NO178926B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO178926B NO178926B NO894887A NO894887A NO178926B NO 178926 B NO178926 B NO 178926B NO 894887 A NO894887 A NO 894887A NO 894887 A NO894887 A NO 894887A NO 178926 B NO178926 B NO 178926B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dichlorophenyl
- diamino
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(fluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- RUDZJFHWVAOEEV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(methylsulfanylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CSCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RUDZJFHWVAOEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMHHXFXZVHBYGC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(phenoxymethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N=1C(N)=NC(N)=C(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)C=1COC1=CC=CC=C1 HMHHXFXZVHBYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZQMLJGYVYPISA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VZQMLJGYVYPISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZLINJDTCHACEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1Cl CZLINJDTCHACEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OKPIKNQBCKCQQL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(methoxymethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OKPIKNQBCKCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N Veratrine (amorphous) Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@]2(O)O[C@@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N cevadine Natural products CC=C(C)/C(=O)OC1CCC2(C)C3CCC4C5(O)CC(O)C6(O)C(CN7CC(C)CCC7C6(C)O)C5(O)CC24OCC13O UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITJJJAAHJEIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-3,4-dimethoxybut-2-enenitrile Chemical compound COCC(OC)=C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MITJJJAAHJEIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXHLXRFOQJITI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methoxybut-2-enenitrile Chemical compound COC(C(F)(F)F)=C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl BXXHLXRFOQJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFLRVMWYGFVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NZFLRVMWYGFVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAIFWLNBYJSBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-oxobutanenitrile Chemical compound COCC(=O)C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl SJAIFWLNBYJSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSIGTABFAQGAM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3,5-trichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl GHSIGTABFAQGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOWEQVUWRFOL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NNTOWEQVUWRFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020994 Hypoglycaemia neonatal Diseases 0.000 description 1
- 206010028921 Neonatal anoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HBQWFGBUDSKBDG-UHFFFAOYSA-N [2,6-diamino-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl HBQWFGBUDSKBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000859 kill neurons Toxicity 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/58—Two sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye pyrimidinforbindelser som er nyttige i behandlingen av sykdommer og forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS) slik som forebyggelse av cerebral iskemisk skade.
Glutamat er en eksitatorisk aminosyre som virker som en neurotransmitter. Når dets ekstracellulære konsentrasjon er tilstrekkelig høy, virker imidlertid glutamat som et kraftig neurotoksin som kan drepe neuroner i sentralnervesystemet (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63. 69). Den neurotoksiske effekten til glutamat har blitt implisert i en rekke forstyrrelser og sykdomstilstander i sentralnervesystemet inkludert cerebral iskemisk skade, epilepsi og kroniske neurodegenerative forstyrrelser slik som Alzheimers sykdom, forstyrrelser i det motoriske system og Huntingtons chorea, (Meldrum Clinical Science (1985) 68 113-122). I tillegg har glutamat blitt implisert i andre neurologiske forstyrrelser slik som manisk depresjon, depresjon, schizofreni, nevrologisk høytrykkssyndrom, kronisk smerte, trigeminal neuralgi og migrene.
I EP-patentsøknad 21121 beskrives en gruppe 3,5-diamino-6-(substituert fenyl )-l,2,4-triaziner som er aktive i behandlingen av CNS-forstyrrelser, f.eks. i behandlingen av epilepsi. Det har blitt vist at en forbindelse som beskrives i nevnte EP-patentsøknad, 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-1,2,4-triazin (lamotrigin), inhiberer frigjøringen av de eksitatoriske aminosyrene, glutamat og aspartat, (Leach et al., Epilepsia 27, 490-497, 1986 A.A. Miller et., New anticonvulsant drug. Utg. Meldrum og Porter 165-177, 1987).
Det foreligger en mengde litteratur som referer til fenylpyrimidiner. Kjente fenylpyrimidiner er angitt i appendiks-delen i D.J. Brown, The Pyrimidines, Supplement II, John Wiley & Sons, Inc, Chichester, 1985. Følgende artikler og paten_tlitteratur beskriver også fenylpyrimidiser :
J.C. Cavallito et al, Drug. Metab. Dispos. vol. 6 1978), sider 329-337; M.R. Hamrell, Oncology, vol 41, (1984), sider 343-348; L.B. Hough et al, Biochem. Pharmacol. vol 35 (1986) sider 307-310; D.S. Duch et al, Biochem. Pharmacol. vol 27, (1978), sider 1507-1509) CA. Nichol et al, Cancer Treat. Rep. vol. 61 (1977), sider 559-564; R.D. Serano et al Cancer Treat. Rep. vol. 66 (1982), sider 99-106; J. Zawilska et al, Pol. J. Pharmacol. Pharm-, vol 37 (1985 ) sider 821-830; L. Tuomisto et al, Agents and Actions, vol 20, (1987), sider 252-254;
G.M. Coppola et al, J. Heterocyclic Chem. vol. 17, (1980) sider 1479-1482;
EP-A-158137;
EP-A-169139;
NO utlegn. skrift nr 121.341; og
US-A-4.006.235.
Tre fenylpyrimidiner som har blitt spesielt omfattende studert er pyrimetamin, metoprin og etoprin. Pyrimetamin er 2,4-diamino-5-(4-klorfenyl)-6-etylpyrimidin. Metoprin og etoprin er 2,4-diamino-5-(3,4-diklorfenyl)-6-metyl- eller -6-etylpyrimidin. L. Tuomisto et al foreslår metoprin for bruk i behandlingen av epilepsi. TJS-A-4 .006.235 foreslår metoprin og etoprin for bruk i behandlingen av CNS-tumorer.
Man har nå funnet at en rekke substituerte pyrimidinforbindelser, som definert i nedenstående formel I, er sterktvirkende inhibitorer for glutamatfrigjøring; disse forbindelsene er nyttige i behandlingen av de ovenne-vnte forstyrrel-sene og sykdomstilstandene i sentralnervesystemet. Pyrmidin-forbindelsene av formel I er også inhibitorer for aspartat-frigjøring.
