NO178926B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO178926B
NO178926B NO894887A NO894887A NO178926B NO 178926 B NO178926 B NO 178926B NO 894887 A NO894887 A NO 894887A NO 894887 A NO894887 A NO 894887A NO 178926 B NO178926 B NO 178926B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
dichlorophenyl
diamino
compound
preparation
Prior art date
Application number
NO894887A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894887D0 (no
NO178926C (no
NO894887L (no
Inventor
Alistar Ainslie Miller
Malcolm Stuart Nobbs
Richard Martin Hyde
Michael John Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO894887D0 publication Critical patent/NO894887D0/no
Publication of NO894887L publication Critical patent/NO894887L/no
Priority to NO941211A priority Critical patent/NO941211D0/no
Publication of NO178926B publication Critical patent/NO178926B/no
Publication of NO178926C publication Critical patent/NO178926C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye pyrimidinforbindelser som er nyttige i behandlingen av sykdommer og forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS) slik som forebyggelse av cerebral iskemisk skade.
Glutamat er en eksitatorisk aminosyre som virker som en neurotransmitter. Når dets ekstracellulære konsentrasjon er tilstrekkelig høy, virker imidlertid glutamat som et kraftig neurotoksin som kan drepe neuroner i sentralnervesystemet (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63. 69). Den neurotoksiske effekten til glutamat har blitt implisert i en rekke forstyrrelser og sykdomstilstander i sentralnervesystemet inkludert cerebral iskemisk skade, epilepsi og kroniske neurodegenerative forstyrrelser slik som Alzheimers sykdom, forstyrrelser i det motoriske system og Huntingtons chorea, (Meldrum Clinical Science (1985) 68 113-122). I tillegg har glutamat blitt implisert i andre neurologiske forstyrrelser slik som manisk depresjon, depresjon, schizofreni, nevrologisk høytrykkssyndrom, kronisk smerte, trigeminal neuralgi og migrene.
I EP-patentsøknad 21121 beskrives en gruppe 3,5-diamino-6-(substituert fenyl )-l,2,4-triaziner som er aktive i behandlingen av CNS-forstyrrelser, f.eks. i behandlingen av epilepsi. Det har blitt vist at en forbindelse som beskrives i nevnte EP-patentsøknad, 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-1,2,4-triazin (lamotrigin), inhiberer frigjøringen av de eksitatoriske aminosyrene, glutamat og aspartat, (Leach et al., Epilepsia 27, 490-497, 1986 A.A. Miller et., New anticonvulsant drug. Utg. Meldrum og Porter 165-177, 1987).
Det foreligger en mengde litteratur som referer til fenylpyrimidiner. Kjente fenylpyrimidiner er angitt i appendiks-delen i D.J. Brown, The Pyrimidines, Supplement II, John Wiley & Sons, Inc, Chichester, 1985. Følgende artikler og paten_tlitteratur beskriver også fenylpyrimidiser :
J.C. Cavallito et al, Drug. Metab. Dispos. vol. 6 1978), sider 329-337; M.R. Hamrell, Oncology, vol 41, (1984), sider 343-348; L.B. Hough et al, Biochem. Pharmacol. vol 35 (1986) sider 307-310; D.S. Duch et al, Biochem. Pharmacol. vol 27, (1978), sider 1507-1509) CA. Nichol et al, Cancer Treat. Rep. vol. 61 (1977), sider 559-564; R.D. Serano et al Cancer Treat. Rep. vol. 66 (1982), sider 99-106; J. Zawilska et al, Pol. J. Pharmacol. Pharm-, vol 37 (1985 ) sider 821-830; L. Tuomisto et al, Agents and Actions, vol 20, (1987), sider 252-254;
G.M. Coppola et al, J. Heterocyclic Chem. vol. 17, (1980) sider 1479-1482;
EP-A-158137;
EP-A-169139;
NO utlegn. skrift nr 121.341; og
US-A-4.006.235.
Tre fenylpyrimidiner som har blitt spesielt omfattende studert er pyrimetamin, metoprin og etoprin. Pyrimetamin er 2,4-diamino-5-(4-klorfenyl)-6-etylpyrimidin. Metoprin og etoprin er 2,4-diamino-5-(3,4-diklorfenyl)-6-metyl- eller -6-etylpyrimidin. L. Tuomisto et al foreslår metoprin for bruk i behandlingen av epilepsi. TJS-A-4 .006.235 foreslår metoprin og etoprin for bruk i behandlingen av CNS-tumorer.
Man har nå funnet at en rekke substituerte pyrimidinforbindelser, som definert i nedenstående formel I, er sterktvirkende inhibitorer for glutamatfrigjøring; disse forbindelsene er nyttige i behandlingen av de ovenne-vnte forstyrrel-sene og sykdomstilstandene i sentralnervesystemet. Pyrmidin-forbindelsene av formel I er også inhibitorer for aspartat-frigjøring.
De nye terapeutisk aktive pyrimidinforbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen:
hvor R<3> er trifluormetyl, metoksymetyl, fluormetyl, fenoksy-metyl, benzyloksymetyl, metyltiometyl eller hydroksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Visse, forbindelser av formel I er chirale, og det vil forstås at i disse tilfellene så omfatter formel I både den racemiske blandingen og de individuelle enantiomerene av slike forbindelser.
Forbindelser av formel I kan benyttes i behandlingen eller profylakse av akutte og kroniske forstyrrelser i sentralnervesystemet hos pattedyr. Den akutte tilstanden omfatter cerebral iskemi som kan oppstå fra en rekke forskjellige årsaker inkludert slag, hjertestopp, bypass-kirurgi, neonatal anoksi og hypoglykemi; og også fysisk skade eller traume i ryggmargen eller hjernen. Kroniske nevrodegenerative forstyrrelser som kan behandles innbefatter Alzheimers sykdom, Huntingtdns chorea, Olivopontocerebrellar atrofri, forstyrrelser i det motoriske system. Andre nevrologiske tilstander som kan behandles med en forbindelse med formel I omfatter depresjon, manisk depresjon, schizofreni, kronisk smerte, epilepsi, trigeminal neuralgi og migrene.
En CNS-forstyrrelse eller -sykdom i pattedyr, inkludert mennéske, kan således behandles eller forebygges ved adminji. strås jon til pattedyret av en ikke-teksisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et syreaddisjonssalt derav. Spesielt kan et pattedyr som er predisponert for eller som har nevrotoksiske, ekstracellulære glutamatnivåer i sentralnervesystemet, behandles ved administrasjon til pattedyret av en ikke-toksisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et syreaddisjonssalt derav.
Foretrukne nye forbindelser av formel I innbefatter følgende, hvor tallangivelsene viser til i det følgende angitte eksempler: 1. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl)-6-trifluormetylpyrimidin 2. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl)-6-metoksymetylpyrimidin, eller et syreaddisjonssalt derav.
Egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I innbefatter de som er dannet med både organiske eller uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssalter vil normalt være farmasøytisk akseptable. Således innbefatter foretrukne salter de som er dannet fra saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, melkesyre, pyrodruesyre, eddiksyre, ravsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, oksaloeddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og isetioninsyre. Disse saltene kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen som den frie basen med den passende syren.
Mens det er mulig at forbindelsene av formel I kan administreres som råkjemikaliet, så er det foretrukket å presentere dem som et farmasøytisk preparat. Et slikt preparat omfatter en ny forbindelse av formel I, som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en eller flere akseptable bærere for slike og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren(e) må være "akseptabel" i den forstand at den er forenelig med de andre bestanddelen i preparatet og ikke skadelig overfor dets mottager. Preparatene innbefatter de som er egnet for oral, parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær og intra-venøs), rektal og topisk (inkludert dermal, bukal og sublingual) administrasjon skjønt den mest egnede veien kan avhenge av f.eks. mottagerens tilstand og forstyrrelse. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst av de metoder som er velkjent innen farmasien. Alle metoder innbefatter trinnet med å bringe en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ("aktiv bestanddel") i forbindelse med bæreren som utgjør en eller flere ekstra bestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevn og intim anbringelse av den aktive bestanddelen i forbindelse med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter, om nødvendig, formes produktet til det ønskede preparat.
Preparater som er egnet for oral administrasjon kan presenteres som atskilte enheter slik som kapsler, cacheter eller
tabletter hver inneholdende en bestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann-væskeemulsjon eller en vann-i-olje-væskeemulsjon. Den aktive bestanddelen kan også presenteres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Komprimerte
tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i et egnet apparat av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, smørende, overflateaktivt eller dispergerende middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller merkes og kan formuleres for å tilveiebringe langsom: eller regulert frigjøring av den aktive bestanddel deri.
Formuleringer for parenteral administrasjon innbefatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som kan -inneholde antioksydasjonsmidler, buffere, bakterie-drepende og oppløste produkter som gjør formuleringen isotonisk med blodet til den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose- eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og flasker, og kan lagres i en fryse-tørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bæreren, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Injeksjonsoppløsninger og suspensjoner for umiddelbar tilberedning kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den ovenfor beskrevne type.
Formuleringer for rektal administrasjon kan presenteres som et suppositorium med de vanlige bærerne slik som kakaosmør eller polyetylenglykol.
Formuleringer for topisk administrasjon i munnen, f.eks. bukalt eller sublingualt, innbefatter drops omfattende den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis slik som sukrose og akasie eller tragant, og pastiller omfattende den aktive bestanddel i en basis slik som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie.
Foretrukne enhetsdoseformuleringer er de som inneholder en effektiv dose, en i det nedenstående angitt, eller en passende fraksjon derav, av den aktive bestanddel.
Det skal forstås at i tillegg til de bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, så kan formuleringene i foreliggende oppfinnelse innbefatte andre midler som erj- konvensjonelle innen teknikken med hensyn til type av angjeldende formule-ring, f.eks. de som er egnet for oral administrasjon kan innbefatte smaksstoffer.
Tabletter eller andre presentasjonsformer i atskilte enheter kan hensiktsmessig inneholde en mengde av forbindelsen med formel I som er effektiv ved slik dosering eller som et multippel av den samme, f.eks. enheter inneholdende fra 5 til 500 mg, vanligvis fra 10 til 250 mg.
Forbindelsene av formel I anvendes fortrinnsvis for å behandle CNS-forstyrrelser eller -sykdommer ved oral administrasjon eller injeksjon (intraparenteral eller subkutan). Den nøyaktige mengde av forbindelse som administreres til en pasient vil være legens ansvar. Den dose som benyttes vil imidlertid avhenge av en rekke faktorer inkludert pasientens alder og kjønn, den nøyaktige forstyrrelse som behandles, og dens alvorlighet. Således, f.eks. ved behandling av en pasient med epilepsi, så er det sannsynlig at doseområdet er betydelig lavere enn ved behandling av en pasient etter slag for å dempe cerebral iskemisk skade. Det er. også sannsynlig at administrasjonsveien vil variere avhengig av tilstanden og dens alvorlighet.
Forbindelsene av formel I kan administreres oralt eller via injeksjon ved en dose fra 0,1 til 30 mg/kg pr. dag. Doseområdet for voksne mennesker er vanligvis fra 8 til 2400 mg/dag og fortrinnsvis 35 til 1050 mg/dag.
De ovenfor definerte nye terapeutisk aktive forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at (a) en forbindelse av formelen:
hvor R3 er som definert ovenfor, L er C1-C4 alkoksy og Y er cyano, omsettes med en forbindelse av formelen: (b) "om ønsket, en resulterende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R 3 er gruppen CEtøOH omsettes med dietylamino-svoveltrifluorid for derved å oppnå en tilsvarende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R3 er gruppen CH2F, og (c) den således oppnådde pyrimidinforbindelsen av formel I isoleres som den frie basen eller et syreaddisjonssalt derav.
Reaksjonen av forbindelser av formel II og formel III utføres fortrinnsvis i et ikke-vandig oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, f.eks. etanol ved forhøyede temperaturer (f.eks. mellom 50 og 110°C) i en base, fortrinnsvis et alkanoksyd, fortrinnsvis under tilbakeløp ved bruk av natriumetoksyd som base.
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent innen teknikken (JACS 1951, 73, 3763-3770) f.eks. ved omsetning av en forbindelse av formel IV:
hvor R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med diazometan eller med alkylortoestere (JACS, 1952, 74, 1310-1313). Forbindelser av formel IV kan fremstilles veU fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.
I de nedenfor angitte eksempler er følgende forkortelser benyttet og har betydningene:
AcOH = eddiksyre,
DMSO = dimetylsulfoksyd, og
DME = dimetoksyetan.
Eksempel 1
Syntese av 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- trifluormetyl-pyrimidin
1. Fremstilling av 2. 3- diklorbenzylalkohol
Til en oppløsning av 2,3-diklorbenzaldehyd (Aldrich, 50 g) i alkohol (800 ml) ved romtemperatur ble NaBH4 (8,54 g) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med vann og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum før skilling av resten mellom CHCI3 og mettet NaHCC^-oppløsning. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum hvilket ga et hvitt fast stoff, 48,38 g, smp. 87^87,5°C.
2. Fremstilling av 2. 3- diklorbenzylbromid
Til en oppløsning av alkoholen i benzen (500 ml) under N2 ble PBr3 (167,8 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 55-6CC i 3,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på knust is (2 1) og benzenlaget separert. Den vandige fasen ble vasket med benzen (x3) og de kombinerte benzenekstraktene ble vasket med mettet NaHCC^-oppløsning og vann, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet til oppnåelse av en brunaktig væske som stivnet ved henstand. 37,53 g, smp. 31-32" C.
3. Fremstilling av 2. 3- diklorfenylacetonitril
Bromidet ble suspendert i DMSO (155 ml)/vann (105 ml) ved 0°C og KCN (20,24 g) ble tilsatt i porsjoner. Etter omrøring ved 30-35°C i 2 timer ble suspensjonen fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. De kombinerte eter-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgSC>4, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til oppnåelse av et hvitt fast stoff, 27,52 g, smp. 64-67°C.
4. Fremstilling av 2-( 2, 3- diklorfenyl)- 4. 4. 4- trifluor- 3- okso-but- yronitril
Til en oppløsning av NaOEt (fra 1,48 g Na) i EtOH (25 ml) ved romtemperatur under N2 ble nitrilet (10,0 g) tilsatt fulgt av etyltrif luoracetat (9,3 g) og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten oppløst i vann. Den vandige fasen ble vasket med EtgO (kassert), surgjort med H2SO4 og ekstrahert med Et20. De kombinerte Et20-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til oppnåelse av en olje. Denne ble triturert med petroleum-eter og det faste stoffer frafiltrert og tørket. 9,56 g, smp. 74-75°C.
5. Fremstilling av 2-( 2. 3- diklorfenyl)- 4. 4. 4- trifluor- 3-metoksybut- 2- enonitril
Til en oppløsning av trifluormetylketonet i Et20 (90 ml) ved romtemperatur ble diazometan (fra 19,35 g diazald) i Et20 (180 ml) tilsatt og den resulterende blanding hensatt ved romtemperatur natten over. Overskudd diazometan ble deretter fjernet i vakuum i AcOH og resten ble oppløst i Et20, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til oppnåelse av et brunaktig fast stoff, 6,44 g.
6. Fremstilling av 2, 4- diamino- 5-( 2. 3. 5- triklorfenyl)- 6-trifluormetylpyrimidin
Til en oppløsning av den ovenfor oppnådde enoleter i etanol (37 ml) ble guanidinhydroklorid (-1,92 g) tilsatt fulgt av en oppløsning av NaOEt (fra 540 mg Na) i EtOH (90 m.L), og den resulterende blanding ble omrørt ved tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling ble suspensjonen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med CHCI3 til 2% MeOH-CHCI3 ga det ønskede produkt som ble triturert med Et20 og tørket i vakuum, 673 mg, smp. 218-9°C.
7. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- trifluormetvlpyrimidin-metansulf onat
Til en suspensjon av den frie basen (100 mg) i etanol ble metansulfonsyre (30 mg) tilsatt og den resulterende klare oppløsning omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet og det resulterende faste stoff triturert med eter, filtrert og tørket i vakuum, 107 mg, smp. 253-256°C.
8. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- trifluormetylpyrimidin-hydroklorid
Til en oppløsning av den frie basen (150 mg) i metanol ble eterisk hydrogenklorid tilsatt. Etter omrøring ble oppløsningsmidlet inndampet til tørrhet og det resulterende faste stoffet triturert med eter, filtrert og tørket i vakuum, 160 mg, smp. 233-236°C.
Eksempel 2
Syntese av 2, 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl )- 6- metoksymetyl-pyrimidin
1. Fremstilling av 2-( 2. 3- diklorfenyl)- 4- metoksy- 3- okso-butyronitril
Til en omrørt tilbakeløpskokende oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g Na) i EtOH (25 ml) ble det tilsatt en blanding av etylmetoksyacetat (8,85 g) og 2,3-diklorfenylacetonitril (eksempel 1.3) (9,3 g) oppløst i DME (20 ml) i løpet av 5 minutter. Etter 5 timer viste det seg et bunnfall (natriumsalt av produkt). Blandingen ble avkjølt og filtrert, filtratet inndampet til tørrhet i vakuum og resten skilt mellom eter og vann (eterfasen ble kassert). Deji vandige resten ble surgjort med 2N H2S&4 og ekstrahert med eter (2x). De kombinerte EtgO-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum til oppnåelse av et gult fast stoff (a). Natrium-saltet (ovenfor) ble oppløst i vann og oppløsningen ekstrahert med eter og kassert. Den vandige oppløsningen ble surgjort med 2N H2SO4 og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet i vakuum til oppnåelse av et hvitt fast stoff (b).
De ovenfor nevnte produkter (a) og (b) ble kombinert til dannelse av et utbytte på 10,4 g som ble benyttet uten ytterligere rensing. Enkelt flekk ved TLC (19:1 CH2Cl2:MeOH) Rf 0,35.
2. Fremstilling av 2-( 2, 3- diklorfenyl)- 3. 4- dimetoksybut- 2-enonitril
Til en omrørt oppløsning av nitrilet ovenfor (9,4 g) i eter ble diazometan (0,4-0,45M) i eter tilsatt i porsjoner. Innledende kraftig skumming oppstod og etter ytterligere tilsetning ble ingen umiddelbar reaksjon oppnådd. Blandingen ble hensatt under omrøring ved romtemperatur i 3 timer og inndampet i vakuum, i AcOH for oppnåelse av enoleteren.
3. Fremstilling av 2 . 4- diamino- 5-( 2 . 3- diklorfenyl 1- 6-metoksymetylpyrimidin
Til en oppløsning av NaOEt (fra 0,92 g Na) i EtOH (40 ml) ble guanidinhydroklorid (3,44 g) tilsatt. En oppløsning av enoleteren (ovenfor) i EtOH (30 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i ca. 3 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten behandlet med 5N NaOH (ca. 50 ml). Det røde faste stoffet ble frafiltrert, oppløst i AcOH (ca. 20 ml), fortynnet med vann (40 ml), behandlet med trekull og filtrert. Filtratet (gul oppløsning) ble gjort alkalisk med 2N NaOH og det hvite bunnfallet frafiltrert, tørket og -omkrystallisert fra EtOH, 4,39 g, smp. 237-240°C.
Fremstilling av 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- fluormetyl-<p>vrimidin
1. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6-( dietoksymetyl) pyrimidin Til en omrørt tilbakeløpskokende oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g natrium) i etanol (25 ml) ble det i løpet av 5
minutter tilsatt en blanding av etyldietoksyacetat (13,21 g; 75 mmol) og (eksempel 1.3) 2,3-diklorfenylacetonitril (9,3 g; 50 mmol) i tørr dimetoksyetan (20 ml). Etter 4 timer ble avkjøling og inndampning i vakuum foretatt. Resten ble skilt mellom vann (100 ml) og eter (100 ml), eterfasen kassert og den vandige resten surgjort med IN H2SO4. Ekstraksjon med CH2CI2 ga acylacetonitrilet (13,47
g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en omrørt oppløsning av det ovenfor oppnådde acylacetonitril i eter (100 ml), avkjølt på is ble det i porsjoner tilsatt en oppløsning av diazometan (ca. 3 g) i
eter. Etter 2 timer ble oppløsningen inndampet i vakuum til oppnåelse av den ønskede enoleteren - som en olje som
ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av NaOEt (fra 1,4 g natrium) i etanol (50 ml) ble guanidinhydroklorid (4,8 g; 50 mmol) tilsatt. En oppløsning av den ovenfor oppnådde enoleter i etanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i 4 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum til ca. 30 ml og fortynnet med vann til oppnåelse av et mørkt purpurfarget fast stoff som ble filtrert, oppløst i CH2Cl2f vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Resten ble triturert med etanol (50 ml) og filtrert til oppnåelse av det ønskede produkt (8,4 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing, (smp. 214-217°C).
2. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl) pyrimidin- 6- karboksaldehyd En_ blanding av den ovenfor oppnådd acetal-forbindelsen (7
g) og 0,4M HC1 (150 ml) ble tilbakeløpskokt med omrøring i 1 time, avkjølt på is og nøytralisert med 2M NaOH.
Blandingen ble filtrert, vasket med vann og tørket i luft til oppnåelse av det ønskede produkt (6,2 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing. 3. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- hydroksymetylpyrimidin Til en omrørt oppløsning av det ovenfor oppnådde aldehyd (2,8 g; 10 mmol) i en blanding av dimetoksyetan (15 ml) og etanol (15 ml) ble natriumborhydrid (110 mg; 3 mmol) tilsatt i porsjoner. Etter 30 minutter ble oppløsningen behandlet med vann (50 ml) og noen dråper eddiksyre ble tilsatt for å ødelegge overskudd borhydrid. Den således oppnådde oppløsning ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), vasket med vann og ekstraktet ble deretter tørket over MgS04. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et lyserødt fast stoff som ble triturert med eter, filtrert og tørket (1,6 g). Omkrystallisering fra metanol (50 ml) ga det ønskede produkt som fine fargeløse krystaller, 0,65 g, smp. 173-6°C. 4. 2, 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- fluormetylpyrimidin Til en omrørt suspensjon av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-hydroksymetylpyrimidin (185 mg; 1 mmol) i tørr diklormetan (25 ml), under nitrogen ved —70°C, ble dietylaminosvoveltrif luorid (253 jjI; 2 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C og holdt ved denne temperaturen i 4 timer. Etter avkjøling til —70°C ble blandingen bråkjølt med vandig natriumbikarbonat, ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), vasket med mettet saltoppløsning og tørket (MgS04). Konsentrasjon ga en fargeløs gummi (0,2 g). Kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med 0,01:1:19 Et3N:MeOH:CH2Cl2 ga det ønskede produkt som ble triturert med CC14 og tørket i vakuum, 111 mg, smp. 224-6°C. Eksempel 4 2 . 4- diamino- 5-( 2 . 3- diklorfenyl )- 6- fenoksymetylpyrimidin Til en omrørt oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g natrium) i etanol (70 ml) ved tilbakeløp ble det i løpet av 10 minutter tilsatt en blanding av 2,3-diklorfenylacetonitril (9,3 g) og etylfenoksyacetat (13,5 g) i tørr dimetoksyetan (50 ml). Etter omrøring ved tilbakeløp i 3 timer ble blandingen avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlene fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i vann, vasket med eter (kassert), surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og fordampet i vakuum hvilket ga en lysebrunt fast stoff (8 g), som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en suspensjon av det urene acylacetonitrilet (8 g) i eter (150 ml) ble det i porsjoner tilsatt et overskudd av en oppløsning av diazometan i eter. Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble oppløsningen konsentrert i vakuum til . oppnåelse av en enoleter som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av natriumetoksyd (fra 0,63 g natrium) i etanol (25 ml) ved romtemperatur ble guanidinhydroklorid (2,39 g) tilsatt. Etter 15 minutter ble en oppløsning av den ovenfor oppnådde enoleter i etanol (25 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble suspendert i 2N NaOH (75 ml), filtrert, vasket med vann, tørket i luft og omkrystallisert fra etanol til oppnåelse av det ønskede produkt som et fargeløst fast stoff, 3,82 g, smp. 211-213°C.
Eksempel 5
2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- metyltiometylpyrimidin Til én omrørt oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g natrium) i etanol (25 ml) ved tilbakeløp ble det i løp&t av 5 minutter tilsatt en blanding av 2,3-diklorfenylacetonitril (9,3 g) og etylmetyltioacetat (10,07 g) i tørr dimetoksyetan (20 ml). Etter omrøring ved tilbakeløp i 5 timer ble blandingen avkjølt på is, surgjort med eddiksyre (5 ml), helt i kaldt vann og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og konsentrert til oppnåelse av en gul olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Acylacetonitril-råproduktet ble oppvarmet under Ng med trietylortof ormiat (40 ml) ved 140-150°C i 4 timer, idet lavtkokende materiale ble avdestillert. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum til oppnåelse av en mørk olje (15,2 g). Oljen ble oppløst i etanol (20 ml) og tilsatt til en blanding av guanidinhydroklorid (4,8 g) og natriumetoksyd (fra 1,38 g natrium) i etanol (50 ml). Etter omrøring ved tilbakeløp i 4 timer ble blandingen avkjølt og konsentrert i vakuum. Resten ble rystet med 5M NaOH til oppnåelse av en mørk olje som ble ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og tørket (MgSO,^). Konsentrasjon i vakuum ga en mørk gummi. Det ønskede produktet krystalliserte fra etanol (20 ml) som et lysebrunt fast stoff, 0,57 g, smp. 205-7°C.
Spesielt foretrukket blant forbindelsene av formel I er som nevnt pyrimidinene i de foregående eksempler 1 og 2 sammen med saltene (spesielt farmasøytisk akseptable salter) derav; og disse basene har følgende respektive to-dimensjonelle strukturer:
I det ovenstående har signalene blitt forkortet som følger:
s = singlett; d = dublett; dd = dublett av dubletter;
t = triplett; q = kvadruplett; m = multiplett;
br.s = bred singlett.
Farmakologisk aktivitet
Inhlbering av glutamatfrig. iøring og inhibering av rottelever
DHFR
Forbindelser av formel (I) ble testet med hensyn til deres effekt på veratrin-fremkalt frigjøring av glutamat fra rottehjerneskiver ifølge protokollen beskrevet i Epilepsia 27(5); 490-497, 1986. Protokollen for testing for inhibering av DHFR-aktivitet var en modifikasjon av den som er angitt i Biochemical Pharmacology, vol. 20, pp. 561-574, 1971.
Resultatene er angitt i tabell 1, hvor ICsQ-verdien er konsentrasjonen av forbindelsen som skal til for å bevirke 50% inhibering av (a) veratrin-fremkalt frigjøring av glutamat og (b) DHFR-enzymaktivi tet. I tabellen er det også medtatt tilsvarende sammenligningsdata for de tidligere kjente forbindelsene metoprin og pyrimetamin.
Fra jie ovenstående data fremgår det at forbindelsene av formel I er i besittelse av bedre egenskaper enn de tidligere kjente forbindelsene metoprin og pyrimetamin. Resultatdata for den tidligere kjente forbindelsen etoprin vil være tilnærmet like til de for metoprin. Forbindelsene av formel I er fordelaktige fordi de i testen for inhibering av glutamat-frigjøring har lav IC5Q-verdi mens de på fordelaktig måte har en relativt høy IC5Q-verdi i testen for inhibering av dihydrofolatreduktase (DHFR)-aktivitet. Inhibering av DHFR-aktivitet er uønsket fordi den bevirker uønskede bivirk-ninger .
I følgende eksempler kan den aktive forbindelsen være en hvilken som helst forbindelse av formel (I) eller farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
Kapselpreparater
Ka pselpreparat A
Preparat A kan fremstilles ved blanding av bestanddelene og fylling av todelte harde gelatinkapsler med den resulterende blanding. Kapselpreparat B
Kapsler kan fremstilles ved smelting av Macrogel 4000 BP, dispergering av den aktive bestanddel i smeiten og fylling av. todelte harde gelatinkapsler med smeiten. Kapselpreparat B ( kapsel med regulert frigivningseffekt) Kapselpreparatet med regulert frigivningseffekt kan fremstilles ved ekstrudering av blandede bestanddeler (a) til (c) ved bruk av en ekstruder, deretter sferonisering og tørking av ekstrudatet. De tørkede pellets belegges med etylcellulose (d) som en regulert frigivningsmembran og fylles i todelte harde gelatinkapsler.
Siruppreparat
Natriumbenzoatet oppløses i en del av det rensede vannet og sorbitoloppløsningen tilsettes. Den aktive bestanddelen tilsettes og oppløses. Den resulterende oppløsningen blandes med glycerolen og bringes deretter opp til det nødvendige volum med det rensede vannet.
Suppositoriumpreparat
<*> Den aktive bestanddelen anvendes som et pulver hvori minst 90Sé av partiklene har en diameter på 63 pm eller mindre.
En femdel av nevnte Witepsol H15 smeltes i en dampkappe-forsynt beholder ved maksimalt 45°C. Den aktive bestanddelen siles gjennom en 200 pm sikt og tilsettes til den smeltede basis under blanding ved bruk av en Silverson-anordning utstyrt med et skjærehode, inntil en jevn dispersjon oppnås. Ved holding av blandingen ved 45 "C tilsettes gjenværende Witepsol H15 til suspensjonen som omrøres for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen føres deretter gjennom en 250 pm rustfri stålsikt og får under kontinuerlig omrøring avkjøles til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C fylles 2,02 g aliquoter av blandingen i egnede plastformer og supposi-toriene får avkjøles til romtemperatur.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinforbindelser som har formelen: hvor R<3> er trifluormetyl, metoksymetyl, fluormetyl, fenoksy-metyl, benzyloksymetyl, metyltiometyl eller hydroksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; karakterisert ved at (a) en forbindelse av formelen: hvor R3 er som definert ovenfor, L er C1-C4 alkoksy og Y er cyano, omsettes med en forbindelse av formelen: (b) om ønsket, en resulterende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R3 er gruppen CHgOH omsettes med dietylamino-svoveltrifluorid for derved å oppnå en tilsvarende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R3 er gruppen CHgF, og (c) den således oppnådde pyrimidinforbindelsen av formel (I) isoleres som den frie basen eller et syreaddisjonssalt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,4-diklorfenyl )-6-trifluormetylpyrimidin og metansulfonat- og hydrokloridsaltene derav, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2 ,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl)-6-metoksynretylpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-fluormetylpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-fenoksymetylpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-metyltiomet^lpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO894887A 1988-12-07 1989-12-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser NO178926C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO941211A NO941211D0 (no) 1988-12-07 1994-04-05 Farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894887D0 NO894887D0 (no) 1989-12-06
NO894887L NO894887L (no) 1990-06-08
NO178926B true NO178926B (no) 1996-03-25
NO178926C NO178926C (no) 1996-07-03

Family

ID=27264228

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894887A NO178926C (no) 1988-12-07 1989-12-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser
NO941211A NO941211D0 (no) 1988-12-07 1994-04-05 Farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling
NO954489A NO954489D0 (no) 1988-12-07 1995-11-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser
NO953847A NO304649B1 (no) 1988-12-07 1995-11-08 AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforb

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941211A NO941211D0 (no) 1988-12-07 1994-04-05 Farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling
NO954489A NO954489D0 (no) 1988-12-07 1995-11-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser
NO953847A NO304649B1 (no) 1988-12-07 1995-11-08 AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforb

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597827A (no)
EP (8) EP1325916B1 (no)
JP (1) JP2795498B2 (no)
KR (1) KR0145308B1 (no)
CN (5) CN1052306A (no)
AP (1) AP164A (no)
AT (4) ATE144422T1 (no)
AU (5) AU669929B2 (no)
CA (2) CA2004747C (no)
CY (1) CY2139B1 (no)
DD (1) DD292250A5 (no)
DE (4) DE68929540T2 (no)
DK (2) DK175796B1 (no)
ES (4) ES2095842T3 (no)
FI (4) FI895821A0 (no)
GE (1) GEP19970891B (no)
GR (1) GR3022031T3 (no)
HK (1) HK1004092A1 (no)
HU (3) HUT55764A (no)
IE (1) IE80711B1 (no)
IL (7) IL114335A (no)
LT (1) LT3415B (no)
LV (1) LV10442B (no)
MC (1) MC2076A1 (no)
MX (1) MX9203422A (no)
MY (1) MY115951A (no)
NO (4) NO178926C (no)
NZ (4) NZ231650A (no)
OA (1) OA09148A (no)
PH (1) PH31658A (no)
PL (1) PL162957B1 (no)
PT (1) PT92502B (no)
RU (2) RU2121998C1 (no)
SG (1) SG43314A1 (no)
SK (2) SK689889A3 (no)
UA (2) UA41245C2 (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
PL169106B1 (pl) * 1991-01-30 1996-06-28 Wellcome Found Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
JP5154728B2 (ja) 2000-07-24 2013-02-27 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CA2467683C (en) 2001-11-19 2011-09-27 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidines, agents comprising the same, method for production and use thereof
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) * 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
NZ550933A (en) * 2004-05-19 2009-05-31 Basf Ag 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
BRPI0807972A2 (pt) * 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
CN102046609B (zh) * 2008-03-31 2014-05-14 全药工业株式会社 具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
CN102458123A (zh) 2009-05-12 2012-05-16 阿尔巴尼分子研究公司 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
WO2014121055A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
BE518622A (no) *
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
FR851237A (fr) * 1938-03-07 1940-01-05 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
CH591457A5 (no) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
GR68380B (no) * 1979-06-01 1981-12-28 Wellcome Found
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3174994D1 (de) * 1980-11-27 1986-08-28 Wellcome Found Antibacterial benzylpyrimidines
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
EP0330468A3 (en) * 1988-02-23 1991-04-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
KR890012970A (ko) * 1988-02-23 1989-09-20 추후보충 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
LV10442B (en) 1995-08-20
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
DD292250A5 (de) 1991-07-25
CN1115756A (zh) 1996-01-31
NO894887D0 (no) 1989-12-06
DK613289A (da) 1990-06-08
SK32198A3 (en) 1999-06-11
NZ231650A (en) 1996-03-26
CN1066720C (zh) 2001-06-06
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
US5684005A (en) 1997-11-04
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
HU896444D0 (en) 1990-02-28
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
NZ244880A (en) 1996-03-26
AU4915493A (en) 1994-01-13
DK175781B1 (da) 2005-02-21
NZ244881A (en) 1996-03-26
NO941211L (no) 1990-06-08
MY115951A (en) 2003-10-31
AU5195696A (en) 1996-07-04
NO178926C (no) 1996-07-03
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
IE893894L (en) 1990-06-07
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
AU5195596A (en) 1996-07-04
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
CN1052306A (zh) 1991-06-19
DK199900903A (da) 1999-06-24
US5597828A (en) 1997-01-28
US5597827A (en) 1997-01-28
DK175796B1 (da) 2005-02-21
NO954489L (no) 1990-06-08
MX9203422A (es) 1992-07-01
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
GEP19970891B (en) 1997-11-27
US5587380A (en) 1996-12-24
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
NO954490D0 (no) 1995-11-08
LTIP269A (en) 1994-10-25
CN1113487A (zh) 1995-12-20
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
US5591746A (en) 1997-01-07
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
SG43314A1 (en) 1997-10-17
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
FI955940A0 (fi) 1995-12-11
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
US5712276A (en) 1998-01-27
AU5195396A (en) 1996-07-04
PT92502B (pt) 1995-08-09
IL114040A0 (en) 1995-10-31
CY2139B1 (en) 2002-06-21
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
NO954489D0 (no) 1995-11-08
AU5195296A (en) 1996-07-18
AU4596489A (en) 1990-06-14
HU211677A9 (en) 1995-12-28
IL114019A0 (en) 1995-10-31
CN1117046A (zh) 1996-02-21
AU639216B2 (en) 1993-07-22
IL114335A (en) 2000-12-06
HUT55764A (en) 1991-06-28
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
NO954490L (no) 1990-06-08
CN1066719C (zh) 2001-06-06
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
KR900009610A (ko) 1990-07-05
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
AU690443B2 (en) 1998-04-23
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
OA09148A (en) 1991-10-31
SK689889A3 (en) 1999-06-11
NZ260820A (en) 1996-04-26
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
CA2004747C (en) 2000-05-30
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
DK613289D0 (da) 1989-12-06
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
IE80711B1 (en) 1998-12-16
IL111627A0 (en) 1995-01-24
NO304649B1 (no) 1999-01-25
IL114335A0 (en) 1995-10-31
HU211974A9 (en) 1996-01-29
LV10442A (lv) 1995-02-20
FI955940A (fi) 1995-12-11
AU669929B2 (en) 1996-06-27
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
CA2271566C (en) 2003-02-04
FI955941A (fi) 1995-12-11
FI955939A (fi) 1995-12-11
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
AP164A (en) 1992-01-12
IL92558A0 (en) 1990-08-31
IL111627A (en) 1997-06-10
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
IL113818A0 (en) 1995-08-31
PH31658A (en) 1999-01-12
NO941211D0 (no) 1994-04-05
CN1119099A (zh) 1996-03-27
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
NO894887L (no) 1990-06-08
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
LT3415B (en) 1995-09-25
IL92558A (en) 1996-01-31
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
EP0727212A2 (en) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178926B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser
KR101496272B1 (ko) 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아민 화합물
US11724989B2 (en) MCT4 inhibitors for treating disease
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
NL2000336C2 (nl) Spirocyclische derivaten.
EP3395812B1 (en) Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
JP2010530425A (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニストの粒子
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JP2010527986A (ja) スピロ環状キナゾリン誘導体およびｐｄｅ７阻害剤としてのその使用
JP2006503094A (ja) 化合物
US6943162B2 (en) Piperazinyltriazines as estrogen receptor modulators
EP3551624B1 (en) A substituted benzimidazole derivative as a modulator of tnf activity
CN117285484A (zh) 抑制hdac6酶的苯并噻二嗪1,1-二氧化物类化合物及其制备方法和应用
NZ738078B2 (en) Mct4 inhibitors for treating disease
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
CZ287401B6 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees