DE68927368T2 - ZNS-wirksame Stoffe - Google Patents

ZNS-wirksame Stoffe

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Pyrimidinverbindung, die bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie z.B. der Prävention von cerebral ischämischer Schädigung, geeignet ist&sub1; sie betrifft Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
  • Glutamat ist eine exzitatorische Aminosäure, welche als Neutransmitter fungiert. Wenn jedoch seine extrazelluläre Konzentration ausreichend hoch ist, wirkt Glutamat als starkes Neurotoxin, das zur Abtötung von Neuronen im Zentralnervensystem in der Lage ist (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63, 69). Der neutrotoxische Effekt von Glutamat spielt eine Rolle bei einer Anzahl von Zentralnervensystem-Erkrankungen und Krankheitszuständen, einschließlich der ischämischen cerebralen Schädigung, Epilepsie und chronischen neurodegenerativen Fehlfunktionen, wie die Alzheimer'sche Krankheit, Fehlfunktionen des motorischen Systems und Huntington's Chorea (Meldrum Clinical Science (1985), 68, 113-122). Zusätzlich spielt Glutamat eine Rolle bei anderen neurologischen Fehlfunktionen, wie der manischen Depression, der Depression, der Schizophrenie, dem neurologischen Hochdrucksyndrom, dem chronischen Schmerz, der trigeminalen Neuralgie und bei Migräne.
  • EP-A-0169139 offenbart Piperidino-Verbindungen mit therapeutischen Eigenschaften, sowohl hinsichtlich des zentralen als auch des peripheren Nervensystems. Tuomisto et al, Agents and Actions, 20, 252-254, 1987, berichten über die Inhibierung von geräuschinduzierten Convulsionen durch Metoprin bei der audiogen-anfälligen Ratte. NL-A-6715452 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Halopyrimidinen durch Umsetzen eines Nitrils mit einem Isocyanid-Dichlorid.
  • EP-A-0158137 offenbart Pyrimidine, die als Komponenten von Flüssigkristallphasen nützlich sind. Tuomisto et al, Neuropharmacology 25, 955-958, 1986, berichtet von Experimenten, bei denen Metoprin zur Erhöhung der Histaminkonzentrationen im Rattenhirn verwendet wurden. Die Autoren postulieren, daß Histamin ein antikonvulsiver inhibitorischer Transmitter sein kann. Cavallito et al, Drug Metabolism and Disposition, 6, 329-337, 1978, berichten über die physikochemischen Eigenschaften, der Kinetik und dem Metabolismus einer Reihe von fettlöslichen 2,4-Diamino-5- phenylpyrimidin-Folatantagonisten, einschließlich Metoprin, Etoprin und Pyrimethamin.
  • In EP-A-21121 wird über eine Gruppe von 3,5-Diamino-6-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-triazine berichtet, die bei der Behandlung von ZNS- Fehlfunktionen wirksam sind, z.B. bei Behandlung von Epilepsie. Von einer in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen, 3,5-Diamino-6-(2,3- dichlorphenyl)-1,2,4-triazon (Lamotrigin) wurde gezeigt, daß sie die Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren, Glutamat und Aspartat inhibiert (Leach et al Epilepsia, 27, 490-497, 1986, A.A. Miller et al, New anticonvulsant drugs, Ed. Meldrum and Porter, 165-177, 1987).
  • Die Erfinder haben nun gefunden, daß eine bestimmte substituierte Pyrimidinverbindung ein wirksamer Inhibitor der Glutamatfreisetzung ist. Diese Verbindung ist zur Behandlung der oben erwähnten Fehlfunktionen und von Erkrankungszuständen des Zentralnervensystems geeignet. Die Verbindung ist auch ein Inhibitor der Aspartat-Freisetzung.
  • Demnach stellt die Erfindung 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5- (2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin und Säureadditionssalze davon zur Verfügung.
  • 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon sind geeignet bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder Fehlfunktion des zentralen Nervensystems eines Säugers, bei dem Glutamat impliziert ist. Sie können daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von aktuten oder chronischen Fehlfunktionen des Zentralnervensystems von Säugern eingesetzt werden. Der aktute Zustand umfaßt die zerebrale ischämische Schädigung, die aus einer Vielzahl von Ursachen, einschließlich Schlaganfall, Herzstillstand, Bypass-Operation, neonatale Anoxie und Hypoglykämie, und ebenfalls physikalischer Verletzung oder Trauma des Rückenmarks oder Gehirns hervorgehen kann.
  • Chronisch-neurodegenerative Fehlfunkionen, die behandelt werden können, umfassen die Alzheimer Erkrankung, Huntington's Chorea, die olivopontocerebellare Atrophy und Fehlfunktionen des motorischen Systems. Andere neurologische Zustände, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können, umfassen Depression, manische Depression, Schizophrenie, chronischen Schmerz, Epilepsie, trigeminale Neuralgie und Migräne.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Fehlfunktion des Zentralnervensystems eines Säugers, bei dem neurotoxisches extrazelluläres Glutamat eine Rolle spielt, verwendet werden. Ein gegenüber neurotoxischen extrazellulären Glutamatspiegeln des Zentralnervensystems prädisponierter oder sie aufweisender Säuger kann behandelt werden.
  • Geeignete Säureadditionssalze von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- 5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin umfassen solche, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildeten werden. Solche Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch verträglich. Daher umfassen bevorzugte Salze solche, die aus Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Isethionsäure gebildet werden. Diese Salze können durch Umsetzen von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin als freie Base mit einer geeigneten Säure erhalten werden.
  • Während 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin als Rohchemikalien verabreicht werden können, ist es bevorzugt, sie als pharmzeutische Formulierung anzubieten. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung enthält 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern dafür und wahlweise anderen therapeutischen Bestandteilen. Der Träger (die Träger) müssen "verträglich" sein in dem Sinne, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger nicht schädlich sind.
  • Die Formulierungen umfassen solche, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutaner, intradermaler, intramuskulärer und intravenöser), die rektale, die topische (einschließlich dermaler, buccaler und sublingualer) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am besten geeignete Verabreichungsweg z.B. vom Zustand und der Erkrankung des Empfängers abhängt. Die Formulierungen können üblicherweise in Einheitsdosisform angeboten werden, und können nach jedem in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des In-Verbindungbringens von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon ("Wirkstoff") mit dem Träger, welcher aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und inniges In-Kontakbringen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem und anschließend, falls notwendig, Formen des Produkts in die erwünschte Formulierung, hergestellt. Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten angeboten werden, die jeweils eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als ein Pulver oder Granula, als eine Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser- in-Öl-Flüssigemulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus, Elektuat oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann hergestellt werden durch Verpressen oder Formen, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen des Wirkstoffes in freifließender Form, wie z.B. als Pulver oder Granula, wahlweise mit einem Binder, Gleitmittel, inerten Verdünner, einem gleitenden Mittel, einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Mittel vermischt, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Verpressen einer Mischung der pulverförmigen mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können wahlweise mit einem Überzug versehen oder gekerbt werden, und können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder eine kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffs sicherstellen.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Lösungsstoffe enthalten, welche die Formulierung isoton mit dem Blut des jeweiligen Empfängers machen, und wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. als versiegelte Ampullen oder Violen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser für die Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Extemporäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granula und Tabletten der vorbeschriebenen Art hergestellt werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorium mit üblichen Trägern, wie z.B. Kakaobutter oder Polyethylenglykol, angeboten werden.
  • Formulierungen für die topische Verabreichung im Mund, wie z.B. auf buccale oder sublinguale Weise, umfassen Lutschtabletten, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, wie Saccharose und Acacia oder Tragacanth, enthalten, und Pastillen, die den Wirkstoff in einer Grundlage wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Acacia enthalten.
  • Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie im folgenden dargestellt, oder einen geeigneten Teil davon des Wirkstoffs enthalten.
  • Es ist selbstverständlich, daß zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Wirkstoffen die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Mittel enthalten können, die im Stand der Technik für den Formulierungstyp geeignet sind, z.B. solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können Geschmacksstoffe enthalten.
  • Tabletten und andere Darreichungsformen, die in diskreten Einheiten angeboten werden, können üblicherweise eine Menge von 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin enthalten, die bei solcher Dosierung oder als ein Vielfaches derselben wirksam ist, z.B. Einheiten, die 5 mg bis 500 mg enthalten, üblicherweise ca. 10 mg bis 250 mg.
  • Das 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin wird vorzugsweise zur Behandlung von ZNS- Fehlfunktionen oder Erkrankungen durch orale Verabreichung oder Injektion (intraparenteral oder subkutan) verwendet. Die genaue Menge der an einen Patienten zu verabreichenden Verbindung liegt in der Verantwortlichkeit des zuständigen Arztes. Jedoch hängt die eingesetzte Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genau zu behandelnden Fehlfunktion und ihrer Schwere. Daher liegt z.B. bei der Behandlung eines Patienten mit Epilepsie der Dosisbereich wahrscheinlich deutlich niedriger als bei der Behandlung eines Patienten nach Schlaganfall, oder zur Linderung von cerebraler ischämischer Schädigung. Auch hängt der Verabreichungsweg wahrscheinlich vom Zustand und der Schwere der Erkrankung ab.
  • Das 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)- pyrimidin kann oral oder über Injektion einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im allgemeinen von 8 bis 2.400 mg/Tag und vorzugsweise bei 35 bis 1.050 mg/Tag. Die Verbindung ist lang-wirkend. Es kann daher vorteilhaft sein, sie in einer Anfangsdosis von 70 bis 2.400 mg am ersten Tag und dann bei einer niedrigeren Dosis von 20 bis 1.200 mg an den nachfolgenden Tagen zu verabreichen.
  • Eine langwirkende Verbindung ist im Krankenhaus vorteilhaft, da sie leichter zu handhaben ist. Bei der chronischen Situation kann sie ohne Infusion verabreicht werden, und es genügt ein Minimum an direktem medizinischen Eingriff. Auch bei akuten Bedingungen ist die Patientenverträglichkeit durch Minimierung der täglichen Dosis verbessert.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin oder eines Säureadditionssalzes davon zur Verfügung, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I):
  • worin L eine Austrittsgruppe und Y Cyano ist, mit der Verbindung der Formel (II):
  • oder eines Salzes davon; und Isolierung des so gebildeten 4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidins als freie Base oder als Säureadditionssalz davon, umfaßt.
  • Beispiele von geeigneten Austrittsgruppen (L) umfassen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Anilino, Morpholino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Benzylamino und Alkylthio. Vorzugsweise wird die Reaktion der Verbindungen der Formeln (I) und (II) in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. einem Alkanol, wie Ethanol, bei einer erhöhten Temperatur (z.B. zwischen 50 und 110ºC) in einer Base, vorzugsweise einem Alkanoxid, vorzugsweise unter Rückflußkochen unter Verwendung von Natriumethoxid als Base.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden (JACS, 1951, 74, 3763-3770), z.B. durch Umsetzen der Verbindung der Formel (III):
  • worin Y Cyano ist, mit Diazomethan oder mit Alkylorthoestern (JACS, 1952, 74, 1310-1313) oder durch Kondensation mit einem Amin. Die Verbindung der Formel (III) kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, JACS supra.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann durch Standardverfahren hergestellt werden, z.B. durch Reaktion einer bekannten Verbindung der Formel H&sub2;N-C(NH)-R&sub1;, worin R&sub1; Alkylthio ist, mit N-Methylpiperazin. Diese Reaktion findet vorzugsweise bei Raumtemperatur in Wasser statt.
  • Die Erfindung stellt zusätzlich ein Verfahren zur Herstellung von 4- Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin zur Verfügung, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
  • worin Y Cyano und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide Alkyl sind oder zusammen eine Gruppe -(C(R&sub2;))n- bilden, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist, und n ist eine ganze Zahl von 2 bis 4, mit der Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, umfaßt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. Ethanol, unter Rückflußkochen, oder in Gegenwart von Natriumethoxid als Base.
  • Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Es werden zwei Referenzbeispiele angegeben.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von N-Methylpiperazinoformamidinhydrojodid
  • Thioharnstoff (10,8 g) wurde in Aceton (250 ml) bei 50ºC gelöst. Jodmethan (10 ml) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde vier Stunden bei 50ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Ether (1 l) verdünnt, und das Methjodidsalz wurde filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, 29,2 g, Schmelzpunkt 113-115ºC. Das Methjodidsalz (5 g) wurde in Wasser (30 ml) gelöst, und es wurde N-Methylpiperazin zugegeben. Die Lösung wurde unter Durchblasen von Stickstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet, 4,98g, Schmelzpunkt 230-242ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 2 1. Herstellung von 2,3,5-Trichlorbenzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd (Aldrich, 50 g) in Ethanol (1,0 l) bei Raumtemperatur wurde NaBH&sub4; (7,00 g) zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, bevor der Rückstand zwischen CHCl&sub3;- und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt eines weißen Festkörpers verdampft, 43,00 g, Schmelzpunkt 90-93ºC.
    • 2. Herstellung von 2,3,5-Trichlorbenzylbromid
  • Zu einer Lösung des Alkohols in Benzol (400 ml) unter N&sub2; wurde PBR&sub3; (126,58 g) zugegeben, und die Mischung wurde 3,5 Stunden bei 55-60ºC gerührt. Nach Kühlen wurde die Mischung auf zerstoßenes Eis (2 l) gegossen und die Benzolschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol (3x) gewaschen, und die kombinierten Benzolextrakte wurden mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt einer bräunlichen Flüssigkeit verdampft, die beim Stehenlassen fest wurde, 37,53 g, Schmelzpunkt 40-42ºC.
    • 3. Herstellung von 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril
  • Das Bromid wurde in Dimethylformamid (DMF) (130 ml)/Wasser (86,67 ml) bei 0ºC suspendiert, und es wurde KCN (12,99 g) portionsweise zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 30-35ºC wurde die Suspension mit Wasser verdünnt und mit Diethylether (Et&sub2;O) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Die Chromatografie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan bis 20 % Ether-Hexan ergab das erwünschte Produkt als weißen Festkörper, 18,52 g, Schmelzpunkt 60-62ºC.
    • BEISPIELE Synthese von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidinmesylat 1. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-3-oxopropionitrilnatriumsalz
  • Zu einer Lösung von Natriumethoxid (NaOET) (aus 0,803 g Natrium) in Eis-gekühltem Ethanol (55 ml) wurde 2,3,5-Trichlorphenylacetonitril (Referenzbeispiel 2) unter Stickstoff zugegeben. Es wurde Ethylformiat (5,1 ml) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach weiterem 2,5stündigem Rühren bei 50ºC wurde die Mischung gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand mit Diethylether trituriert, filtriert und getrocknet (6,82 g).
    • 2. Herstellung von 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-3-methoxyacrylnitril
  • Der obige Festkörper wurde in DMF (36 ml) gelöst und es wurde Methyljodid (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde vor dem Rühren des Inhalts bei 40ºC für 3 Stunden versiegelt. Das Lösungsmittel wurde dann abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und as Lösungsmittel unter Erhalt des Rohprodukts als rotbraunes Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte (5,04 g) abgezogen.
    • 3. Herstellung von 4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (2,3,5trichlorphenyl) pyrimidin
  • Zu einer Lösung von NaOET (aus 0,21 g Natrium) in Ethanol (20 ml) wurde N-Methylpiperazinformamidinhydrojodid (2,06 g) (Referenzbeispiel 1) zugegeben. Nach weiteren 10minütigem Rühren wurde 2-(2,3,5-Trichlorphenyl)- 3-methoxyacrylnitril zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 4 Stunden gerührt. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und filtrierte dann. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf SiO&sub2; gereinigt, wobei mit CHCl&sub3; bis 4 % MeOH/CHCl&sub3; unter Erhalt der Titelverbindung als freie Base eluiert wurde, 0,89 g, Schmelzpunkt 162-164ºC.
  • Die freie Base (0,805 g) wurde dann in Ethanol (35 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Es wurde Methansulfonsäure (0,21 g) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand mit Diethylether trituriert, filtriert, in kaltem Wasser gelöst und gefriergetrocknet unter Erhalt des Titelsalzes als schwachgrünen Festkörper, 0,98 g, Schmelzpunkt 143-146ºC.
  • ¹H NMR-Daten (δ), Dimethylfulphoxid (DMSO)-d&sub6;: 7,8 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,33-6,23 (brs, 2H), 3,68 (t, 4H), 2,32 (t, 4H), 2,2 (s, 3H).
  • Im vorhergehenden Absatz wurden die Signale wie folgt abgekürzt: s = Singlett; d = Doublett; t = Triplett; brs = breites Singlett;
    • Pharmakologische Aktivität Inhibierung der Glutamatfreisetzung und Inhibierung von Rattenleber DHFR
  • 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin wurde auf seine Wirkung auf die Veratrin-hervorgerufene Freisetzung von Glutamat aus Rattenhirnscheiben nach der in Epilepsia 27(5): 490-497, 1986, beschriebenen Vorschrift getestet. Die Vorschrift zur Testen der Inhibierung auf DHFR-Aktivität war eine Abwandlung der in Biochemical Pharmacology, Vol 20, Seiten 561-574, 1971, dargelegten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt, wobei IC&sub5;&sub0; die Konzentration der Verbindung bedeutet, die eine 50%ige Inhibierung von (a) Veratrin-hervorgerufener Freisetzung von Glutamat und (b) DHFR-Enzymaktivität verursacht.
    • Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A. Injektion
  • Das Salz von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin wurde in sterilem Wasser für die Injektion gelöst. In den folgenden pharmazeutischen Formulierungsbeispielen B bis D kann die wirksame Verbindung 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon sein.
    • B. Kapselformulierungen Kapselformulierung A
  • Die Formulierung A kann durch Mischen der folgenden Bestandteile und Einfüllen in zweiteilige Hartgelatinekapseln mit der erhaltenen Mischung hergestellt werden:
  • Kapselformulierung B
  • Die Kapseln können hergestellt werden durch Schmelzen von Macrogel 4000 BP, Dispergieren des Wirkstoffs in der Schmelze und Einfüllen in zweiteilige Hartgelatine-Kapseln.
    • Kapselformulierung C (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)
  • Die Kapselformulierung mit kontrollierter Freisetzung kann hergestellt werden durch Extrudieren von den vermischten Bestandteilen (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders, anschließende Sphäronisierung und Trocknung des Extrudats. Die getrockneten Pellets werden mit Ethylcellulose (d) als Membran für die kontrollierte Freisetzung überzogen und in zweiteilige Hartgelatine-Kapseln gefüllt. C. Sirupformulierung
  • Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers gelöst, und die Sorbitollösung wird zugegeben. Der Wirkstoff wird zugegeben und gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Glycerin vermischt und dann auf das erforderliche Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt. D. Zäpfchenformulierung
  • * Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, worin mindestens 90 % der Partikel einen Durchmesser von 63 µm oder weniger haben.
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einer mit einem Dampfmantel ausgerüsteten Pfanne bei 45ºC Maximum geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 µm Sieb gesiebt und zur geschmolzenen Base unter Mischen zugegeben, wobei ein mit einem Schneidkopf ausgestatteter Silverson verwendet wird, bis eine glatte Dispersion erhalten wird. Unter Halten der Mischung bei 45ºC wird das restliche Witepsol H15 zur Suspension zugegeben, die zur Sicherstellung einer homogenen Mischung gerührt wird. Die gesamte Suspension wird dann durch ein 250 µm-Edelstahlsieb geleitet, und man läßt unter kontinuierlichem Rühren auf 40ºC abkühlen. Bei einer Temperatur von 38-40ºC werden 2,02 g Aliquots der Mischung in geeignete Plastikformen gefüllt, und man läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen.

Claims (17)

1. 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5- trichlorphenyl)pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5- (2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, welche ein Salz ist, gebildet aus Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Isethionsäure.
4. Verbindung nach Anspruch 2, welche 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-pyrimidinmesylat ist.
5. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin oder eines Säureadditionssalzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I):
worin L eine Austrittsgruppe und Y Cyano ist, mit der Verbindung der Formel (II):
oder eines Salzes davon; und Isolieren des so gebildeten 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-pyrimidins als freie Base oder als Säureadditionssalz davon umfaßt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin L C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, worin die Reaktion durchgeführt wird in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Reaktion unter Rückfluß durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, worin das Lösungsmittel ein Alkanol ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel Ethanol ist.
11. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin Y Cyano und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide Alkyl oder zusammen eine Gruppe - (C(R)&sub2;)n - bilden, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist, und n ist eine ganze Zahl von 2 bis 4, mit der Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 5 definiert, umfaßt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Reaktion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel unter Rückfluß in Gegenwart von Natriumethoxid als Base durchgeführt wird.
13. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)-pyrimidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und ein oder mehrere verträgliche Träger dafür.
14. Formulierung nach Anspruch 13, welche für die orale Verabreichung geeignet ist.
15. Formulierung nach Anspruch 14 in Form von Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge von 4-Amino-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.
16. Formulierung nach Anspruch 13, welche für die parenterale Verabreichung geeignet ist.
17. Formulierung nach Anspruch 16, welche in Einheitsdosis- Behältern angeboten wird.
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