De nye terapeutisk aktive pyrimidinforbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen:
hvor R<3> er trifluormetyl, metoksymetyl, fluormetyl, fenoksy-metyl, benzyloksymetyl, metyltiometyl eller hydroksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Visse, forbindelser av formel I er chirale, og det vil forstås at i disse tilfellene så omfatter formel I både den racemiske blandingen og de individuelle enantiomerene av slike forbindelser.
Forbindelser av formel I kan benyttes i behandlingen eller profylakse av akutte og kroniske forstyrrelser i sentralnervesystemet hos pattedyr. Den akutte tilstanden omfatter cerebral iskemi som kan oppstå fra en rekke forskjellige årsaker inkludert slag, hjertestopp, bypass-kirurgi, neonatal anoksi og hypoglykemi; og også fysisk skade eller traume i ryggmargen eller hjernen. Kroniske nevrodegenerative forstyrrelser som kan behandles innbefatter Alzheimers sykdom, Huntingtdns chorea, Olivopontocerebrellar atrofri, forstyrrelser i det motoriske system. Andre nevrologiske tilstander som kan behandles med en forbindelse med formel I omfatter depresjon, manisk depresjon, schizofreni, kronisk smerte, epilepsi, trigeminal neuralgi og migrene.
En CNS-forstyrrelse eller -sykdom i pattedyr, inkludert mennéske, kan således behandles eller forebygges ved adminji. strås jon til pattedyret av en ikke-teksisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et syreaddisjonssalt derav. Spesielt kan et pattedyr som er predisponert for eller som har nevrotoksiske, ekstracellulære glutamatnivåer i sentralnervesystemet, behandles ved administrasjon til pattedyret av en ikke-toksisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et syreaddisjonssalt derav.
Foretrukne nye forbindelser av formel I innbefatter følgende, hvor tallangivelsene viser til i det følgende angitte eksempler: 1. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl)-6-trifluormetylpyrimidin 2. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl)-6-metoksymetylpyrimidin, eller et syreaddisjonssalt derav.
Egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I innbefatter de som er dannet med både organiske eller uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssalter vil normalt være farmasøytisk akseptable. Således innbefatter foretrukne salter de som er dannet fra saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, melkesyre, pyrodruesyre, eddiksyre, ravsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, oksaloeddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og isetioninsyre. Disse saltene kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen som den frie basen med den passende syren.
Mens det er mulig at forbindelsene av formel I kan administreres som råkjemikaliet, så er det foretrukket å presentere dem som et farmasøytisk preparat. Et slikt preparat omfatter en ny forbindelse av formel I, som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en eller flere akseptable bærere for slike og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren(e) må være "akseptabel" i den forstand at den er forenelig med de andre bestanddelen i preparatet og ikke skadelig overfor dets mottager. Preparatene innbefatter de som er egnet for oral, parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær og intra-venøs), rektal og topisk (inkludert dermal, bukal og sublingual) administrasjon skjønt den mest egnede veien kan avhenge av f.eks. mottagerens tilstand og forstyrrelse. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst av de metoder som er velkjent innen farmasien. Alle metoder innbefatter trinnet med å bringe en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ("aktiv bestanddel") i forbindelse med bæreren som utgjør en eller flere ekstra bestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevn og intim anbringelse av den aktive bestanddelen i forbindelse med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter, om nødvendig, formes produktet til det ønskede preparat.
Preparater som er egnet for oral administrasjon kan presenteres som atskilte enheter slik som kapsler, cacheter eller
tabletter hver inneholdende en bestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann-væskeemulsjon eller en vann-i-olje-væskeemulsjon. Den aktive bestanddelen kan også presenteres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Komprimerte
tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i et egnet apparat av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, smørende, overflateaktivt eller dispergerende middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller merkes og kan formuleres for å tilveiebringe langsom: eller regulert frigjøring av den aktive bestanddel deri.
Formuleringer for parenteral administrasjon innbefatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som kan -inneholde antioksydasjonsmidler, buffere, bakterie-drepende og oppløste produkter som gjør formuleringen isotonisk med blodet til den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose- eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og flasker, og kan lagres i en fryse-tørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bæreren, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Injeksjonsoppløsninger og suspensjoner for umiddelbar tilberedning kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den ovenfor beskrevne type.
Formuleringer for rektal administrasjon kan presenteres som et suppositorium med de vanlige bærerne slik som kakaosmør eller polyetylenglykol.
Formuleringer for topisk administrasjon i munnen, f.eks. bukalt eller sublingualt, innbefatter drops omfattende den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis slik som sukrose og akasie eller tragant, og pastiller omfattende den aktive bestanddel i en basis slik som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie.
Foretrukne enhetsdoseformuleringer er de som inneholder en effektiv dose, en i det nedenstående angitt, eller en passende fraksjon derav, av den aktive bestanddel.
Det skal forstås at i tillegg til de bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, så kan formuleringene i foreliggende oppfinnelse innbefatte andre midler som erj- konvensjonelle innen teknikken med hensyn til type av angjeldende formule-ring, f.eks. de som er egnet for oral administrasjon kan innbefatte smaksstoffer.
Tabletter eller andre presentasjonsformer i atskilte enheter kan hensiktsmessig inneholde en mengde av forbindelsen med formel I som er effektiv ved slik dosering eller som et multippel av den samme, f.eks. enheter inneholdende fra 5 til 500 mg, vanligvis fra 10 til 250 mg.
Forbindelsene av formel I anvendes fortrinnsvis for å behandle CNS-forstyrrelser eller -sykdommer ved oral administrasjon eller injeksjon (intraparenteral eller subkutan). Den nøyaktige mengde av forbindelse som administreres til en pasient vil være legens ansvar. Den dose som benyttes vil imidlertid avhenge av en rekke faktorer inkludert pasientens alder og kjønn, den nøyaktige forstyrrelse som behandles, og dens alvorlighet. Således, f.eks. ved behandling av en pasient med epilepsi, så er det sannsynlig at doseområdet er betydelig lavere enn ved behandling av en pasient etter slag for å dempe cerebral iskemisk skade. Det er. også sannsynlig at administrasjonsveien vil variere avhengig av tilstanden og dens alvorlighet.
Forbindelsene av formel I kan administreres oralt eller via injeksjon ved en dose fra 0,1 til 30 mg/kg pr. dag. Doseområdet for voksne mennesker er vanligvis fra 8 til 2400 mg/dag og fortrinnsvis 35 til 1050 mg/dag.
De ovenfor definerte nye terapeutisk aktive forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at (a) en forbindelse av formelen:
hvor R3 er som definert ovenfor, L er C1-C4 alkoksy og Y er cyano, omsettes med en forbindelse av formelen: (b) "om ønsket, en resulterende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R 3 er gruppen CEtøOH omsettes med dietylamino-svoveltrifluorid for derved å oppnå en tilsvarende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R3 er gruppen CH2F, og (c) den således oppnådde pyrimidinforbindelsen av formel I isoleres som den frie basen eller et syreaddisjonssalt derav.
Reaksjonen av forbindelser av formel II og formel III utføres fortrinnsvis i et ikke-vandig oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, f.eks. etanol ved forhøyede temperaturer (f.eks. mellom 50 og 110°C) i en base, fortrinnsvis et alkanoksyd, fortrinnsvis under tilbakeløp ved bruk av natriumetoksyd som base.
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent innen teknikken (JACS 1951, 73, 3763-3770) f.eks. ved omsetning av en forbindelse av formel IV:
hvor R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med diazometan eller med alkylortoestere (JACS, 1952, 74, 1310-1313). Forbindelser av formel IV kan fremstilles veU fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.
I de nedenfor angitte eksempler er følgende forkortelser benyttet og har betydningene:
AcOH = eddiksyre,
DMSO = dimetylsulfoksyd, og
DME = dimetoksyetan.
Eksempel 1
Syntese av 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- trifluormetyl-pyrimidin
1. Fremstilling av 2. 3- diklorbenzylalkohol
Til en oppløsning av 2,3-diklorbenzaldehyd (Aldrich, 50 g) i alkohol (800 ml) ved romtemperatur ble NaBH4 (8,54 g) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med vann og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum før skilling av resten mellom CHCI3 og mettet NaHCC^-oppløsning. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum hvilket ga et hvitt fast stoff, 48,38 g, smp. 87^87,5°C.
2. Fremstilling av 2. 3- diklorbenzylbromid
Til en oppløsning av alkoholen i benzen (500 ml) under N2 ble PBr3 (167,8 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 55-6CC i 3,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på knust is (2 1) og benzenlaget separert. Den vandige fasen ble vasket med benzen (x3) og de kombinerte benzenekstraktene ble vasket med mettet NaHCC^-oppløsning og vann, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet til oppnåelse av en brunaktig væske som stivnet ved henstand. 37,53 g, smp. 31-32" C.
3. Fremstilling av 2. 3- diklorfenylacetonitril
Bromidet ble suspendert i DMSO (155 ml)/vann (105 ml) ved 0°C og KCN (20,24 g) ble tilsatt i porsjoner. Etter omrøring ved 30-35°C i 2 timer ble suspensjonen fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. De kombinerte eter-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgSC>4, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til oppnåelse av et hvitt fast stoff, 27,52 g, smp. 64-67°C.
4. Fremstilling av 2-( 2, 3- diklorfenyl)- 4. 4. 4- trifluor- 3- okso-but- yronitril
Til en oppløsning av NaOEt (fra 1,48 g Na) i EtOH (25 ml) ved romtemperatur under N2 ble nitrilet (10,0 g) tilsatt fulgt av etyltrif luoracetat (9,3 g) og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten oppløst i vann. Den vandige fasen ble vasket med EtgO (kassert), surgjort med H2SO4 og ekstrahert med Et20. De kombinerte Et20-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til oppnåelse av en olje. Denne ble triturert med petroleum-eter og det faste stoffer frafiltrert og tørket. 9,56 g, smp. 74-75°C.
5. Fremstilling av 2-( 2. 3- diklorfenyl)- 4. 4. 4- trifluor- 3-metoksybut- 2- enonitril
Til en oppløsning av trifluormetylketonet i Et20 (90 ml) ved romtemperatur ble diazometan (fra 19,35 g diazald) i Et20 (180 ml) tilsatt og den resulterende blanding hensatt ved romtemperatur natten over. Overskudd diazometan ble deretter fjernet i vakuum i AcOH og resten ble oppløst i Et20, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til oppnåelse av et brunaktig fast stoff, 6,44 g.
6. Fremstilling av 2, 4- diamino- 5-( 2. 3. 5- triklorfenyl)- 6-trifluormetylpyrimidin
Til en oppløsning av den ovenfor oppnådde enoleter i etanol (37 ml) ble guanidinhydroklorid (-1,92 g) tilsatt fulgt av en oppløsning av NaOEt (fra 540 mg Na) i EtOH (90 m.L), og den resulterende blanding ble omrørt ved tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling ble suspensjonen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med CHCI3 til 2% MeOH-CHCI3 ga det ønskede produkt som ble triturert med Et20 og tørket i vakuum, 673 mg, smp. 218-9°C.
7. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- trifluormetvlpyrimidin-metansulf onat
Til en suspensjon av den frie basen (100 mg) i etanol ble metansulfonsyre (30 mg) tilsatt og den resulterende klare oppløsning omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet og det resulterende faste stoff triturert med eter, filtrert og tørket i vakuum, 107 mg, smp. 253-256°C.
8. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- trifluormetylpyrimidin-hydroklorid
Til en oppløsning av den frie basen (150 mg) i metanol ble eterisk hydrogenklorid tilsatt. Etter omrøring ble oppløsningsmidlet inndampet til tørrhet og det resulterende faste stoffet triturert med eter, filtrert og tørket i vakuum, 160 mg, smp. 233-236°C.
Eksempel 2
Syntese av 2, 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl )- 6- metoksymetyl-pyrimidin
1. Fremstilling av 2-( 2. 3- diklorfenyl)- 4- metoksy- 3- okso-butyronitril
Til en omrørt tilbakeløpskokende oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g Na) i EtOH (25 ml) ble det tilsatt en blanding av etylmetoksyacetat (8,85 g) og 2,3-diklorfenylacetonitril (eksempel 1.3) (9,3 g) oppløst i DME (20 ml) i løpet av 5 minutter. Etter 5 timer viste det seg et bunnfall (natriumsalt av produkt). Blandingen ble avkjølt og filtrert, filtratet inndampet til tørrhet i vakuum og resten skilt mellom eter og vann (eterfasen ble kassert). Deji vandige resten ble surgjort med 2N H2S&4 og ekstrahert med eter (2x). De kombinerte EtgO-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum til oppnåelse av et gult fast stoff (a). Natrium-saltet (ovenfor) ble oppløst i vann og oppløsningen ekstrahert med eter og kassert. Den vandige oppløsningen ble surgjort med 2N H2SO4 og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet i vakuum til oppnåelse av et hvitt fast stoff (b).
De ovenfor nevnte produkter (a) og (b) ble kombinert til dannelse av et utbytte på 10,4 g som ble benyttet uten ytterligere rensing. Enkelt flekk ved TLC (19:1 CH2Cl2:MeOH) Rf 0,35.
2. Fremstilling av 2-( 2, 3- diklorfenyl)- 3. 4- dimetoksybut- 2-enonitril
Til en omrørt oppløsning av nitrilet ovenfor (9,4 g) i eter ble diazometan (0,4-0,45M) i eter tilsatt i porsjoner. Innledende kraftig skumming oppstod og etter ytterligere tilsetning ble ingen umiddelbar reaksjon oppnådd. Blandingen ble hensatt under omrøring ved romtemperatur i 3 timer og inndampet i vakuum, i AcOH for oppnåelse av enoleteren.
3. Fremstilling av 2 . 4- diamino- 5-( 2 . 3- diklorfenyl 1- 6-metoksymetylpyrimidin
Til en oppløsning av NaOEt (fra 0,92 g Na) i EtOH (40 ml) ble guanidinhydroklorid (3,44 g) tilsatt. En oppløsning av enoleteren (ovenfor) i EtOH (30 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i ca. 3 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten behandlet med 5N NaOH (ca. 50 ml). Det røde faste stoffet ble frafiltrert, oppløst i AcOH (ca. 20 ml), fortynnet med vann (40 ml), behandlet med trekull og filtrert. Filtratet (gul oppløsning) ble gjort alkalisk med 2N NaOH og det hvite bunnfallet frafiltrert, tørket og -omkrystallisert fra EtOH, 4,39 g, smp. 237-240°C.
Fremstilling av 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- fluormetyl-<p>vrimidin
1. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6-( dietoksymetyl) pyrimidin Til en omrørt tilbakeløpskokende oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g natrium) i etanol (25 ml) ble det i løpet av 5
minutter tilsatt en blanding av etyldietoksyacetat (13,21 g; 75 mmol) og (eksempel 1.3) 2,3-diklorfenylacetonitril (9,3 g; 50 mmol) i tørr dimetoksyetan (20 ml). Etter 4 timer ble avkjøling og inndampning i vakuum foretatt. Resten ble skilt mellom vann (100 ml) og eter (100 ml), eterfasen kassert og den vandige resten surgjort med IN H2SO4. Ekstraksjon med CH2CI2 ga acylacetonitrilet (13,47
g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en omrørt oppløsning av det ovenfor oppnådde acylacetonitril i eter (100 ml), avkjølt på is ble det i porsjoner tilsatt en oppløsning av diazometan (ca. 3 g) i
eter. Etter 2 timer ble oppløsningen inndampet i vakuum til oppnåelse av den ønskede enoleteren - som en olje som
ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av NaOEt (fra 1,4 g natrium) i etanol (50 ml) ble guanidinhydroklorid (4,8 g; 50 mmol) tilsatt. En oppløsning av den ovenfor oppnådde enoleter i etanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i 4 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum til ca. 30 ml og fortynnet med vann til oppnåelse av et mørkt purpurfarget fast stoff som ble filtrert, oppløst i CH2Cl2f vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Resten ble triturert med etanol (50 ml) og filtrert til oppnåelse av det ønskede produkt (8,4 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing, (smp. 214-217°C).
2. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl) pyrimidin- 6- karboksaldehyd En_ blanding av den ovenfor oppnådd acetal-forbindelsen (7
g) og 0,4M HC1 (150 ml) ble tilbakeløpskokt med omrøring i 1 time, avkjølt på is og nøytralisert med 2M NaOH.
Blandingen ble filtrert, vasket med vann og tørket i luft til oppnåelse av det ønskede produkt (6,2 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing. 3. 2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- hydroksymetylpyrimidin Til en omrørt oppløsning av det ovenfor oppnådde aldehyd (2,8 g; 10 mmol) i en blanding av dimetoksyetan (15 ml) og etanol (15 ml) ble natriumborhydrid (110 mg; 3 mmol) tilsatt i porsjoner. Etter 30 minutter ble oppløsningen behandlet med vann (50 ml) og noen dråper eddiksyre ble tilsatt for å ødelegge overskudd borhydrid. Den således oppnådde oppløsning ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), vasket med vann og ekstraktet ble deretter tørket over MgS04. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et lyserødt fast stoff som ble triturert med eter, filtrert og tørket (1,6 g). Omkrystallisering fra metanol (50 ml) ga det ønskede produkt som fine fargeløse krystaller, 0,65 g, smp. 173-6°C. 4. 2, 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- fluormetylpyrimidin Til en omrørt suspensjon av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-hydroksymetylpyrimidin (185 mg; 1 mmol) i tørr diklormetan (25 ml), under nitrogen ved —70°C, ble dietylaminosvoveltrif luorid (253 jjI; 2 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C og holdt ved denne temperaturen i 4 timer. Etter avkjøling til —70°C ble blandingen bråkjølt med vandig natriumbikarbonat, ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), vasket med mettet saltoppløsning og tørket (MgS04). Konsentrasjon ga en fargeløs gummi (0,2 g). Kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med 0,01:1:19 Et3N:MeOH:CH2Cl2 ga det ønskede produkt som ble triturert med CC14 og tørket i vakuum, 111 mg, smp. 224-6°C. Eksempel 4 2 . 4- diamino- 5-( 2 . 3- diklorfenyl )- 6- fenoksymetylpyrimidin Til en omrørt oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g natrium) i etanol (70 ml) ved tilbakeløp ble det i løpet av 10 minutter tilsatt en blanding av 2,3-diklorfenylacetonitril (9,3 g) og etylfenoksyacetat (13,5 g) i tørr dimetoksyetan (50 ml). Etter omrøring ved tilbakeløp i 3 timer ble blandingen avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlene fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i vann, vasket med eter (kassert), surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og fordampet i vakuum hvilket ga en lysebrunt fast stoff (8 g), som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en suspensjon av det urene acylacetonitrilet (8 g) i eter (150 ml) ble det i porsjoner tilsatt et overskudd av en oppløsning av diazometan i eter. Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble oppløsningen konsentrert i vakuum til . oppnåelse av en enoleter som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av natriumetoksyd (fra 0,63 g natrium) i etanol (25 ml) ved romtemperatur ble guanidinhydroklorid (2,39 g) tilsatt. Etter 15 minutter ble en oppløsning av den ovenfor oppnådde enoleter i etanol (25 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble suspendert i 2N NaOH (75 ml), filtrert, vasket med vann, tørket i luft og omkrystallisert fra etanol til oppnåelse av det ønskede produkt som et fargeløst fast stoff, 3,82 g, smp. 211-213°C.
Eksempel 5
2. 4- diamino- 5-( 2. 3- diklorfenyl)- 6- metyltiometylpyrimidin Til én omrørt oppløsning av NaOEt (fra 1,38 g natrium) i etanol (25 ml) ved tilbakeløp ble det i løp&t av 5 minutter tilsatt en blanding av 2,3-diklorfenylacetonitril (9,3 g) og etylmetyltioacetat (10,07 g) i tørr dimetoksyetan (20 ml). Etter omrøring ved tilbakeløp i 5 timer ble blandingen avkjølt på is, surgjort med eddiksyre (5 ml), helt i kaldt vann og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og konsentrert til oppnåelse av en gul olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Acylacetonitril-råproduktet ble oppvarmet under Ng med trietylortof ormiat (40 ml) ved 140-150°C i 4 timer, idet lavtkokende materiale ble avdestillert. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum til oppnåelse av en mørk olje (15,2 g). Oljen ble oppløst i etanol (20 ml) og tilsatt til en blanding av guanidinhydroklorid (4,8 g) og natriumetoksyd (fra 1,38 g natrium) i etanol (50 ml). Etter omrøring ved tilbakeløp i 4 timer ble blandingen avkjølt og konsentrert i vakuum. Resten ble rystet med 5M NaOH til oppnåelse av en mørk olje som ble ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og tørket (MgSO,^). Konsentrasjon i vakuum ga en mørk gummi. Det ønskede produktet krystalliserte fra etanol (20 ml) som et lysebrunt fast stoff, 0,57 g, smp. 205-7°C.
Spesielt foretrukket blant forbindelsene av formel I er som nevnt pyrimidinene i de foregående eksempler 1 og 2 sammen med saltene (spesielt farmasøytisk akseptable salter) derav; og disse basene har følgende respektive to-dimensjonelle strukturer:
I det ovenstående har signalene blitt forkortet som følger:
s = singlett; d = dublett; dd = dublett av dubletter;
t = triplett; q = kvadruplett; m = multiplett;
br.s = bred singlett.
Farmakologisk aktivitet
Inhlbering av glutamatfrig. iøring og inhibering av rottelever
DHFR
Forbindelser av formel (I) ble testet med hensyn til deres effekt på veratrin-fremkalt frigjøring av glutamat fra rottehjerneskiver ifølge protokollen beskrevet i Epilepsia 27(5); 490-497, 1986. Protokollen for testing for inhibering av DHFR-aktivitet var en modifikasjon av den som er angitt i Biochemical Pharmacology, vol. 20, pp. 561-574, 1971.
Resultatene er angitt i tabell 1, hvor ICsQ-verdien er konsentrasjonen av forbindelsen som skal til for å bevirke 50% inhibering av (a) veratrin-fremkalt frigjøring av glutamat og (b) DHFR-enzymaktivi tet. I tabellen er det også medtatt tilsvarende sammenligningsdata for de tidligere kjente forbindelsene metoprin og pyrimetamin.
Fra jie ovenstående data fremgår det at forbindelsene av formel I er i besittelse av bedre egenskaper enn de tidligere kjente forbindelsene metoprin og pyrimetamin. Resultatdata for den tidligere kjente forbindelsen etoprin vil være tilnærmet like til de for metoprin. Forbindelsene av formel I er fordelaktige fordi de i testen for inhibering av glutamat-frigjøring har lav IC5Q-verdi mens de på fordelaktig måte har en relativt høy IC5Q-verdi i testen for inhibering av dihydrofolatreduktase (DHFR)-aktivitet. Inhibering av DHFR-aktivitet er uønsket fordi den bevirker uønskede bivirk-ninger .
I følgende eksempler kan den aktive forbindelsen være en hvilken som helst forbindelse av formel (I) eller farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
Kapselpreparater
Ka pselpreparat A
Preparat A kan fremstilles ved blanding av bestanddelene og fylling av todelte harde gelatinkapsler med den resulterende blanding. Kapselpreparat B
Kapsler kan fremstilles ved smelting av Macrogel 4000 BP, dispergering av den aktive bestanddel i smeiten og fylling av. todelte harde gelatinkapsler med smeiten. Kapselpreparat B ( kapsel med regulert frigivningseffekt) Kapselpreparatet med regulert frigivningseffekt kan fremstilles ved ekstrudering av blandede bestanddeler (a) til (c) ved bruk av en ekstruder, deretter sferonisering og tørking av ekstrudatet. De tørkede pellets belegges med etylcellulose (d) som en regulert frigivningsmembran og fylles i todelte harde gelatinkapsler.
Siruppreparat
Natriumbenzoatet oppløses i en del av det rensede vannet og sorbitoloppløsningen tilsettes. Den aktive bestanddelen tilsettes og oppløses. Den resulterende oppløsningen blandes med glycerolen og bringes deretter opp til det nødvendige volum med det rensede vannet.
Suppositoriumpreparat
<*> Den aktive bestanddelen anvendes som et pulver hvori minst 90Sé av partiklene har en diameter på 63 pm eller mindre.
En femdel av nevnte Witepsol H15 smeltes i en dampkappe-forsynt beholder ved maksimalt 45°C. Den aktive bestanddelen siles gjennom en 200 pm sikt og tilsettes til den smeltede basis under blanding ved bruk av en Silverson-anordning utstyrt med et skjærehode, inntil en jevn dispersjon oppnås. Ved holding av blandingen ved 45 "C tilsettes gjenværende Witepsol H15 til suspensjonen som omrøres for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen føres deretter gjennom en 250 pm rustfri stålsikt og får under kontinuerlig omrøring avkjøles til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C fylles 2,02 g aliquoter av blandingen i egnede plastformer og supposi-toriene får avkjøles til romtemperatur.
Claims (6)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinforbindelser som har formelen:
hvor R<3> er trifluormetyl, metoksymetyl, fluormetyl, fenoksy-metyl, benzyloksymetyl, metyltiometyl eller hydroksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; karakterisert ved at (a) en forbindelse av formelen:
hvor R3 er som definert ovenfor, L er C1-C4 alkoksy og Y er cyano, omsettes med en forbindelse av formelen: (b) om ønsket, en resulterende pyrimidinforbindelse av
formel (I) hvor R3 er gruppen CHgOH omsettes med dietylamino-svoveltrifluorid for derved å oppnå en tilsvarende pyrimidinforbindelse av formel (I) hvor R3 er gruppen CHgF, og (c) den således oppnådde pyrimidinforbindelsen av formel (I) isoleres som den frie basen eller et syreaddisjonssalt derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,4-diklorfenyl )-6-trifluormetylpyrimidin og metansulfonat- og hydrokloridsaltene derav, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2 ,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl)-6-metoksynretylpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-fluormetylpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-fenoksymetylpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,4-diamino-5-(2,3-diklorfenyl )-6-metyltiomet^lpyrimidin, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO941211A NO941211D0 (no) | 1988-12-07 | 1994-04-05 | Farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888828620A GB8828620D0 (en) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | Pharmaceutically active cns compounds |
GB898908561A GB8908561D0 (en) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | Pharmaceutically active cns compounds |
GB8918893A GB8918893D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Pharmacologically active cns compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO894887D0 NO894887D0 (no) | 1989-12-06 |
NO894887L NO894887L (no) | 1990-06-08 |
NO178926B true NO178926B (no) | 1996-03-25 |
NO178926C NO178926C (no) | 1996-07-03 |
Family
ID=27264228
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO894887A NO178926C (no) | 1988-12-07 | 1989-12-06 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser |
NO941211A NO941211D0 (no) | 1988-12-07 | 1994-04-05 | Farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling |
NO954489A NO954489D0 (no) | 1988-12-07 | 1995-11-08 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser |
NO953847A NO304649B1 (no) | 1988-12-07 | 1995-11-08 | AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforb |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO941211A NO941211D0 (no) | 1988-12-07 | 1994-04-05 | Farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling |
NO954489A NO954489D0 (no) | 1988-12-07 | 1995-11-08 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser |
NO953847A NO304649B1 (no) | 1988-12-07 | 1995-11-08 | AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforb |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5597827A (no) |
EP (8) | EP1325916B1 (no) |
JP (1) | JP2795498B2 (no) |
KR (1) | KR0145308B1 (no) |
CN (5) | CN1052306A (no) |
AP (1) | AP164A (no) |
AT (4) | ATE144422T1 (no) |
AU (5) | AU669929B2 (no) |
CA (2) | CA2004747C (no) |
CY (1) | CY2139B1 (no) |
DD (1) | DD292250A5 (no) |
DE (4) | DE68929540T2 (no) |
DK (2) | DK175796B1 (no) |
ES (4) | ES2095842T3 (no) |
FI (4) | FI895821A0 (no) |
GE (1) | GEP19970891B (no) |
GR (1) | GR3022031T3 (no) |
HK (1) | HK1004092A1 (no) |
HU (3) | HUT55764A (no) |
IE (1) | IE80711B1 (no) |
IL (7) | IL114335A (no) |
LT (1) | LT3415B (no) |
LV (1) | LV10442B (no) |
MC (1) | MC2076A1 (no) |
MX (1) | MX9203422A (no) |
MY (1) | MY115951A (no) |
NO (4) | NO178926C (no) |
NZ (4) | NZ231650A (no) |
OA (1) | OA09148A (no) |
PH (1) | PH31658A (no) |
PL (1) | PL162957B1 (no) |
PT (1) | PT92502B (no) |
RU (2) | RU2121998C1 (no) |
SG (1) | SG43314A1 (no) |
SK (2) | SK689889A3 (no) |
UA (2) | UA41245C2 (no) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
PL169106B1 (pl) * | 1991-01-30 | 1996-06-28 | Wellcome Found | Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL |
US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
GB9226377D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Babbedge Rachel C | Pharmaceutical compositions |
AU5704594A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
AU7513794A (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine |
GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6110902A (en) * | 1997-06-23 | 2000-08-29 | Moehler; Hanns | Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine |
US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
IT1300056B1 (it) * | 1998-04-17 | 2000-04-05 | Boehringer Ingelheim Italia | Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci |
US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
JP5154728B2 (ja) | 2000-07-24 | 2013-02-27 | クレニツキー・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 神経栄養活性を有する置換5−アルキニルピリミジン |
AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
CA2467683C (en) | 2001-11-19 | 2011-09-27 | Basf Aktiengesellschaft | 5-phenylpyrimidines, agents comprising the same, method for production and use thereof |
GB0300783D0 (en) * | 2003-01-14 | 2003-02-12 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
US8354437B2 (en) * | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
NZ550933A (en) * | 2004-05-19 | 2009-05-31 | Basf Ag | 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides |
JP5007226B2 (ja) | 2004-07-15 | 2012-08-22 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 |
GB0603087D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
BRPI0807972A2 (pt) * | 2007-01-24 | 2014-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1 |
GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
CN102046609B (zh) * | 2008-03-31 | 2014-05-14 | 全药工业株式会社 | 具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用 |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
CN101343253B (zh) * | 2008-06-24 | 2011-03-16 | 陕西师范大学 | 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途 |
CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | (S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2013138787A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax |
DE102013100799A1 (de) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Endress + Hauser Flowtec Ag | Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung |
TWI644899B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-12-21 | 健生藥品公司 | Flap調節劑 |
WO2014121055A2 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Flap modulators |
GB2560903A (en) | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib |
GB202006076D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Interleukin inhibitors |
GB202006080D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Cytokine storm syndrome |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2594309A (en) * | 1952-04-29 | Antimalarial agents and method of | ||
CA741825A (en) * | 1966-08-30 | Stenbuck Paul | Propionitrile condensation intermediates | |
US2576939A (en) * | 1951-12-04 | -diamino-s-phenyl-e-alkyl- | ||
BE518622A (no) * | ||||
US2624731A (en) * | 1953-01-06 | S-phenylpyrimidkn e x derivativesx | ||
US2602794A (en) * | 1952-07-08 | Process for preparation of x-amino-s | ||
FR851237A (fr) * | 1938-03-07 | 1940-01-05 | Mayer & Schmidt Schleifmaschin | Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil |
GB691020A (en) * | 1950-02-15 | 1953-05-06 | Wellcome Found | Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof |
GB715813A (en) * | 1950-06-14 | 1954-09-22 | Wellcome Found | Improvements in derivatives of pyrimidine |
US2688019A (en) * | 1951-08-25 | 1954-08-31 | Burroughs Wellcome Co | 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same |
DE956306C (de) * | 1952-01-30 | 1957-01-17 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins |
DE951991C (de) * | 1952-01-30 | 1956-11-08 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins |
GB760944A (en) * | 1952-11-04 | 1956-11-07 | Wellcome Found | Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture |
DE1009188B (de) * | 1953-05-21 | 1957-05-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten |
DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
DE1670854B2 (de) * | 1967-04-20 | 1977-04-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen |
US3956327A (en) * | 1969-03-06 | 1976-05-11 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines |
US4005203A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine |
US4006235A (en) * | 1973-03-23 | 1977-02-01 | Burroughs Wellcome Co. | Treating CNS lymphoma |
US4005204A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine |
CH591457A5 (no) * | 1973-11-08 | 1977-09-15 | Hoffmann La Roche | |
US3940393A (en) * | 1974-06-21 | 1976-02-24 | American Home Products Corporation | Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines |
FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
GB1582245A (en) * | 1976-06-09 | 1981-01-07 | Wellcome Found | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
GR68380B (no) * | 1979-06-01 | 1981-12-28 | Wellcome Found | |
US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
DE3174994D1 (de) * | 1980-11-27 | 1986-08-28 | Wellcome Found | Antibacterial benzylpyrimidines |
FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
FR2535718A1 (fr) * | 1982-11-09 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
US4496549A (en) * | 1983-01-17 | 1985-01-29 | American Cyanamid Company | Treatment of malaria with antibiotics |
FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3411571A1 (de) * | 1984-03-29 | 1985-10-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyrimidine |
FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
US4959368A (en) * | 1986-02-24 | 1990-09-25 | Mitsui Petrochemical Industries Ltd. | Therapeutic agent for neurological diseases |
AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
DE3620841A1 (de) * | 1986-06-21 | 1987-12-23 | Basf Ag | 4-aminopyrimidinderivate |
FR2602507B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
EP0330468A3 (en) * | 1988-02-23 | 1991-04-03 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia |
KR890012970A (ko) * | 1988-02-23 | 1989-09-20 | 추후보충 | 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체 |
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2642758B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Esteve Labor Dr | Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique |
US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
JPH06501926A (ja) * | 1990-08-06 | 1994-03-03 | 藤沢薬品工業株式会社 | 複素環式化合物 |
-
1989
- 1989-12-05 FI FI895821A patent/FI895821A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 JP JP1317401A patent/JP2795498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 AT AT89312723T patent/ATE144422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 NZ NZ231650A patent/NZ231650A/en unknown
- 1989-12-06 DK DK198906132A patent/DK175796B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 IL IL11433589A patent/IL114335A/xx active IP Right Grant
- 1989-12-06 RU RU95116245A patent/RU2121998C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 UA UA4742852A patent/UA41245C2/uk unknown
- 1989-12-06 MC MC892083A patent/MC2076A1/xx unknown
- 1989-12-06 DE DE68929540T patent/DE68929540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 PL PL28263989A patent/PL162957B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AP APAP/P/1989/000155A patent/AP164A/en active
- 1989-12-06 EP EP03005787A patent/EP1325916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 EP EP95120380A patent/EP0713703A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 DD DD89335316A patent/DD292250A5/de unknown
- 1989-12-06 DE DE68929460T patent/DE68929460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 CA CA002004747A patent/CA2004747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 IE IE389489A patent/IE80711B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 CA CA002271566A patent/CA2271566C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 OA OA59692A patent/OA09148A/xx unknown
- 1989-12-06 NZ NZ260820A patent/NZ260820A/en unknown
- 1989-12-06 PT PT92502A patent/PT92502B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 HU HU896444A patent/HUT55764A/hu unknown
- 1989-12-06 RU SU894742852A patent/RU2079493C1/ru active
- 1989-12-06 EP EP95120377A patent/EP0727212A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 KR KR1019890018094A patent/KR0145308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 CN CN89109759A patent/CN1052306A/zh active Pending
- 1989-12-06 ES ES89312723T patent/ES2095842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 AT AT03005787T patent/ATE384703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP95120378A patent/EP0727213B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 IL IL111627A patent/IL111627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 NZ NZ244881A patent/NZ244881A/en unknown
- 1989-12-06 ES ES95120491T patent/ES2194884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 DE DE68927368T patent/DE68927368T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 SG SG1996008059A patent/SG43314A1/en unknown
- 1989-12-06 MY MYPI95000966A patent/MY115951A/en unknown
- 1989-12-06 NZ NZ244880A patent/NZ244880A/xx unknown
- 1989-12-06 EP EP95120379A patent/EP0727214A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 SK SK6898-89A patent/SK689889A3/sk unknown
- 1989-12-06 ES ES95120378T patent/ES2250967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 IL IL9255889A patent/IL92558A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP05023080A patent/EP1681058A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 EP EP95120491A patent/EP0715851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 NO NO894887A patent/NO178926C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 DE DE68929554T patent/DE68929554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 AT AT95120491T patent/ATE235906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AT AT95120378T patent/ATE307585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP89312723A patent/EP0372934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 ES ES03005787T patent/ES2300513T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203422A patent/MX9203422A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 LV LVP-92-337A patent/LV10442B/en unknown
- 1992-12-30 LT LTIP269A patent/LT3415B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-09 GE GEAP19931548A patent/GEP19970891B/en unknown
- 1993-10-20 AU AU49154/93A patent/AU669929B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-05 NO NO941211A patent/NO941211D0/no unknown
-
1995
- 1995-05-17 PH PH50547A patent/PH31658A/en unknown
- 1995-05-23 IL IL11381895A patent/IL113818A0/xx unknown
- 1995-06-06 US US08/466,146 patent/US5597827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,148 patent/US5712276A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/466,147 patent/US5684005A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,951 patent/US5597828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/470,948 patent/US5591746A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,138 patent/US5635507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 IL IL11401995A patent/IL114019A0/xx unknown
- 1995-06-06 US US08/469,518 patent/US5587380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 IL IL11404095A patent/IL114040A0/xx unknown
- 1995-06-10 CN CN95105625A patent/CN1119099A/zh active Pending
- 1995-06-10 CN CN95106811A patent/CN1066720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-10 CN CN95106817A patent/CN1117046A/zh active Pending
- 1995-06-10 CN CN95105850A patent/CN1066719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-26 IL IL11433595A patent/IL114335A0/xx unknown
- 1995-07-03 HU HU95P/P00754P patent/HU211974A9/hu unknown
- 1995-07-03 HU HU95P/P00740P patent/HU211677A9/hu unknown
- 1995-11-08 NO NO954489A patent/NO954489D0/no unknown
- 1995-11-08 NO NO953847A patent/NO304649B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-11 FI FI955941A patent/FI955941A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-11 FI FI955940A patent/FI955940A/fi unknown
- 1995-12-11 FI FI955939A patent/FI955939A/fi unknown
-
1996
- 1996-04-24 AU AU51953/96A patent/AU5195396A/en not_active Abandoned
- 1996-04-24 AU AU51952/96A patent/AU5195296A/en not_active Abandoned
- 1996-04-24 AU AU51955/96A patent/AU690443B2/en not_active Ceased
- 1996-04-24 AU AU51956/96A patent/AU5195696A/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 GR GR960403456T patent/GR3022031T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-11 SK SK321-98A patent/SK279977B6/sk unknown
- 1998-04-20 HK HK98103302A patent/HK1004092A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-24 DK DK199900903A patent/DK175781B1/da not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 CY CY9900034A patent/CY2139B1/xx unknown
- 1999-11-04 UA UA99116068A patent/UA42885C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178926B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidinforbindelser | |
KR101496272B1 (ko) | 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아민 화합물 | |
US11724989B2 (en) | MCT4 inhibitors for treating disease | |
TW202115065A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
NL2000336C2 (nl) | Spirocyclische derivaten. | |
EP3395812B1 (en) | Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators) | |
JP2010530425A (ja) | Crth2アンタゴニストの粒子 | |
EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
JP2010527986A (ja) | スピロ環状キナゾリン誘導体およびpde7阻害剤としてのその使用 | |
JP2006503094A (ja) | 化合物 | |
US6943162B2 (en) | Piperazinyltriazines as estrogen receptor modulators | |
EP3551624B1 (en) | A substituted benzimidazole derivative as a modulator of tnf activity | |
CN117285484A (zh) | 抑制hdac6酶的苯并噻二嗪1,1-二氧化物类化合物及其制备方法和应用 | |
NZ738078B2 (en) | Mct4 inhibitors for treating disease | |
SI9010607A (en) | Pharmacologically active cns compounds | |
CZ287401B6 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |