DE2149249B2

DE2149249B2 - 4-Amino-6-arylpyrimidine

Info

Publication number: DE2149249B2
Application number: DE2149249A
Authority: DE
Inventors: Gerald George De Wilton Angelis; Hans-Juergen Ernst Old Lyme Hess
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-10-05
Filing date: 1971-10-02
Publication date: 1974-11-07
Also published as: CH542218A; FR2110227B1; AT316563B; FI55502B; ES420211A1; AT315856B; AU465734B2; AU3425971A; ZA716615B; CH554346A; AT314540B; SE390304B; FR2110227A1; JPS5636468A; SE7410488L; NL168511C; DE2165962C2; SE385885B; CH554876A; GB1373536A

Description

Die Erfindung betrifft 4-Amino-6-arylpyrimidine und deren Säureanlagerungssalze sowie zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation und als Bronchodilatoren brauchbare pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen.

Über die Synthese von 4-Amino-6-phenylpyrimidin wurde von Bredereck et al., Chem. Ber., Bd. 90, S. 942 (1957), und van der Pias et al., Tetrahedron Lett., Nr. 31, S. 2093 (1964), berichtet, jedoch ohne Angabe der Verwendbarkeit. Über die Herstellung, ebenfalls ohne Angabe der Verwendbarkeit, von 4-Amino-6-(p-tert.-bu1:ylphenylj-pyrimidin wurde van der Pias, Rec. Trav. Chim., Bd. 84, S. 1101 (1965), berichtet.

Khromov-Broisciv, Dokl. Akad, Nauk, USSR, Bd. 180, S. 1129 (1968), berichtete über die Eigenschaften von 4-Amino-6-methylprimidin, ebenfalls ohne Angabe der Verwendbarkeit.

Die neuen Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel

darstellen, worin Ar «inen gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in 4-Stellung oder einen durch eine Trifluormethyl- oder Dimethylaminogruppe in 3-Stellung oder einen durch eine Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in 3- oder 4-Stellung substituierten

CN
Ar-MgX-I-R₃-CH

Phenylrest oder einen 2-Thienyl-, 2-Furyl- oder 2-Naphthylrest und entweder R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen 2-Hydroxyäthyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylrest, einen Allylrest oder einen 3-Pyridylmethylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen 2-Hydroxyäthyl- oder Allylrest bedeutet, oder R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinoring bedeuten, und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Von besonderem Interesse sind auf Grund ihrer Fähigkeit, die Thrombozyten-Aggregation zu inhibieren. Verbindungen, in denen R₁ und R₂ jeweils einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein 2-Hydroxy- oder 2,2,2-Trifluoräthylrest ist, und Ar einen Phenylrest oder mit einem der zuvor angeführten Substituenten in 4-bzw. 3-Stellung monosubstituierten Phenylrest und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten.

Außer ihrer Aktivität als Inhibitoren der Thrombozyten-Aggregation sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen als Relaxantien der glatten Muskulatur und insbesondere des Bronchialgewebes wirksam. Von besonderem Interesse als Bronchodilatoren sind diejenigen Verbindungen, in denen R₁ und R₂ einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Ar einen in 3- oder 4-Stellung acylaminosubstituierten Phenylrest oder einen 2-Naphthylrest und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden verschiedene unterschiedliche synthetische Methoden angewendet. Der erste synthetische Weg, Methode A, wird durch nachstehendes Schema erläutert:

NH₁

CO₂C₂H₅

(J OC-2H5

(D

(I) + HCONH₂

(II) + POCl₃

(III) + R₁R₂NH

In der ersten Reaktionsstufe des vorstehenden Schemas wird eine Aryl-Grignard-Verbindung mit einem Ester des Cyanoacetats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis bildet sich die Aryl-Grignard-Verbindung in situ aus dem Arylhalogenid und Magnesiumspänen in einem Lösungsmittel wie Äther und wird mit einem Cyanoacetatester, im allgemeinen der Methyl- oder Äthylester, im gleichen Lösungsmittel behandelt. Es ist wünschenswert, einen mindestens 200 %igen Überschuß des entsprechenden Grignard-Reagens zu verwenden, um eine maximale Produktausbeute zu erzielen.

Die vorstehend beschriebene Reaktion wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang durchgeführt, mit anschließender Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion des Aminoesters in die Ätherphase. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird gereinigt, indem man destilliert, falls das Produkt I ein Öl ist, oder umkristallisiert, wenn es ein Feststoff ist.

An Stelle des Grignard-Reagens kann wahlweise ein Aryllithiumsalz verwendet werden, ohne den Reaktionsverlauf merklich zu beeinträchtigen.

Die entsprechenden Grignard-Reagenzien sind im Handel erhältlich oder lassen sich aus dem entsprechenden Arylhalogenid, daj ebenfalls im Handel erhältlich ist, nach bekannten Methoden synthetisieren, beispielsweise wie sie bei Kharasch et al., »Grignard-Reactions of Nonmetallic Substances«, Prentice-Hall, New York, 1954, beschrieben werden.

Die Cyclisierung der /f-Amino-arylacrylester (I) zu den 4-Hydroxy-6-arylpyrimidinen (II) wird in einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt, unter Verwendung eines 5- bis lOfachen Überschusses

an Formamid und mindestens 2 Äquivalenten eines Alkalimetallniederalkoxids wie Kalium-t-butoxid oder Natriumäthoxid. Es werden Temperaturen von 75 bis 100° C und Reaktionszeiten von 5 bis 24 Stunden angewandt. Die Isolierung des gewünschten Produk-

[o tes wird dadurch vorgenommen, daß man das Reaktionsgemisch auf Eis gießt und anschließend mit Eisessig ansäuert. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Die Halogenierungsmi ttel wie Thionylchlorid, Phos-

. phoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid überführen die 4-H ydroxy-6-arylpyrimidine (I I) in das 4-ChIoranaloge (III). In der Praxis wird II einem großen Überschuß an Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychiorid, zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß 1 bis 2 Stunden erhitzt. Es können niedrigere Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten angewandt werden. Nach Entfernen des überschüssigen Reagens im Vakuum wird das rückständige Produkt in ein Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Eis gegossen. Das Rohprodukt kann für die nächste Reaktion verwendet werden oder kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
Der Austausch des 4-Chlorsubstituenten der Verbindungen der Formel III, der zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Tetrahydrofuran mit einem Amin, HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ die vorstehend genannte Bedeutung haben, durchgeführt. Wahlweise kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. In der Praxis werden mindestens 2 Mol Amin pro Mol der Verbindung III verwendet, und es kann ein lOfacher Überschuß verwendet werden. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, die vorstehend genannte Reaktion 2 bis 8 Stunden lang bei etwa 50 bis 100° C durchzuführen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches besteht darin, daß man das Gemisch in Wasser gießt und anschließend die Verbindung IV in ein nichtwäßriges Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert und anschließend die freie Base in ein geeignetes Salz, beispielsweise Hydrochlorid, durch Behandlung einer Lösung dieser Base mit der entsprechenden Säure überführt.

Die Methode A ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel IV, in denen R₁, R₂ und R₃ vorstehend genannte Bedeutung haben und worin Ar einen 2-Thienyl-, 2-Furyl-, 2-Naphthyl-, Phenyl- oder monosubst. Phenylrest, worin der Substituent ein 4-Methoxy-, 3-Trifluormethylrest oder ein 4-Chloratom ist, bedeutet.

Die erste abgewandelte Reaktionsfolge, Methode B, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, ist nachstehend aufgezeigt:

NaSCH₂CO₂CH₃

Cl

(V)

" /\ .Nv

HCNH₂ ι ^i (¹^

X-I-O

(VI)

OH

POCl₃
(VI) » X

(VII)
HNR₁R₂ /\ (^N>

(VIII)

R₁ R₂

Raneynickel
(VIII) ► X

In der ersten Reaktionsstufe der vorstehend genannten Methode B wird ein entsprechend substituiertes o-Chlorbenzonitril mit einem Salz eines Niederalkylthioglycolats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis wird Natriummethylthioglykolat, das durch Behandlung von Methylthioglykolat mit einer äquivalenten Menge eines Natriumalkoxids in einem niederen Alkenol als Lösungsmittel und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum hergestellt worden war, dem reaktionsinerten Lösungsmittel zugesetzt, vorzugsweise einem Lösungsmittel mit mäßig hoher Polarität, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die dabei entstehende Lösung oder Suspension von Natriummethylthioglykolat wird mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden o-Chlorbenzonitrils, das im gleichen Lösungsmittel gelöst ist, behandelt.

Wahlweise kann das Natriumsalz des Methylthioglykolates in dieser Reaktionsstufe dadurch in situ gebildet werden, daß man entweder eine äquimolare Menge Natriumhydrid oder Natriumalkoxid verwendet.

Die vorstehend genannte Reaktion wird zwischen 15 Minuten und 2 Stunden lang bei 50 bis 100° C durchgeführt. Eine bequeme Methode der Isolierung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch kühlt und anschließend dasselbe einem Gemisch von Eis und Wasser zusetzt. Das gewünschte Produkt kann filtriert, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Die entsprechenden o-Chlorbenzonitrile sind im Handel erhältlich oder lassen sich durch bekannte Methoden syntetisieren, wie beispielsweise durch die Methode von Nakaoka et altdeutsche Patentschrift 1230026 (C. A. 66,55255 e).

Die Cyclisierung der 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophene (V) zu den tricyclischen 4-Hydroxybenzothieno[3,2-d]-pyrimidinen (VI) wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter Verwendung eines 5-

bis lOfachen Überschusses an Formamid und einer äquimolaren Menge eines AlkalimetaUniederalkoxids< wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid durchgeführt. Es werden Reaktionstemperaturen von 75 bis 100° C zusammen mit einer Reaktionszeit von 30 M inuten bis 2 Stunden angewendet. Das gewünschte Produkt wird dadurch isoliert, dam man das gekühlte Reaktionsgemisch in Wasser gießt, anschließend mit Essigsäure ^n^uer* filtriert und trocknet. Das Produkt kann weiter durch Zerreiben oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Durch die Einwirkung der Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Dichlorphenylphosphinoxid, werden die 4-Hydroxybenzothieno[3,2-d]-pyrimidine (VI) in die entsprechenden 4-Chloranologen (VII) übergeführt. In der Praxis werden die Verbindungen VI einem großen Überschuß des entsprechenden Reagens, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, zugesetzt und das Gemisch erhitzt. Es werden Rückflußtemperaturen bevorzugt, obgleich auch niedrigere Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten angewendet werden können. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, ist jedoch abhängig von Temperatur, Konzentration und Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagenzien. Im allgemeinen ist eine Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 8 Stunden anwendbar. Eine bequeme Isolierungsmethode besteht darin, daß man überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt und anschließend den Rückstand mit Wasser und so viel Ammoniumhydroxidlösung wie erforderlich ist, um die Lösung basisch zu machen, behandelt. Das dabei entstehende Produkt wird filtriert und luftgetrocknet. Es kann in diesem rohen Zustand für eine weitere Reaktion verwendet werden oder aber aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Der Austausch des 4-Chlorsubstituenten der Verbindungen der Formel VII, der zu Verbindungen der

5$ Formel VIII führt, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Amin, HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ vorstehende Bedeutung haben, durchgeführt. In der Praxis wird ein Gemisch aus einem entsprechend substituierten 4-Chlorbenzothieno[3,2-d]*pyrimidin und einem geeigneten Amin in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Dimethylformamid, Benzol oder Tetrahydrofuran erhitzt. Es ist vorteilhaft, mindestens 2 Mol des Amins pro Mol des Halogenids zu verwenden, jedoch kann der lOfache Überschuß ver-

β$ wendet werden. Es ist im allgemeinen wünschenswert, das vorstehend genannte Reaktionsgemisch auf Temperaturen von etwa 40 bis 15O⁰C, vorzugsweise 75 bis 100° C, zu erhitzen. Die Reaktionszeiten sind nicht

kritisch und ändern sich mit der Reaktionstemperatur, den molaren Mengen an Reaktionsteilnehmern usw. Im allgemeinen sind Zeiten von 1 bis 6 Stunden anwendbar.

Die an die vorstehend beschriebene Reaktion anschließende Isolierung der Produkte wird am bequemsten dadurch durchgeführt, daß man mit Wasser verdünnt und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Chlorofoirm, Äther oder Benzol, extrahiert. Die abgetrennte nichtwäßrige Phase wird dann über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.

Die letzte Reaktionsstufe der Methode B, die zu den eriindungsgemäßen Produkten führt, besteht in der Schwefelabspaltung der 4-Aminobenzothieno-[3,2-d]-pyrimidine (VIII) unter Verwendung eines Überschusses an Raneynickel. In der Praxis wird die Reaktion in einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei Temperaturen von 125 bis 150⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeiten sind nicht kritisch, jedoch liegt der bevorzugte Bereich zwischen 24 und 48 Stunden. Nach Entfernen des verbrauchten Raneynickels und anschließendem Einengen des Filtrats zur Trockne erhält man die rohe freie Base des gewünschten Produkts, die nach üblichen Methoden in das Hydrochlorid übergeführt wird. Die nach Methode B isolierten Produkte erwiesen sich als identisch mit den nach Methode A synthetisierten.

Die vorstehend genannte Methode ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Produkte, in denen R₁ und R₂ vorstehend genannte Bedeutung haben, R₃ ein Wasserstoffatom und Ar einen Phenyl- oder monosubstituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein 4-Methoxyrest ist.

Der dritte mögliche Weg zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (Methode C) wird durch nachfolgendes Schema aufgezeigt.

O O

!I Il

Ar-CCHC-OC₂H₅

(NH₂J₂CS

(DC)

Raneynickel Y^Nn)
(DQ » I O₁ ¹

(II)

POCl₃

Nv

HNR₁R₁ Y^Nn|

(III) > |· O '

Die erste Stufe in der Reaktionsfolge der Methode C ist eine Kondensation eines niedrig Alkyl-aroylacetats mit Thioharnstoff unter Bildung eines 4-Hydroxy-2-mercapto-6-arylpyrimidins (IX). In der Praxis wird der entsprechende /J-Ketoester mit etwa äquimolaren Mengen Thioharnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niederen Alkanol, in Kontakt gebracht. Es sind Temperaturen von 60 bis 90° C mit den entsprechenden Reaktionszeiten von etwa 96 bis 140 Stunden anwendbar. Die Isolierung des gewünschten Produktes wird durch Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und anschließende Verdünnung mit Wasser, Ansäuerung auf pH 3, Kühlen und schließlich Filtrieren des rohen Feststoffs durchgeführt.

Wahlweise kann außerdem 5-Methylisothioharnstoff an Stelle von Harnstoff in der vorstehend genannten Reaktion verwendet werden und ergibt das entsprechende 2-Methylthioanaloge der Verbindung IX.

Die Aroylacetate sind entweder handelsmäßig erhältliche Produkte, oder sie lassen sich bequem durch bekannte Methoden synthetisieren, beispielsweise nach der ausführlich beschriebenen Methode von H aus er et al., in »Organic Reactions«, John Wiley & Sons Inc., New York, 1954, Kapitel 9, S. 266. Aroyl-oc-substituierte Acetate ArCOCH(R₃)CO₂C₂H₅ werden nach dem Verfahren, wie es durch Hope et al., J. Chem.

Soc, S. 95, 2045 (1909) gelehrt wird, synthetisiert.

Die Schwefelabspaltung in Verbindung IX in wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung von Raneynickel führt zur Bildung des entsprechenden 4-Hydr-

• oxy-6-arylpyrimidins (II), das mit dem nach Methode A hergestellten identisch ist. Auf ähnliche Weise werden identische Produkte erhalten, wenn das entsprechende 5-Methylanalog der Verbindung (IV) verwendet wird.

Die nachfolgenden Stufen der Reaktionsfolge der

Methode C und die entsprechenden Ergebnisse sind mit denen der Methode A identisch.

Methode C ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Ar eine Phenyl- oder mono-

«j substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent eine 4-Methoxy-, 3- oder 4-Acylamino-, 3-Dimethylaminogruppe ist, oder bei denen Ar eine 2-Furyl- oder 2-Naphthylgruppe bedeutet.

Weiterhin ermöglicht die Verwendung eines a-Alkylaroylacetats in der Anfangsreaktion von Methode C die Synthese von den Endprodukten (IV) verwandten 5-Alkylverbindungen.

Die Einführung eines Nitrosubstituenten in die 3- oder 4-Stellung des den Arylteils der 4-Amino-6·· arylpyrimidine kann durch direkte Nitrierung unter Verwendung eines Gemisches von Salpetersäure und Schwefelsäure durchgeführt werden. Praktisch wird eine Lösung des Substrates in konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise bei Raumtemperatur mit Salpetersäure versetzt. Die resultierende Umsetzung wird etwa 2 bis 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis abgeschreckt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, und die freie Base wird in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert.

Im allgemeinen wird bei dieser direkten Nitrierung mehr als eine isomere Nitroverbindung gebildet. Diese Isomeren können anschließend nach bekannten üblichen Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt, und die 3- oder 4-Nitrophenylverbindung kann isoliert werden. Die Identifizierung dieser Isomeren wird am besten unter Anwendung kernmagnetischer Resonanz durchgeführt.

Die Behandlung der vorstehend beschriebenen 3-oder4-Nitrophenylverbinduiagmit Reduktionsmitteln, wie Zinn-(II)-chlorid und Salzsäure, führt zur Herstellung der entsprechenden 3- oder 4-Aminoverbindung. Reduktionen mit Zinn-(II)-chlorid werden bei Temperaturen von 40 bis 75' C für die Dauer von 2 bis 4 Stunden durchgeführt, wobei vorzugsweise 12 n-Salzsäure angewendet wird. Das Produkt, das häufig als Dihydrochloridsalz in 12r-Salzsäure wenig löslich ist, wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert, und die freie Base wird durch Behandlung des Salzes mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxidlösung, freigesetzt.

Neben der vorstehenden Methode zur Reduktion des 3- oder 4-Nitrosubstituenten können viele andere, dem Fachmann bekannte Reduktionsmittel mit vergleichbaren Ergebnissen angewendet werden, z.B. Zinn-Salzsäure, WasserstofP-Plalimoxid oder Aluminiumamalgam.

Das aus der vorstehenden Reduktion der entsprechenden 3- oder 4-Niirophenylverbindung erhaltene 4-Amino-6-(3- oder 4-aminophenyl)-pyrimidin kann anschließend mit einer großem Vielzahl von Reaktionsmittein einschließlich Alkanoylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und entsprechenden Anhydriden sowie Methylhalogenid umgesetzt werden.

Die Umsetzung dieser 3- oder 4-Aminophenylverbindungen mit Alkanoylhalogeniden führt zur Herstellung der entsprechenden 3- oder 4-Acylaminophenylverbindungen. Praktisch wird das Alkanoylhalogenid tropfenweise einem Gemisch der bestimmten Aminoverbindung mit einem Alkalimetallcarbonat in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther oder Methylenchlorid, zugesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise während einer Reaktionsdauer von etwa 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Hydrolyse • des Reaktionsproduktes mit Wasser und die Abtrennung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels führt zur anschließenden Isolierung des Rohproduktes.

Ebenso leicht kann die Bildung der Acylaminosubstituenten unter Anwendung einfacher Anhydride oder gemischter Anhydride an Stelle von Alkanoylhalogeniden durchgeführt werden. Praktisch wird die Aminoverbindung mit einer mindestens äquimolaren Menge des erforderlichen Anhydrids und vorzugsweise mit einem 20 bis 50 %igen Überschuß in Berührung gebracht. Ein Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin, Chloroform oder Tetrahydrofuran, kann verwendet

ίο werden, oder die Umsetzung kann unverdünnt, d.h. ohne Lösungsmittel, durchgeführt werden. Im letzteren Fall ist es wünschenswert, einen 100- bis 300%igen Überschuß des Anhydrids zu verwenden. Diese Umsetzung wird 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das überschüssige Anhydrid kann unter vermindertem Druck entfernt werden, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, wonach er in das gewünschte Salz umgewandelt wird. Wahlweise kann aber auch das ursprüngliche Reaktionsgemisch

mit Äthylacetat verdünnt werden und das Salz direkt nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die Synthese des 6-(N,N-Dimethylaminophenyl)-pyrimidins wird zweckmäßig durch direkte Methylierung des 6-(3-Aminophenyl)-pyrimidins unter Verwendung eines Methylhalogenids durchgeführt. Das Ausmaß der Alkylierung wird durch die relative Menge an Methylhalogenid, im allgemeinen an Jodid, im Vergleich zu der der Aminoverbindung eingestellt. Die umalkylierung erfordert mindestens 2 Mol Methylhalogenid pro Mol Aminoverbindung.

Praktisch wird eine Lösung oder Suspension des 6-(3-Aminophenyl)-pynmidins und mindestens einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallcarbonate mit dem Methylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid, in den vorstehend angegebenen Mengen behandelt Die Lösungsmittel für die Methylierung können variieren; beispielsweise können (niedere) Alkanole, N,N· Di(nider)alkyl(nieder)alkylcarboxamide, cyclische Äther oder Wasser verwendet werden. Es werden erhöhte Temperaturen von 50 bis 110⁰C und Reaktionsdauern von 1 bis 8 Stunden angewendet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließender Extraktion des Rückstandes mit Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder wahlweise, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, durch Extraktion des Gemisches direkt unter Verwendung dieser Lösungsmittel isoliert. Das abgetrennte Extraktionslösungsmittel wird zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Chromatographie über einer Kieselgel-Säule gereinigt.

Wie bereits angeführt wurde, können die erfindungsgemäßen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Basische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung der Base mit einer Säure in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Medium in die Säureadditionssalze umgewandelt. In entsprechender Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer wäßrigen Lösung einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat oder mit einem Metallkation, das mit dem Säureanion einen unlöslichen Niederschlag bildet, eine Rückbildung der freien Base. Derartige Umwandlungen werden am besten so schnell wie möglich und unter Temperaturbedingungen durchgeführt, die durch die Stabilität der basischen Produkte bestimmt werden. Die auf

diese Weise erneut hergestellten Basen können wiederum in das gleiche oder ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirksamkeit dieser erfindungsgemäßen Verbindungen, die Salze bilden, wird die Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Salze selbstverständlich bevorzugt.

Beispiele für Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen bereitstellen, sind die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Glukonsäure.

Die Komplikation der Thrombusbildung bei einer ischämischen Herzkrankheit, zerebralen Gefäßkrankheit, Venenthrombose im Bein, Lungenembolie und peripheren Gefäßkrankheit ist in der medizinischen Literatur gut beschrieben und wurde kürzlich von Mustard et al., in Pharm. Rev., 22, 97 (1970) besprochen. Die unglückliche Rolle der Thrombozyten-Agglomeration bei der Bildung von Thrombi, die Massen von agglutinierten Thrombozyten und Leukozyten darstellen, im Gegensatz zu Blutgerinsein, bei denen die Elemente des Blutes wahllos verteilt sind, wurde durch viele medizinische Arbeiten postuliert und von Mustard et al. besprochen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bringen ihre bemerkenswerte antithrombogene Wirksamkeit über ihre Fähigkeit zur Verhinderung der vorstehenden Thrombozyten-Agglomerisation zustande.

Wie bereits bemerkt wurde, sind die 4-Amino-6-arylpyrimidine der vorliegenden Erfindung alle zur therapeutischen Verwendung als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisation geeignet. Typische Verbindungen von Interesse in dieser Serie schließen 4-Diäthylamino-6-(p-methoxyphenyI)-j>ynmidin, ^Diäthylamino-o-phenylpyrimidin, 4-(Äthyl-n-propylaimino)-6-phenylpyrimidin, 4-Diäthylamino-6-(2-thienyO-pyrimidin, 4-Diäthylamino-6-(m-dimethylaminophenyl)-pyrimidin, 4-[Äthyl(2-Hydroxyäthyl)-amino]-6-phenylpyrimidin, 4-Äthylamino-6-phenylpyrimidin, 4-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-6-phenylpyrimidin, ^Diäthylamino-S-methyl-o-phenylpyrimidm und 4-Diäthylamino-5-äthyl-6-phenylpyrimidin · ein.

Neben ihrer Brauchbarkeit als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisation weisen einige verwandte Verbindungen dieser Serie eine ausgezeichnete so Wirksamkeit als Mittel zur Entspannung der glatten Muskulatur und insbesondere als Bronchodilatoren auf. Beispiele für Verbindungen, die für diese therapeutische Brauchbarkeit bezeichnend sind, sind 4-Diäthylamino^-(in-acetylaminophenyl)-pyrimidin, 44Diäthylammo-6-(m-isobutyryl-aminophenyl)-pyrimidin, 4-Diäthylamino-6-(m-propionylaminophenyl)-pyrimidin,4-Di-n-propylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin und 4-Diäthylamino-6-(p-acetylaminophenyl)-pyrimidin.

Die 4-Amino-6-arylpyrirnidine und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze, die als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisation und/oder als Bronchodilatoren bei Säugetieren brauchbar sind, können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis aus gewählt wird. Sie können z.B. mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren, inerten Trägem in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups u.dgl. kombiniert werden. Derartige Trägerstoffe schließen feste Verdünnungsmittel oder Filter, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittal ein. Darüber hinaus können die oralen pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung in geeigneter Weise gesüßt und mit Geschmacksstoffen versehen werden, wobei verschiedene Mittel der für diesen Zweck gewöhnlich verwendeten Art eingesetzt werden können.

Die Auswahl des besonderen Trägers und das Verhältnis von wirksamen Bestandteilen zu Trägerstoff werden durch die Löslichkeit und chemische Natur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Erfordernisse der üblichen pharmazeutischen Praxis beeinflußt. So können z.B., wenn diese Verbindungen oral in Form von Tabletten verabreicht werden, Trägerstoffe wie Lactose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat verwendet werden. Verschiedene Verdünnungsmittel wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate zusammeH mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum können ebenfalls bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen eingesetzt werden. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln gehören zu den als pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoffen bevorzugten Materialien Lactose und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen angewendet werden sollen, so können die erfindunggemäßen Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon können ebenso wie andere Materialien eingesetzt werden.

Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen sowie sterile wäßrige Lösungen der nachstehend beschriebenen löslichen Säureadditionssalze verwendet werden. Diese bestimmten Lösungen sind für intramuskuläre und subkutane Injektionen besonders geeignet.

Die wäßrigen Lösungen, einschließlich derjenigen der Säureadditionssalze in reinem, destillierten Wasser, sind auch für die Zwecke der intravenösen Injektionen brauchbar, vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert vorher entsprechend eingestellt wird. Derartige Lösungen sollten darüberhinaus, falls erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichenden Mengen Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden.

Die Verbindungen können an Patienten, die unter Bronchienverengung leiden, mittels Inhalatoren oder anderen Einrichtungen, die eine direkte Berührung der wirksamen Verbindungen mit den verengten Bereichen des Gewebes des Patienten ermöglichen, verabreicht werden. Wean sie als Sprühpräparat verabreicht werden, das als l%ige Lösung vorliegt, so sollte die Anwendung vorzugsweise mehrmals am Tage erfolgen.

Der wirksame Bestandteil des Präparates muß in dem Präparat in einem Mengenverhältnis vorliegen, daß daraus eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Selbstverständlich können mehrere Dosierungseinheiten zu etwa gleicher Zeit verabreicht werden. Obgleich Zusammensetzungen, die weniger als 0,005 Gewichtsprozent des wirksamen Bestandteils enthalten, in bestimmten Fällen eingesetzt werden können, verwendet man vorzugsweise Zusammensetzungen, die nicht weniger als 0,005% des wirksamen Bestandteils enthalten; andernfalls wird die Menge des Trägers übermäßig groß. Die Wirksamkeit steigt mit der Konzentration des wirksamen Bestandteils. Das Präparat kann 10, 50, 75, 95 oder sogar noch mehr Gewichtsprozent des wirksamen Bestandteils enthalten.

Es wird angenommen, daß eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Menschen von etwa 50 bis 750 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 50 bis 350 mg pro Tag in einfachen oder mehrfachen Dosen, oder etwa 1 bis 7 mg/kg Körpergewicht die Thrombusbildung in Menschen, die zu dieser Krankheit neigen, wirksam verhindert und eine Bronchienverengung lindert. Diese Werte sind beispielhaft, und es kann natürlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder geringere Dosen angebracht sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1
^Diäthylamino-o-phenylpyrimidin-hydrochlorid

Methode A
a) Äthyl-2-aminocinnamat (I: Ar = C₆H₅)

Eine Lösung von 300 ml trockenem Äthyläther wird mit 16,9 g Magnesiumspänen versetzt. Dann werden 103 g Brombenzol in 600 ml Äther mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wird. (Um die Reaktion einzuleiten, muß häufig ein Jodkristall oder ein ml Methyljodid zugesetzt werden.) Es wird so lange unter Rückfluß gehalten, bis das Magnesium zum größten Teil reagiert hat. Dann werden im Verlauf von 30 Minuten 30 g Äthylcyanoacetat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 180 ml einer 3,5 n-Schwefelsäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert, und die oranische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum und anschließender Destillation des zurückgebliebenen Öles erhält man das gewünschte Produkt mit einem Siedepunkt von 138 bis 142°C/0,4 mm.

b) 4-Hydroxy-6-phenylpyrimidin
(IhAr = C₆H₅, R₃ = H)

Ein Gemisch von 54 g Äthyl-2-amir.ocinnamat (0,28 MoI) und 100 ml Formamid in 700 ml Dimethylsulfoxid wird bei 100" Γ mit 63 g Kalium-t-butylat (0,56 MoI) in 300 ml des gleichen Lösungsmittels mittels Tropftrichter im Verlauf von 15 Minuten versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei 100⁰C gerührt, wonach sie abgekühlt, auf 2 1 Eis gegossen und mit Essigsäure versetzt wird, um die Ausfällung zu vervollständigen. Der nach Filtration erhaltene Feststoff wird mit Wasser und dann mit Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 30 g mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 267° C.

c) 4-Chlor-6-phenylpyrimidin (HLAr = C₆H₅, R₃ = H)

2,1 g 4-Hydroxy-6-phenylpyrimidin werden zu 60 ml Phosphoroxychlorid gegeben und 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt, und das dunkle Öl wird über konzentriertes Ammoniumhydroxid/Eis gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man· erhält eine Ausbeute von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 98⁰C.

d) 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid (IV: Ar = C₆H₅, R₁, R₂ = C₇H₅, R₃ = H)

Ein Gemisch von 10,0 g 4-Ch_lor-6-phenylpyrimidin,-7,5 g Diäthylamin und 200 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Methanol aufgenommen und mit aktivierter Holzkohle behandelt wird, worauf man filtriert und das Methanol im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene Öl wird in Diäthyläther aufgenommen, und wasserfreier Chlorwasserstoff" wird in die Lösung eingeleitet, bis die Fällung abgeschlossen ist. Nach FiI-tration erhält man 6,45 g des Hydrochloridsalzes, das aus Äthanol/Hexan umkristallisiert wird, um einen braunen, mikrokristallinen Feststoff in einer Ausbeute von 5,0 g mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215° C zu erhalten.

Analyse für C₁₄H₁₇N₃ · HCl:

Berechnet C 63,7, H 6,9, N 15,9%;

gefunden C 63,6, H 7,0, N 15,7%.

Beispiel 2

i-Diäthylamino-o-phenylpyrimidin-hydrochlorid Methode B

a) 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen (V:X = H)

Eine Lösung von 30 ml t-Butylalkohol und 1,12 g Kalium-t-butylat (0,01 Mol) wird über einen Tropf-

trichter mit 1,06 g Methylthioglykolat (0,01 MoI) in 10 ml t-Butylalkohol versetzt Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um das Natriumsalz von Methylthioglykolat zu erhalten, das in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen wird.

Hierzu wird über einem Tropftrichter 1,37 g 2-Chlorbenzonitril (0,01 MoI) in 100 ml Dimethylformamid gegeben, und die Lösung wird 30 Minuten auf 75° C erwärmt Danach wird die Lösung abgekühlt und auf 200 ml Eis und Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,8 g eines weißen, mikrokristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106⁰C erhält.

b) 4-Hydroxybenzothieno[3,2-d]-pyrimidin
(VIrX = H)

Eine Lösung von 2,07 g 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen (0,02 Mol) und 2,24 g Kalium-tbutylat (0,02 MoI) in 30 ml Dimethylsulfoxid wird mit einem Überschuß von Formamid (etwa 5 ml/g an 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen) versetzt. Dieses Gemisch wird auf 90⁰C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, was durch Dünn-Schichtchromatographie angezeigt wird (etwa 30 Minuten). Die Lösung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Eisessig angesäuert, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Nach Waschen mit Isopropylalkohol und dann mit Äther erhält man 1,76 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 301⁰C.

c)4-Chlorbenzothienc[3,2-d]-pyrimidin (VII: X = H)

Ein Gemisch von 20 g 4-Hydroxybenzothier.o[?,2-d]-pyrimidin (0,1 Mol) in 500 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und im Vakuum zu einem braunen, halbfesten Stoff konzentriert, der in ein Gemisch aus 250 g Eis und 250 ml Ammonium- i$ hydroxidlösung gegossen wird. Nach Filtration des erhaltenen Feststoffs und Trocknen an der Luft erhält man 19,7 g eines beigefarbenen, mikrokristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C.

d) 4-DiäthyIaminobenzothieno[3,2-d]-pyrimidinhydrochlorid (VIII: X = H, R₁, R₂ = C₂H₅)

Ein Gemisch aus 15 g 4-Chlorbenzothieno[3,2-d]-pyrimidin (0,068 Mol) und einem Überschuß an Diäthylamin in 500 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, in 500 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum entfernt, wobei man einen dunklen öligen Rückstand erhält. Dieser wird in Methanol aufgenommen, mit aktivierter Holzkohle behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wird up Vakuum entfernt, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in Diäthyläther aufgenommen wird. In diese Lösung wird wasserfreier Chlorwasserstoff als Gas eingeleitet, bis die Fällung beendet ist. Nach Filtration erhält man 13,4 g des Hydrothloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 22(> bis 230⁰C.

e) 4-Diäthylamino-6-pheny!pyrimidin-hydrochlorid (IV: X = H, R₁₅R₂=C₂H₅)

Eine Lösung von 1,5 ml Diäthylformamid mit einem , Gehalt von 2,0 g 4-Diäthykminobenzothieno[3,2-d]- · pyrimidin wird langsam mit einem großen Überschuß jj Raney-Nickel versetzt, und das erhaltene Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Man läßt Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren, bis die Temperatur 150⁰C erreicht hat, wonach man noch weitere 48 Stunden unter starkem Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, und die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des tft Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das in Äthyläther gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt wird, wobei man 1,4 g des Hydrochloridsalzes des gewünschten Produktes erhält. Dieses Hydrochloridsalz ist in jeder Hinsicht identisch mit dem nach Methode A syntetisierten Produkt.

Beispiel 3

4-Diäthylamino-5-äthyl-6-phenylpy]rimidinhydrochlorid

Methode C

a) 2-Mercapto-4-hydroxy-6-phenylp'|Timidin
(V: Ar = C₆H₅, R₃ = C₂H₅)

Ein Reaktionsgefäß wird mit 750 ml trockenem Äthanol, 80 g (0,36 Mol) Äthyl-oc-beireoylbutyrat, 39,3 g (0,72 Mol) Natriummethylat und 49,3 g (0,82 Mol) Thioharnstoff beschickt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur (79° Q erhitzt und 120 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das erhaltene ReaKtionsgemisch wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, und die dicke Aufschlämmung wird dann mit 400 m! Wasser und Eis verdünnt. Die wäßrige Lösung wird auf 1O⁰C abgeschreckt und dann durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert. Die kristalline Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 20⁰C granuliert und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 60 1 warmen Wasser bei 35° C gewaschen und dann getrocknet, man erhält eine Ausbeute von 35,8 g mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 236° C.

b)4-Hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidin
(II: Ar = C₆H₅, R₃= C₂H₅1

Eine Lösung von 11,4 g Natriumhydroxid und 35 g 2-Mercapto-4-hydroxy-5-äthyl-6-pheny[pyrimidin in 283 ml Wasser wird unter Stickstoff auf 65° C erhitzt und mit 265 g Raney-Nickel in kleinen Anteilen versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen auf einem Dampfbad werden weitere 80 g Raney-Nickel zugesetzt. Nach einer Stunde ist die Entschwefelung abgeschlossen, und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Das Raney-Nickel wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf ein geringeres Volumen eingeengt und mit Eis und Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 22,1 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C erhält. Eine analytische Probe wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert.

Analyse für C₁₂H₁₂N₂O:

Berechnet C 72,0, H 6,0, N 14,0%;

gefunden C 71,9, H 6,9, N 14,0%.

c) 4-Chlor-5-äthyl-6-phenylpyrimidin
(HLAr = C₆H₅₁R₃=C₂H₅)

Eine Aufschlämmung von 21,0 g 4-Hydroxy-5 äthyl-6-phenylpyrirnidin in 250 ml F'hosphoroxy chlorid wird gerührt und auf Rückflußtemperatui (auf 105 bis HO⁰C) erhitzt. Bei 78° C sind die gesamter festen Stoffe gelöst, und die Lösung wird dann 24 Stun den bei 110° C gerührt. Die Lösung wird im Vakuuir auf ein geringes Volumen eingeengt und dann vor sichtig bei 50C zu einem Gemisch von konzentrier tem Ammoniumhydroxid und Eis gegeben. Dei Niederschlag wird filtriert, und der etwa weiße Fest stoff wird an der Luft getrocknet, wobei man ein<

Ausbeute von 21,5 g mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 47°C erhält.

Analyse fur C, 2H₁ _x ClN₂:

Berechnet C65,9, H 5,1,N 12,8%;

gefunden C 65,2, H 4,9, N 12,6%.

d)4-Diäthylamino-5-äthyl-6-phenylpvrimidinhydrochlorid (IV: Ar = C₆H,, R₃ = C₂H₅)

Eine Lösung von 12 g ^Chlor-S-äthyl-o-phenylpyrimidin und 16,1 g Diäthylamin in Äthanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol und überschüssiges Amin werden im Vakuum entfernt, wobei als Rückstand ein dickes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Chloroform gelöst und anschließend 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Holzkohle entfärbt. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, das zurückgebliebene Öl wird in Äthylacetat aufgenommen, und trockenes Chlorwasserstoff-Gas wird zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 6,9 g mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139,5° C erhält

Durch Umkristallisation wurde eine analytische Probe erhalten.

Analyse für C₁₆H₂₂C1N₃:

Berechnet C 65,9, H 7,6, N 14,4%;

gefunden C 66,1, H 7,6, N 14,4%.

Beispiel 4

Die Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 3 werden unter Verwendung geeignet substituierter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen in guten Ausbeuten erhalten werden:

Ri	R₂	R₃	Fp., "C	Arbeitsweise
CH₃	H	H	218—220	Beispiel 1
C₂H,	H	H	190—192	Beispiel 1
11-C₃H₇	H	H	172—174	Beispiel 1
1-C₃H₇	H	H	165—167	Beispiel 1
H-C₄H₉	H	H	142—145	Beispiel 1
1-C₄H₉	H	H	138—140	Beispiel 1
CH₃	CH₃	H	250—252	Beispiel 1
n-C₃H₇	CH₃	H	172—174	Beispiel 1
QH,	C₂H₅	H	173—175	Beispiel 1
n-QH₇	C₂H,	H	187—188	Beispiel 1
n-C₃H₇	D-Q₃H₇	H	152—154	Beispiel 1
n-QH₉	n-QH₉	H	90—91	Beispiel 1
C₂H,	QH,	CH₃	201—202,5	Beispiel 3
CH₃	CH₃	C₂H₅	163—166	Beispiel 3
CH₃	CH₃	n-C₃H₇	165—166	Beispiel 3
C₂H,	C₂H,	n-C₃H₇	132—134	Beispiel 3
C₂H₅	C₂H₅	i-C₃H₇	95—97,5	Beispiel 3

Beispiel 5

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden unter Verwendung des erforderlichen Benzothieno[3,2-d]-pyrimidins als Ausgangsmaterial die folgenden Produkte in mäßig guten Ausbeuten erhalten:

4-(l-Pyrrolidinyl)-6-phenylpyrimidinhydrochlorid, Fp. 266 bis 268°C;

4-(l-Piperidyl)-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid,

Fp. 278 bis 280⁰C;
4-(4-Morpholinyl)-6-phenylpyrimidin-

hydrochlorid, Fp. 259 bis 260⁰C;
4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6-phenylpyrimidin-

dihydrochlorid, Fp. 290 bis 292⁰C (Zers.).

Beispiel 6

Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:

4-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-6-phenylpyrimidin-

hydrochlorid, Fp. 195 bis 197°C; 4-[Äthyl(2,2,2-trifluoräthyl)amino]-6-phenyl-

pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 208 bis 210⁰C; 4-[Methyl-(2-hydroxyäthyl)amino]-6-phenyl-

pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 204 bis 205⁰C; 4-[Athyl(2-hydroxyäthyl)airino]-6-phenyl-

pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 182 bis iS4°C; 4-[Bis(2-hydroxyäthyl)amino]-6-phenyl-

pynmidin-hydrochlorid, Fp. 153 bis 155°C; 4-(Diallylamino)-6-phenylpyrimidin-hydro-

chlorid,Fp.273bis275°C; 4-(3-Pyridymiethylamino)-6-phenylpyrimidin-

dihydrochlorid, Fp. 225 bis 226° C;

4-[Methyl(3-pyridylmethyl)amino]-6-phenyl-

pyrimidin-dihydrochlorid, Fp. 262 bis 266° C; 4-Diäthylamino-5-äthyl-6-(2-naphthyl)-pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 161 bis 162° C.

Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und untei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werdei die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Diäthylamino-6-(p-chlorphenyl)-pyrimidin-

hydrochlorid, Fp. 215 bis 216°C; 4-Di-(n-propyl)-amino-6-(p-chlorphenyl)-

pyrimidinhydrochlorid, Fp. 157 bis 158°C; 4-Dimethylamino-6-(p-chlorphenyl)-pyrimidin-

hydrochlorid, Fp. 268 bis 270⁰C; 4-(l -Pyrrolidinyl^o-ip-chlorphenylVpyrimidin-

hydrochlorid, Fp. 265 bis 267° C; 4-(4-Methyi-l-piperazinyl)-6-(p-chlorphenyl)-

pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 295° C; 4-fMethy!(2-hydroxyäthyl)-amino]-6-^>-chlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 203 bis

205⁰C;
4-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-6-{p-chlorphenyl)-

pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 227 bis 229° C; 4-Di(n-propyl)-amino-6-(m-trifluormethylphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 276 bis 278° C.

Beispiel 8

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 oder 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialiei werden die folgenden 6-(/>-Me*hoxyphenyl)-pyrimidin-hydrochloride hergestellt:

Ri	CH₃	R₂	H	C₂H₅	HO(CH₂),-	R₃	Fp., °C
C₂H₅	H	C₂H₅	C₂H₅	H	200—201
1-C₄H₉	H	H	238—240
CH₃	CH₃	H	159—161
C₂H₅	C₂H₅	H	259—261 (Zers.)
n-C₃H₇	H-C₃H₇	H	222
CH₂ = CHCH₂	CH₂ = CHCH₂	H	210—211
-(CH₂J₂N(CH₃)	(CH₂)₂-	H	157—159
— (CH₂)*—	H	285—287 (Zers.)*)
H	245—247
H	219—221
C₂H₅	129—132

*) Dihydrochlorid.

Beispiel 9

4-Diäthylamino-6-(m-nitrophenyl)-pyrimidin· hydrochlorid

Eine Lösung von 1,0 g (3,8 mMol) 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise bei Raum temperatur mit 10 ml Salpetersäure versetzt. Da 6s Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt, dann au Eis gegossen und mit konzentriertem Ammonium hydroxid basisch gemacht. Das Produkt wird i Chloroform extrahiert, und die organische Schich

wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wird in Äthylacetat gelöst, und in die Lösung wird langsam Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Fällung abgeschlossen ist. Das Hydrochloridsalz wird abfiltriert, getrocknet und umkristallisierL Das Produkt hat einem Schmelzpunkt von 238 bis 240⁰C.

AHaIySeIUrC₁₄Hi₆O₂K -HCl:

Berechnet C 54,5, H 5,6, N 18,2%;

gefunden C 54,1, H 5,6, N 18,0%.

Beispiel 10

^-Diäthylamino-ö-im-aminopheny^-pyrimidin-

dihydrochlorid '⁵

Eine Lösung von 24,5 g (0,8 Mol) 4-Diäthyl-amino-6-(m-nitrophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid, 62 g Zinndichlorid und 370 ml 12 η-Salzsäure, die sich in einem 2-1-Dreihalskolben befinden, wird erhitzt und 3 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Sodann wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 12n-Salzsäure gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 10%iger Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Abtrennung der organischen Schicht, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird das rohe Produkt als Öl erhalten. Der Rückstand wird wieder in Chloroform gelöst und mit Chlorwasserstoffgas so lange behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet; es werden 19,1 g mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247° C erhalten.

Molekulargewicht: ber. 315,25, gef. 311.

Äquivalentgewicht: ber. 157,62, gef. 161.

Die freie Base, die durch Behandlung einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösungerhalten wird, hat einen Schmelzpunkt von 78° C.

Analyse (C₁₄H₁₈N₄): <°

Berechnet C 69,4, H 7,5, N 23,1 °„;

gefunden C 69,0, H 7,5, N 23,2 %.

Beispiel 11

4-Diäthylamino-6-(ni-acetylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid

Säurechloridmethode

Eine Suspension von 2,3 g Natriumcarbonat in 140 m Äther, welcher 5,1 g (0,021 Mol) 4-Diäthylamino-6· (m-aminophenyl)-pyrimidin enthielt, wird langsam nut 1,6 g Acetylchlorid in 20 ml desselben Lösungsmittels versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang gerührt und danach mit Wasser behandelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Äthylacetat aufgenommen und mit gasförmigen Chlorwasserstoff so lange behandelt wird, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 2,1 g vom Schmelzpunkt 236 bis 238° C anfallen.

Analyse (C₁₆H₂₀ON₄ · HCl):

Berechnet C 54,5, H 5,6, N 17,9%;

gefunden C 54,1, H 5,6, N 18,0%.

Anhydridmethode

5,6 g (0,022 Mol) 4-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin werden unter Kühlung langsam mit 25 ml Essigsäureanhydrid versetzt.

Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit so viel Chlorwasserstoffgas behandelt, bis die Ausfällung dss gewünschten Produktes vervollständigt ist. Das Lösungsmittel und das überschüssige Essigsäureanhydrid werden unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mit 20 ml eines Hexan-Äthylacetatgemisches im Verhältnis 1:1 gewaschen, wobei 6,6 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 235 bis 237° C anfallen. Das Produkt erwies sich mit demjenigen, welches nach der Säurechloridmethode hergestellt worden war, identisch.

Beispiel

Ausgehend von dem entsprechend substituierten 6-Aminophenylpyrimidin und den erforderlichen Reagenzien werden entsprechend der Methode des vorhergehenden Beispiels folgende Verbindungen erhalten:

Methode	X	R₁	R₂	n-C₄Hg	R₃	Fp. ("C)
Anhydrid	3-NHCOCH3	11-C₃H₇	n-C₃H₇	C₂H₅	H	128—129
Anhydrid	3-NHCOCH3	— (CH₂)*—	C,H<	H	289—291
Anhydrid	3-NHCOCH3	n-C₄H₉	H	193—195
Säurechlorid	3-NHCOC₂H₅	C₂H₅	H	232—234
Säurechlorid	3-NHCO(CH₂)₂CH₃	C₂H₅	H	215—218

149 249

Fortsetzung

Methode	X	R.	R₅	R₃	H	Fp- (⁰C)
Säurechlorid	3-NHCOCH(CH₃)₂	C₂H₅	C₂H₅	C₂H₅	248—250
Anhydrid	3-NHCOCHj	CH₃	CH₃	CH₃	215—217
Anhydrid	3-NHCOCH₃	C₂H₅	C₂H₅	C₂H₅	174—176
Anhydrid	3-NHCOCH₃	C₂H₅	C₂H₅	CH₃	136—138
Anhydrid	3-NHCOCH₃	n-C₃H₇	n-C₃H₇	n-C₃H₇	198—202
Anhydrid	3-NHCOCH₃	C₂H₅	C₂H₅	H	173—175
Anhydrid	4-NHCOCH₃	C₂H₅	C₂H₅	272—275

Beispiel 13

4-Diäthylamino-6-(m-dimethylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,6 g (9,3 mMol) 4-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wird zunächst mit 4,72 g Natriumcarbonat und dann langsam mit 2,74 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, danach abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem hellbraunen Öl eingedampft. Nach Chromatographieren über einer Kieselgel-Kolonne und Eluieren mit Äthylacetat wird das gewünschte Produkt als hellgelbes Öl erhalten, welches nach Lösen in Äthylacetat und Behandeln mit Chlorwasserstoffgas das entsprechende rohe Hydrochloridsalz ergibt. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren in einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch werden 0,9 g mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173⁰C erhalten.

Beispiel 14

Ausgehend von 2-Bromthiophen und den erforderlichen Reagenzien werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 folgende Verbindungen erhalten:

HCl

R	CH₃	_R	H	Fp.
¹	C₂H₅	²	H	CQ
CF₃CH₂	H	238—240
CH₃	CH₃	208—210
C₂H₅	C₂H₅	110
CF₃CH₂	C₂H₅ j	256—257
n-C₃H₇	n-C₃H₇ ;	153—155
*PU OXJ /"U - - ■**	CH₂=CHCH₂-I	158—161
CH₃	HO(CH₂J₂- j	147—148
C₂H₅	HO(CH₂J₂- j	151—152
HO(CH₂J₂-	HO(CH₂J₂- j	196—198
175—176
175—177

Beispiel 15

4-Diäthylamino-5-äthyl-6-(2-furyl)-pyrimidinhydrochlorid

a) 3,0 g 5-Äthyl-6-(2-furyl)»4-hydroxypyrimidin werden mit Phosphoroxychlorid nach dam Verfahren des Beispiels 1 c umgesetzt, wobei 2,10 g hellbraunes, gummiartiges 4-Chlor-5-ä thyl-6-(2-fury l)-pyrimidin erhalten werden, welches etwa bei Raumtemperatur schmilzt.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

δ 1,3 (t, 3H, CH₃), 3,15 (q, 2H, CH₂), 6,6 (q, 1H, H-4), 7,3 (d, 1H, H-3), 7,7 (m, 1H, H-5), 8,74 (s, 1H, H-2).

Analyse für C₁₀H₉ClN₂O:

Berechnet C 57,56, H 4,35; Cl 17,00; N 13,43%; gefunden C 55,54, H 4,30, Cl 17,09, N 13,16%.

b) 1,80 g vorgenannter Verbindung und Diäthylamin werden gemäß dem Verfahren des Beispiels Id umgesetzt. Nach Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bildet sich kein Niederschlag. Die Lösung wurde zu einem Öl eingeengt, welches in wenig Chloro-

form aufgenommen und langsam zu Äifoyläther gegeben wird, worauf ein Feststoff erhalten wird. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Äther werden 1,8 g eines dunkelgelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 126,5 bis 128°C erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

δ 1,05 (t, 3H, CH₃), 1,35 (t, 6H, CH₃), 3,0 (q, 2H, CH₂) 3,80 (q, 4H, CH₂), 6,65, (breit s, 1H, H-4), 7,75 (breit s, 1H, H-3), 8,05 (breit d, IH, H-5), 8,55 (s, IH, H-2).

Analyse für C₁₄H₁₉N₃₀ · HCl:

Berechnet C 59,67, H 7,15, N 14,91, Cl 12,58%; gefunden C 59,44, H 7,16, N 14,76, α 12,46%.

Beispiel 16

Rohes 4-Diäthylamino^6-(2-ftiryi)-pyrimidm (3,2 g; 0,015 MoI), welches durch Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 3 erhaben wurde, wird im 25 ml trockenem Äthylacetat gelöst und mit 11,44 g (0,016 Mol) Oxalsäure behandelt Die erhaltene Lösung wird kurz auf einem Dampfbad erwärmt und sodann in einem Salz-Eisbad gekühlt. Das erhaltene Oxalatsalz wird abfiltriert, getrocknet Bad aus Methanol-Hexan umkristailisiert Das gereinigte Oxalat wird m doer

Minimalmenge Wasser gelöst, und der pH-Wert wird unter Verwendung einer 5%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Dann wird Äthylacetat zugegeben und die freie Base schnell extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und mit genügend Chlorwasserstoffgas behandelt, um das Hydrochloridsalz vollständig auszufällen, das ababfiltriert wird. Nach Waschen mit Aceton und Trocknen erhält man dieses Salz mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18O⁰C.

Vergleichsbeispiel 1
Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Thrombozytenaggregation in vitro zu hemmen, wurde nach der Methode von Born et al., J. Physiol., 168 (1963), S. 178 bestimmt, die in folgendem Verfahren besteht:

Von anästhetisierten männlichen Kaninchen wurde aus einer Carotidaterie in Zentrifugierrohre aus Kunststoff, welche 0,1 ihres Volumens 3%iges Natriumcitrat enthielten, Blut entnommen. Ein at Thrombozyten reiches Plasma wurde durch Zentrifugieren bei 100 G (G = Graviditätskonstante) während 10 Minuten bei 2O⁰C abgetrennt. Das Plasma von 3 Tieren wurde vereinigt; 5-ml-Proben wurden in klare Kunststoffküvetten eingebracht und bei lOOC Umdrehungen/Minute gerührt, woraufhin die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 6 · 10"*, 10"⁵ und 10"⁶ Mol/Liter zugegeben wurden.

ίο Nach einer 1 Ominütigen Inkubation mit dem Thrombozyten reichen Plasma bei Raumtemperatur wurde Kollagen, ein Protein, das bekannt ist Thrombozytenaggregation zu verursachen, hinzugegeben (0,27 ml Kollagen/4 ml Plasma), und die Veränderungen der optischen Dichte wurden mit einem Kolorimeter, der mit einem elektrischen Schreiber verbunden war, verfolgt. Die Thrombozytenaggregation macht sich durch einen Abfall der optischen Dichte bemerkbar. Die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf diese Weise auf Grund ihrer Fähigkeit, die durch Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation zu hemmen, bestimmt:
Folgende Verbindungen wurden untersucht:

	Ri	CH₃	R₂	H	R₃	6·ΙΟ"«	% Hemmung	6 10"⁶
Ar		C₂H₅		H			Konzentration Mol/l
		i-C₃H₇		H		65		3
Sulfinpyrazon		n-QHg		H		99		—
(Vergleichsverbindung)	1-C₄H₉	H	H	99		99
C₆H₅	CF₃CH₂	H	H	—		29
C₆H₅	3-Picolyl	H	H	—		30
C₆H₅	CH₃	CH₃	H	—		17
C₆H₅	HO(CH₂J₂-	CH₃	H	—		32
C₆H₅	3-Picolyl	CH₃	H	98		12
C₆H₅	n-C₃H₇	CH₃	H	99		—
C₆H₅	C₂H₅	C₂H₅	H	99		28
C₆H₅	HO(CH₂)₂-	C₂H₅	H	99		—
C₆H₅	H-C₃H₇	C₂H₅	H	—		39
C₆H₅	CF₃CH₂	C₂H₅	H	99		99
C₆H₅	H-C₃H₇	n-C₃H₇	H	99		35
C₆H₅	U-C₄H₉	n-QHg	H	99		79
C₆H₅	HOiCH₂J₂-	HOfCH^	H	65 *		34
C₆H₅			H	83		4!
C₆H₅	H	—		35
C₆H₅	H	84		—
C₆H₅	H
C₆H₅
		6·10-^5λ

35
66
91
88
42
82
83
31
55
99 .
17
47
—
97
86
39
49
56
27

/ί

Fortsetzung

	C₆H₅	Ri	R₂	*-(CH₂)-**	H	R₃	H	610-⁴	% Hemmung	6 ΙΟ"⁶
Ar	C₆H₅				H		CH₃.	98	Konzentration Mol/l	6
	C₆H₅			H	CH₃	—		80
C₆H₅	QH₅		CH₃	C₂H₅	—		11
C₆H₅	D-C₃H₇		C₂H₅	C₂H₅	—		50
C₆H₅	CH₃		HO(CH₂)₂ —	C₂H₅	—		48
C₆H₅	C₂H₅		n-C₃H₇	n-C₃H₇	—		5
C₆H₅	n-QH₇	C₂H₅	CH₂ = CHCH₂	H	—		40
C₆H₅	CH₃	n-QH₇	*-(CH₂)-**	H	94		60
C₆H₅		CH₃	[ANfCHaXCH,),-	H	94		37
3-CF₃C₆H*	—(	C₂H₅		H	99		59
4-ClC₆H*	-(CF	n-C₃H₇		H	99		—
4-ClQH*	n-QH₇	CH₃		H	86		—
4-ClQH*	CF₃CH₂	-(CH₂)S-		H	99		7
4-ClC₆H*	CH₃	CH^OiCH,),—		H	—		32
4-ClC₆H*	QH₅	I₂J₂N(CH₃XCH₂I₁-	C₂H₅	H	—		18
4-ClC₆H*	QH₅		QH₅	H	84		—
4-ClQH*	n-C₃H₇		C₂H₅	H	99		—
4-CH₃OQH*			QH₅	H	99		2
4-CH₃OQH*			QH₅	H	76		—
4-CH₃OC₆H*			*-(CH₂)-**	H	92		24
4-CH₃OQH*				H	76		24
4-CH₃OC₆H*		n-C₃H₇		H	89		48
4-CH₃OQH*	H	QH₅	H	—		42
4-CH₃OQH*	CH₃	D-C₃H₇	H	90		55
4-CH₃OQH*	C₂H₅	*-(CH₂)-**	H	91 *		64
4-CH₃OQH*	HO(CH₂)₂—		H	90		55
4-CH₃OQH*	n-C₃H₇		H	92		39
4-CH₃OQH*	*-(CH₂)-**		C₂H₅	85		14
C₆H₅	-(CHJkN(CH₃XCH₂I₂-		n-QH₇	—		42
C₆H₅	CH₃	CH₃	1-C₃H₇	—		55
2-Furyl	QH₅	QH₅	C₂H₅	— ■■■		63
3-NO₂QH*	1-C₄H₉	D-C₃H₇	H	—		—
3-NO₂QH*	CH₃	U-C₄H₉	H	99		25
3-NH₂QH*	QH₅	*-(CH₂)-**	H	94		—
3-NH₂QH*	QH₅		H	—		41
3-NH₂QH*	n-QH₇		H	95		32
3-CH₃CONHC₆H*			H	11		—
3-CH₃CONHQH*		CH₃	H	93		—
3-CH₃CONHQH*		H	H	—		14
3-CH₃CONHQH*		QH₅	H	88		22
3-CH₃CONHC₆H*			H	15		—
2-Thienyl		H	94		—
2-Thienyl		H	94		59
2-Thienyl	CH₂=CHCH₂	H	99		J5
			94		75
-(CE
QH₅
QH₅	6 ΙΟ"⁵
QH₅	70
QH₅	—
QH₅	—
	—
QH₅	—
n-QH₇	—
	—
CH₃	61
C₂H₅	75
n-QH₇	99
H-C₄H₉	50
	18
CH₃	58
C₂H₅	73
QH₅	57
70
21
65
13
64
54
88
86 .
71
77
—
92
55
—
—
*'.■ ■■·:* —**
30
93
25
67
97
—
13
16
29
—
30
82
75
—

Fortsetzung

	2-Thienyl	Ri	R₂	R₃	6 ΙΟ"*	% Hemmung	6 HT⁶
Ar	2-Thienyl				60	Konzentration Mol/l	66
	2-Thienyl	n-C₃H₇	n-C₃H₇	H	—		14
2-Thienyl	CF₃CH₂	H	H	—		40
3-(CHj)₂NC₆H₄	CH₂=CKCH₂	CH₂ = CHCH₂	H	74		58
	CF₃CH₂	C₂H₅	H	89		85
C₂H₅	C₂H₅	H

	6 10"⁵
60
81
50
65
95

Tabelle II ^

Toxizitäten LD₅₀ von Verbindungen gemäß der Erfindung und von Sulfinpyrazon sowie Theophyllin als Vergleichssubstanz nach intraperitonealer Verabreichung

Ar	C₆H₅	Ri	R₂	CH₃	C₂H₅	HO(CH₂J₂-	C₂H₅	C₂H₅	Rj	*LD₅₀ [mg/kg)]**
	C₆H₅			C₂H₅	n-C₃H₇	n-C₃H₇	C₂H₅	C₂H₅		(Maus,i.p.)
C₆H₅	3-Picolyl	i-C₄H₉	CH₂ = CHCH₂-	CH₂ = CHCH₂-	C₂H₅	C₂H₅	H	600—1000 ·
C₆H₅	C₂H₅	HO(CH₂),-	— (CH,),N(CH₃)(CH,)₂ —	C₂H₅	H	H	220*)
C₆H₅	J-C₄H₉	-(CHa)₄-			H	200-400
C₆H₅	HO(CH₂)₂—	-(CH₂)S-			H	500—600
C₆H₅	-(CH₂J₂O(CH₂J₂ -	H	400—600
C₆H₅	— (CH₂)₂N(CH₃)(CH₂)₂ —	H	400—600
4-CH₃OC₆H₄	H	600
4-CH₃OC₆H₄	H	200-400
4-CH₃OC₆H₄	H	400—600
4-CH₃OC₆H₄	H	400—600
3-CH₃CONHC₆H₄-	H	200—600
3-CH₃SO₂NHC₆H₄	H	200-400
2-Thienyl	H	200-400
2-Thienyl	H	200—400
Sulfinpyrazon (Vergleich)	H	200-400
Theophyllin (Vergleich)	H	400—600
	200—600**)
	200-400

·) LD₅₀ oral (Maus) = 1100 mg/kg. **) LD₅₀ oral (Maus) = 200 bis 600 mg/kg.

Zur Bestimmung der Hemmung der Thrombozytenaggregation in menschlichem Plasma in vitro wurde das Verfahren wiederholt, mit der Ausnahme, daß an Stelle von Kaninchenplasma an Thrombozyten reiches Plasma von 9 menschlichen Freiwilligen benutzt wurde. ^Di-äthyiamino-o-phenyl-pyrimidinhydrochlorid ergab bei den angegebenen Konzentrationen folgende prozentuale Hemmung der durch Kollagen induzierten Thrombozytenaggregation:

Mittlere prozentuale Hemmung	Konzentration MoI₁I
15 52 59 73	6-KT⁷ 6-KT⁶ 6·ΙΟ"⁵ 6-10-*

Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen, in einem modifizierten In-vivo-Test die Thrombozytenaggregation zu hemmen, wurde nach

SS folgendem Verfahren bestimmt:

An unästhetisierte nüchterne ausgewachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden oral (p.o.) oder intravenös (i.v.) die zu testenden Verbindungen verabreicht. In stündlichen Intervallen

te wurden Blutproben entnommen und die Zentrifugenrohre, die 0,1 ihres Volumens 3%iges Natriumeitrat enthielten, eingebracht. Das an Thrombozyten reiche Plasma wurde durch Zentrifugieren bei 100 G während 10 Minuten bei 20⁰C abgetrennt und mit einer KoIIa-

6s gensuspension in Kochsalzlösung behandelt. Die Wirkung der beiden unterschiedlichen Grade dei Kollagerikonzentration wurde geprüft; die erste ist eine 1:20-Verdünnung, d.h. 1 ml Kollagensuspension

ft-

pro 20 ml Thrombozyten reichem Plasma (hohe Dosis), und die zweite eine Verdünnung von 1:40 bis 50 (geringe Dosis). Die Veränderungen der optischen Dichte wurden sodann mit einem Kolorimeter (Spectronic 20), der mit einem Schreiber (Houston Instrument TY) verbunden war, verfolgt Die Thrombozytenaggregation zeigt sich in einem Abfall der optischen Dichte. Der Grad der Hemmung der durch

Kollagen induzierten Aggregation ist im folgenden dargestellt als vollständig (95 bis 100%), teilsweise (15 bis 95 %) und als »keine« (0 bis 15 %). Die Messungen wurden an den stündlich entnommenen Proben ausgeführt, was die Bestimmung eines Anhaftens der ursprünglichen Wirkung erlaubt.

Unter Benutzung des zuvor beschriebenen Verfahrens wurden folgende Verbindungen getestet:

Ar = QH₅; R₁ = C₂H₅; R₂ = HO(CH₂J₂:

	Verabreichung	p.o.	Ar = C₆H₅^R₂ = C₂H₅:	.p.0.	i.v.	hoch	Kollagen-Hemmung	Dauer
Dosis		p.o.	25	Ar = 4-CH₃OC₆H₄; R₁, R₂ = C₂H₅:	p.o.	vollständig	Dosis	3 Std.
(mg/kg)	, i.V.	i.v.	10	p.o.	vollständig	niedrig	2 Std.
10	p.o.	40			vollständig
25	Ar = C₆H₅; R₁ = H; R₂ = CH₂CF₃:	40		teilweise	vollständig	3 Std.
	25	vollständig		4 Std.
35	vollständig	—	3 Std.
10		vollständig
vollständig	—	5 Std.

keine	vollständig	—
		4 Std.
teilweise	keine	I Std.
vollständig
—

Vergleichsbeispiel 2

Bronchodilatorische Wirksamkeit

Bei Bewußtsein befindliche weibliche Meerschweinchen, die 12 Stunden nüchtern waren, erhielten orale oder parenteral Dosen der auf ihre Wirksamkeit zu testenden Verbindungen verabreicht. Kontrolltiere erhielten Dosen einer physiologischen Kochsalzlösung, welche die zu testenden Verbindungen nicht enthielt. Nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit einem Histaminaerosol behandelt. Das Behandlungsverfahren besteht in einem Sprühen einer 0,4%igen wäßrigen Histaminlösung bei einem Druck von 0,35 kg/cm² in einen Kunststoffbehälter der Maße 20,3 χ 20,3 χ 30,5 cm während einer Minute. Unmittelbar nach Einsprühen des Histamins in den Behitlter wird das Tier in diesen eingebracht. Nach Ablauf einer Minute wird der Atmungszustand, der ein Zeichen für die Bronchokonstriktion ist, bewertet. Die Bewertungsgrade werden bezeichnet als normales Atmen (0), leicht vertieftes Atmen (1), mühsames Atmen (2), sehr mühsames Atmen und Afcäxie (3) und Bewußtlosigkeit (4). Jede Gruppe der Tiere umfaßte 8 bis 10 Tiere, und die Kontrollgruppe umfaßte die gleiche angenäherte Anzahl. Die Ergebnisse für die Kontrollgruppe und die Gruppe, welche (mit der zu testenden Verbindung behandelt worden war, werden verglichen, und die Differenz wird als prozentualer Schutz bezeichnet.

Die oral verabreichte Dosis betrug 60 »g/kg, und

te die Tiere wurden 60 Minuten später mit Histamin behandelt. Die benutzte Vergleichsverbindung war Theophyllin, die einen 25 %igen Schutz ergibt, wenn sie in einer Dosis von 60 mg/kg oral verabreicht wird, und das Tier wird 1 Stunde später behandelt. Bei Ver-

•5 abreichung der im nachfolgenden aufgeführten Verbindungen nach vorgenanntem Verfahnäti und bei entsprechender Behandlung der Tiere wurde folgender prozentualer Schutz ermittelt:

Ar

R₃ I

R₁ R₂

(r*

Ar	Ri	R₂	R₃	H	Schutz (%)
3-NO₃C₆H₄	QH₅	QH₅	H	20
3-CH₃CONHC₆H₄	QH₅	QH₅	H	40
3-CH₃CONHC₆H₄	n-C₃H₇	n-C₃H₇	H	30
3-C₂H₅CONHC₆H₄	QH₅	QH₅	H	30
3-(CHa)₂CHCONHC₆H₄	QH₅	QH₅	H	22
4-CH₃CONHC₆H₄	QH₅	QH₅	H	56
2-Furyl	QH₅	QH₅	QH₅	15
2-NaphthyI	QH₅	QH₅	CH₃	47
3-CH₃CONHC₆H₄	QH₅	QH₅	CH₃	43
3-CH₃CONHC₆H₄	n-C₃H₇	n-C₃H₇	QH₅	17
3-CH₃CONHC₆H₄	QH₅	QH₅	H-C₃H₇	35
3-CH₃CONHC₆H₄	QH₅	QH₅	QH₅	29
3-CH₃CONHC₆H₄	CH₃	CH₃	10

Claims

Patentansprüche:

1. 4-Amino-6-arylpyrimidine der allgemeinen Formel I

(D

in der Ar einen gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methoxy;gruppe in 4-Stellung oder einen durch eine Trifluoranethyl- oder Dimethylaminogruppe in 3-Stellung oder einen durch eine Nitro-,

Amino- oder Acylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in 3- oder4-SteIlung substituierten Phenylrest oder einen 2-Thicnyl-, 2-Furyl- oder 2-Napbihylrest und entweder R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen 2-Hydroxyäthyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylrest, einen Allylrest oder einen 3-Pyridylmethylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen 2-Hydroxyäthyl- oder Allylrest bedeutet, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinoring bedeuten, und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.