). A kapott vörös színű szilárd anyagot szűrjük, kb. 20 ml AcOH-ban oldjuk, 40 ml vízzel hígítjuk, csontszénnel kezeljük, majd szűrjük. A sárga színű szűrletet 2 n NaOH-val meglúgosítjuk, a fehér színű csapadékot szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 237 - 240 °C.
17. Példa
2,4-Diamino-5-(l-naftil)-pirimidin előállítása
1,45 g nátriumból és 60 ml etanolból előállított nátrium-oxidhoz szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 10,02 g 1-naftil-acetonitrilt adagolunk, majd 10 perc keverés után 8,88 g etil-formátot adunk hozzá, és a kapott keveréket 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, majd szűrjük, és vákuumban szárítjuk (6,86 g).
A fentiek szerint nyert szilárd anyagot 45 ml DMF-ben feloldjuk, hozzáadjuk 5,4 g metil-jodidot, a reakcióedényt lezűrjuk, és 40 °C hőmérsékleten 4 órán át a benne lévő anyagot keverjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot EtOAc és víz között megosztjuk, a szer • · • · * · • · « ·
- 43 vés fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, amikoris viszkózus vöröses színű olaj formájában 5,4 g anyagot nyerünk.
1,19 g nátriumból és 80 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 4,94 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, 5 percen át keverjük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint nyert intermedier etanolos oldatát, és a kapott keveréket 3,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot CHCl^ és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó halványsárga szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl} —4 %CHCl-j/MeOH), a terméket etanolból átkristályosítjuk, amikoris 2,82 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 171 - 173 °C.
18. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metil-piriinÍdin előállítása
1. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-(dietoxi-metil)-pirimi- din előállítása
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 5 perc alattl3,21 g (75 mmól) etil-dietoxi-acetát és 9,3 g (50 mmól) 14.3. példa szerint előállított 2,3-diklór-fenil-acetonitril keverékét adagoljuk 20 ml vízmentes dimetoxi-etánban oldva. 4 óra elteltével a reakciókeveréket lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 100 ml víz és 100 ml éter között megosztjuk, az éteres fázist eldobjuk, a vizes fázist 1 n kénsavval megsavanyítjuk, Cl^C^-vel extra • · háljuk, amikoris 13,47 g acil-acetonitrilt nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
A fentiek szerint előállított acil-acetonitrilt 100 ml éterben feloldjuk keverés közben, jéggel lehűtjük és hűtés közben részletekben körülbelül 3 g diazo-metánt adagolunk hozzá éterben oldva. 2 óra elteltével az oldatot vákuumban betöményítjük, amikoris a kívánt enol-étert nyerjük olajos anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
1,4 g nátriumból és 50 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 4,8 g (50 mmól) guanidin-hidrokloridot adagolunk, majd a fentiek szerint nyert enol-étert adagoljuk hozzá 20 ml etanolban oldva,és a kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, vákuumban körülbelül 30 ml térfogatra betöményítjük, vízzel hígítjuk, amikoris sötét bíborszínű szilárd anyagot nyerünk, amelyet szűrünk, C^Clz-ben oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 50 ml etanollal elkeverjük, szűrjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük, mennyisége 8,4 g, ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
0p.: 214 -217 °C.
2. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pírimidin-6-karboxaldehid előállítása g fenti acetált elkeverünk 150 ml 0,4 mólos sósavval, és visszafolyatás közben keveréssel 1 órán át melegítjük, majd jéggellehűtjük, 2 mólos nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon 6,2 g kívánt terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk .
*»
3. 2,4-0iamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-hidroxi-metil-pirimidin előállítása
2,8 g (10 mmól) fenti aldehidet feloldunk 15 ml dimetoxi-etán és 15 ml etanol keverékében, majd keverés közben kis részletekben hozzáadagolunk 110 mg (3 mmól) nátrium-bór-hidridet. 30 perc elteltével az oldathoz 50 ml vizet és néhány csepp ecetsavat adunk a felesleges bór-hidrid megbontására. A keveréket ezután 2 x 50 - 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikoris halvány rózsaszín szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterrel elkeverünk, szűrünk, és szárítunk. A kapott 1,6 g terméket 50 ml metanolból átkristályosítjuk, amikoris a kívánt terméket finom eloszlású szintelen kristályos anyag formájában nyerjük, mennyisége 0,65 g, op.: 173 - 176 g.
4. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklőr-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin előállítása
185 mg (1 mmól) 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-hidroxi-metil-pirimidint 25 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és nitrogén atmoszférában -70 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadagolunk 263 yul (2 mmól) dietil-amino-szulfur-trifluoridot. A kapott keveréket ezután hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután ismételten lehűtjük -70 °C-ra, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 2 x 50 - 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris 0,2 g szintelen gumiszerű anyagot nyerünk. Ezt kromatografáljuk (szilikagél, 0,01:1:19 = Et^NiMeOHiCE^Clz), « ···
- 46 majd a kapott terméket CCl^-gyel elkeverjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 111 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op. : 224 - 226 °C.
19. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-fenoxi-metil-pirimidin előállítása
1,38 g nátriumból és 70 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 10 perc leforgása alatt visszafolyatási hőmérsékleten 9,3 g 2,3diklór-fenil-acetonitrilből és 13,5 g fenoxi-acetátból álló, 50 ml dimetoxi-etánban oldott keveréket adagolunk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 3 órán át keverjük, majd hűtjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris drapp színű szilárd anyagot nyerünk (8 g), amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
g nyers acil-acetonitrilt 150 ml éterben szuszpendálunk, és kis részletekben hozzáadagolunk éteres diazometán-oldatot. 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban betöményítjük, amikoris a kívánt enol-étert nyerjük, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
0,63 g nátriumból és 25 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz szobahőmérsékleten 2,39 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, majd 15 perc elteltével hozzáadjuk 25 ml etanolban oldva a fenti enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 4 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 75 ml 2 n nátrium• * · · · · • ··· · ··· * « ·· ·· ·« · · ·· ·· ·♦ ·· ··*·
- 47 hidroxidban szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, mennyisége 3,82 g. Op.: 211 - 213 °C.
20. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-tio-metil-pirimidin előállítása
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz visszafolyatás közben 5 perc leforgása alatt 20 ml vízmentes dimetoxi-etánban oldott 9,3 g 2,3-diklór-fenil-acetonitrilt és 10,07 g etil-metil-tio-acetátot adagolunk, visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük, jéggel lehűtjük, 5 ml ecetsavval megsavanyítjuk, hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük, amikoris sárga olajos anyag formájában nyerjük a kívánt vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
A nyers acil-acetonitrilt nitrogén atmoszférában felmelegítjük, és hozzáadunk 40 ml trietil-ortoformátot és 140 - 150 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, majd az alacsony forrpontú anyagot ledesztilláljuk. Hűtés után a keveréket vákuumban betöményítjük, amikoris 15,2 g sötét színű olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 20 ml etanolban feloldjuk, hozzáadunk 4,8 g guanidin-hidrokloridot és 1,38 g nátriumból és 50 ml etanolból nyert nátrium-etoxidot. A kapott keveréket visszafolyatás közben 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 5 mólos nátrium-hidroxiddal kirázzuk, a kapott sötét olajos anyagot diklór-metánnal extrahál48 juk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó sötét színű gumiszerű anyagot 20 ml etanolból átkristályosítva 0,57 g halvány drapp színű szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 205 - 207 °C.
21A. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
a) 2-(2,3-diklór-fenil)-3-oxo-propionitril előállítása
3,63 g nátriumból és 500 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz hozzáadagoljuk a 14.3. példa szerint előállított 2,3-diklór-fenil-acetonitrilt 150 ml etanolban oldva, majd ezt követően 16,67 g etil-formátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd még 2,78 g etil-formátot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 80 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldjuk, szűrjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a csapadékot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk, mennyisége 14,35 g, kihozatal: 45 %.
b) A fenti terméket valamint 9,19 g etilén-glikolt és 8,9 g p-toluolszulfonsavat 100 ml toluolban oldunk, visszafolyatás közben keverjük és a vizet Dean-Stark készülékben összegyűjtjük. Ezután lehűtjük, az oldatot vízzel, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd ismételten vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikoris 20,17 g olajos anyagot nyerünk, amelyet 70 ml etanolban oldunk, majd óra állás után a krémszínű csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk (10,44 g).
c) 5,1 g nátrium-metoxidot feloldunk 75 ml etanolban, hozzáadunk 8,2 g guanidin-hidrokloridot, 30 percen át keverjük, a kiváló nátrium-klór időt szűrjük, majd hozzáadagoljuk a fentiek szerinti acetált, és a kapott keveréket 1 órán át visszafolyatásközben melegítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a teréket szűrjük, etanolból átkristályosítjuk, amikoris 7,67 g (70 %) fehér színű szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 212,5 - 214 °C.
6,12 g diamino-pirimidint feloldunk 250 ml etanolban, hozzáadunk 2,07 ml koncentrált sósavat, és a kapott szuszpenziót 2 órán át hűtjük. A kiváló csapadékot ezután szűrjük, szárítjuk, amikoris 5,52 g hidroklorid-sót nyerünk.
21B. Példa
a. ) 2,3-Diklór-fenil-ecetsav előállítása
100 ml koncentrált sósavat 150 ml tört jégre öntünk, a kapott oldatot 30,6 g 2,3-diklór-fenil-acetonitrilhez adagoljuk, és a keveréket 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, 500 ml vízzel hígítjuk, 600 ml EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 31,3 mg fehér szilárd anyagot nyerünk.
b. ) Etil-2,3-diklór-fenil-acetát előállítása
200 ml etanolban a fenti savat szuszpendáljuk, hozzáadunk ml koncentrált kénsavat, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldott 3 ml koncentrált ammónium-hidroxiddal elkeverjük. A szerves fázist Ch^C^-vel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer elpárologtatósa után 19,88 g tiszta folyadékot nyerünk.
c. ) Etil-2-(2,3-diklór-fenil)-3-N-morfolino-akrilát előállí- tása
A fenti észtert elkeverjük 40,7 g morfolinnal, 69,24 g etil-ortoformáttal és 0,5 ml ecetsavanhidriddel, és a kapott halványsárga oldatot visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a képződő fehér színű csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük, amikoris barnás színű tiszta olajat nyerünk. Ezt az anyagot egy éjszakán át vákuumban állni hagyjuk, amikoris 34,34 g sárga színű szilárd anyagot nyerünk.
d. ) 5—(2,3-Diklőr-fenil)-izocitozin előállítása
A fentiek szerint nyert észterhez 26,6 g guanidin-hidrokloridot adunk, amelyet 6,6 g nátriumból és 150 ml 2-metoxi-etanolból nyert nátrium-2-metoxi-etoxidban szuszpendálunk, a kapott szuszpenziót egy éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük, vákuumban betöményítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml éterrel átmossuk. A vizes fázist AcOH-val megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon
13,48 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
e. ) N1-/4-klór-5-(2,3-diklór-fenil)-2-pirimidinil7-N2,N2-
-dimetil-formamidin előállítása
A fentiek szerint nyert 14,4 g izocitozint elkeverünk 200 ml ΟΕ^Ο^-νεΙ, és cseppenként 30 perc alatt hozzáadagolunk frissen készített Vilsmeier-Haack reagenst (előállítása 2,75 ekvivalens SOCIz-ből és 2,58 ekvivalens DMF-ből), majd a kapott keveréket 6 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, 250 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá lassan, a vizes fázist CE^C^-vel mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, EtOAc), amikoris 13,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 113 - 115 °C.
f. ) 2-Amino-4-klór-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A fentiek szerint nyert formamidint 50 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 50 ml etanolban oldott 8 ekvivalens etanolos MeNE^-t, és a kapott keveréket Parr készülékben szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a keveréket vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 75 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elkeverjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 11,2 g cím szerinti terméket nyerünk.
Op. : 228 - 230 °C.
g. ) 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
6,73 g f) pont szerinti vegyülethez 50 ml etanollal elkevert 30 ekvivalens ammóniát adagolunk, majd a keveréket Parr készülékben 125 °C hőmérsékleten 38 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot 75 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elkeverjük, szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 6,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
0p.: 208 - 211 °C.
22. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítottuk elő: JACS, (1951), 73, 3763-70. Op. : 225 °C.
23. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítottuk elő: JACS, (1951), 22, 3763-70. Op. : 125 - 128 °C.
24. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-fenil)-6-etil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 22. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az etil-propionát helyett etil-acetátot alkalmazunk.
Op. : 197 - 198 °C.
25. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op. : 220,5 - 221 °C.
26. Példa
6-benzi1-oxi-meti1-2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből és etil-benzil-oxi-acetátból kiindulva. Kihozatal: 3,77 g.
Op. : 171 - 172 °C.
27. Példa
2-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-amino-4-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A) 55,7 g (0,4 ekvivalens) S-metil-izotio-karbamid-szulfátot 280 ml vízben oldunk, gőzfürdőn végzett enyhe melegítés és keverés közben, majd hozzáadunk 40 g (0,4 mól) N-metil-piperazint lassan kis részletekben, miközben a lombikot nitrogéngázzal öblítjük. A képződő gázokat több részletben 400 ml etanolban oldott 132 g higany-klorid oldattal felfogjuk, amelynek révén a képződött metil-merkaptán metil-higany-klorid formájában kicsapódik. Miután az N-metil-piperazin adagolását befejeztük, a reakciót addig folytatjuk, amíg már metil-higany-klorid nem válik ki. A reakciókeveréket ezután vákuumban betöményítjük, lehűtjük, amikoris 50,79 g N-metil-N'-amidino-piperazin-szulfát kristályosodik ki.
B) 76,3 g (0,356 mól) -formil-2,4-diklór-fenil-acetonitril, 63,7 g izoamil-alkohol, 0,36 g p-toluolszulfonsav, 895 ml toluol és 10 csepp koncentrált kénsav keverékét visszafolyatás mellett 20 órán át Dean-Stark edényben visszafolyatás közben melegítjük, és a képződő vizet eltávolítjuk. Ekkor azonos menynyiségű izoamil-alkoholt és néhány csepp kénsavat adagolunk a keverékhez, a keveréket további 20 órán át melegítjük, egészen addig, amíg az elméleti mennyiségű víz távozik. A visszamaradó oldatot ezután lehűtjük.
C) 8,2 g nátriumból és 500 ml vízmentes etanolból kapott oldathoz 50 g N-metil-N1-amidino-piperazin-szulfátot adagolunk, és a keveréket 10 percen át keverjük. Ezután ezt az oldatot az előző B) pont szerinti oldathoz adagoljuk, a keveréket 6 órán át visszafolyatás és keverés mellett melegítjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot ezután hígított sósavval extraháljuk, amely azt túlnyomórészt feloldja. Az oldatot ezután háromszor éterrel extraháljuk, majd a vizes frakciót semlegesítjük, amikoris gumiszerű anyag csapódik ki, amely egy éjszakán való állás közben megszilárdul, mennyisége 30 g. Ezt az anyagot 50 % etanolos oldatból színtelenítő csontszén jelenlétében ismételten kikristályosítjuk igen lassú hűtés mellett.
Op.: 137 °C.
Elemanalízis a képletü vegyületre:
számított: C % = 53,27, H % = 5,07,, N % = 20,71; mért: C % = 53,58, H % = 5,14, N % = 20,40.
28. Példa
2.4- Diamino-5-(2,5-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pírimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 48,26 g 2,5-diklór-benzil-alkoholból (Lancester Synthesis), kihozatal 3,85 g.
0p. : 215 - 217 °C.
29. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
3,2 g guanidin-hidrokloridot 848 mg nátriumból és 52 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz adagolunk, a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 4,4 g 3.2 példa szerint előállított enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 3,5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^ —^>3 % MeOH-CHCl^), a kapott terméket éterrel elkeverjük és vákuumban szárítjuk.
Kihozatal: 2,01 g. Op.: 246 - 249 °C.
30. Példa
4-Amino-5-(3-bróm-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin előállítása
0,92 g nátriumból és 75 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 7,85 g 3-bróm-fenil-acetonitrilt és 3,52 g etil-acetátot adagolunk, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikoris 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 97 - 103 °C.
A kapott 3,7 g ketont elkeverjük 5 ml etilén-glikollal és 100 mg p-toluolszulfonsavval és 100 ml toluolban visszafolyatás közben Dean-Stark készülékben 3,5 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, vízzel betöményítjük és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 4,03 g kívánt terméket nyerünk. 0p.: 68 - 71 °C.
0,28 g nátriumból és 30 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 2,7 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk,
- 56 10 percig keverjük, majd 1,41 g ketált adunk hozzá, és a keverést még 4 órán át visszafolyatás mellett folytatjuk. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 10 % MeOH/ CHC1}), amikoris 0,48 g kívánt terméket nyerünk.
Op. : 120 - 122°C.
31. Példa
2, 4-Diamino-5-(l-naftil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-naftil-acetonitrilből kiindulva, mennyisége 0,69 g.
Op. : 224 - 226 °C.
32. Példa
2-Amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-diklór-pirimidin előállítása
1. Etil-2,4-diklór-fenil-acetát előállítása
27,9 g (150 mmól) 2,4-diklór-fenil-acetonitrilt 400 ml n nátrium-hidroxidban szuszpendálunk és visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 2 x 200 ml éterrel extraháljuk, pH = 3-ra megsavanyítjuk, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk (22 g, 70 %).
A fenti termék 20 g-ját 300 ml etanolban oldjuk, és óvatosan 5 ml koncentrált kénsavat adagolunk hozzá. A kapott keveréket visszafolyatás közben 7 órán át melegítjük, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 30 - 30 ml CH2CI2 és víz között megosztjuk. A szerves fázist 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extra háljuk, 100 ml éterrel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, amikoris 22,2 g (99,5 %) etil-2,4-diklór-fenil-acetátot nyerünk olaj formájában.
2. Dietil-2,4-diklór-fenil-malonát előállítása
1,86 g (0,081 mól) nátriumot kis részletekben keverés közben 150 ml vízmentes etanolhoz adagolunk, majd a teljes feloldódás után hozzáadunk 20 g etil-2,4-diklór-feni1-acetátot 50 ml dietil-karbonátban oldva kis részletekben, majd a kapott reakciókeveréket addig melegítjük, amíg az etil-alkohol ledesztillál. Az adagolás sebességét ügy szabályozzuk, hogy azonos legyen a desztilláció sebességével. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még melegítjük, és 4 órán át desztilláljuk. A lehűlt reakciókeveréket ezután 300 ml víz és 300 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 21 g kívánt terméket nyerünk sárga olajos anyag formájában, 85 %-os kitermeléssel.
3. 2-Amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-dihidroxi-pirimidin előállítása
4,52 g (0,196 mól) nátriumot részletekben hozzáadunk 150 ml etanolhoz. Miután az összes nátrium feloldódott, 12,44 g (0,13 mól) guanidin-hidrokloridot, majd 20 g (0,0655 mól) dietil-2,4-diklór-fenil-malonátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. Ezután az etil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 400 ml 2 n nátrium-hidroxid és 400 ml etil-acetát között megosztjuk, a vizes réteget megsavanyítjuk koncentrált sósavval, majd lehűtjük, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk (11 g, 62 %).
« ♦ • · ·
4. 2-Amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-diklőr-pirimidin előállítása g 2-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-dihidroxi-pirimidint elkeverünk 100 ml foszforil-kloriddal és 1,5 ml dimetil-anilinnal és visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, óvatosan tört jégre öntjük és az oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2 n sósavval, majd vízzel mossuk. A szilárd anyagot ismételten vízben szuszpendáljuk, 0,88 NH^OH-val semlegesítjük, hűtjük és a keveréket szobahőmrsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan
szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és flash-kromatográfiával
tisztítjuk, amikoris 2,5 g (22 %) cím szerinti vegyületet nye-
rünk.
Op.: 211 - 213 °C.
Analízis adatok:
számított: C % = 38,83, H % = 1,6 , N % = 13,59;
niért: C % = 38,59, H % = 1,53, N % = 13,40.
33. Példa
2,4-Diamino-6-klór-5-(2,4-diklőr-fenil)-pirimidin elő- állítása
0,5 g 32. példa szerinti vegyületet elkeverünk etil-alkohollal telített ammóniával (20 ml), hozzáadnk 0,05 g réz port és autoklávban 180 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikoris 0,12 g (25 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op. : 219 °C.
• ·»
- 59 Elemanalízis :
Számított: C % = 40,82, H % = 2,55, N % = 19,05; jhért: C % = 41,27, H % = 2,46, N % = 18,74.
34. Példa
2-Amino-4-klór-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-tio-pirimidin előállítása
0,5 g 32. példa szerint előállított vegyületet elkeverünk ml THF-fel, 0,113 g metán-tio-nátriumsóval, 0,05 g rézporral és 0,1 g trisz/2-(2-metoxi-etoxi)-etil7-aminnal, és autoklávban 180 °C hőmrsékleten 18 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután szűrjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 0,262 g (52 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
0p.: 201 - 202 °C (lágylás 196 °C).
Analízis adatok:
Számított: C % = 41,19, H % = 2,50, N % = 13,10; inért: C % = 41,10, H % = 2,52, N % = 12,77.
35. Példa
2,4-Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-tio-pirimidin előállítása
0,5 g 32. példa szerinti vegyületet elkeverünk 20 ml etanolos ammóniával, 0,05 g rézporral és 0,01 g trisz/2-(2-metoxi-etoxi)-etil7-aminnal, és autoklávban 180 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikoris 0,11 g (23,5 %) cím szerinti vegyületet nyerünk .
Op.: 191 - 192 °C.
• · V ·
- 60 Analízis adatok:
Számított: C % = 43,33, H % = 3,41, N % - 18,38; fiiért: C % = 43,37, H % = 3,23, N % = 18,33.
36. Példa
4-Amino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin előállítása
a.) 3,5-Diklór-fenil-acetonitril előállítása g 3,5-diklór-benzil-alkoholt elkeverünk 100 ml tionil-kloriddal és 0,5 ml DMF-fel, és 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 28 g 3,5-diklór-benzil-kloridót nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk, op.: 32 - 36 °C.
g 3,5-diklór-benzil-kloridot elkeverünk 150 ml diklór-metánnal, és erőteljes keverés közben hozzáadagolunk 27,5 g KCN-t, és 2,38 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot 110 ml vízben oldva. A kapott keveréket 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajos anyagot szilikagélen toluollal átszűrjük, majd betöményítjük, hexánnal elkeverjük. Ily módon nyerjük a kívánt terméket színtelen szilárd anyag formájában, mennyisége 15,8 g.
Op. : 31 - 32 °C.
* · ♦ · · · « ι»« · ·♦· « • ♦ · · ·· ·· ····
b.) 4-Amino-5-(3,5-diklőr-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-
-l-il)-pirimidin előállítása
0,69 g nátriumot feloldunk 25 ml etanolban és keverés közben visszafolyatás közben hozzáadagolunk 5 perc alatt 9,3 g
3,5-diklór-fenil-acetonitrilből 3,3 g etil-acetátból és 10 ml vízmentes dimetoxi-etánból álló keveréket, majd 4 órán át viszszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket jéggel lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk, hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot hexánnal elkeverjük, amikoris 4,15 g 2-(3,5-diklór-fenil)-3-oxo-butironitrilt nyerünk színtelen szilárd anyag formájában.
4,1 g acil-acetonitrilt feloldunk 100 ml éterben, és kis részletekben hozzáadagolunk feleslegben éteres diazo-metán-oldatot, majd a kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül vákuumban betöményítjük.
0,72 g nátriumot feloldunk 25 ml etanolban és a kapott nátrium-etoxid oldathoz keverésközben 2,29 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk, majd 10 perc keverés után 25 ml éterben hozzáadagoljuk a fentiek szerint kapott enol-étert. A kapott keveréket visszafolyatásközben 4,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 50ml 2 n nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és kromatografáljuk (szilikagél, 1:9 = MeOH: :CHC13), amikoris színtelen szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt terméket, mennyisége 1,6 g.
0p. 164 - 166 °C.
·*·· ·«
37. Példa
2, 4-Diamino-5-(2,5-diklőr-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,5-diklór-benzil-alkoholból (Lancester Synthesis), op.: 226 - 228 °C, TLC (SiO2: CHCl^/MeOH, 9:1), Rf = 0,24.
38. Példa
2.4- Diamino-5-(3,4-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op.: 252 - 254,5 °C, TLC (Si02, metanol/kloroform, 1:9) Rf = 0,38.
39. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil-4-nitro-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a 21. példa szerint nyert 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidinből. A reakció során 4-nitro- és 5-nitro-származékok keverékét kapjuk, amelyből a cím szerinti vegyülete oszlopkromatográfiával választjuk el (szilikagél, EtOAc). Op. : 237 - 239 °C.
Hasonlóképpen választjuk el a 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-5-nitrofenil)-pirimidint is.
Op.: 264 - 266 °C.
• ··
40. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-(dietoxi-metil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18.1. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op.: 225 °C.
41. Példa
2.4- Diamino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op.: 242 - 244 °C.
42. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-meti1-pirimidin-N-oxid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerinti vegyület, valamint MCPBA reagáltatásával állítjuk elő kloroformos közegben szobahőmérsékleten.
Op. : 275 - 278 °C.
43. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-tribrón-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerint előállított vegyületből, valamint feleslegben alkalmazott brómból és nátrium-acetátból nyerjük visszafolyatás hőmérsékleten ecetsavas közegben. A cím szerinti vegyületet a 75. példa szerinti vegyülettel alkotott keverékéből oszlopkromatográfiával nyerjük .
··<« ·♦ ···« ·· ** β · · · · * • ··· · *·· · »· ·« ·« ♦· ····
- 64 Op.: 210 °C (bomlik).
44. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op. : 183 - 185 °C.
TLC-nél egyetlen foltot nyerünk.
45. Példa
2.4- Diamino-5-(2,6-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,6-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op.: 250 °C.
46. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-6-karboxaldehid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18.2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 40. példa szerint előállított vegyületből kiindulva .
Op.:>350 °C.
47. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-4-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 39. példában leírtak szerint a 15. példában előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő.
A reakciónál a fenti vegyületen kívül még 2,4-diamino-5-(2,3-diklór--5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin is képződik.
··«· ·· ···* ·· •· • · · · · ♦ • ··· · ··• · · 9 9 9 · · · ·· 99 99 99 9999
48. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-hidroxi-imino-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 46. példában előállított vegyületből állítjuk elő hidroxil-amin-hidroklorid etanolos oldatával .
Op.: 260 - 265 °C.
49. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-hidroxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18.3. példa szerint eljárva a 46. példa szerinti vegyületből kiindulva állítjuk elő. Op.: 169 - 171 °C.
50. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3,4-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő, a vegyületet aminná redukálva (Pt02, H2, AcOH), diazőnium só kialakításával (NaN02> l-^SO^), valamint a kapott terméket Cu(I)-kloriddal reagáltatva (mint 57. példa). A kapott termék 275 °C-on szublimál, TLC-re homogén (metanol/ /kloroform = 1:9), Rf = 0,36.
51. Példa
2.4- Diamino-5-(2,6-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,6-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op.: 204 - 207 °C.
52. Példa • · · · · · • ··· · ··· · • ·· ·· ·· · · ·· ·· ·· ·· ····
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-triklór-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában előállított vegyületből kiindulva NCS ecetsavas oldatával való reagáltatásával nyerjük 100 °C hőmérsékleten (katalizátor: AIBN).
Op.: 226 - 227 °C.
53. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-fluor-meti1-pirimidin előállítása
1. 2,4-Diamino-6-bróm-metil-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
6,5 g 26. példa szerint előállított 2,4-diamino-6-benzil-oxi-metil-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidint feloldunk 75 ml ecetsavas 47 %-os hidrogén-bromidban, és a keveréket 100 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, a képződött dihidrobromid-sót leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk (6 g).
0,43 g fenti dihidrobromid-sót feloldunk 4 ml dimetil-szulfoxidban, és cseppenként hozzáadagolunk 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot 10 ml vízben oldva, majd 30 perc eltelte után a kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,25 g kívánt terméket nyerünk, op.: 270 °C (bomlik).
2. 2,4-Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin előállítása
1,04 g előző pont szerint előállított vegyületet feloldunk
4,5 ml tetrametilén-szulfónban, és hozzáadunk 1 g cézium-fluori67 dót, a kapott keveréket 100 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 19:1:0,1 = diklór-metán/ metanol/trietil-amin), amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük, amit etanolból átkristályosítunk.
Kitermelés: 0.19 g Op.: 210 - 211 °C.
54. Példa
2,4-0iamino-5-/2-klór-5-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil7-6-metil-pirimidin előállítása
1. 2,4-Diamino-5-(2-klór-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
11,84 g 22. példa szerinti 2,4-diamino-5-(2-klór-fenil)-6-metil-pirimidint feloldunk 100 ml koncentrált kénsavban, hozzáadunk 5,1 g kálium-nitrátot, szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd a kapott oldatot jégre öntjük és 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 13,9 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 236 - 240 °C.
2. 2,4-Diamino-5-(5-amino-2-klór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
13,9 g előző pont szerint előállított vegyületet feloldunk
500 ml ecetsavban, és 0,28 g PtÜ2 jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. A keveréket Hyflo-n átszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot telített nátrium-hidrogén68
-karbonát oldattal semlegesítjük, a terméket extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl-j 40 % MeOH/CHCl^), amikoris a kívánt terméket nyerjük, mennyisége 6 g.
Op.: 117 - 121 °C.
3. 2,4-Diamino-5-(2-klór-5-N,N-dimetil-szulfamoil-fenil)-
-6-metil-pirimidin előállítása
0,25 g előző pont szerint előállított vegyületet 0,8 ml vízben és 0,5 ml koncentrált sósavban feloldunk, a kapott oldatot 10 °C alá hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml vízben oldott 0,07 g nátrium-nitritet. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük, 0,05 g réz-kloridot és 5,14 mól S02~t (0,97 ml ecetsavban) adagolunk hozzá, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután szűrjük, mossuk vízzel, amikoris 0,23 g szulfonil-kloridot nyerünk.
0,16 g szulfonil-kloridot feloldunk 2 ml THF-ben, hozzáadunk 2 ml vizes dimetil-amint, egy éjszakán át keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (SÍO2 , 2 % MeOH/CHCl^), amikoris 0,047 g kívánt terméket nyerünk.
0p.: 283 - 285 °C.
55. Példa
2,4-Diamino-(3,5-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op.: 228 - 230 °C.
56. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-hidroxi-pirimidin előállítása
1. Etil-2-ciano-2-(2,3-diklór-fenil)-acetát előállítása ml etanolhoz keverés közben kis részletekben 1,2 g nátriumot adagolunk. A nátrium teljes feloldódása után a kapott oldathoz 25 ml dietil-karbonátban oldott 9,4 g 2,4-diklór-fenil-acetonitrilt adagolunk cseppenként, majd a reakciókeveréket addig melegítjük, amíg az etanol ledesztillál. Az adagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy azonos legyen a desztilláció sebességével. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 4 órán át melegítjük és desztilláljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 300 - 300 ml víz és EtOAc között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (5 g, 39 %).
2. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-hidroxi-pirimidin előállítása
1,2 g (0,052 mól) nátriumot kis részletekben keverés közben 50 ml vízmentes etanolhoz adagolunk. A nátrium teljes feloldódása után 3,69 g (0,039 mól) guanidin-hidrokloridot, majd 5 g (0,0195 mól) etil-2-ciano-2-(2,3-diklór-fenil)-acetátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 8 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd az etil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot EtOAc és víz között megosztjuk. Az EtOAc réteget 2 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, az extraktumot 2 n sósavval hűtés közben semlegesítjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 0,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 275 °C (bomlik).
Analízis adatok 0,25 % hidrátra számolva:
Számított: C % = 43,56, H % = 3,09, N % = 20,33; Mért: C % = 43,76, H % = 3,09, N % = 20,03.
57. Példa
2,4-Diamino-5-(2,4,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
a. ) 2-(2,4-diklór-fenil)-3-oxo-butironitril előállítása g (161 mmól) 2,4-diklór-fenil-acetonitrilt feloldunk ml vízmentes etil-acetátban, és cseppenként 4,9 g (213 mmól) fémnátriumból és 60 ml vízmentes etanolból in situ készített nátrium-etoxidhoz adagoljuk. Az így kapott reakciókeveréket visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és az etanolt elpárologtatjuk. A kapott sárga anyagot vízben oldjuk, az oldatot kétszer éterrel extraháljuk, a vizes réteget lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. A nyers terméket éterrel extraháljuk, amikoris 23,31 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában .
b. ) 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
23,24 g 2-(2,4-diklór-fenil)-3-oxo-butironitrilt feloldunk
400 ml vízmentes toluolban, és visszafolyatjuk, eközben 280 ml etilén-glikolt és 8 g (42 mmól) p-toluol-szulfonsavat adagolunk hozzá 4 óra leforgása alatt Dean-Stark edény alkalmazásával. Ezután a keveréket lehűtjük, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szá71 rítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 24 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.
19,1 g (200 mmól) finomra őrölt guanidin-hidrokloridot adagolunk 5 g (218 mmól) fémnátriumból és 500 ml vízmentes etanolból in situ előállított etanolos nátrium-etoxidhoz, majd 10 ml vízmentes etanolban oldott 25 g (92 mmól) ketált adagolunk hozzá. A kapott keveréket visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt elpárologtatjuk, a nyersterméket acetonból átkristályosítjuk, amikoris 17,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 222 - 222,5 °C.
c. ) 2,4-Diamino-5-(2,4-diklőr-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
6,5 g (64 mmól) finomra őrölt kálium-nitrátot adagolunk
150 ml koncentrált kénsavban oldott 17,23 g (64 mmól) 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidinhez. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd jéggel elkevert nátrium-hidrogén-karbonáthoz öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátot eltávolítjuk, amikoris 30,86 g sárga színű szilárd anyagot nyerünk. Az így kapott ners termékből 7 g-ot szilikagélen flash-kromatografálunk (etil-acetát), amikoris 4,81 g cím szerinti tiszta terméket nyerünk.
d. ) 2,4-Diamino-5-(5-amino-2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimi- din előállítása
4,8 g (15 mmól) 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidint feloldunk 18 ml jégecetben, a kapott oldat72 hoz 10 mg Adam-féle katalizátort adagolunk, és atmoszférikus nyomáson 4 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, az ecetsavat eltávolítjuk, a visszamaradó színtelen folyadékot etil-acetátban oldjuk és háromszor vízzel mossuk. Az etil-acetátot ezután elpárologtatjuk, amikoris 2,64 g (9 mmól) fehér színű szilárd anyagot nyerünk.
e.) 2,4-Diamino-5-(2,4-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
1,95 g (7 mmól) 2,4-diamino-5-(5-amino-2,4-diklór-fenil) -6-metil-pirimidint feloldunk 3,6 ml koncentrált sósav és 6 ml víz keverékében, majd lehűtjük 10 °C-ra, hozzáadunk cseppenként hidegen 3,6 ml vízben oldott 0,5 g (7 mmól) nátrium-nitritet, és a hőmérsékletet 10 °C értéken tartjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ismételten lehűtjük, és csepenként hozzáadagolunk 50 ml koncentrált sósavban oldott 1,7 g (17 mmól) réz(I)-kloridot. Ekkor szürke színű szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és szárítunk. Az így kapott 2,3 g nyersterméket etil-acetátban oldjuk, ammónium-hidroxiddal kétszer és telített sóoldattal egyszer mossuk. Ezután az etil-acetátot elpárologtatjuk, amikoris 2,04 g szürkésfehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet 10 % metanol-kloroform oldatból átkristályosítunk. Ily módon 0,55 g (2 mmól) tiszta terméket nyerünk.
Op.: 262 °C (bomlik).
58. Példa
4-Amino-2-(etil-amino)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,1 g nátriumot feloldunk 10 ml etanolban és a kapott • ·
- 73nátrium-etoxid oldathoz 1 g etil-guanidin-szulfátot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,486 g 3.2. példa szerint nyert enol-étert, és a keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl^), amikoris 0,11 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 149 - 152 °C.
59. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-ciano-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 53. példa szerint előállított
2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-bróm-metil-pirimidin és nátrium-cianid DMF-ben végzett reakciójával nyerjük.
Op.: 249 - 251 °C.
60. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-dimetil-amino-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 53. példa szerint nyert 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-bróm-meti1-pirimidinből állítjuk elő dimetil-aminnal való reakcióval etanolban, szobahőmérsékleten .
Op.: 170 - 172 °C.
61. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklőr-fenil)-6-ciano-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 48. példa szerint előállított • » vegyületből trifluor-ecetsavanhidriddel piridinben végzett reakcióval nyerjük.
Op.: 249 °C:
62. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-4-fluor-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-klór-4-fluor-fenil-acetonitrilből kiindulva, amelyet 2-klór-4-fluor-toluolból nyertünk.
Op.: 238 °C.
63. Példa
2.4- Diamino-5-(3,4-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op.: 204 - 206 °C.
64. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-etil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő etil-propionátból kiindulva.
Op:: 228 - 230 °C.
65. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-difluor-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-difluor-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op.: 291 - 296 °C.
66. Példa
2.4- Diamino-5-(2-naftil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-naftil-acetonitrilből kiindulva.
Op: : 221 - 222 °C.
67. Példa
2.4- Diamino-5-(l-naftil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-naftil-acetonitrilből kiindulva.
Op.: 224 - 225 °C:
68. Példa
2-Hidroxi-4-amino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint előállított vegyület és nátrium-nitrit 1 n HgSO^-gyel készült oldatával végzett reakcióval állítjuk elő a visszafolyatás hőmérsékletén, amikoris a 21B.d. szerinti vegyületet nyerjük, és ebből kromatografálással választjuk el a kívánt vegyületet.
Op.: 330 - 334 °C:
69. Példa
2-Amino-4-etoxi-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-tio-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 32.4. példa szerint nyert vegyületből állítjuk elő metán-tiol-nátriumsóval végzett reakcióval etanolban.
Op.: 123 - 124 °C.
* · «
70. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-hidroxi-meti1-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti vegyületből nyerjük trimetil-szilil-jodiddal végzett reakcióval szulfolánban 80 °C hőmérsékleten.
Op. : 101 - 105 °C.
71. Példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-fluor-meti1-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírtak szerint
2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-hidroxi-metil-pirimidinbői nyerjük.
Op.: 215 - 217 °C.
72. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-karbamoil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 61. példa szerinti vegyületből koncentrált kénsavval végzett reakcióval nyerjük szobahőmérsékleten .
Op.: 298 - 299 °C.
73. Példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-6-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 46. példa szerint előállított vegyületből nyerjük kálium-permanganátos reakcióval.
Op.: 227 °C.
• · · * * · • ··* · · * * · • ·· ♦ · ·« · ·
74. Példa
Etil-2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-6-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 73. példa szerint előállított vegyületből nyerjük etanolban végzett visszafolyatással koncentrált kénsav jelenlétében.
Op.: 177,5 °C.
75. Példa
2,4-Diamin-5-(2,3-diklór-fenil)-6-dibróm-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerint előállított vegyületből nyerjük 2 ekvivalens NBS alkalmazásával CCl^-ben AIBN mint iniciátor alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet a 43. példa szerinti vegyülettel képzett keverékből kromatografálással választjuk el.
Op.: 270 °C (bomlik).
76. Példa
2-Dimetil-amino-4-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op.: 151 °C.
77. Példa
2-Dimetil-amino-4-amino-5-(3,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
• · · * ·<
• ··· « ··· · • ·· ·· · * ·· ·· ·· ·· »· ··>·
78. Példa
2-N-Piperidil-4-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 76. példában leírtak szerint l-piperidin-karboxamidin-szulfátból (Bader) kiindulva.
Op. : 169 °C.
79. Példa
2-Metil-amino-4-amino-4-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 58. példában leírtak szerint nyerjük l-metil-guanidin-hidrokloridból kiindulva.
Op.: 155 - 157 °C.
80. Példa
2.4- 0iamino-5-(2-klőr-5-brőm-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint nyerjük diazőniumsóval és réz(I)-bromiddal végzett reakcióval. Op.: 212 - 216 °C.
81. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-jód-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint nyerjük diazónium-sóval és kálium-jodiddal végzett reakcióval. Op.: 232 - 234 °C.
82. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint • 4 • ··· állítjuk elő diazóniumsóval és réz(I)-cianiddal végzett reakcióval.
Op.: 239 - 241 °C.
83. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-fluor-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint nyerjük diazónium-tetrafluoro-boráttal végzett reakcióval. Op.: 195 - 197 °C.
84. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-metil-tio-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő diazónium-sóval és metán-tiollal végzett reakcióval rézpor jelenlétében.
Op. : 194 - 198 °C.
85. Példa 2-Amino-4>6-di(metil-tio)-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 32.4. példa szerint előállított vegyületből metán-tiol-nátriumsóval, trisz/2-(2-metoxi-etoxi)-etil7-amin és rézpor jelenlétében végett reakcióval állítjuk elő.
Op:: 164 - 165 °C.
86. Példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-metánszulfonil-amino-fenil)-6-
-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példa szerint előállított ···· ·· ··«· 99 ··
9 9 9 V · • 999 9 999 · • ·· · t · · · · ·· ·· ·* ·· 9990
2,4-diamino-5-(2-klór-5-amino-fenil)-6-metil-pirimidinből nyerjük metánszulfonil-kloriddal piridinben végzett reakcióval. Op.: 234 - 240 °C.
87. Példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-l-metil-pirimidinium-jodid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint előállított vegyületből nyerjük metil-jodiddal.
Op. : 280 - 2B4 °C.
88. Példa
2-Amino-4-metil-amino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21B.g pont szerint állítjuk elő metil-aminnal etanolos közegben.
Op.: 233 - 237 °C.
89. Példa
2-Amino-4-dimetil-amino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21B.g. pont szerint állítjuk elő dimetil-aminnal etanolos közegben, majd a kapott vegyületet hidroklorid-sóvá alakítjuk.
Op.: 295 - 300 °C.
90. Példa
2-Amino-4-klór-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21B.f. példa szerint állítjuk elő 5-(2,4-diklór-fenil)-izocitozinból.
0p.: 215 - 216 °C.
91. Példa
2-Amino-4-metil-amino-5-(2,4-dik1őr-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint előállított vegyületből nyerjük metil-aminnal végzett reakcióban etanolban, op.: 189 - 190 °C.
92. Példa
2-Amino-4-dimetil-amino-5-(2,4-diklór-feni1)-pirimidin-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint nyert vegyületből állítjuk elő dimetil-aminnal etanolos közegben végzett reakcióval, majd a kapott terméket hidroklorid-sóvá alakítva. 0p.:297 - 301 °C.
93. Példa
2-Amino-4-piperidino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint előállított vegyületből nyerjük piperidinnel etanolban végzett reakcióval, majd a kapott vegyületet hidroklorid-sóvá alakítva. 0p.: 303 °C (bomlik).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek közül különösen .előnyösek az 1., 2., 3.,
4., 14. és 16. példa szerint előállított vegyületek, valamint ezek sói, amelyeket az (1), (2), (3), (4), (5) és (6) képlettel írunk le.
Példa száma Oldószer Mért értékek
1 CDClj 7.56(d,lH), 7.18(d,lH), 4.65-4.50 (br.s,2H), 3.88(t,4H), 2.5(t,4H), 2.36(s,3H)
2 DMS0-d6 3.06(s,3H,-0Me), 3.8(d,lH,J12.5Hz, -CHgOMe), 3.9(d,1H,J12.5Hz,-CH20He), 5.98(br.s,2H,-NH2), 6.1(tr.s,2H,-NH2), 7.32(d,lH,J2.5Hz,6'-H), 7.78(d,1H, J2.5Hz,4'-H)
3 DMSO-cfg 7.8(d,lH), 7.65(s,lH), 7.36(d,lH), 6.33-6.23(brs,2H), 3.68(t,4H), 2.32(t,4H), 2.2(s,3H)
4 DMSO-dg 6.40(s.2H), 6.55(s,2H), 7.35(s,lH), 7.80(s,lH)
5 DMSO-dg 8.6(s,lH), 7.49(s.lH), 6.4-6.3(br.s,2H), 6.25-6.15(br.s,2H)
6 DMSO-dg 1.70(s,3H), 5.75(s,2H), 5.9O(s,2H), 7.30(s,lH), 7.75(s,lH)
7 cdci3 7.55(d,lH), 7.18(d,lH), 4.75-4.58 (br.s,2H), 3.9-3.7(m,8H)
8 cdci3 7.55(d,lH), 7.18(d,lH), 4.56-4.50 (br.s,2H), 3.2(s,6H)
• · • ·
9 DMSO-dg 7.79(d,lH), 7.67(s,lH), 7.36(d,lH), 6.47-6.27(br.s,2H), 3.72-3.57(m,8H)
10 DMSO-dg 7.78(d,lH), 7.64(s,lH), 7.35(d,lH), 3.08(s,6H)
11 CDClj 7.51(d,lH), 7.17(d,lH), 4.40-4.22 (br.s,2H), 3.82(t,4H), 2.48(t,4H), 2.34(s,3H), 2.0(s,3H)
12 DMSO-dg 8.28(s,lH), 6.18-6.04(br.d,4H), 2.1(s,3H)
13 cdci3 7.51(d,lH), 7.18(d,lH), 4.36-4.22 (br.s,2H), 3.16(s,6H), 2.0(s,3H)
14 DMSO dg 6.10(s,2H), 6.45(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30(t,lH), 7.55(d,lH)
15 DMSO-dg 1.70(s,3H), 5.60(s,2H), 5.80(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30(t,lH), 7.55(d*1H)
16 DMSO-dg 3.04(s,3H,-0Me),3.76(d,lH,J12Hz,-CH. 3.85(d,lH,J12Hz,-OCH2OMe), 5.84 (br.s.2H.-NH2). 6.05(br.s,2H,-NHg), 7.22(dd,lH,J7.5,1.5Hz,6’-H), 7.38 (dd,lH,J7.5Hz,5'-H), 7.6(dd,lH,J7.5, 1.5Hz,4'-H)
17 DMSO-dg 7.3-8.0(n,8H), 6.0-6.1(br.s,2H), 5.2-5.4(br.s,2H)
18 DMSO-dg 4.75(2xdd,2H,J47,15Hz,-CH2F),
5.95(br.s,2H,-NH2), 6.1_5(br.s,2H,-NH2),
7.25(dd,lH,J7.5, 1.0Hz,6'-H), 7.39 • · ♦
- 84 (dd,1H,J7.5Hz), 7.64(dd,lH, J7.5, 1.0Hz)
DMSO-dg 4.43(d,lH,JllHz), 4.53(d,1H,JllHz),
5.95(br.s,2H), 6.1z(br.s,2H), 6.7(m,2H), 6.85(dd,lH,J7Hz), 7.1-7.4(m,4H), 7 - 55(dd,1H,J7,1Hz).
DMSO-dg 4.4(d,lH,J12Hz,-CH20Ph), 4.52(d,lH,
J12Hz, -CH20Ph), 5.92(br.s,2H,-NH2), 6.12(br.s,2H, -NH2), 6.69(dd,1H,J7.5, 1.0Hz,6‘-H), 6.85(cd,lH,J7.5Hz,5'-H), 7.10-7.35 (m,5H,-0Pr), 7.55(dd.1H,J7.5.
1.0Hz,4'-H)
DMSO-dg 7.52(s,lH), 7.15-7.75(m,3H),
6.02(br.s,4H,2x-NH2)
DMSO-dg 6.07(s,2H), 6.25(s,2H), 7.25(d,lH),
7.45(d,lH), 7.63(s,lH)
DMSO-dg 3.88(0,114,JllHz), 4.0(d,lH,JllHz),
4.3(s,2H), 5.9(br.s,2H), 6.1(br.s,2H), 7.05-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,4H), 7.4(dd,1H,J8,2.5Hz), 7.62(d,lH,J2.5Hz)
DMSO-dg
6.25(s,2H), 6.50(s,2H), 7.30(s,lH),
7.40(d,lH), 7.50(d,lH)
DMSO-dg
5.85(s,2H), 6.1(s,2H), 7.25(s,lH),
7.45(s,lH), 7.7(s,lH)
CDClj 7.53-7.12(m,4H), 4.4S-4.30(br.s,2H).
3.81(t,4H), 2.46(t,4H), 2.33(s,3H),
2.03(s,3H)
- · - · · ···· »· ···· ·· ·· • t · · · ···· · · · · · · • · · «· · · ··» · ··· · • · · · ·· ·· ···· - 85 -
CDC13 7.38(d,lH), 7.2(dd,lH), 7.08(d·,lh), 8.2(br.s,2H)
DMSO-dg 7.7(d,lH), 7.48(dd,lH), 7.29(d,lhj, 6.45(br.s,2H), 6.2(br.s,2H)
cdci3 7.5(d,lH), 7.35(dd,lH), 7.18(d,lE;, 5.25(br.s,2H), 2.44(s,3H)
cdci3 7.52(d,lH), 7.32(dd,lH), 7.21(d,l?), 5.08(br.s,2H), 4.66(br.s,2H),'2.4Z(s,3h)
DMSO-dg 1.9(s,3H,6-CH3), 2.2(sf3H,N-Me), 2.25-2.40(m,4H,-N N-), 3.55-3.75 N-), 5.85(2H,br.s,-NH2), 7.2(d,2H,J1.5Hz,2‘,6'-H), 7.52(dd,lH, J1.5Hz,4'-H)
DMSO-dg 7.58(dd,lH), 7.45(dd,lH), 7.35(d,l*:), 7.24(br.s,lH), 3.35(br.s,2H), 3.96(br.s,2H)
DMSO-dg 1.8(s,3H), 5.8(s,2H), 5.95(s,2H), 7.53(s,lH), 7.92(s,lH)
DMSO-dg 7.78(d,lH), 7.59(s,lH), 7.36(d,lH)„ 6.60-6.47(br.t,lH), 6.25-6.03(br.s,2H), 3.25(q,2H), l.l(t,3H)
fenti NMR adatoknál a rövidítések jelentése a következő:
= szingulett, d = dublett, dd - dublett dublettja, = triplett, q = quadruplett, m = multiplétt, br.s - széles szingulett; br.t = széles triplett.
«
Biológiai vizsgálat
Glutamát felszabadulás gátlása és patkány máj DHFR gátlása
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek hatását vizsgáltuk a veratrinnal előidézett glutamát felszabadulásra patkányok agy metszeteinél a következő irodalmi helyen leírt módszer szerint: Epilepsia 27(5): 490497, 1986. A OHFR aktivitás gátlásának vizsgálatát a következő irodalmi helyen leírt vizsgálat módosított változata szerint végeztük: Biochemical Pharmacology . . 20y . 561-574, 1971.
A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban közölt IC^q adatok azt a hatóanyag koncentrációt jelentik, amelyek 50 %-os mértékben gátolják (a) a veratrinnal előidézett glutamát-felszabadulást és (b) a DHFR enzim aktivitást.
1. Táblázat
Példa IC50 (/umól) IC50
száma Glutamát fel- Patkány máj DHFR
szabadulás (P95 határok)
(P95 határok)
1 1.18 (0.50-2.60) >100
2 0.56 (0.23-1.37) 33 (27.00-40.00)
3 2.15 (0.90-5.10) >100
4 0.33 (0.196-0.566) >30<100
5 3.50 (1.10-10.40) ca.100
6 0.70 (0.40-1.50) 0.51 (0.36-0.73)
* · ·»4 • ·· ·· ····
7 <10.00 >10.0
8 <10.00 >10.0
9 <10.00 >100.00
10 <10.00 >100.00
11 4.80 (2.30-10.20) >100.00
12 <10.00 >100.00
13 <10 >100.00
14 - - 3.1 (2.1-4.6) >100.00
15 2.7 (1.0-7.2) 8.7 (5.2-14.7)
16 3.2 (1.7-6.1) >100
17 2.4 (1.00-5.80) 4.9 (3.90-6.20)
18 <10.00 ca.100
19 2.6 (0.80-8.50) >100.00
20 4.2 (1.20-15.30) 17.50(9.80-31.40)
21 11.5 (4.80-27.60) 16.01(12.05-21.282)
22 2.80 (0.80-9.80) 23.800(9.00-61.OC)
23 8.70 (2.60-29.10) 20.940(9.00-61.OC)
24 2.10 (0.90-4.80) 15.10(11.00-20.70}
25 4.104(1.10-15.50) >100.02
26 ca.3.00 clO.OO
27 ca.10.00 >100.00
28 4.6(1.60-13.30) 46.10(14.30-148.90
29 1.57(0.94-2.62) 0.53(0.348-0.812)
♦ ··» ·*» · ··
Toxikológiai vizsgálat
Az 1. példa szerint előállított vegyületet intravénásán adagoltuk 6 hím és 6 nőstény Wistar patkánynak naponta 15 mg/kg/ /nap maximális dózisig. 2,5 mg/kg/nap dózis értékig semmiféle hatás nem volt megállapítható.
A 2. példa szerint előállított vegyület hatását patkányoknál és kutyáknál is vizsgáltuk. Patkányok esetében 2,5 mg/kg/nap dózisig hatás nem volt megállapítható, kutyák esetében ez az értéke 14 mg/kg/nap dózis volt.
Gyógyszerkészítmények előállítása
1. Példa
Tabletta előállítása
Összetétel
1. példa szerinti vegyület 150 mg
Laktóz 200 mg
Kukorica keményítő 50 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 4 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
A hatóanyagot elkeverjük a laktózzal és a keményítővel, és a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A kapott granulátumokat szárítjuk, magnézium-sztearáttal elkeverjük és tablettákká sajtoljuk.
B: Injekció készítmény (I)
Valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyület sóját steril, injekciós célra alkalmas vízben oldjuk.
··♦·
Intravénás injekció készítmény (II)
Hatóanyag
Steril, lázmentes foszfát-puffer (pH = 9,0)
0,2 g ml-ig
Az 1. példa szerint előállított vegyület sóját a foszfát
-puffer túlnyomó részében 35 - 40 °C hőmérsékleten oldjuk, majd a kívánt térfogatig kiegészítjük, szűrjük, steril mikroporózus szűrőn át 10 ml-es üvegfiolába (I típus) majd sterilen zárjuk.
A következő példákban hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
C. Kapszula készítmény
A)kapszula készítmény
A kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alkotókat egymással elkeverjük és kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Laktóz B.P. 143
(c) Nátrium-keményítő-glikolát 25
(d) Magnézium-sztearát 2
420
B) kapszula készítmény
mg/kap;
(a) Hatóanyag 250
(b) Makrogél 4000 BP 350
600
A kapszula készítményeket ügy állítjuk elő, hogy a makrogél 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
B kapszula készítmény (szabályozott felszabadulású készítmény) mg/kapszula (a) Hatóanyag250 (b) Mikrokristályos cellulóz125 (c) Laktóz BP125 (d) Etil-cellulóz13
513
A szabályozott felszabadulású készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a) - (c) összetevőket extrudáljuk, majd a kapott extrudátumot formázzuk és szárítjuk. A szárított pelleteket etil-cellulózzal, mint a szabályozott felszabadulást biztosító membránnal bevonjuk és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Szirup készítmény
Hatóanyag 0,2500 g
Szorbit oldat 1,5000 g
Glicerin 1,0000 g
Nátrium-benzoát 0,0050 g
ízanyag 0,0125 ml
Tisztított víz 5,0 ml- ig
A nátrium-benzotátot a tisztított víz egy részében feloldjuk, hozzáadjuk a szorbit oldatot, majd a hatóanyagot. A kapott oldatot a glicerinnel elkeverjük és tisztított vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük.
Kúp készítmény
Összetétel
Hatóanyag (63 /iim)
Kemény zsír, BP (Witepsol H15 Dynamit Nobel) mg/kúp
250
1770
2020 x A felhasznált hatóanyag szemcsemérete 90 %-ban 63 /um-es vagy annál kisebb.

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint sóik előállítására - a képletben és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkil- vagy alkil-tiovagy MRÍr^ általános képletü csoport, amely képletben r! és r11 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-alkil-csöport, vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált ciklusos csoportot alkotnak, amely csoport adott esetben még további heteroatomot is tartalmazhat,
    Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, továbbá amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, ciano-, nitro-, halogén-, karbamoil-, hidroxi-, karboxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-tio-alkil-, S(0)n~alkil-, di(alkil-oxi)-alkil-, -C(R):NOHvagy -COR vagy -CC^R általános képletü csoport, amely csoportokban
    R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy CH2X általános képletü csoport, amely képletben X jelentése hidroxi-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, halogén-, ciano- vagy -NrIrÜ általános képletü csoport - amely képletben r! és R11 jelentése a fenti továbbá S(0) -alkil-csoport - amely képletben n értéke 1 vagy 2 továbbá lehet még SC^R^R11 általános képletú csoport,
    R^ - Rg jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik lehet hidrogénatom, halogénatom, alkil-, perhalogénezett-alkil-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, COR, nitro-, amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-, S(0)n-alkil-csoport - ahol n értéke 1 vagy 2 -, továbbá lehet még SC^NrIrIáltalános képletú csoport, vagy
    R^ és R5 vagy R^ és R^ jelentése együttesen -CH=CH-CH=CH- vagy -CHg-CHg-CHg-Cl·^- csoport, és ebben az esetben R? és Rg jelentése hidrogénatom, továbbá és adott esetben a pirimidin-gyűrű nitrogénatomja N-alkilezett lehet vagy lehet N-oxid is azzal a feltétellel, hogy ha R^ és R2 mindegyike aminocsoport vagy ha R^ jelentése hidroxicsoport és R2 jelentése aminocsoport és Rj jelentése alkilcsoport vagy hidrogénatom és R? jelentése hidrogénatom, akkor R^ és R^ mindegyike halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben R^ -
    - Rg jelentése a fenti, L jelentése lehasadó csoport és
    Y jelentése ciano-, karboxi-, karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport -, egy (III) általános képletú vegyülettel
    - a képletben R^ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletú vegyületet - a képletben Y és
    R-j jelentése a fenti és R^g és R^^ jelentése alkilcsoport vagy együttesen (CR2)n általános képletú csoportot jelentenek, ahol n értéke 2 - 4 és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - egy (III) általános képletú vegyület • · ·
    - 94 tel - a képletben R^ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R^
    - Rg és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R^ jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletü szabad bázist vagy savaddiciós sóját elválasztjuk és kívánt esetben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a savaddiciós sót egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott (I) általános képletü vegyületet egy másik (I) általános képletü vegyületté vagy savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ - Rg és Rg jelentése az 1. igénypont szerinti, és R·? jelentése halogénatom, alkil-, perhalogén-alkil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-tio- vagy S(0)n~alkilcsoport, vagy St^NÍRm^ általános képletü csoport, amely csoportokban n értéke 1 vagy 2, és R111 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése morfolino-, piperazinil, N-alkil-piperazinil, N,N-dialkil-amino, Ν,Ν-alkil-amino- vagy alkil-tio-csoport, és Ro - Ro jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és • · • · f?2 jelentése a fenti, és R^ jelentése alkoxi-, alkil-tiovagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, vagy CI^X általános képletü csoport, ahol X jelentése alkil-tio-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, alkil-oxi- vagy hidroxicsoport, R^ - R^ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, perhalogén-alkil-, ciano-, nitro-, amino- vagy alkil-tio-csoport, R? jelentése halogénatom, alkil-, perhalogén-alkil-, ciano-, nitro-, amino- vagy általános képletü csoport, ahol R^H jelentése alkilcsoport és Rg jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és
    R2 és R^ - Rg jelentése a fenti, és R-j jelentése alkoxi-, aril—oxi-, aril-alkil-oxi- vagy alkil-tio-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    ¢. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    ·· »9
  8. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin vagy savaddíciós sói előállítására, azzal je llemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyliletek előállítására:
    2.4- diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
    2.4- diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metil-pir imidin, 4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pir imidin,
    4-amino-2-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pir imidin,
    4-amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, 4-amino-2-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, 4-amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
    2.4- diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
    2.4- diaminQ-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin,
    2.4- diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
    6-benziloxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin, 2-N-metil-piperazinil-5-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin,
    2.4- diamino-5-(2,5-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
    2.4- diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, 4-amino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin,
    4-amino-2-N-etil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, 4-amino-2-N-metil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin, vagy ezen vegyületek savaddíciós sói előállítására, • ··· • · • ···
    - 97 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 11. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót nemvizes oldószerben emelt hőmérsékleten végezzük.
  11. 12. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót visszafolyatás hőmérsékletén végezzük.
  12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemez ve , hogy oldószerként alkanolt alkalmazunk.
  13. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt alkalmazunk.
  14. 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet vagy savaddíciós sóját - a képletben - Rg jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU896444A 1988-12-07 1989-12-06 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT55764A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896444D0 HU896444D0 (en) 1990-02-28
HUT55764A true HUT55764A (en) 1991-06-28

Family

ID=27264228

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896444A HUT55764A (en) 1988-12-07 1989-12-06 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00740P HU211677A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmacologically active cns compounds
HU95P/P00754P HU211974A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmaceutically active cns compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00740P HU211677A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmacologically active cns compounds
HU95P/P00754P HU211974A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmaceutically active cns compounds

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597828A (hu)
EP (8) EP1681058A3 (hu)
JP (1) JP2795498B2 (hu)
KR (1) KR0145308B1 (hu)
CN (5) CN1052306A (hu)
AP (1) AP164A (hu)
AT (4) ATE384703T1 (hu)
AU (5) AU669929B2 (hu)
CA (2) CA2271566C (hu)
CY (1) CY2139B1 (hu)
DD (1) DD292250A5 (hu)
DE (4) DE68929540T2 (hu)
DK (2) DK175796B1 (hu)
ES (4) ES2194884T3 (hu)
FI (4) FI895821A0 (hu)
GE (1) GEP19970891B (hu)
GR (1) GR3022031T3 (hu)
HK (1) HK1004092A1 (hu)
HU (3) HUT55764A (hu)
IE (1) IE80711B1 (hu)
IL (7) IL111627A (hu)
LT (1) LT3415B (hu)
LV (1) LV10442B (hu)
MC (1) MC2076A1 (hu)
MX (1) MX9203422A (hu)
MY (1) MY115951A (hu)
NO (4) NO178926C (hu)
NZ (4) NZ244881A (hu)
OA (1) OA09148A (hu)
PH (1) PH31658A (hu)
PL (1) PL162957B1 (hu)
PT (1) PT92502B (hu)
RU (2) RU2121998C1 (hu)
SG (1) SG43314A1 (hu)
SK (2) SK689889A3 (hu)
UA (2) UA41245C2 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB2257363B (en) * 1991-01-30 1994-09-28 Wellcome Found Water dispersible tablets containing acyclovir
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
ES2346513T3 (es) * 2000-07-24 2010-10-18 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. 5-alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrofica.
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CN1312134C (zh) * 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
EP1751132B1 (de) * 2004-05-19 2008-03-26 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
NZ552397A (en) * 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) * 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
EP2284160B1 (en) * 2008-03-31 2013-05-15 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell-protecting activity and use thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
JP6424173B2 (ja) 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE518622A (hu) *
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
CH207759A (de) * 1938-03-07 1939-11-30 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Feinbohrspindel mit radial verschiebbarem Werkzeugträger.
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
CH591457A5 (hu) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DK153787C (da) * 1979-06-01 1989-01-16 Wellcome Found Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DK523781A (da) * 1980-11-27 1982-05-28 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af benzylpyrimidiner samt mellemprodukt for disse
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
JPH01308229A (ja) * 1988-02-23 1989-12-12 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IE893894L (en) 1990-06-07
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
IL111627A (en) 1997-06-10
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
FI955940A (fi) 1995-12-11
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
KR900009610A (ko) 1990-07-05
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
US5597827A (en) 1997-01-28
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
NO954490L (no) 1990-06-08
NZ260820A (en) 1996-04-26
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
CN1066719C (zh) 2001-06-06
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
US5684005A (en) 1997-11-04
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
SK689889A3 (en) 1999-06-11
GEP19970891B (en) 1997-11-27
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
IE80711B1 (en) 1998-12-16
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
US5591746A (en) 1997-01-07
US5587380A (en) 1996-12-24
CA2271566C (en) 2003-02-04
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
SG43314A1 (en) 1997-10-17
NO304649B1 (no) 1999-01-25
IL114335A0 (en) 1995-10-31
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
DK175796B1 (da) 2005-02-21
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
FI955941A (fi) 1995-12-11
LT3415B (en) 1995-09-25
NO954489L (no) 1990-06-08
LV10442A (lv) 1995-02-20
US5597828A (en) 1997-01-28
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NZ244880A (en) 1996-03-26
MX9203422A (es) 1992-07-01
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
AP164A (en) 1992-01-12
CN1052306A (zh) 1991-06-19
DD292250A5 (de) 1991-07-25
AU639216B2 (en) 1993-07-22
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
AU690443B2 (en) 1998-04-23
NO178926C (no) 1996-07-03
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
SK32198A3 (en) 1999-06-11
LTIP269A (en) 1994-10-25
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
CY2139B1 (en) 2002-06-21
HU211677A9 (en) 1995-12-28
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
IL114019A0 (en) 1995-10-31
NO941211D0 (no) 1994-04-05
IL92558A (en) 1996-01-31
FI955939A (fi) 1995-12-11
NO178926B (no) 1996-03-25
MY115951A (en) 2003-10-31
AU4915493A (en) 1994-01-13
NZ244881A (en) 1996-03-26
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
NO894887D0 (no) 1989-12-06
CA2004747C (en) 2000-05-30
OA09148A (en) 1991-10-31
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
CN1117046A (zh) 1996-02-21
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
HU211974A9 (en) 1996-01-29
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
CN1115756A (zh) 1996-01-31
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
IL114335A (en) 2000-12-06
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
AU5195396A (en) 1996-07-04
CN1066720C (zh) 2001-06-06
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
NO954489D0 (no) 1995-11-08
NO894887L (no) 1990-06-08
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
DK199900903A (da) 1999-06-24
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
NO941211L (no) 1990-06-08
DK613289A (da) 1990-06-08
HU896444D0 (en) 1990-02-28
US5712276A (en) 1998-01-27
IL113818A0 (en) 1995-08-31
IL111627A0 (en) 1995-01-24
DK613289D0 (da) 1989-12-06
AU5195596A (en) 1996-07-04
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
CN1113487A (zh) 1995-12-20
AU5195696A (en) 1996-07-04
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
DK175781B1 (da) 2005-02-21
CN1119099A (zh) 1996-03-27
PH31658A (en) 1999-01-12
AU4596489A (en) 1990-06-14
NO954490D0 (no) 1995-11-08
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
AU669929B2 (en) 1996-06-27
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
IL114040A0 (en) 1995-10-31
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
IL92558A0 (en) 1990-08-31
AU5195296A (en) 1996-07-18
LV10442B (en) 1995-08-20
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
NZ231650A (en) 1996-03-26
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
PT92502B (pt) 1995-08-09
FI955940A0 (fi) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT55764A (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5136080A (en) Nitrile compounds
DE60128343T2 (de) Pyrimidine verbindungen
EP3079700B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
RU2091374C1 (ru) Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов
EP2887943B1 (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
JP2003532713A (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
JP2013514356A (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
HU195195B (en) Process for producing pyrimidine derivatives
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
JP2009504628A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
CN113943274A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法
IE20060006A1 (en) Pharmacologically active CNS compounds
CZ287401B6 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee