DE68929554T2 - Piperazinyl-substituierte Phenylpyrimidinderivative zur Behandlung oder Vorbeugung von ZNS Erkrankungen - Google Patents

Piperazinyl-substituierte Phenylpyrimidinderivative zur Behandlung oder Vorbeugung von ZNS Erkrankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Pyrimidinverbindungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie z. B. die Verhinderung eines zerebralen ischämischen Schadens, nützlich sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, deren Verwendung bei der Behandlung solcher Erkrankungen und Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Glutamat ist eine exzitatorische Aminosäure, die als Neurotransmitter wirkt. Wenn dessen extrazelluläre Konzentration ausreichend hoch ist, wirkt Glutamat allerdings als starkes Neurotoxin, das in der Lage ist, Neuronen im zentralen Nervensystem abzutöten (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63, 69). Der neurotoxische Effekt von Glutamat ist mit einer Zahl von Störungen und Erkrankungszuständen des zentralen Nervensystems, einschließlich zerebraler ischämischer Schädigung, Epilepsie und chronischen neurodegenerativen Störungen, wie z. B. der Alzheimer-Erkrankung, Störungen des Bewegungsapparates und Chores Huntington, in Verbindung gebracht worden (Meldrum Clinical Science (1985) 68, 113–122). Zusätzlich ist Glutamat mit anderen neurologischen Störungen, wie z. B. manischer Depression, Depression, Schizophrenie, Hochdruckneurologischem Syndrom, chronischen Schmerzen, trigeminaler Neuralgie und Migräne, in Verbindung gebracht worden.
  • In der europäischen Patentanmeldung Nr. 21121 wird eine Gruppe von 3,5-Diamino-6-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-triazinen offenbart, die bei der Behandlung von ZNS-Störungen, z. B. bei der Behandlung von Epilepsie, wirksam sind. Für eine Verbindung, die für diese Verwendung beschrieben wird, 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (Lamotrigin), wurde gezeigt, dass sie die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäuren, Glutamat und Aspartat, inhibiert (Lesch et al., Epilepsia 27, 490–497, 1986, A. A. Miller et al., New anticonvulsant drugs, Hrsg. Meldrum und Porter, 165–177, 1987).
  • Die Erfinder haben nun festgestellt, dass eine Reihe von substituierten Pyrimidinverbindungen, wie in der Formel I definiert, wirksame Inhibitoren der Glutamatfreisetzung sind; diese Verbindungen sind bei der Behandlung der oben genannten Störungen und Erkrankungszustände des zentralen Nervensystems nützlich. Die Pyrimidinverbindungen der Formel I sind ebenfalls Inhibitoren der Aspartatfreisetzung.
  • Daher wird in einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur Verfügung gestellt:
    Figure 00020001
    worin:
    R1 Piperazinyl ist;
    R2 Amino ist;
    R3 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Wasserstoff, Methyl, Benzyloxymethyl, Methoxymethyl und Methylthiomethyl;
    R4 Chlor ist; und
    mindestens eines von R5, R6 und R7 Chlor ist, und die übrigen von R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff und Chlor im Fall von R5 und R7, und aus Wasserstoff, Chlor und Nitro im Fall von R6; und
    R8 Wasserstoff ist.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I sind chiral, und es wird in diesen Fällen anerkannt, dass die Formel I sowohl die razemische Mischung als auch die einzelnen Enantiomere dieser Verbindungen umfasst.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I, die wirksame Inhibitoren von Glutamat sind, sind solche, worin R3 Wasserstoff oder eine CH2X-Gruppe ist, worin X Benzyloxy ist.
  • In der Formel I ist R3 vorteilhafterweise Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxymethyl.
  • Es ist ein bevorzugtes Merkmal der Formel I, dass zwei von R4, R5 und R7 Chlor sind, insbesondere ist es bevorzugt, dass alle von R4, R5 und R7 Chlor sind. Solche Verbindungen sind hoch wirksame Inhibitoren der Glutamatfreisetzung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Unterklasse von Verbindungen der Formel I zur Verfügung, die, während sie wirksame Inhibitoren der Glutamatfreisetzung sind, nur schwache (z. B. mit einem IC50 von > 20 μm) oder nicht signifikante inhibitorische Effekte auf das Enzym Dihydrofolatreduktase zeigen. Dementsprechend werden in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R8 hierin im Vorhergehenden definiert sind, unter der Bedingung, dass, wenn
    R7 Chlor ist,
    R3 dann Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethyl ist und/oder
    R6 Nitro ist;
    oder unter der Bedingung, dass, wenn
    R6 Chlor ist,
    R3 dann Wasserstoff, Methoxymethyl oder Methyl ist,
    zur Verfügung gestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I können für die Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Störungen des zentralen Nervensystems von Säugern verwendet werden. Der akute Zustand umfasst eine zerebrale Ischämie, die durch eine Vielfalt von Gründen, einschließlich Schlaganfall, Herzstillstand, Bypass-Operation, neonatale Anoxie und Hypoglykämie, entstehen kann; und ebenfalls eine physische Verletzung oder ein Trauma des Rückenmarks oder des Gehirns. Chronisch neuro-degenerative Störungen, die behandelt werden können, schließen die Alzheimer-Erkrankung, Chores Huntington, olivopontozerebellare Atrophie und Störungen des Bewegungsapparates ein. Andere neurologische Zustände, die mit einer Verbindung der Formel I behandelt werden können, schließen Depression, manische Depression, Schizophrenie, chronische Schmerzen, Epilepsie, trigeminale Neuralgie und Migräne ein.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer ZNS-Störung oder -Erkrankung eines Säugers, einschließlich Menschen, umfassend die Verabreichung einer nicht-toxischen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon an einem Säuger, zur Verfügung.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, mit einer Prädisposition für oder mit neurotoxischen extrazellulären Glutamatspiegeln im zentralen Nervensystem, umfassend die Verabreichung einer nicht-toxischen, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon an einen Säuger, zur Verfügung.
  • Bestimmte substituierte Phenylpyrimidine mit Antimalaria-Wirksamkeit sind aus dem Stand der Technik bekannt. Siehe z. B. Brit. J. Pharmacol. 6, 185–200 (1951); JACS, 73, 3763–70 (1951). Andere Phenylpyrimidine sind aus Chem. Biol. Pteridines, 463–468 (1982) und Pharmacotherap. Budesinsky, S. 129–141 (1963), Hrsg. Oldrich Hanc, bekannt.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verfügung, worin R7 Chlor ist.
  • Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch akzeptabel. Daher schließen bevorzugte Salze solche ein, die aus Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und 2-Hydroxyethansulfonsäure gebildet werden. Diese Salze können mittels Umsetzung der Verbindung als freie Base mit einer geeigneten Säure hergestellt werden.
  • Während es für die Verbindungen der Formel I möglich ist, als Roh-Chemikalie verabreicht zu werden, ist es bevorzugt, diese als pharmazeutische Formulierung vorzulegen. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine neue Verbindung der Formel I, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern dafür und wahlweise weiteren Wirkstoffen. Der Träger (die Träger) muss (müssen) "akzeptabel" im Sinne der Verträglichkeit mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung sein und nicht schädlich für deren Empfänger.
  • Die Formulierungen schließen solche ein, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse), reaktale und topische (einschließlich dermale, bukkale und sublinguale) Verabreichung geeignet sind, obwohl die meisten geeigneten Wege z. B. vom Zustand und der Störung des Empfängers abhängig sein können. Die Formulierungen können in geeigneter Weise in Form von Dosierungseinheiten vorgelegt werden und können mittels jedes Verfahrens, das aus dem Stand der Technik in der Pharmazie bekannt ist, hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon ("Wirkstoff) mit einem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, ein. Im Allgemeinen werden die Formulierungen mittels einheitlichen und engen Inverbindungbringens des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn nötig, Formulierung des Produkts in die gewünschte Formulierung hergestellt.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie z. B. Kapseln, Pastillen oder Tabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion vorgelegt werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste vorgelegt werden.
  • Eine Tablette kann mittels Verpressung oder Formung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Verpresste Tabletten können mittels Verpressung des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form, wie z. B. einem Pulver oder einem Granulat, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Schmierstoff, inerten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können mittels Formung einer Mischung der gepulverten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können wahlweise überzogen oder als Spalttablette ausgestaltet werden und können so formuliert werden, dass eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffs zur Verfügung gestellt wird.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isoton mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Dosierungseinheiten- oder Mehrdosenbehältern, z. B. versiegelte Ampullen und Vials, vorgelegt werden, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor der Verwendung benötigt. Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten auf die vorher beschriebene Art frisch hergestellt werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Zäpfchen mit den üblichen Trägern, wie z. B. Kakaobutter oder Polyethylenglykol, vorgelegt werden.
  • Formulierungen für die topische Verabreichung im Mund, z. B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten, umfassend den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, wie z. B. Saccharose und Akazie oder Traganth, und Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer Grundlage, wie z. B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie, ein.
  • Bevorzugte Formulierungen von Dosierungseinheiten sind solche, die eine wirksam Dosis des Wirkstoffes, wie hier im Folgenden vorgetragen, oder eine geeignete Fraktion davon, enthalten.
  • Es sollte verstanden werden, dass die Formulierungen dieser Erfindung zusätzlich zu den Bestandteilen, die oben besonders erwähnt wurden, andere im Stand der Technik bezüglich der Art der fraglichen Formulierungen übliche Mittel beinhalten können, z. B. können solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Aromatisierungsmittel beinhalten.
  • Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in einzelnen Einheiten zur Verfügung gestellt werden, können geeigneterweise eine Menge der Verbindung der Formel I enthalten, die in solch einer Dosierung oder als ein Vielfaches von dieser wirksam ist, z. B., Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, üblicherweise um 10 mg bis 250 mg, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt verwendet, um ZNS-Störungen oder -Erkrankungen mittels oraler Verabreichung oder Injektion (intraparenteral oder subkutan) zu behandeln. Die genaue Menge der Verbindung, die einem Patienten verabreicht wird, wird die Verantwortlichkeit des behandelnden Arztes sein. Allerdings wird die eingesetzte Dosis von einer Zahl von Faktoren, einschließlich des Alters und des Geschlechts des Patienten, der genauen Erkrankung, die zu behandeln ist, und deren Schwere, abhängen. Daher wird, wenn z. B. ein Patient mit Epilepsie behandelt wird, der Dosisbereich wahrscheinlich signifikant geringer sein als wenn ein Patient nach einem Schlaganfall behandelt wird, um den zerebralen ischämischen Schaden zu vermindern. Ebenso wird der Verabreichungsweg wahrscheinlich in Abhängigkeit vom Zustand und dessen Schwere variieren.
  • Die Verbindungen der Formel I können oral oder mittels Injektion in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen reicht im Allgemeinen von 8 bis 2400 mg/Tag und bevorzugt 35 bis 1050 mg/Tag. Da bestimmte Verbindungen der Formel I lang wirksam sind, kann es vorteilhaft sein, am ersten Tag eine Anfangsdosis von 70 bis 2400 mg zu verabreichen, dann an den folgenden Tagen eine geringere Dosis von 20 bis 1200 mg.
  • Lang wirksame Verbindungen sind in der Klinik vorteilhaft, weil sie leichter zu handhaben sind. In einer chronischen Situation können sie ohne Infusion verabreicht werden, und es gibt ein Minimum an direkter medizinischer Intervention; ebenso wird bei akuten Zuständen die Patienten-Compliance durch die Minimierung der täglichen Dosierung gefördert. Umgekehrt erlauben kurz wirksame Verbindungen dem Kliniker, die pharmakologische Wirkung der Verbindung mit einer großen Genauigkeit zu steuern, da solche Verbindungen schnell aus dem zentralen Nervensystem gecleart werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jede Art, die für die Herstellung analoger Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt ist (z. B. JACS, Bd. 73 (1951) 3763–70) hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon zur Verfügung, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00090001
    worin R3 bis R8, wie hierin zuvor definiert sind, L eine Abgangsgruppe ist und Y Cyano oder Carboxy, Carbonyl oder Alkoxycarbonyl ist, mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon
    Figure 00100001
    worin R1 wie hierin definiert ist, und die Isolierung der Verbindung der Formel I als freie Base oder Säureadditionssalze davon und wahlweise die Umwandlung der Base in ein Säureadditionssalz davon oder in ein anderes Säureadditionssalz oder in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon umfasst.
  • Als Beispiel der Interkonversion der Verbindungen der Formel I, wenn in dem Produkt des obigen Verfahrens eines von R1, R2 oder R3 Wasserstoff ist, kann die Verbindung z. B. unter Verwendung des Vilsmeier Haack-Reagenzes oder Phosphoroxychlorid (POCl3) zu der entsprechenden Haloverbindung halogeniert werden. Diese Verbindung kann ferner mittels der Umsetzung mit einem geeigneten Alkylthiolat in eine Verbindung der Formel I, worin R1, R2 oder R3 Alkylthio ist, oder mittels der Umsetzung mit einer geeigneten Aminoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkanol, z. B. Ethanol, in die entsprechende Aminoverbindung (R2 ist NR1R11) umgewandelt werden.
  • Wenn es erforderlich ist eine Verbindung der Formel I, in welcher R6 Nitro ist, herzustellen, kann das aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I geschehen, worin R6 Wasserstoff ist, und zwar mittels Verwendung von Standardnitrierungsbedingungen, z. B. Schwefelsäure und Kaliumnitrat. Diese Verbindung kann dann weiter durch Standardreduktionsmittel z. B. unter Verwendung von PtO2, AcOH, H2 in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt werden.
  • Es wird anerkannt, dass die Amino- oder Halogenverbindungen mittels Standardinterkonversion, z. B. mittels Diazoniumsalzen, ferner zu R4 bis R8, wie hierin definiert, umgewandelt werden. Wenn R3 Alkyl ist, kann dieses in Perhaloalkyl oder mittels Umsetzung mit einem geeigneten Halogen oder N-Halosuccinimid (NXS) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, in einen halogenierten Alkylrest umgewandelt werden.
  • Wenn in dem Produkt des obigen Verfahrens R3 eine CH2OR-Gruppe ist, worin R Alkyl oder Arylalkyl ist, kann dieses Produkt mittels Umsetzung mit HX (X = Halo) in z. B. Essigsäure in CH2X umgewandelt werden und dieses kann ferner z. B. mittels Behandlung mit Natriumcyanid und DMF in die entsprechende Cyanoverbindung umgewandelt werden, oder mittels Behandlung mit z. B. Cäsiumfluorid (CsF) in das Fluormethyl oder mittels Umsetzung mit einem geeigneten Amin zu einer CH2NR1R11-Gruppe. Alternativ kann die CH2OR-Gruppe z. B. mit Me3SiI unter Gewinnung des entsprechenden Alkohols dealkyliert werden und dieser kann ferner mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zum Fluormethyl umgewandelt werden.
  • Wenn R3 bis R8 einen Alkylthiorest enthalten, kann dieser unter Verwendung von z. B. MCPBA (Metachlorperbenzoesäure) zu dem entsprechenden Sulfoxid und Sulfon oxidiert werden.
  • Es wird anerkannt, dass andere Interkonversionen bei Bedarf vom Fachmann unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden können.
  • Beispiele von geeigneten Abgangsgruppen (L) schließen C1-4-Alkoxy, Halogen, NR1R11, wie hierin definiert, z. B. Anilino, Morpholino, C1-4-Alkylamino, Benzylamino oder Alkylthio, ein. In Formel III ist R1 bevorzugt Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder eine NR1R11-Gruppe, wie hierin definiert.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formeln II und III wird bevorzugt in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, z. B. Ethanol, bei erhöhten Temperaturen (z. B. zwischen 50 und 110°C) in einer Base, bevorzugt einem Alkanoxid, bevorzugt unter Rückfluss unter Verwendung von Natriumethoxid als Base, durchgeführt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon auch mittels der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00120001
    worin R3 bis R8 und Y wie hierin definiert sind, hergestellt werden. Die Umsetzung findet bevorzugt in einem nichtwässrigen Lösungsmittel, z. B. Alkanolen, wie z. B. Ethanol, und bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt unter Rückfluss, statt.
  • Verbindungen der Formel IV können mittels Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind (JACS, 1951, 73, 3763–3770), hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II können mittels Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind (JACS oben), z. B. mittels der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Diazomethan oder mit Alkylorthoestern (JACS, 1952, 74, 1310–1313) oder mittels Kondensation mit einem Amin hergestellt werden. Wenn R1 in Formel III Piperazinyl ist, kann dieses mittels Standardverfahren, z. B. mittels Umsetzung einer bekannten Verbindung der Formel III, worin R1 Alkylthio ist, mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Diese Reaktion findet bevorzugt bei Raumtemperatur in Wasser statt.
  • Verbindungen der Formel I können auch mittels der Umsetzung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00130001
    worin Y und R3 wie hierin vorstehend definiert sind und Rio und R11 Alkyl sind oder gemeinsam eine (CR2)n-Gruppe bilden, worin n 2 bis 4 ist und R H oder Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, z. B. Ethanol, unter Rückfluss unter Verwendung von Natriumethoxid als Base durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I können auch mittels Verwendung von Standard-Dehydrogenierungsbedingungen (z. B. JCS, 1956, 1019) aus dem entsprechenden Dihydropyrimidin hergestellt werden.
  • Solche Dihydropyrimidine können mittels Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R3 bis R8 wie definiert sind und L Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden.
  • In den Beispielen der Erfindung, die im Folgenden dargestellt sind, sind die verwendeten chemischen und anderen Abkürzungen Standard im Stand der Technik und haben diese Bedeutungen:
    • NaBH4:
    Natriumborhydrid
    CHCl3:
    Chloroform
    NaHCO3:
    Natriumbicarbonat
    MgSO4:
    Magnesiumsulfat
    PBr3:
    Phosphortribromid
    DMF:
    Dimethylformamid
    KCN:
    Kaliumcyanid
    Et2O:
    Diethylether
    NaOEt:
    Natriumethoxid
    EtOH:
    Ethanol
    H2SO4:
    Schwefelsäure
    AcOH:
    Essigsäure
    MeOH:
    Methanol
    N2:
    Stickstoff
    HCl:
    Salzsäure
    NaOH:
    Natriumhydroxid
    SiO2:
    Kieselsäure
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    Na:
    Natrium
    DME:
    Dimethoxyethan
    MeI:
    Methyliodid (Iodmethan)
    EtOAc:
    Ethylacetat
    CH2Cl2:
    Dichlormethan
    Et3N:
    Triethylamin
    MeNH2:
    Methylamin
    NH4OH:
    Ammoniumhydroxid
    SOCl2:
    Thionylchlorid
    THF:
    Tetrahydrofuran
    NaH:
    Natriumhydrid
    CCl4:
    Tetrachlorkohlenstoff
    DHFR:
    Dihydrofolatreduktase
    PtO2:
    Platinoxid (Adams'-Katalysator)
    NXS:
    N-Halosuccinimid
    X2:
    Halogen
    TFAA:
    Trifluoressigsäureanhydrid
    CsF:
    Cäsiumfluorid
    Me3SiI:
    Trimethylsilyliodid
    DAST:
    Diethylaminoschwefeltrifluorid
    MCPBA:
    Metachlorperbenzoesäure
    AIBN:
    α,α'-Azoisobutyronitril (2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)
  • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
  • 1. Herstellung von N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid
  • Thioharnstoff (10,8 g) wurde in Aceton (250 ml) bei 50°C gelöst. Iodmethan (10 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion wurde bei 50°C 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ether (1 Liter) verdünnt und das Methiodidsalz wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, 29,2 g, 113–115°C. Das Methiodidsalz (5 g) wurde in Wasser aufgelöst (30 ml) und N-Methylpiperazin wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde gerührt und Stickstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden durchgeblasen. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol aufgeschlämmt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, 4,98 g, Smp. 230–242°C.
  • 2. Herstellung von 2,3,5-Trichlorbenzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd (Aldrich, 50 g) in Ethanol (1,0 l) wurde NaBH4 (7,00 g) bei Raumtemperatur hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert, bevor der Rückstand zwischen CHCl3 und einer gesättigten NaHCO3-Lösung aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zurückzulassen. 43,00 g, Smp. 90–93°C.
  • 3. Herstellung von 2,3,5-Trichlorbenzylbromid
  • Zu einer Lösung des Alkohols in Benzol (400 ml) unter N2 wurde PBr3 (126,58 g) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 55–60°C für 3,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf zerkleinertes Eis (2 l) geschüttet und die Benzolschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Benzol gewaschen (3×) und die vereinten Benzolextrakte wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde evaporiert, um eine bräunliche Flüssigkeit zurückzulassen, die beim Stehenlassen erstarrte, 37,53 g, Smp. 40–42°C.
  • 4. Herstellung von 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril
  • Das Bromid wurde in DMF (130 ml)/Wasser (86,67 ml) bei 0°C suspendiert und KCN (12,99 g) wurde portionsweise hinzugefügt. Nach Rühren bei 30 bis 35°C für 3 Stunden wurde die Suspension mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert. Chromatographie auf Silicagel, das mit Hexan bis 20% Ether-Hexan eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff, 18,52 g, Smp. 60–62°C.
  • 5. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutyronitril
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 1,04 g Na) in EtOH (60 ml) bei Raumtemperatur unter N2 wurde das Nitril (8,40 g) hinzugefügt, gefolgt von Ethyltrifluoracetat (6,57 g) und die Mischung wurde unter Rückfluss für 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (verworfen) gewaschen, mit H2SO4 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um ein Öl zurückzulassen. Dieses wurde mit Petrolether verrieben, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde mit Toluol (×5) versetzt und abdestilliert, 4,89 g, Smp. 160–163°C.
  • 6. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methoxybut-2-ennitril
  • Zu einer Lösung des Trifluormethylketons in Et2O (39,62 ml) bei Raumtemperatur wurde Diazomethan (aus 8,55 g Diazald) in Et2O (79,62 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überschüssiges Diazomethan wurde dann unter Vakuum in AcOH entfernt und der Rückstand wurde in Et2O aufgelöst, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um ein bräunliches Öl zurückzulassen, 5,20 g.
  • 7. Herstellung von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,144 g Na) in EtOH (12,5 ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (1,39 g) hinzugefügt. Nach Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des obigen Intermediats (0,85 g) in EtOH (2,5 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 4,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum bis zur Trockene evaporiert. Chromatographie auf Silicagel, das mit CHCl3 – 4% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Petrolether verrieben wurde (Sdp. 40–60°C) und unter Vakuum getrocknet wurde. 0,56 g, Smp. 127–129°C.
  • 8. 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidinmethansulfonat
  • Die Phenylpyrimidinbase (9,6 g) wurde in reinem Ethanol, gekühlt auf 0°C, aufgelöst und Methansulfonsäure (2,14 g, 1,62 ml) wurde hinzugefügt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde die Lösung bis zur Trockene evaporiert und der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um einen beigefarbenen Feststoff zurückzulassen. Dieser wurde in Wasser (500 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um 10,7 g als einen braungefärbten Feststoff zurückzulassen. Das Methansulfonatsalz konnte ferner mittels Verreibung mit tBuOH (30 ml), Filtrierung, Auflösung in Wasser und erneutes Gefriertrocknen, um das Titelprodukt als cremefarbenen Feststoff zurückzulassen, aufgereinigt werden. 8,33 g, Smp. 145–7°C.
  • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
  • A. 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-4-methoxy-3-oxobutyronitril
  • Zu einer unter Rückfluss gerührten Lösung von Natriumethoxid (aus 1,38 g Natrium) in Ethanol (25 ml) wurde über 5 Minuten eine Mischung von 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril (11 g) und Ethylmethoxyacetat (8,85 g) in trockenem DME (25 ml) hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung auf Eis gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure (ca. 6 ml) angesäuert, mit Eis-Wasser (150 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Gewinnung eines gelben Feststoffs konzentriert, der mit ein wenig Ether verrieben und filtriert wurde. 8,6 g, homogen mittels DC (19:1 CH2Cl2:MeOH).
  • B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
  • Eine Suspension von Roh-Acylacetonitril (8,5 g) in Ether (100 ml), auf Eis gekühlt, wurde mit einem Überschuss einer alkoholfreien Lösung von Diazomethan in Ether (0,035 M) behandelt. Nach 1 Stunde zeigte eine DC (19:1 CH2Cl2:MeOH) kein Ausgangsmaterial mehr. Die Lösung wurde unter Gewinnung eines braunen wachsartigen Feststoffs konzentriert, welcher ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Natriumethoxid (aus 0,76 g Natrium) in Ethanol (30 ml) wurde Guanidinhydrochlorid (2,9 g) hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Roh-Enolether in Ethanol (25 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden gerührt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 M NaOH (150 ml) ausgeschüttelt und der dunkle Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Ethanol (150 ml) rekristallisert.
    5 g, Smp. 214–216°C. DC (1:9 MeOH:CHCl3) Rf ~ 0,35.
  • C. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidinethansulfat
  • Zu einer gerührten Suspension von Phenylpyrimidin (2 g) in Ethanol (75 ml) wurde Ethanolsulfonsäure (0,67 g) in Ethanol (10 ml) zugetropft. Nach ca. 30 Minuten wurde die Lösung trüb. Das Rühren wurde für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt und das Lösungsmittel dann auf ca. 20 ml konzentriert. Ether wurde hinzugegeben, der Feststoff abfiltriert und mit Et2O gewaschen, bevor unter Vakuum getrocknet wurde, 2,17 g, Smp. 265–268°C.
  • Referenzbeispiel 3
  • Synthese von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl) pyrimidinmesylat
  • 1. Herstellung von 2-(2,3,5,-Trichlorphenyl)-3-oxopropionitril-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,803 g Natrium) in Ethanol (55 ml), gekühlt in Eis, wurde unter Stickstoff 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril (siehe Beispiel 1.4) hinzugefügt. Ethylformiat (5,1 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Rühren für weitere 2,5 Stunden bei 50°C wurde die Mischung gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde evaporiert und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet (6,82 g).
  • 2. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-3-methoxyacrylonitril
  • Der obige Feststoff wurde in DMF (36 ml) gelöst und Methyliodid (2 ml) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, bevor die Inhalte bei 40°C für 3 Stunden gerührt wurden. Das Lösungsmittel wurde dann evaporiert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde unter Gewinnung eines Rohprodukts als einem rotbraunen Öl evaporiert, das beim Stehenlassen erstarrte (5,04 g).
  • 3. Herstellung von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,21 g Natrium) in Ethanol (20 ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (2,06 g) hinzugegeben (siehe Beispiel 1.1). Nach dem Rühren für weitere 10 Minuten wurde die Verbindung von Beispiel 3.2 (1 g) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf SiO2, das mit CHCl3 bis 4 MeOH/CHCl3 eluiert wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als freie Base gereinigt. 0,89 g, Smp. 162–164°C.
  • Die freie Base (0,805 g) wurde dann in Ethanol (35 ml) aufgelöst und in einem Eisbad gekühlt. Methansulfonsäure (0,21 g) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann evaporiert und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert, in kaltem Wasser aufgelöst und unter Gewinnung des Titelsalzes als einem schwach grünen Feststoff gefriergetrocknet, 0,98 g, Smp. 143–146°C.
  • Referenzbeispiel 4
  • Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,88 g Na) in EtOH (82 ml) wurde Guanidinhydrochlorid (2,98 g) hinzugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung des Enolethers (Beispiel 1.6) in Ethanol (27 ml) wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 4,25 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene unter Vakuum evaporiert. Chromatographie auf Silicagel, das mit CHCl3 bis 2% MeOH:CHCl3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Et2O verrieben und unter Vakuum getrocknet wurde, 1,78 g, Smp. 226–227°C.
  • Referenzbeispiel 5
  • Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
  • Die Verbindung aus Beispiel 29 wurde in konzentrierter Schwefelsäure (2,5 ml) aufgelöst, Kaliumnitrat (25,8 mg) wurde hinzugegeben und die Lösung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann auf Eis geschüttet und mit 10 N NaOH alkalisiert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (×3) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde evaporiert. Chromatographie auf Silicagel, das mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, 40,7 mg, Smp. 293–295°C.
  • Referenzbeispiel 6
  • Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methylpyrimidin
  • 1. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-3-oxobutyronitril
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,68 g Natrium) in Ethanol (20 ml) wurden 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril (5 g) und Ethylacetat (4,43 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 2,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit konzentrierter H2SO4 angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSO4) und evaporiert, 2,59 g, Smp. 134–135°C.
  • 2. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-3-methoxybut-2-ennitril
  • Zu einer Lösung des Ketons in Ether (100 ml) bei Raumtemperatur wurde Diazomethan (aus 5,43 g Diazald) in Ether (50 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ether wurde dann abdestilliert, um das gewünschte Produkt zurückzulassen, 2,45 g.
  • 3. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-6-methylpyrimidin
  • Guanidinhydrochlorid (3,87 g) wurde zu einer Lösung von Natriumethoxid (aus 1,01 g Natrium) in Ethanol (80 ml) hinzugefügt. Die resultierende weiße Suspension wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung des Enolethers (Beispiel 6.2) (5,60 g) in Ethanol (20 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 8 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum bis zur Trockene evaporiert. Chromatographie auf Silicagel, das mit CHCl3 bis 2% MeOH-CHCl3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Ether verrieben und unter Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute 1,70 g, Smp. 236–238°C.
  • Referenzbeispiel 7
  • Synthese von 4-Amino-6-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,16 g Natrium) in Ethanol (15 ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydroiodid (1,6 g) hinzugefügt. Nach Rühren für 10 Minuten wurde der Enolether aus Beispiel 6.2 (0,82 g) in Ethanol (5 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf SiO2-Gel, das mit CHCl3 bis 4% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts aufgereinigt, 0,31 g, Smp. 156–159°C.
  • Referenzbeispiel 8
  • Synthese von 2,4-Diamino-6-methyl-5-(2,3,5-trichlor-4-nitrophenyl)pyrimidin
  • 2,4-Diamino-6-methyl-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin (0,152 g) (Beispiel 6) wurde in konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und Kaliumnitrat (50 mg) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und mit 0,880 Ammoniak alkalisiert. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, vereint, getrocknet (MgSO4) und evaporiert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf SiO2-Gel, das mit EtOAc bis 8% MeOH/EtOAc eluiert wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts aufgereinigt, 0,13 g, Smp. 313–315°C.
  • Referenzbeispiel 9
  • Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
  • 1. Herstellung von 2,3-Dichlorbenzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dichlorbenzaldehyd (Aldrich, 50 g) in Alkohol (800 ml) bei Raumtempeatur wurde NaBH4 (8,54 g) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, bevor der Rückstand zwischen CHCl3 und einer gesättigten NaHCO3-Lösung verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zurückzulassen, 48,38 g, Smp. 87–87,5°C.
  • 2. Herstellung von 2,3-Dichlorbenzylbromid
  • Zu einer Lösung des Alkohols in Benzol (500 ml) unter N2 wurde PBr3 (167,8 g) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 55–60°C für 3,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf zerkleinertes Eis (2 l) gegossen und die Benzolschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Benzol (×3) gewaschen und die vereinten Benzolextrakte wurden mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde evaporiert, um eine bräunliche Flüssigkeit, die beim Stehenlassen erstarrte, zurückzulassen. 37,53 g, Smp. 31–32°C.
  • 3. Herstellung von 2,3-Dichlorphenylacetonitril
  • Das Bromid wurde in DMSO (155 ml)/Wasser (105 ml) bei 0°C suspendiert und KCN (20,24 g) wurde portionsweise zugegeben. Nach Rühren bei 30–35°C für 2 Stunden wurde die Suspension mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die vereinten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zurückzulassen, 27,52 g, Smp. 64–67°C.
  • 4. Herstellung von 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutyronitril
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 1,48 g Na) in EtOH (25 ml) bei Raumtemperatur wurde unter N2 das Nitril (10,0 g) hinzugegeben, gefolgt von Ethyltrifluoracetat (9,3 g), und die Mischung wurde unter Rückfluss für 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (verworfen) gewaschen, mit H2SO4 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die vereinten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um ein Öl zurückzulassen. Dieses wurde mit Petrolether verrieben, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. 9,56 g, Smp. 74–75°C.
  • 5. Herstellung von 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methoxybut-2-ennitril
  • Zu einer Lösung des Trifluormethylketons in Et2O (90 ml) bei Raumtemperatur wurde Diazomethan (aus 19,35 g Diazald) in Et2O (180 ml) hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überschüssiges Diazomethan wurde dann unter Vakuum in AcOH entfernt und der Rückstand wurde in Et2O aufgelöst, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, um einen bräunlichen Feststoff zurückzulassen, 6,44 g.
  • 6. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
  • Zu einer Lösung des obigen Enolethers in Ethanol (37 ml) wurde Guanidinhydrochlorid (1,92 g) hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von NaOEt (aus 540 mg Na) in EtOH (90 ml) und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum bis zur Trockene evaporiert. Chromatographie auf Silicagel, das mit CHCl3 bis 2% MeOH-CHCl3 eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt, das mit Et2O verrieben wurde und unter Vakuum getrocknet wurde, 673 mg, Smp. 218–9°C.
  • 7. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidinmethansulfonat
  • Zu einer Suspension der freien Base (100 mg) in Ethanol wurde Methansulfonsäure (30 mg) hinzugegeben und die resultierende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockene evaporiert und der resultierende Feststoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und untre Vakuum getrocknet, 107 mg, Smp. 253–256°C.
  • 8. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung der freien Base (150 mg) in Methanol wurde eine Chlorwasserstofflösung in Ether hinzugegeben. Nach dem Rühren wurde das Lösungsmittel bis zur Trockene evaporiert und der resultierende Feststoff mit Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, 160 mg, Smp. 233–236°C.
  • Referenzbeispiel 10
  • Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
  • 1. Herstellung von 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-oxobutyronitril
  • Zu einer unter Rückfluss gerührten NaOEt-Lösung (aus 1,38 g Na) in EtOH (25 ml) wurde eine Mischung von Ethylmethoxyacetat (8,85 g) und 2,3-Dichlorphenylacetonitril (Beispiel 14.3) (9,3 g), gelöst in DME (20 ml), über 5 Minuten hinzugegeben. Nach 5 Stunden war ein Präzipitat aufgetreten (das Natriumsalz des Produkts). Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, das Filtrat wurde bis zur Trockene unter Vakuum evaporiert und der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser aufgeteilt (die Etherphase wurde verworfen). Der wässrige Rückstand wurde mit 2 N H2SO4 angesäuert und mit Ether (2×) extrahiert. Die vereinten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Gewinnung eines gelben Feststoffs (a) unter Vakuum evaporiert. Das Natriumsalz (oben) wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Ether extrahiert und verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit 2 N H2SO4 angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (b) unter Vakuum evaporiert.
  • Die obigen Produkte (a) und (b) wurden unter Erhalt einer Ausbeute von 10,4 g vereint, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Ein Punkt im DC (19:1 CH2Cl2:MeOH) Rf 0,35.
  • 2. Herstellung von 2-(2,3-Dichlorphenyl)-3,4-dimethoxybut-2-ennitril
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Nitrils (9,4 g) in Ether wurde portionsweise Diazomethan (0,4–0,45 M) in Ether hinzugegeben. Eine heftige initiale Schaumbildung trat auf und nach weiterer Zugabe wurde keine unmittelbare Reaktion ausgelöst. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren belassen und unter Gewinnung des Enolethers unter Vakuum in AcOH evaporiert.
  • 3. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin
  • Zu einer Lösung von NaOEt (aus 0,92 g Na) in EtOH (40 ml) wurde Guanidinhydrochlorid (3,44 g) hinzugegeben. Eine Lösung des Enolethers (oben) in EtOH (30 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für ca. 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert und der Rückstand wurde mit 5 N NaOH (ca. 50 ml) behandelt. Der rote Feststoff wurde abfiltriert, in AcOH (ca. 20 ml) aufgelöst, mit Wasser (40 ml) verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat (eine gelbe Lösung) wurde mit 2 N NaOH alkalisiert und das weiße Präzipitat abfiltriert, getrocknet und aus EtOH rekristallisiert, 4,39 g, Smp. 237–240°C.
  • Referenzbeispiel 11
  • 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methylthiomethylpyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung von NaOEt (aus 1,38 g Natrium) in Ethanol (25 ml) unter Rückfluss wurde über 5 Minuten eine Mischung von 2,3-Dichlorphenylacetonitril (9,3 g) und Ethylmethylthioacetat (10,07 g) in trockenem Dimethoxyethan (20 ml) hinzugegeben. Nach Rühren unter Rückfluss für 5 Stunden wurde die Mischung auf Eis gekühlt, mit Essigsäure (5 ml) angesäuert, in kaltes Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Gewinnung eines gelben Öls konzentriert, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Das Roh-Acylacetonitril wurde unter N2 mit Triethylorthoformiat (40 ml) für 4 Stunden auf 140–150°C erhitzt, wobei niedrig siedende Materialien abdestilliert wurden. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter Vakuum konzentriert, um ein dunkles Öl zurückzulassen (15,2 g). Das Öl wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst und zu einer Mischung von Guanidinhydrochlorid (4,8 g) und Natriumethoxid (aus 1,38 g Natrium) in Ethanol (50 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 4 Stunden unter Rückfluss wurde die Mischung abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Gewinnung eines dunklen Öls mit 5 M NaOH ausgeschüttelt, das mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurde. Die Konzentrierung unter Vakuum ließ ein dunkles Gummi zurück. Das gewünschte Produkt wurde aus Ethanol (20 ml) als ein leicht brauner Feststoff kristallisiert, 0,57 g, Smp. 205–7°C.
  • Referenzbeispiel 12
  • Synthese von 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrimidin
  • Diese Verbindung wurde in einer zu der Verbindung des Beispiels 14 analogen Weise aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril (Aldrich) hergestellt: Smp. 220,5–221°C.
  • Referenzbeispiel 13
  • Synthese von 6-Benzyloxymethyl-2,4-diamino-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde in einer zu der Verbindung des Beispiels 16 analogen Weise aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril und Ethylbenzyloxyacetat hergestellt, 3,77 g, Smp. 171–172°C.
  • Referenzbeispiel 14
  • 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-amino-5-(2,4-dichlorphenyl)-pyrimidin
    • A) Eine Lösung von 55,7 g (0,4 Äquiv.) von S-Methylisothioharnstoffsulfat in 280 ml Wasser wurde hergestellt und auf einem Wasserbad unter Rühren behutsam erwärmt. Dann wurden 40 g (0,4 mol) N-Methylpiperazin langsam in die Lösung getropft, während der Kolben mit Stickstoff ausgespült wurde. Die sich entwickelnden Gase wurden in mehreren Teilen einer Lösung von 132 g Quecksilberchlorid in 400 ml Ethanol gesammelt, das bewirkte, dass das sich entwickelnde Methylmercaptan als Methylquecksilberchlorid präzipitiert wurde. Nachdem die Zugabe von N-Methylpiperazin abgeschlossen war, wurde die Reaktion bis kein weiteres Methylquecksilberchlorid präzipitierte fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum konzentriert und gekühlt, was bewirkte, dass N-Methyl-N'-amidinopiperazinsulfat kristallisierte; 50,79 g wurden aufgefangen.
    • B) Eine Mischung von 76,3 g (0,356 mol) α-Formyl-2,4-dichlorphenylacetonitril, 63,7 g Isoamylalkohol, 0,36 g p-Toluolsulfonsäure, 895 ml Toluol und 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurden unter Rückfluss für 20 Stunden in Gegenwart einer Dean- und Stark-Falle erhitzt, um in der Reaktion gebildetes Wasser zu entfernen. Dann wurden ein äquivalenter Teil des i-Amylalkohols und einige Tropfen Schwefelsäure hinzugegeben und die Reaktion wurde für weitere 20 Stunden erhitzt, bis die theoretische Menge an Wasser aufgefangen worden war. Die Lösung wurde gekühlt.
    • C) Eine 8,2 g Portion Natrium wurde in 500 ml reinem Ethanol aufgelöst und 50 g N-Methyl-N'-amidinopiperazinsulfat wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 10 Minuten Rühren gelassen. Diese wurde dann zur Lösung B hinzugegeben. Die Mischung wurde für 6 Stunden unter Rückfluss gerührt, über Nacht stehen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die das meiste davon auflöste. Die Lösung wurde drei Mal mit Ether extrahiert, gefolgt von einer Neutralisation der wässrigen Fraktion, was ein Gummi, das nach Stehenlassen über Nacht erstarrte, präzipitierte; Gewicht 30 g. Dieses wurde wiederholt aus 50%igem Ethanol mit Hilfe von entfärbender Aktivkohle kristallisiert. Ein sehr langsames Abkühlen war erforderlich, damit sich Kristalle bildeten; Smp. 137°C. Analyse berechnet für C15H17Cl2N5; C, 53,27; H, 5,07; N, 20,71; ist: C, 53,58; H, 5,14; N, 20,40.
  • Die Referenzbeispiele 1, 2, 3, 4, 9 und 10 haben die folgenden jeweiligen zweidimensionalen Strukturen.
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Tabelle der 1H-NMR-Daten (δ)
    Referenzbeispiel Nr. Lösungsmittel Zuordnung
    1 CDCl3 7,56 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,65–4,50 (br. s, 2H), 3,88 (t, 4H), 2,5 (t, 4H), 2,36 (s, 3H)
    2 DMSO-d6 3,06 (s, 3H, -OMe), 3,8 (d, 1H, J 12,5 Hz, -CH2OMe), 3,9 (d, 1H, J 12,5 Hz, -CH2OMe), 5,98 (br. s, 2H, 2), 6,1 (br.s, 2H, -NH2), 7,32 (d, 1H, J 2,5 Hz, 6'-H), 7,78 (d, 1H, J 2,5 Hz, 4'-H)
    3 DMSO-d6 7,8 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,33–6,23 (br. s, 2H), 3,68 (t, 4H), 2,32 (t, 4H), 2,2 (s, 3H)
    4 DMSO-d6 6,40 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,80 (s, 1H)
    5 DMSO-d6 8,6 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,4–6,3 (br. s, 2H), 6,25–6,15 (br.s, 2H)
    6 DMSO-d6 1,70 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H)
    9 DMSO-d6 6,10 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,55 (d, 1H)
    10 DMSO-d6 3,04 (s, 3H, -OMe), 3,76 (d, 1H, J 12 Hz, -CH2OMe), 3,85 (d, 1H, J 12 Hz, -OCH2OMe), 5,84 (br. s, 2H, -NH2), 6,05 (br. s, 2H, -NH2), 7,22 (dd, 1H, J 7,5, 1,5 Hz, 6'-H), 7,38 (dd, 1H, J 7,5 Hz, 5'-H), 7,6 (dd, 1H, J 7,5, 1,5 Hz, 4'-H)
    11 DMSO-d6 4,4 (d, 1H, J 12 Hz, -CH2OPh), 4,52 (d, 1H, J 12 Hz, -CH2OPh), 5,92 (br.s, 2H, 2), 6,12 (br.s, 2H, 2), 6,69 (dd, 1H, J 7,5, 1,0 Hz, 6'-H), 6,85 (dd, 1H, J 7,5 Hz, 5'-H), 7,10–7,35 (m, 5H, -OPh), 7,55 (dd, 1H, J 7,5, 1,0 Hz, 4'-H)
    12 DMSO-d6 6,07 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,63 (s, 1H)
    13 DMSO-d6 3,88 (d, 1H, J 11 Hz), 4,0 (d, 1H, J 11 Hz), 4,3 (s, 2H), 5,9 (br. s, 2H), 6,1 (br.s, 2H), 7,05–7,2 (m, 2H), 7,2–7,35 (m, 4H), 7,4 (dd, 1H, J 8, 2,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J 2,5 Hz)
    • Im Vorhergehenden sind die Signale wie folgt abgekürzt worden: s = Singulett; d = Duplett; dd = Duplett eines Dupletts; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett; br. s = breites Singulett; br. t = breites Triplett.
  • Pharmakologische Aktivität
  • Hemmung der Glutamatfreisetzung und Hemmung der Rattenleber DHFR
  • Die Verbindungen der Formel (I) wurden auf ihre Wirkung auf eine Veratrin-hervorgerufene Freisetzung von Glutamat aus Rattengehirnschnitten gemäß dem Protokoll, das in Epilepsia 27(5): 490–497, 1986 beschrieben ist, untersucht. Das Protokoll für die Untersuchung der Hemmung der DHFR-Aktivität war eine Modifizierung von dem, das in Biochemical Pharmacology, Band 20, S. 561–574, 1971, dargestellt ist.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gegeben, wobei IC50 die Konzentration der Verbindung ist, die eine 50%ige Hemmung
    • (a) der Veratrin-hervorgerufenen Freisetzung von Glutamat und
    • (b) der DHFR-Enzymaktivität bewirkt.
    Tabelle 1
    Verbindung des Referenzbeispiels Nr. IC50 (μM) Glutamat-Freisetzung (P95 Grenzen) IC50 (μM) Rattenleber DHFR (P95 Grenzen)
    1 1,18 (0,50–2,60) > 100
    2 0,56 (0,23–1,37) 33 (27,00–40.00)
    3 2,15 (0,90–5,10) > 100
    4 0,33 (0,196–0,566) > 30 < 100
    5 3,50 (1,10–10,40) ca. 100
    6 0,70 (0,40–1,50) 0,51 (0,36–0,73)
    7 4,80 (2,30–10,20) > 100,00
    8 < 10,00 > 100,00
    9 3,1 (2,1–4,6) > 100,00
    10 3,2 (1,7–6,1) > 100
    11 4,2 (1,20–15,30) 17,50 (9,80–31,40)
    12 4,10 (1,10–15,50) > 100,00
    13 ca. 3,00 10,00
    14 ca. 10,00 > 100,00
  • Toxikologisches Beispiel
  • Die Verbindung des Referenzbeispiels 1 wurde Gruppen von sechs männlichen und sechs weiblichen Wistar-Ratten einmal täglich mit Dosisleveln von bis zu 15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht. Die "kein Effekt beobachtet"-Dosis betrug 2,5 mg/kg/Tag.
  • Die Verbindung des Referenzbeispiels 2 wurde sowohl in Ratten als auch in Hunden getestet. In Ratten betrug die "kein Effekt beobachtet"-Dosis 2,5 mg/kg/Tag und in Hunden betrug die "kein Effekt beobachtet"-Dosis 14 mg/kg/Tag.
  • Pharmazeutisches Formulierungsbeispiel
  • Tablette:
    Inhaltsstoff
    A: Verbindung des Referenzbeispiels 1 150 mg )
    Lactose 200 mg )
    Maisstärke 50 mg )
    Polyvinylpyrrolidon 4 mg )
    Magnesiumstearat 4 mg )
    • ) = Gehalt pro Tablette
  • Der Arzneistoff wurde mit Lactose und Stärke gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das resultierende Granulat wurden getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst.
  • B: Injektion (I)
  • Das Salz der Verbindung der Formel I wurde in sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Intravenöse Injektionsformulierung (II)
    Wirkstoff 0,20 g
    Steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer (pH 9,0) ad 10 ml
  • Ein Salz der Verbindung des Referenzbeispiels I wird im größten Teil des Phosphatpuffers bei 35–40°C aufgelöst, dann auf das End-Volumen gebracht und durch einen sterilen Mikropore-Filter in sterile 10 ml-Glasvials (Typ 1) filtriert, die mit sterilen Stopfen und Kappen verschlossen werden.
  • In den folgenden Beispielen kann der Wirkstoff jede Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sein.
  • C: Kapselformulierungen
  • Kapselformulierung A
  • Die Formulierung A kann mittels Mischung der Inhaltsstoffe und Befüllung von zweiteiligen Hartgelatinekapseln mit der resultierenden Mischung hergestellt werden.
    mg/Kapsel
    (a) Wirkstoff 250
    (b) Lactose B. P. 143
    (c) Natrium-Stärke-Glykollat 25
    (d) Magnesiumstearat 2
    420
    Kapselformulierung B
    mg/Kapsel
    (a) Wirkstoff 250
    (b) Macrogel 4000 BP 350
    600
  • Die Kapseln können durch das Schmelzen des Macrogel 4000 BP, die Dispergierung des Wirkstoffes in der Schmelze und das Befüllen von zweiteiligen Hartgelatinekapseln damit hergestellt werden. Kapselformulierung B (kontrolliert freisetzende Kapsel)
    mg/Kapsel
    (a) Wirkstoff 250
    (b) mikrokristalline Cellulose 125
    (c) Lactose BP 125
    (d) Ethylcellulose 13
    513
  • Die kontrolliert freisetzende Kapselformulierung kann mittels Extrudierung der gemischten Inhaltsstoffe (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders und anschließender Sphäronisierung und Trocknung des Extrudats hergestellt werden. Die getrockneten Pellets werden mit Ethylcellulose (d) als kontrollierte-Freisetzungs-Membran überzogen und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt. Sirupformulierung
    Wirkstoff 0,2500 g
    Sorbitollösung 1,5000 g
    Glycerol 1,0000 g
    Natriumbenzoat 0,0050 g
    Aroma 0,0125 ml
    gereinigtes Wasser q. s. ad 5,0 ml
  • Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wasser aufgelöst und die Sorbitollösung wird hinzugefügt. Der Wirkstoff wird hinzugefügt und aufgelöst. Die resultierende Lösung wird mit Glycerol, gemischt und dann mit gereinigtem Wasser auf das erforderliche Volumen gebracht. Zäpfchenformulierung
    mg/Zäpfchen
    Wirkstoff (63 μm)* 250
    Hartfett, BP (Witepsol H15 – Dynamit Nobel) 1770
    2020
    • * Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, worin mindestens 90% der Partikel einen Durchmesser von 63 μm oder kleiner haben.
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird bei maximal 45°C in einem dampfummantelten Topf geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 μm Sieb gesiebt und unter Vermengung unter Verwendung eines Silverson-Rührers mit einem Schneidekopf zu der geschmolzenen Grundlage hinzugefügt, bis eine gleichmäßige Dispersion erreicht wird. Während die Mischung bei 45°C gehalten wird, wird das verbleibende Witepsol H15 zu der Suspension gegeben, die gerührt wird, um eine homogene Mischung zu gewährleisten. Die gesamte Suspension wird dann durch ein 250 μm rostfreies Stahlsieb gegeben und unter andauerndem Rühren auf 40°C abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38–40°C werden 2,02 g Aliquots der Mischung in geeignete Kunststoffformen gefüllt und man lässt die Zäpfchen auf Raumtemperatur abkühlen.

Claims (12)

  1. Pyrimidin der Formel (I):
    Figure 00410001
    worin: R1 Piperazinyl ist; R2 Amino ist; R3 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Wasserstoff, Methyl, Benzyloxymethyl, Methoxymethyl und Methylthiomethyl; R4 Chlor ist; mindestens eines von R5, R6 und R7 Chlor ist und die verbleibenden von R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff und Chlor im Fall von R5 und R7, und aus Wasserstoff, Chlor und Nitro im Fall von R6; und R8 Wasserstoff ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff und Chlor.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin eines oder beide von R5 und R7 Chlor sind.
  4. Pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz eines Pyrimidins, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht.
  5. Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidins der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00420001
    worin R3 bis R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, L eine Abgangsgruppe ist und Y Cyano ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00420002
    worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon; die Isolierung des resultierenden Pyrimidins der Formel (I) als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon; und wahlweise die Überführung der Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon oder in ein anderes Pyrimidin der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon umfasst.
  6. Verfahren gemäss Anspruch 5, worin L C1-4-Alkoxy ist.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidins der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00430001
    worin R3 bis R8 wie in Anspruch 1 definiert sind; Y wie in Anspruch 5 definiert ist und R10 und R11 beide Alkyl sind oder zusammen eine Gruppe -(C(R)2)n- bilden, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, mit einer Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 5 definiert, umfasst.
  8. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Pyrimidin der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und einen oder mehrere akzeptable Träger dafür.
  9. Pharmazeutische Formulierung, geeignet für die orale Verabreichung, umfassend ein Pyrimidin der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und einen oder mehrere akzeptable Träger dafür.
  10. Kapseln oder Tabletten, geeignet für die orale Verabreichung, jeweils enthaltend eine vorgegebene Menge eines Pyrimidins der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und einen oder mehrere akzeptable Träger dafür.
  11. Pharmazeutische Formulierung, geeignet für die parenterale Verabreichung, umfassend ein Pyrimidin der Formel (I) gemäss in einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und einen oder mehrere akzeptable Träger dafür.
  12. Pharmazeutische Formulierung, geeignet für die parenterale Verabreichung, wobei die Formulierung in Dosierungseinheiten-Behältern vorliegt und ein Pyrimidin der Formel (I) gemäss in einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und einen oder mehrere akzeptable Träger dafür umfasst.
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