CH643736A5 - Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend imidazolderivate oder deren salze. - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend imidazolderivate oder deren salze. Download PDF

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CH643736A5
CH643736A5 CH94579A CH94579A CH643736A5 CH 643736 A5 CH643736 A5 CH 643736A5 CH 94579 A CH94579 A CH 94579A CH 94579 A CH94579 A CH 94579A CH 643736 A5 CH643736 A5 CH 643736A5
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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Imidazolderivate oder deren Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Imidazolderivate und deren Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Thromboxan A2 (TXA2) stellt ein starkes Stimulans für die Blutplättchenaggregation dar und wird in den Blutplättchen aus den Prostaglandin-Endoperoxyden PGG2 und PGH2 erzeugt. Prostacyclin (PGI2), welches sich durch eine starke aggregationshemmende Wirkung auszeichnet, wird ebenfalls, und zwar in den Blutgefässwänden, aus PGG2 und PGH2 erzeugt, weshalb angenommen wird, dass ein Gleichgewicht zwischen der Erzeugung von TXA2 und PGI2 besteht und dass dieses den Kontrollfaktor bei der Thrombenbildung darstellt. Demzufolge erscheint es wünschenswert, bei der Behandlung oder Prophylaxe von thrombo-emboli-schen Störungen eine selektive Hemmung der TXA2-Synthe-tase bewirken und so die Produktion des aggregationshem-menden Mittels PGI2 begünstigen zu können.
Es ist bekannt, dass Imidazol und 1-Methylimidazol bis zu einem gewissen Grad eine Hemmwirkung auf die enzymische Umwandlung der Endoperoxyde (PGG2 und PGH2) in Thromboxan A2 durch die Plättchenmikrosomen bewirken [Moncada et al. in Prostaglandins 13/4 (1977) 611-618]. Es wurde weiterhin beschrieben, dass bestimmte 1-n--Alkylimidazole, insbesondere 1-n-Dodecylimidazol und seine höheren Homologen in der Lage sind, den Cholesterinspiegel im Serum zu senken (GB-PS 1 364 312: ferner Bio-chem. Pharmacol. 24 (1975) 1902-1903).
Es wurde nun gefunden, dass die TXA2-Synthetase durch 1-substituierte Imidazole der nachstehend angegebenen Formel IA und deren Säureadditionssalze gehemmt werden kann. Die Verbindungen der Formel IA, insbesondere diejenigen der nachstehend angegebenen Formel I sowie deren Salze, werden im folgenden als «aktive Verbindungen» bezeichnet.
Unter «Alkyl» werden, sofern nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen verstanden, so dass primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen eingeschlossen sind. Als typische Beispiele für geeignete C^-Alkylgruppen sind zu nennen: n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Die Angabe «Cycloalkyl» bezieht sich auf gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Angabe «Cycloalkenyl» bezieht sich auf ungesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Typische C4-9 -Cycloalkenylgruppen sind beispielsweise Cy-clopentenyl, Cyclohexenyl und 1,4-Cyclohexadienyl.
Die Angabe «Aryl» bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Phenyl oder Naphthyl.
Die Angabe «Aralkyl» bezieht sich auf arylsubstituierte Alkylgruppen, z.B. Benzyl, Phenäthyl oder Phenpropyl.
Die Angabe «Heterocyclyl» bezieht sich auf einen aromatischen oder nicht-aromatischen carbocyclischen Ring, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome, vorzugsweise durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome oder durch eine Gruppe >N-R5, wobei R5 Wasserstoff oder Alkyl, wie vorstehend definiert, bedeutet, ersetzt sind. Typische Heterocyclylgruppen sind beispielsweise Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidi-nyl, 2,5-Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrolyl, Pyrolidinyl, Pyrimidyl, Oxazolyl und Oxathiazolyl.
Die Angabe «Alkoxy» bezieht sich auf eine Gruppe der Formel AlkO-, worin Alk eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, bedeutet. Typische Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy und tert.-Butoxy.
Die Angabe «Aryloxy» bezieht sich auf eine Gruppe der Formel ArO-, worin Ar eine Arylgruppe, wie vorstehend 5 definiert, bedeutet. Typische Aryloxygruppen sind beispielsweise Phenoxy und Naphthyloxy.
Die Angabe «Alkylthio» bezieht sich auf eine Gruppe der Formel AlkS-, worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
10 Die Angabe «Arylthio» bezieht sich auf eine Gruppe der Formel ArS-, worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Die Angabe «Halogen» bezieht sich auf Jod, Brom, Chlor oder Fluor.
15 Die Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formel IA können in pharmazeutischen Zubereitungen zur Verabreichung als Thromboxan-Synthetase-Inhibitoren eingesetzt werden.
Demgemäss ist Gegenstand der Erfindung eine pharma-20 zeutische Zubereitung, enthaltend ein Imidazol der Formel IA
R-A-
r \
(IA),
-N
worin
30
(i) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenylengruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; und 35 R eine Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Heterocyclyl-, Arylthio-, Aralkylthio-, Aryloxy-, Aryl-C^-alkoxy-, Aryl-Cj.g-alkylcarbonyl-, C^g-Alkoxy- oder C^g-Alkylthiogruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cyclo-alkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, wo-40 bei letztere durch eine von einer Kohlenwasser stoffgruppe verschiedene Gruppe substituiert sind;
(ii) A eine -S02-Gruppe; und
R eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe;
(iii) A eine chemische Bindung; und
45 R eine Heterocyclyl- oder 2,3-Dimethylphenylgruppe; oder
(iv) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; und R eine halogensubstituierte Phenylgruppe mit der so Massgabe, dass
(a) wenn A eine Methylengruppe ist, R keine Mono- oder Di-chlorphenylgruppe oder 4-Fluor-phenylgruppe und
(b) wenn A eine Äthylengruppe ist, R keine 2- oder 55 4-Chlorphenyl- oder 2,4- oder 3,4 Dichlorphe-
nylgruppe darstellt,
bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eines derartigen Imidazols sowie einen pharma-60 zeutisch annehmbaren Trägerstoff für das Imidazol oder sein Salz enthält.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind solche, worin A eine Methylengruppe (-CH2-) bedeutet.
Für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen 65 sind insbesondere die folgenden Verbindungen bevorzugt: l-(l-Naphthylmethyl)imidazol und dessen Salze; l-(2,3-Dimethylphenyl)imidazol und dessen Salze; l-(2-Brombenzyl)imidazol und dessen Salze;
643736
4
l-(3-Brombenzyl)imidazol und dessen Salze; und l-[3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl] imidazol und dessen Salze.
Von den Verbindungen der Formel IA sind diejenigen der nachstehend aufgeführten Formel I neu.
Verbindung der Formel I
r-a-ì
(I),
-N
worin
(i) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit
2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; und R eine der folgenden Gruppen:
(a) eine Naphthylgruppe
(b) eine Tetrahydronaphthylgruppe;
(c) eine heterocyclische Gruppe, mit der Massgabe, dass A 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist, wenn die Heterocyclylgruppe eine 2-Pyridyl-, l-Methylbenzimidazol-2-yl-, 2- oder 3-Indolyl-, 1-PiperidinyI-, I-Morpholinyl-, 4-Methyl-2--pyridyl-, 4.6-Dimethyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2--pyridyl- oder l-Methylindol-2-yl-gruppe ist, und vorzugsweise mit der zweiten Massgabe, dass die Heterocyclylgruppe nicht durch eine Methylendioxygruppe, welche an benachbarte Stellungen an dem an die Gruppe A gebundenen Benzolring gebunden sind, gebildet wird;
(d) eine Aryl-C^g-Alkylcarbonylgruppe; oder
(e) eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, welche durch eine von einer Kohlenwasserstoffgruppe verschiedene Gruppe substituiert ist,
bedeuten; oder
(ii) A eine -S02-Gruppe; und
R eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe;
(iii) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atomen; und R eine Halogenphenylgruppe, mit der Massgabe, dass
(a) wenn A eine Methylengruppe ist, R keine Mono- oder Di-chlorphenylgruppe oder 4-Fluor-phenylgruppe und
(b) wenn A eine Äthylengruppe ist, R keine 2-oder 4-Chlorphenyl- oder 2,4- oder 3,4-Dichlor-phenylgruppe und
(c) wenn A eine verzweigte Propylengrappe ist, R keine 2,4-Dichlorphenylgruppe darstellt,
bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.
Die durch die Disclaimers in den Ansprüchen 1 und 11 ausgeschlossenen Verbindungen sind bereits bekannt. Die durch die Disclaimers (a) bzw. (b) in den Patentansprüchen 1 und 11 ausgeschlossenen Verbindungen sind aus K.H. Bag-galey et al., J. Med. Chem. 1975, 18 (8), Seiten 833-836 bzw. aus W. N. Cannon et al. J. Org. Chem. 1957, 22, Seiten 1323-1326 bekannt. Die durch den Disclaimer (iii) (c) im Patentanspruch 11 ausgeschlossenen Verbindungen sind aus der US-PS 4 105 762 bekannt.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet A vorzugsweise eine Methylengruppe.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: l-(l-Naphthylmethyl)imidazol und dessen Salze; l-(2-Brombenzyl)imidazoI und dessen Salze; l-(3-Brombenzyl)imidazol und dessen Salze; und l-[3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl]imidazol und dessen Salze.
Von den Verbindungen der Formel IA, welche in den pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können, sind die nachfolgenden bekannt:
5 1-Skatolylimidazol;
l-(2-Pyridyl)imidazol;
1-(3-Pyridyl)imidazol;
1 -(4-Pyridyl)imidazol;
1 - [4-(2-Hydroxymethyl)py ridyl] imidazol; io l-[2-(3-Cyano)pyrimidyl]imidazol;
2-(Imidazol-l-yl)-l-methylbenzimidazol; l-(2-Pyridylmethyl)imidazol;
l-[2-(2-Pyridyl)äthyl]imidazol; l-[2-(4-Methyl-2-pyridyl)äthyl]imidazol;
15 l-[2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)äthyl]imidazol; 1 - [2-(6-Methyl-2-pyridyl)äthyl] imidazol; l-( 1 -Methylindol-2-yl-methyl)imidazol; l-(l-Piperidinylmethyl)imidazol; 1 -( 1 -Morpholinylmethyl)imidazol;
20 1 - [2-( 1 -Morpholinyl)äthyl] imidazol;
1-(2,3-Dimethylphenyl)imidazoI;
2-(Imidazol-l-yl-methyl)-l-methylbenzimidazol sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze 25 dieser Verbindungen.
Die 1-Phenylimidazole, deren Phenylgruppe substituiert ist, können nach dem von A. L. Johnson et al. in J. Med. Chem. 12 (6) (1969) 1024-1028 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
30 Die Skatolyl- und 2-Hydroxynaphthalinderivate können nach der von G. Decodts und M. Wakselman in Compt. Rend. C 266 (15) (1968) 1168-1170 beschriebenen Methode hergestellt werden. Die 2-Pyridyläthylverbindungen können nach der von E. Profft und W. Georgi in Ann. 643 (1961) 35 136-144 beschriebenen Methode hergestellt werden. Die 2-Pyridylmethylverbindungen können nach der von R. J. Sundberg et al. in J. Heterocycl. Chem. 14 (7) (1977) 1279-1281 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Benzimidazolylverbindung kann nach der von S.N. 40 Kolodyazhnaya et al. in Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970 (2) 238-244 beschrieben Methode hergestellt werden. Die Pi-peridinylverbindung kann nach der von Fred. B. Stocker et al. in J. Org. Chem. 35 (4) (1970) 883-887 beschriebenen Methode hergestellt werden; die 1-Morpholinylmethylver-45 bindung kann ebenfalls nach der gleichen Methode erhalten werden. Die 1-Morpholinyläthylverbindung ist aus der FR-PS 1 486 817 bekannt.
Im Gegensatz zu Imidazol und 1-Methylimidazol zeichnen sich die Verbindungen der Formeln I und IA durch eine so wesentlich stärkere Hemmwirkung gegenüber TXA2 Synthe-tase aus. Viele von diesen Verbindungen sind darüberhinaus in ihrer Wirkung stärker selektiv und hemmen nicht gleichzeitig aggregationshemmende, prostaglandinerzeugende Enzyme. Die Verbindungen der Formeln I und IA rufen aus-55 serdem bei Verabreichung in vivo keine Nebenwirkungen hervor, wie sie bei Imidazol gefunden wurden.
Die Verbindungen der Formeln I und IA sind darüberhinaus in der Lage, die Plättchenaggregation in vivo zu hemmen und sind darüberhinaus fähig, die Auflösung von be-60 reits gebildeten Plättchenaggregaten zu bewirken.
Die Imidazole der Formeln I und IA und deren Säureadditionssalze können nach beliebigen für die Synthese von Verbindungen mit analoger Struktur bekannten Methoden hergestellt werden. Im allgemeine schliessen diese Methoden 65 vorzugsweise (a) die Verknüpfung des Imidazolringes mit dem Rest des Moleküls; (b) die Umwandlung einer Vorstufe durch Eliminierung funktioneller Gruppen von dem Imid-azolring bzw. dem aromatischen Ring; oder (c) die Bildung
5
643736
gewünschter Verbindungen aus den entsprechenden Pyrazo-len, Imidazolen oder anderen ungesättigten Analoga, ein.
Das im Patentanspruch 17 angegebene besonders geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung von Imidazol (Formel II) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III
n;
\
/
(ii)
Z-A-R
(IH),
worin R und A die bei Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine abspaltbare Gruppe darstellt. Diese Umsetzung ist in der Literatur wohl bekannt. Die abspaltbaren Gruppen können aus einer Vielzahl von Substituenten ausgewählt werden, wobei jedoch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und p-Toluolsulfonyloxy besonders bevorzugt sind. Es können jedoch auch andere Arylsulfonyloxy-, Alkyl-sulfonyloxy- oder Aralkylsulfonyloxygruppen gewählt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallalkoxyds, wie Natriummethoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, in Gegenwart eines Alkanols durchgeführt. Bedeutet Z Halogen, so kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie beispielsweise bei der Ullmann-Reaktion durchgeführt werden, insbesondere, wenn A eine chemische Bindung darstellt. Die abspaltbare Gruppe kann ihrerseits in situ aus dem entsprechenden Alkanol (Z=OH) durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, erzeugt und direkt, d.h. ohne Zwischenisolierung, mit dem Imidazol umgesetzt werden; vergleiche Japanische Patentanmeldung Nr. 131577/77.
Alternativ kann ein Alkanol (Z=OH) oder ein Derivat davon (z.B. Z=R-A-0) direkt mit dem Imidazol der Formel II umgesetzt werden, indem man in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels erhitzt. Geeignete dehydratisie-rende Mittel sind beispielsweise Phosphorsäure oder Phosphate, vergleiche JP-PS 51 105 060, Schwefelsäure oder Sulfate, vergleiche JP-PS 51 105 061.
Zu den in eine Verbindung der Formel I oder IA überführbaren Vorstufen zählen substituierte Imidazolderivate der Formel IV
Q.
gäbe, dass, wenn R eine Arylgruppe oder eine aromatische Heterocyclylgruppe einschliesst, diese Gruppen ebenfalls durch abspaltbare Gruppen Q1, Q2 und/oder Q3 substituiert sein können. Durch Abspaltung dieser Radikale gelangt man s zu den Verbindungen der Formel I bzw. IA. Die abspaltbaren Radikale Q1, Q2 und Q3 können beispielsweise aus der aus Thio(-SH), Alkylthio(-S-alkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bestehenden Gruppe ausgewählt io werden. Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend der Natur der Radikale Q1, Q2 und Q3 ausgewählt. Die Entschwefelung kann durch oxydative oder reduktive Methoden durchgeführt werden. Die Entschwefelung kann beispielsweise mit Hilfe von Salpetersäure oder Raney-Nickel durch-15 geführt werden. Erfolgt die Abspaltung durch reduktive Dehalogenierung, so verwendet man zweckmässigerweise als Reduktionsmittel Zink und Essigsäure oder Raney-Nickel oder auch andere bekannte oder in der Literatur beschriebene Reagentien.
20 Eine weitere Gruppe von für die Herstellung von Verbindungen der Formel I bzw. IA geeigneten Vorstufen bilden die Carboxy-imidazole oder deren Derivate der Formel VI
ÌSP
-a-r
(VI),
35 worin A und R die bei Formel I angegebene Bedeutung haben und eines der Symbole R1, R2 und R4 eine Carboxyl-gruppe oder ein Derivat davon, z.B. einen Eester, wie einen Alkylester, ein Säurehalogenid, wie das Chlorid, oder ein Nitrii, und die anderen Symbole Wasserstoff oder eine 40 Carboxylgruppe oder ein Derivat davon bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R eine Aryl- oder eine aromatische Heterocyclylgruppe einschliesst, diese durch abspaltbare Gruppen R1, R2 und/oder R3 substituiert sein können. Diese Verbindungen können durch Decarboxylierung in die Ver-45 bindungen der Formel I bzw. IA übergeführt werden. Die Decarboxylierung kann in üblicher Weise, beispielsweise durch einfaches Erhitzen der Verbindungen mit oder ohne Katalysator, z.B. Kupfer, durchgeführt werden.
Die Imidazole der Formel I bzw. IA können ausserdem so aus Verbindungen der Formel VII
v jf-a -r"3
(VII),
-a-r
(IV),
worin A und R die bei Formel I oder IA angegebene Bedeutung haben, und Q1, Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind, wobei wenigstens eines dieser Symbole ein durch Reduktion oder Oxydation abspaltbares Radikal bedeutet, während die verbleibenden Symbole ein in gleicher oder anderer Weise abspaltbares Radikal oder Wassertoff darstellen, z.B. eine Carboxylgruppe, wie in Formel VI, welche durch Decarboxylierung entfernt werden kann, mit der Massworin ^ N 1-Imidazolyl, 1-Imidazol oder 1-Pyrazol und
A1 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge-6o sättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche eine Ketogruppe einschliessen kann, bedeuten, und R3 die für R in Formel I bzw. IA angegebene Bedeutung hat oder worin A1 eine gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe be-
65 deutet, wenn wenigstens eines der Symbole
N und R3 /
eine andere Bedeutung als 1-Imidazol hat, hergestellt werden. So kann beispielsweise ein Imidazolin der Formel VIII
643736
6
hn-
\
/
-a-r
(VIII),
worin eine der gestrichelten Linien eine zusätzliche Bindung bedeutet und A und R die in Formel I oder Formel IA angegebene Bedeutung haben, zu dem entsprechenden Imidazol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. durch Erhitzen auf 250°C in Gegenwart von Palladium, Nickel oder Platin unter Druck, oder durch Erhitzen mit einem Dehydrierungsmittel, wie Selen- oder Kupferoxyd, dehydriert werden. 1-Pyrazole der Formel VII können mit Ultraviolettstrahlung, gegebenenfalls unter Inertgas, z.B. Argon, in beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vergleiche Ring-Transformations of Hetero-cycles, herausgegeben von van der Pias, Academic Press 1973, Seite 261, behandelt werden. Die ungesättigten Imidazole der Formel I oder IA (in Formel VII stellen A1 und/ oder R ungesättigte (nicht aromatische) Gruppen dar) können zu den entsprechenden weniger gesättigten oder vollständig gesättigten Verbindungen mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators, z.B. Platin oder Palladium in einem Alkanol, reduziert werden, ohne jedoch vorhandene aromatische Kerne zu reduzieren.
In Verbindungen der Formel IX
\
K /
n-ckl-c-r
2 II
0
(IX),
worin R die bei Formel I oder IA angegebene Bedeutung hat, kann die Ketogruppe zu einer -CH2-Grappe reduziert werden, beispielsweise unter den Bedingungen einer Clem-mensen-Reduktion.
Bedeutet R eine Aryl- oder eine aromatische Heterocyclylgruppe (Rjj), so können Alkylgruppen oder andere Gruppen, z.B. Ketogruppen, in den Aryl- bzw. Heterocyclylring mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion oder einer ähnlichen Lewis-Säure katalysierten Reaktion eingeführt werden. Die Reaktion verläuft beispielsweise entsprechend dem folgenden Schema:
\
N-A-R
x OZ
y
\ -J
N-A-Ra(Q)x
(X)
(I) oder (IA),
worin A die bei Formel I oder IA angegebene Bedeutung hat und Ra eine Aryl- oder aromatische Heterocyclylgruppe
R;
x eine ganze Zahl, die gleich oder kleiner ist als die Anzahl der unsubstituierten Stellungen in dem bzw. den aromatischen Ringen von Ra;
Q eine Alkyl- oder Acylgruppe; und
Z1 eine abspaltbare Gruppe, z.B. Halogen, welche für diese
Art von Alkylierungsreaktion geeignet ist,
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I bzw. IA können ausserdem hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XI
r
X
\
nh-a-r
(XI),
worin A und R die bei Formel I oder IA angegebene Bedeutung haben und X2 eine abspaltbare Gruppe, z.B. wie bei Z im vorhergehenden definiert, cyclisiert.
io Die Verbindungen der Formel I oder IA können ausserdem hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XII
/NH-A-R
(XII),
HN=CH/
worin A und R die bei Formel I bzw. IA angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII
20
25
ch-ch
N*
(XIII),
worin entweder eines der Symbole X3 und Y3 eine abspaltbare Gruppe und das andere Wasserstoff bedeutet, oder X3 und Y3 beide Halogen bedeuten, oder X3 und Y3 zusam-
3o men mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Aldehydgruppe oder deren Acetalderivat darstellen und X4 und Y4 eine der für X3 und Y3 angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden von X3 und Y3 sein können, umsetzt.
35 Die Verbindungen der Formel IA oder IB können ausserdem hergestellt werden, indem man ein Iminsalz der Formel XHIa
40
45
n-
\. J '
+=c-a2-r
(Xllla),
(x )
worin R die bei Formel I bzw. IA angegebene Bedeutung hat, X" ein Anion, A2 eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte so acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche eine Ketogruppe einschliessen kann, A3 Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche eine Ketogruppe einschliessen kann, bedeuten, mit der Massgabe, dass A2 und A3 zusammen nicht mehr als 3 Kohlen-55 stoffatome aufweisen, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oder IA reduziert, beispielsweise unter Verwendung von Zink und einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure.
Verbindungen der Formel I oder IA, worin R eine substituierte Cycloalkyl- oder substituierte Cycloalkenylgruppe 60 mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, können zum Beispiel aus den entsprechenden Verbindungen, worin R eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkinylgruppe bedeutet, hergestellt werden, indem man durch Umsetzung mit einem elektrophi-len Reagens, welches an die Doppel- oder Dreifachbindung 65 bzw. -bindungen angelagert bzw. addiert werden kann, die Substituenten eingeführt werden. So kann beispielsweise eine Dibromcycloalkylgruppe R hergestellt werden, indem man eine Verbindung, worin R eine Cycloalkenylgruppe bedeu-
tet, mit einer Lösung von Brom in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, bromiert. Eine Dihydroxy-cycloalkylgruppe R kann zum Beispiel hergestellt werden, indem man eine Verbindung, worin R Cycloalkenyl bedeutet, oxydiert, z.B. mit Peressigsäure oder mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd.
Sollen Verbindungen der Formel I oder IA, worin R eine Heterocyclylgruppe, die mit der Gruppe A über ein Ringstickstoffatom im Heterocyclylring verbunden ist, bedeuten, hergestellt werden, so gelingt dies beispielsweise mit Hilfe einer Mannich-Reaktion, bei der man Imidazol (Formel II) mit der die Heterocyclylgruppe liefernden Verbindung, welche eine -NH-Gruppe im heterocyclischen Ring aufweist, und einem zur Bildung des Brückengliedes A geeigneten Aldehyd, welcher 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweisen kann, umsetzt. Mit Hilfe dieser Mannich-Reaktion erhält man ein Imidazolderivat, bei dem der Imidazolring und die Heterocyclylgruppe an das gleiche Kohlenstoffatom des Brückengliedes A gebunden sind.
Bevorzugt wird die Umsetzung zwischen der die Heterocyclylgruppe liefernden Verbindung und dem Aldehyd, vorzugsweise Formaldehyd vorgenommen, bevor die Umsetzung mit dem Imidazol durchgeführt wird. Die Umsetzung mit dem Imidazol wird vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt.
Verbindungen der Formel I oder IA, worin R eine über ein Ringstickstoffatom an die Gruppe A gebundene Heterocyclylgruppe bedeutet, können ausserdem durch Umsetzung von Imidazol mit einer Mannich-Base hergestellt werden. Dabei verwendet man in der Regel eine Mannich-Base, wie man sie durch Umsetzung der die Heterocyclylgruppe liefernden Verbindung RH und einem Aldehyd, wie vorstehend angegeben, mit einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin erhält. Wird eine intermediäre Mannich-Base durch Reaktion von Imidazol mit einem Aldehyd, wie vorstehend beschrieben, und einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin, welches von der die Heterocyclylgruppe liefernden Verbindung RH verschieden ist, hergestellt, so kann die gewünschte Heterocyclylgruppe R mit einer die Heterocyclylgruppe liefernden Verbindung RH mit der intermediär gebildeten Mannich-Base eingeführt werden.
Die für die oben beschriebenen Reaktionen benötigten Zwischenprodukte bzw. Vorstufen können auch nach konventionellen, zum Stande der Technik gehörenden, Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die 1-Pyrazol-und 1-Imidazolin-Vorstufen (Formel VII) durch Alkylierung von Pyrazol bzw. Imidazolin in analoger Weise, wie vorstehend für die Herstellung der entsprechenden Imidazole beschrieben, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III können in bekannter Weise, vorzugsweise durch Halogenierung der entsprechenden Alkohole (Formel III, Z=OH) hergestellt werden. Sofern in derartigen Verbindungen R eine substituierte Cycloalkenylgruppe mit 4-9 C-Atomen darstellt, so wird der Alkohol zweckmässigerweise mit Hilfe der Prins-Reaktion aus dem substituierten Cycloalken. und Paraformaldehyd hergestellt; vergleiche Bull. Chem. Soc. Japan 46/48 (1973) 2512-2515. In ähnlicher Weise kann der Alkohol, falls R eine Arylgruppe und A eine unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, hergestellt werden, indem man Paraformaldehyd mit einer entsprechenden Verbindung, worin A eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt. Die substituierten Imidazol-Vorstufen der Formel IV können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach der in «Imidazol u. seine Derivate», Teil 1, herausgegeben von K. Hoffmann, Interscience Publishers Inc. New. York, 1973, beschriebenen Methode. So können beispielsweise die 2-Thioimidazole der For-
643736
mei IV hergestellt werden, indem man ein Acetal der Formel XIV
^^OR5
r-a-nh. ce^ch (XIV),
^^or5
worin Rs Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit einem Thiocyanat umsetzt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I oder IA können nach beliebigen bekannten Methoden hergestellt werden. Sie können insbesondere durch Behandlung des Stamm-Imidazols mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Als Beispiele für Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I oder IA sind solche Salze zu nennen, welche sich von den nachfolgend aufgeführten Säuren ableiten: Oxalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykol-säure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methan-sulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
Die Imidazole der Formel I oder IA können in Kombination mit einem Phosphordiesterase-Inhibitor, welcher eine weitere, synergistische Zunahme der Wirkung hervorruft, da er ebenfalls die Plättchenaggregation hemmt, wobei diese Hemmung jedoch auf einem anderen Wege zustandekommt, eingesetzt werden.
Geeignete Phosphordiesterase-Inhibitoren, welche dazu verwendet werden können, die aggregationshemmende Wirkung der aktiven Verbindungen zu potenzieren, sind nachstehend aufgeführt, wobei diese Verbindungen selbst oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze eingesetzt werden können:
(a) Xanthinderivate, wie beispielsweise Theophyllin (3,7-Di-hydro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion), Coffein (3,7-Di-hydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-dion) und Amino-phyllin (Addukt von Theophyllin und 1,2-Diaminoäthan im Verhältnis 2 : 1);
Isochinolinderivate, z.B. Papaverin (l-[(3,4-Dimethoxy-phenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisochinolin);
(b) Derivate von Pyrimido[5,4-d]-pyrimidin, z.B.:
Dipyridamol (2,2',2",2"'-(4,8-Dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin-2,6-diyldinitrilo)-tetraäthanol und dessen Salze;
(c) Derivate von Thieno[3,2-d]pyrimidin, z.B.: N-[4-(4-Morpholinyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-l,2--diaminoäthan;
(d) Derivate von Pyrazolo[3',4' : 2,3]pyrido-[4,5-b]-[l,5]--benzodiazepin-6-(3H)-on, z.B.:
3-Äthyl-7,12-dihydro-7,12-dimethylpyrazolo-[4',3' : 5,6]-pyrido[4,3-b] - [ 1,5]benzodiazepin-6-(3H)-on;
(e) Derivate von 1H- oder 2H-Pyrazolo[3,4-b]-pyridin, z.B.:
4-(Butylamino)-1 -äthy 1-1 H-pyrazolo [3,4-b] -pyridin-5 --carbonsäureäthylester; und
2-Methyl-6-phenyl-4-(l-piperidinyl)-2H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin;
(f) Derivate von 5H-Furo-[3,4-e]pyrazolo-[3,4-b]pyridin--5-on, z.B.:
4-(Butylamino)-l-äthyl-l,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-[3,4-e] pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-on; und
(g) Derivate von l-(2H)-Naphthalenon, z.B.: 2-(Dimethylamino)methyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1 (2H)--naphthalenon und dessen Salze, z.B. sein 1: 1-Hydro-chlorid.
7
5
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25
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8
Die aktiven Verbindungen sind besonders nützlich bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo-emboli-schen Störungen bei Säugern, einschliesslich des Menschen. Unter der Angabe «thrombo-embolische Störungen» sind solche Störungen zu verstehen, deren Äthiologie mit einer Plättchenaggregation verbunden ist.
Die aktiven Verbindungen sind immer dann nützlich, wenn es erwünscht ist, die Plättchenaggregation zu verhindern und/oder den adhäsiven Charakter der Plättchen zu reduzieren, und demzufolge die Bildung von Thromben bei Säugern, einschliesslich des Menschen, zu behandeln oder zu verhüten. So sind diese Verbindungen beispielsweise für die Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, cerebro-vaskulärer Thrombose und ischämischen peripheren Gefässerkrankungen nützlich. Ausserdem können sie dazu verwendet werden, postoperative Thrombosen zu behandeln oder zu verhüten und ausserdem dazu, die Durchgängigkeit von Gefässtransplantaten im Anschluss an chirurgische Eingriffe zu fördern.
Die aktiven Verbindungen können ausserdem als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen und anderen Flüssigkeiten, welche zur künstlichen Aufrechterhaltung eines Kreislaufes ausserhalb des Körpers oder zur Durchspülung isolierter Körperteile, wie Gliedmassen und Organe, welche entweder noch mit dem ursprünglichen Körper in Verbindung stehen, abgetrennt und für eine Transplantation konserviert oder vorbereitet werden oder welche bereits mit einem neuen Körper verbunden sind, verwendet werden. Die aktiven Verbindungen können ausserdem an Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, für diese Zwecke verabreicht werden, um auf diese Weise neue Methoden und Techniken für die Organ- und Gliedmassentransplantation zu entwickeln.
Die aktiven Verbindungen zeigen ausserdem vasodilato-rische Wirkung auf die Blutgefässe und sind daher nützlich als Antihypertensiva für die Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugern, einschliesslich des Menschen.
Die für die Erzielung des gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Effektes benötigte Menge der aktiven Verbindungen richtet sich im allgemeinen nach der Verarbeitungsart sowie nach der Natur des zu behandelnden Zu-standes. Im allgemeinen sind für Säuger, einschliesslich des Menschen, Dosierungen im Bereich von 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,5 bis 10 mg/kg, z.B. 2 mg/kg, angezeigt. Eine zur oralen Applikation geeignete Einzeldosis für einen erwachsenen Menschen liegt in der Regel im Bereich von 50 bis 600 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg, z.B. 150 mg bei drei Gaben pro Tag.
Obgleich die aktiven Verbindungen als Rohprodukte verabreicht werden können, ist deren Verabreichung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugt. Derartige Zubereitungen, sowohl für den Gebrauch in der Humanais auch in der Veterinärmedizin, enthalten die aktive Komponente zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und gegebenenfalls noch anderen therapeutischen Ingredientien. Der Trägerstoff bzw. die Trägerstoffe müssen annehmbar sein, in dem Sinn, dass sie mit den anderen Ingredientien der Formulierung verträglich sind und keine schädigende Wirkung auf die Empfänger ausüben. Einzeldosen der Zubereitung enthalten allgemein 60 mg bis 1,5 g der aktiven Komponente.
Als Zubereitungsformen kommen für die orale, rektale, vaginale oder parenterale, einschliesslich subkutane, intramuskuläre und intravenöse, Verabreichung geeignete Zubereitungen in Betracht. Bevorzugte Applikationsformen schliessen Tabletten, Kapseln und injizierbare Suspensionen oder Lösungen ein.
Die Formulierungen werden zweckmässigerweise in Form von Einzeldosen angeboten und können nach in der Pharmazie allgemein üblichen Methoden hergestellt werden. Sämtliche Methoden schliessen eine Stufe ein, in welcher die aktive Verbindung mit dem Trägerstoff, der aus einem oder j mehreren Bestandteilen zusammengesetzt sein kann, innig vermischt wird. Im allgemeinen geht man dabei so vor, dass man die aktive Verbindung mit flüssigen Trägerstoffen oder feinverteilten festen Trägerstoffen oder beiden zusammen innig und gleichmässig vermischt und, sofern notwendig, das io Produkt in gewünschter Weise verformt.
Zusammenfassend seien an dieser Stelle noch einmal die für die Erfindung wesentlichen Gesichtspunkte und Merkmale aufgeführt:
(a) Neue 1-substituierte Imidazole der Formel I und deren i5 Säureadditionssalze;
(b) Verfahren zur Herstellung von Imidazol en der Formel I und deren Säureadditionssalzen;
(c) pharmazeutische Zubereitungen, welche die Imidazole der Formel IA oder ein pharmazeutisch annehmbares
20 Säureadditionssalz dieser Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalten. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese einzuschränken. Sämtliche Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel 1
(a) Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)naphthalin
30
Eine Lösung von 3,52 g (0,013 Mol) Phosphortribromid in 6,25 ml Chloroform wurde tropfenweise bei — 10°C zu einer gerührten Lösung von 4,3 g (0,025 Mol) 2-Naphthalin-äthanol in 20 ml Chloroform, die 0,13 ml (0,0016 Mol) 35 trockenes Pyridin enthielt, zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei — 10°C gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch in 62,5 ml Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Lö-4o sung wurde dann dreimal mit je 6,25 ml Chloroform extrahiert, die organische Phase und die Chloroformextrakte vereinigt und mit 62,5 ml 2-molarer Natriumhydroxydlösung und mit 62,5 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform 45 unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2-(2--Bromäthyl)-naphthalin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(b) Herstellung von l-[2-(2-Naphthyl)äthyl]imidazol so Ein Gemisch von 1,02 g (0,015 Mol) Imidazol, 3,53 g (0,015 Mol) 2-(2-Bromäthyl)naphthalin und 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.-butoxyd in 100 ml trockenem Butan-l-ol wurde 29 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das 55 Filtrat konzentriert, was ein hellgelbes Öl ergab. Das Öl wurde in 45 ml 2-molarer Salzsäure suspendiert und die saure Lösung mit 45 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die 6o Chloroformextrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck erhielt man ein Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wur-« den vereinigt, konzentriert und ergaben das Produkt als einen braunen Feststoff. Die Umkristallisation des Feststoffs aus Äthylacetat/Petroläther lieferte einen weissen Feststoff, Smp. 98 bis 99°C.
9
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Beispiel 2
(a) Herstellung von l-2-Bromäthyl)naphthalin
Ein Gemisch von 50 ml (46% Gew./Vol.) Bromwasserstoffsäure und 10,0 g (0,058 Mol) l-(2-HydroxyäthyI)naph-thalin wurde 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und der erhaltene Niederschlag dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Äther unter vermindertem Druck verdampft wurde. Man erhielt l-(2-Bromäthyl)-naphthalin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(b) Herstellung von l-[2-(l-Naphthyl)äthyl]imidazol
Ein Gemisch von 3,9 g (0,057 Mol) Imidazol, 13,4 g (0,057 Mol) l-(2-Bromäthyl)-naphthalin und 6,4 g (0,057 Mol) Kalium-tert-butoxyd in 100 ml trockenem Butan-l-ol wurde 26 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 150 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 150 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck erhielt man ein Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und ergaben ein Öl, welches nach Destillation l-[2-(l-Naphthyl)äthyl]imidazol als ein viskoses gelbes Öl vom Siedepunkt 150°C/0,01 mm Hg lieferte.
Beispiel 3
Herstellung von l-(l-Naphthylmethyl)imidazol
5,6 g (0,0253 Mol) 1-Bromäthylnaphthalin wurden tropfenweise zu einer gerührten siedenden Lösung von 1,72 g (0,0253 Mol) Imidazol und 2,13 g (0,0253 Mol) Natrium-bicarbonat in 40 ml trockenem Methanol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden gerührt und am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde es unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 70 ml Wasser suspendiert. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die Chlofoformextrakte wurden vereinigt und getrocknet. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) chromato-graphiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und der Rückstand destilliert, worauf l-(l-Naphthylmethyl)-imidazol vom Siedepunkt 150 bis 156°C/0,1 mm Hg anfiel.
Beispiel 4
Herstellung von l-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-ylmethyl)-imidazol
Ein Gemisch von 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol, 11,2 g (0,1 Mol) Kalium-tert.butoxyd und 16,5 g (0,1 Mol) 2-Chlor-methyl-5,5-dimethyl-l,3-dioxan in 150 ml trockenem Butan--l-ol wurde 16 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung einmal mit 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Produkt zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und der Rückstand destilliert. Man erhielt l-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-ylmethyl)imidazol vom Siedepunkt 98 bis 104°C/0,15 mm Hg.
Beispiel 5
Herstellung von l,l'-Tetramethylendiimidazol
Ein Gemisch von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol und Na-triumbutoxyd, hergestellt aus 4,6 g (0,2 Mol) Natrium und 100 ml trockenem Butan-l-ol, wurde gerührt und auf 70 °C erhitzt, worauf 43,2 g (0,2 Mol) 1,4-Dibrombutan tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wurden, dass die Innentemperatur 75°C nicht überstieg. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden in einem verschlossenen Gefäss gerührt und bei 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen würde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert. Nach Destillation des zurückbleibenden Öls erhielt man das Produkt als ein farbloses Öl vom Siedepunkt 183 bis 185°C/ 0,1 mm Hg, das beim Stehenlassen fest wurde. Die Umkri-stallisation des Feststoffs aus Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) ergab l,l'-Tetramethylendiimidazol, Smp. 84 bis 86°C.
Beispiel 6
Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuranylmethyl)imidazol
Eine Lösung von 1,205 g (0,01 Mol) 2-Chlormethyltetra-hydrofuran, 0,68 g (0,01 Mol) Imidazol und 1,12 g (0,01 Mol) Kalium-tert-butoxyd in 8 ml trockenem Butan-l-ol wurde 16 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand viermal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden konzentriert und ergaben ein gelbes Öl, das unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/ Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und der Rückstand destilliert. Man erhielt l-(2-Tetrahydrofuranylmethyl)imidazol, Siedepunkt 86 bis 88°C/0,05 mm Hg.
Beispiel 7
Herstellung von l-(3-Pyridylmethyl)imidazol
Eine Lösung von 11,5 g (0,07 Mol) 3-Chlormethyl-pyridinhydrochlorid in 30 ml Methanol wurde tropfenweise zu einem gerührten, siedenden Gemisch von 4,8 g (0,07 Mol) Imidazol und 11,8 g (0,14 Mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Methanol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 6 Stunden gerührt und am Sieden gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Salzsäure gelöst und die saure Lösung zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das basische Gemisch dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform dann unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt ein schwarzes Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand destilliert. Man erhielt l-(3-
5
10
15
20
25
30
35
40
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55
60
65
643736
10
-PyridylmethyD-imidazol, Siedepunkt 140 bis 142°C/0,25 mm Hg.
Beispiel 8
(a) Herstellung y on 2-Chlormethyl-l ,4-benzodioxan
Ein Gemisch von 36,0 g (0,3 Mol) Thionylchlorid und 25,0 g (0,15 Mol) 2-Hydroxymethyl-l,4-benzodioxan wurde % Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand destilliert. Man erhielt 2-Chlormethyl--1,4-benzodioxan, Siedepunkt 140 bis 146°C/22 mm Hg. (b) Herstellung von 1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)imidazol
Ein Gemisch von 5,35 g (0,078 Mol) Imidazol, 14,5 g (0,078 Mol) 2-Chlormethyl-l,4-benzodioxan und 8,82 g (0,078 Mol) Kaliüm-tert-butoxyd in 100 ml trockenem Butan--l-ol wurde 30 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 150 ml Salzsäure gelöst und die saure Lösung einmal mit 150 ml Äther gewaschen. Die wäss-rige Schicht wurde darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden dann vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck lieferte ein Öl, das unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl konzentriert, das nach Destillation l-(l,4-Benzo-dioxan-2-ylmethyl)imidazol ergab, Siedepunkt 148°C/0,13 mm Hg.
Beispiel 9
Herstellung von l-(2-Chinolinylmethyl)imidazol
Eine Lösung von 10,7 g (0,05 Mol) 2-Chlormethylchino-linhydrochlorid in 50 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung von 11,2 g (0,1 Mol) Ka-lium-tert-butoxyd und 3,4 g (0,05 Mol) Imidazol in trockenem Butan-l-ol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Butan-l-ols unter vermindertem Druck wurde das erhaltene orangefarbene Öl in 150 ml 2-molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung dreimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde darauf mit 10 ml Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform dann verdampft. Es fiel ein Öl an welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und der erhaltene Feststoff aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt l-(2-Chinolinylmethyl)imidazol als braungelbe Kristalle, Smp. 106 bis 108°C.
Beispiel 10 Herstellung von l-(Benzolsulfonyl)imidazol
Ein Gemisch von 27,2 g (0,4 Mol) Imidazol und 35,3 g (0,2 Mol) Benzolsulfonylchlorid in 200 ml trockenem Tetra-hydrofuran wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren entfernt wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Feststoff aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60 °C) umkristallisiert. Man erhielt 1--(Benzolsulfonyl)imidazol, Smp. 82 bis 83°C.
Beispiel 11 Herstellung von l-(Benzoylmethyl)imidazol
Eine Lösung von 45,0 g (0,226 Mol) a-Bromacetophenon 5 in 150 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol und 25 ml lOmolarer Natriumhydroxydlösung in 100 ml Methanol bei 75°C zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsge-io misch wurde darauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser suspendiert. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Natriumbicarbonat-lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrock-15 net. Das Chlofororm wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen Rückstand, der unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Man erhielt einen Feststoff, der 2o nach Umkristallisation aus Toluol l-(Benzoylmethyl)imid-azol als ein weisser Feststoff erhalten wurde, Smp. 121 bis 122 °C.
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Beispiel 12 Herstellung von l-(2-Äthylthio'äthyl)imidazol
Ein Gemisch von 16,9 g (0,1 Mol) Bromäthyläthylsulfid, 30 11,2 g (0,1 Mol) Kalium-tert.-butoxyd und 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol wurde 11 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 150 ml Salzsäure 35 suspendiert und die saure Lösung zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über Magne-40 siumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Chloroforms erhielt man ein braunes Öl, das unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und lieferten l-(2-Äthylthioäthyl)imidazol, Sdp. 45 141 bis 143°C/15 mm Hg.
Beispiel 13
50 Herstellung von l-(3-Oxapentyl)imidazol
25,0 ml (0,225 Mol) 2-Chloräthyläthyläther wurden tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthoxyd, her-55 gestellt aus 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 100 ml trockenem Äthanol, zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden gerührt und am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 150 ml 6o Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, worauf ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde unter Verwendung einer Silicagel-65 säule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Es fiel ein Öl an, das nach Destillation l-(3-Oxapentyl)imid-azol ergab, Sdp. 140°C/14 mm Hg.
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Beispiel 14 Herstellung von l-(2-Phenoxyäthyl)imidazol
22,62 g (0,1 Mol) 2-Phenoxyäthylbromid wurden tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung von 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthoxyd, hergestellt aus 2,75 g (0,12 Mol) Natrium und 100 ml trockenem Äthanol, zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt und am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert und die wässrige Suspension dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform darauf unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene öl wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und der erhaltene weisse Feststoff aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt l-(2-Phenoxyäthyl)imidazol, Smp. 88 °C.
Beispiel 15
Herstellung von l-(3-Phenyl-2-oxapropyl)imidazol
32,3 g (0,2 Mol) Chlormethylbenzyläther wurden tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthoxyd, hergestellt aus 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 150 ml trockenem Äthanol, zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und das zurückbleibende Öl destilliert. Man erhielt l-(3-Phenyl-2-oxa-propyl)imidazol, Sdp. 122 bis 124°C/0,15 mm Hg.
Beispiel 16
Herstellung von l-(Phenylthiomethyl)imidazol
Ein Gemisch von 2,0 g (0,0126 Mol) Chlormethylphenyl-sulfid, 1,8 g (0,013 Mol) Kaliumcarbonat und 0,94 g (0,014 Mol) Imidazol in 20 ml trockenem Aceton wurde 23 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem braunen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äther gelöst und die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde darauf zweimal mit je 50 ml lmola-rer Salzsäure extrahiert und die sauren Extrakte mit Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das erhaltene Öl wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhielt man ein Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und ergaben ein Öl, welches nach Destillation l-(Phenylthiome-thyl)imidazol lieferte, Sdp. 102 bis 103°C/0,025 mm Hg.
Beispiel 17
Herstellung von l-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)imidazol
Eine Lösung von 2 ml Brom in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,5 g (0,015 Mol) l-(Cyclohex-3-enylmethyl)imidazol in Chloroform bei
25 °C zugesetzt. Nach der Zugabe wurden 50 ml Chloroform zum Reaktionsgemisch zugegeben, worauf sich ein schweres rotes Öl abschied. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verminder-5 tem Druck konzentriert. Man erhielt l-(3,4-Dibromcyclo-hexylmethyl)-imidazol.
Bei einem Versuch, das obengenannte Öl zu destillieren, erfolgte eine beträchtliche Zersetzung.
Das Produkt war rein, wie bei einer Prüfung durch io Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Chloroform/Methanol im Verhältnis 9 : 1 als Eluierungsmittel), durch Kernresonanzspektroskopie und durch Massenspektroskopie mit hoher Auflösung festgestellt wurde.
i5m/e (berechnet) 319.9524 )
> bezogen auf 79Br. m/e (gefunden) 319.9522 )
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Beispiel 18
Herstellung von l-(2-Phthalimidoäthyl)imidazol
28,0 g (0,11 Mol) N-(2-Bromäthyl)phthalimid wurden zu 25 einem gerührten Gemisch von 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbi-carbonat und 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol in 100 ml trockenem Methanol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 13 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf unter verminder-30 tem Druck konzentriert und der Rückstand in 100 ml Wasser suspendiert. Das Produkt wurde dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert 35 und das erhaltene Öl unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Sie ergaben einen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Äthanol l-(2-Phthalimidoäthyl)-imidazol lieferte, Smp. 151 « bis 153°C.
Beispiel 19
45 Herstellung von l-(5-Chlorthien-2-ylmethyl)imidazol
11,0 g (0,066 Mol) 5-Chlor-2-chlormethylthiophen wurden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 4,0 g (0,058 Mol) Imidazol und 5,4 g (0,064 Mol) Natriumbicar-50 bonat in 50 ml trockenem Methanol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 150 ml 2-molarer Salzsäure gelöst. Die saure Lö-55 sung wurde einmal mit 150 ml Äther gewaschen und die saure Lösung darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die basische Lösung wurde dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und dann 60 über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene Öl unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und ergaben l-(5-65 -Chlorthien-2-ylmethyl)imidazol als ein hellgelbes Öl.
NMR (CDClj) S 5,15 (2H, s, CH2), 6,75 (2H, s, Thie-nyl), 6,95 (1H, s, Imidazol), 7,05 (1H, s, Imidazol) und 7,5 (1H, s, Imidazol).
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Beispiel 20
(a) Herstellung eines Gemisches von 5-Chlormethyl-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin und 6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin Dieses Verbindungsgemisch wurde gemäss den. Verfahren von R. H. Wightman et al., J. Org. Chem. 43, (1978), 2167 und R. T. Arnold und R. Barnes, J. Amer. Chem. Soc., 65, (1943), 2393, hergestellt.
(b) Herstellung eines Gemisches von l-( 1,2,3,4-Tetra-hydronaphth-5-ylmethyl)imidazol und l-( 1,2,3,4-Tetrahydro-naphth-6-ylmethyl)imidazol im Verhältnis 50 : 50 Eine Lösung von 4,48 g (0,04 Mol) Kalium-tert.-butoxyd und 2,72 g (0,04 Mol) Imidazol in 100 ml trockenem Butan--l-ol wurde gerührt und unter Rückfluss erhitzt, worauf tropfenweise ein Gemisch von 7,25 g (0,04 Mol) 5-Chlormethyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin u. 6-Chlormethyl-l,2,3,4-tetra-hyronaphthalin im Verhältnis von 50 : 50 zugesetzt wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die basische Lösung wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte vereinigt und getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms erhielt man ein gelbes Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl konzentriert, welches nach Destillation ein Gemisch von 1-(1,2,3,4--Tetrahydronaphth-5-ylmethyl)imidazol und l-(2,3,4-Tetra-hydronaphth-6-ylmethyl)-imidazol im Verhältnis 50 : 50 vom Sdp. 128 bis 132°C/0,01 mm Hg, ergab.
NMR (CDC13) S 1,6 bis 1,9 (4H, m), 2,4 bis 2,9 (4H, m), 4,95 (s, CH2), 5,0 (s, CH2), 4,95 und 5,0 zusammen 2H, 6,65 bis 7,05 (5H, m, Ar und Imidazol) und 7,4 (1H, d, Imidazol).
Die Signale 5 (4,95 und 5,0) waren wegen der Methylengruppen, die den Imidazolring an den Rest des Molekülsbinden, gleicher Intensität.
Beispiel 21 Herstellung von l-(2-Pyridylmethyl)imidazol
Eine Lösung von 16,4 g (0,1 Mol) 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung von 22,4 g (0,2 Mol) Kalium--tert.-butoxyd und 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol in 100 ml trok-kenem Butan-l-ol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Öl in 150 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/ Methanol (9 : 1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert und ergab l-(2-Pyri-dylmethyljimidazol als weisse Kuben, Smp. 79-80°C.
Beispiel 22
Herstellung von Salzen von l-(Naphthylmethyl)imidazol
(a) Hydrogenfumarat
Eine Lösung von 0,21 g Fumarsäure in 10 ml heissem Äthanol wurde zu einer Lösung von 0,4 g 1-(1-Naphthyl-methyl)-imidazol in 5 ml Äthanol zugegeben. Nachdem die Lösung 10 Minuten am Sieden gehalten worden war, wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und ergab einen weissen Feststoff. Die Umkristallisation des Feststoffs aus Äthanol lieferte l-(l-Naphthylmethyl)imidazol-hydrogenfumart, Smp. 159 bis 161 °C.
(b) Hydrogensuccinat
Eine Lösung von 0,22 g Bernsteinsäure in 10 ml heissem Äthanol wurde zu einer Lösung von 0,4 g 1-(1-Naphthyl-methyl)imidazol in 5 ml Äthanol zugegeben. Nach Sieden während 10 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und ergab einen weissen Feststoff. Die Umkristallisation des Feststoffs aus Äthylacetat lieferte l-(l-Naphthylmethyl)imidazolhydrogensuccinat, Smp. 121 bis 123°C.
(c) Hydrogenoxalat
Eine Lösung von 0,25 g Oxalsäuredihydrat in 10 ml heissem Äthanol wurde zu einer Lösung von 0,43 g 1-(1-Naphth-ylmethyl)imidazol in 5 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde während 10 Minuten am Sieden gehalten und darauf das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen weissen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Äthanol l-(l-Naphthylmethyl)imidazolhydrogenoxalat vom Smp. 139 bis 141°C lieferte.
Beispiel 23 Herstellung von l-(2-Chlorbenzyl)imidazol
Eine Lösung von 3,4 g (0,05 Mol) Imidazol, 10,28 g (0,05 Mol) 2-Chlorbenzylbromid und 5,6 g (0,05 Mol) Kalium-tert.-butoxyd in 100 ml trockenem Butan-l-ol wurde 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende braune Rückstand wurde in 150 ml Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Produkt dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene braune Öl wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und ergaben ein Öl, welches nach Destillation l-(2-Chlorbenzyl)imidazol als farbloses Öl anfiel, Siedepunkt 114 bis 116°C/0,25 mm Hg.
Beispiel 24
Herstellung von l-(2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)imidazol
Eine Lösung von 10,0 g (0,41 Mol) 2-Chlor-4,5-methy-lendioxybenzylchloridhydrochlorid in 30 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung von 9,2 g (0,082 Mol) Kalium-tert.-butoxyd und 2,7 g (0,038 Mol) Imidazol in trockenen Butan-l-ol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene orangefarbene Öl wurde in 100 ml 2moIarer Salzsäure gelöst und die saure
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Lösung zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das basische Gemisch dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und ergaben ein Öl, das beim Stehen kristallisierte.
Nach Umkristallisation des Feststoffs aus Benzol-Petroläther erhielt man l-(2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)imidazol als braungelbe Kristalle, Smp. 99 bis 102°C.
Beispiel 25 Herstellung von l-(2-Brombenzyl)imidazol
12,5 g (0,05 Mol) l-Brom-2-brommethylbenzol wurden tropfenweise zu einem gerührten, siedenden Gemisch von 3,4 g (0,05 Mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 Mol) Kalium-tert.--butoxyd in 80 ml trockenem Butan-l-ol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2J4 Stunden gerührt und am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren der Chloroformlösung unter vermindertem Druck ergab sich ein braunes Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Äthylacetat/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und destilliert. Man erhielt l-(2-Brombenzyl)imidazol, Sdp. 128°C/ C,05 mm Hg.
Beispiel 26 Herstellung von l-(4-Brombenzyl)imidazol
12,5 g (0,05 Mol) l-Brom-4-brommethylbenzol wurden, tropfenweise zu einem gerührten, siedenden Gemisch von 3,4 g (0,05 Mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 Mol) Kalium--tert.-butoxyd in 60 ml trockenem Butan-l-ol zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt und am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren der Chloroformlösung unter vermindertem Druck erhielt man ein braunes Öl, welches unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Äthylacetat/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und destilliert. Es ergab sich l-(4-Brombenzyl)imidazol, Sdp. 122 bis 126°C/0,03 mm Hg.
Das Öl wurde beim Stehen fest. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C) fiel das Produkt als weisse gestreifte Nadeln an, Smp. 81 bis 83°C.
Beispiel 27 Herstellung von l-(3-Brombenzyl)imidazol
12,5 g (0,05 Mol) l-Brom-3-brommethylbenzol wurden tropfenweise zu einem gerührten, siedendem Gemisch von
3,4 g (0,05 Mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 Mol) Kalium-tert.--butoxyd in 80 ml trockenem Butan-l-ol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunde gerührt und am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das 5 Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml 2molarer Salzsäure gelöst und die saure Lösung zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, die io basische Lösung viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration der Chloroformlösung unter vermindertem Druck ergab ein braunes Öl, das unter Verwen-dungf einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Äthyl-15 acetat/Methanol (9 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen wurde vereinigt, konzentriert, destilliert und lieferten l-(3--Brombenzyl)imidazol, Sdp. 124 bis 126°C/0,06 mm Hg.
Beispiel 28
20 Herstellung von l-[3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl]imidazol
16,65 g (0,075 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-2,4-dichlorbenzol wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5,1 g (0,075 Mol) Imidazol und 8,4 g (0,075 Mol) Kalium-tert.-25 -butoxyd in trockenem Butan-l-ol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml 2mola-30 rer Salzsäure gelöst und die Lösung einmal mit 50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde darauf mit lOmolarer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die basische Lösung dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesium-35 sulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde unter Verwendung einer Silieagelsäule und durch Eluieren mit Äthylacetat/Methanol (9 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und das erhaltene Öl destilliert. Man erhielt l-[3-(2,4-40 -Dichlorphenyl)propyl]imidazol, Sdp. 140°/0,04 mm Hg.
Beispiel 29
Nach dem im Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren wur-45 den folgende Verbindungen hergestellt:
(a) l-(2-Naphthylmethyl)imidazol
(b) l-(l-Methylpiperidin-3-ylmethyl)imidazoi
(c) l-(6-Uracilylmethyl)imidazol
(d) 1 - [ 3-( 1 -Pip eridinyl)propyl] imidazol so (e) l-[2-(l-Pyrrolidinyl)äthyl]imidazol
(f) l-[2-(2-Piperidinyl)äthyl]imidazol
(g) l-[3-(3-Pyridyl)propyl]imidazol
(h) l-(2-Furanylmethyl)imidazol.
55 Beispiel 30
Nach dem im Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(a) l-(Benzylthiomethyl)imidazol und
(b) 1 -(2-Phenylthio-äthyl)imidazol.
60
Beispiel 31
Nach dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei in jedem Fall das Brom durch das angegebene Reagens ersetzt wurde: 65 (a) l-(cis-3,4-Dihydroxycyclohexylmethyl)imidazol unter Verwendung von Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd,
(b) l-(trans-3,4-Dihydroxycyclohexylmethyl)imidazol unter Verwendung von Peressigsäure.
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Biologische Bestimmungen und deren Ergebnisse
TABELLE A
Beispiel I
Pferdethrombozyten wurden aus Pferdevollblut durch Differentialzentrifugation hergestellt. Annähernd 106 Thrombozyten wurden in 1 ml 100 mM Trispuffer mit pH 7,4 homogenisiert. Dann wurden die zu untersuchenden aktiven Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt; darauf wurden die Reaktionseinheiten während 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Jedem Röhrchen wurden 20 nM Arachidonsäure mit einem Gehalt an radioaktiv markierter Arachidonsäure mit einer Zerfallsquote von 106 DPM (Zerfall pro Minute) zugesetzt;
danach wurden die Röhrchen während 3 Minuten bei 37°C in einem geschüttelten Wasserbad inkubiert. Nach der Inkubation wurden die radioaktiven Produkte aus der angesäuerten, wässrigen Phase mit Äthylacetat extrahiert, worauf die Konzentration durch Dünnschichtchromatographie auf Sili-kagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 90 : 8 : 1: 0,8 als Entwicklungsmittel bestimmt wurde. Die Menge des gebildeten Thromboxans wurde durch Ausschaben der radioaktiven Zone, welche dem Thromboxan B2 entspricht, gemessen und die Radioaktivität in einem Flüssigkeitsscintillationszähler geschätzt.
Die Konzentration der aktiven Komponente, welche notwendig ist, um die Enzymaktivität um 50% zu reduzieren (EDS0) wurde ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle A dargestellt.
Die Selektivität der aktiven Verbindungen wurde in ähnlicher Weise wie oben beschrieben bestimmt und die Menge an erzeugtem PGE, PGF und PGD ermittelt. Je grösser die Selektivität ist, umso mehr anggregationshemmende Prostaglandine werden erzeugt.
Die Ergebnise der Bestimmung der ED50-Werte und der Selektivität sind in Tabelle A dargestellt, worin 0 keine Selektivität; + geringe Selektivität; + + mittlere Selektivität; + + + hohe Selektivität und + + + + eine ausserordentlich hohe Selektivität anzeigen; ND bedeutet, dass keine Bestimmung durchgeführt wurde.
Verbindung EDä0 Selektivi-
(untersuchte Verbindung) [ig/ml tät
(Imidazol) > 500 0 bis +
(1-Methylimidazol) > 200 + +
l-[2-(l-Naphthyl)äthyl]-
imidazol —5 + +
1-(1-Naphthylmethyl)imid-
azol 2-5 ++(+)
l-(2-Tetrahydrofuranyl-
methyl)imidazol > 100 + + +
l-(l,4-Benzodioxan-2-yl-
methyl)imidazol 5-7 +
l-(2-Hydroxy-2-phenyl-
äthyl)imidazol 25 ND
l-(2-Äthylthioäthyl)imidazol 30 ND
l-(2,3-Dimethylphenyl)imid-
azol 3 + +
l-(2-Chlorbenzyl)imidazol 0,5 + +
l-(2,4-Dichlorbenzyl)imid-
azol 2-8 ++(+)
l-(2-Brombenzyl)imidazol 2,4, 0,5 + + +(+)
l-(4-Brombenzyl)imidazol 4,6, 15 (+)
l-(3-Brombenzyl)imidazol 14,5, 17 + + +
l-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-
propyl] imidazol 0,5 + +
l-(3,4-Dibromcyclohexyl-
methyl)imidazol ~ 10 + + +
l-(Phenylthiomethyl)imid-
azol 20 + +
l-(3-Pyridylmethyl)imidazol 25 + + +
45 l-(5-Chlor-2-thienyl)imid-
azol —10 + +
l-(2-Chlor-4,5-methylen-
dioxybenzyl)imidazol —7 ++(+)
so l-(Chinolin-2-ylmethyl)-
imidazol 10 +(+)
30
40
55 Formulierungsbeispiele
Beispiel A - Tablettenformulierung
Imidazol der Formel I als Feststoff oder als Salz
150
mg
6o Stärke
25
mg
Polyvinylpyrrolidon
2
mg
Magnesiumstearat
3
mg
Das Imidazol oder sein Salz wurden zu feinem Pulver 65 vermählen und mit der Stärke vermischt, worauf die Mischung mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidort granuliert wurde. Die Körnchen wurden auf eine Korngrösse von 1000 jx gesiebt, getrocknet, abermals gesiebt und mit
15
643736
Magnesiumstearat versetzt. Diese Mischung wurde dann zu Tabletten zerpresst.
In entsprechender Weise wurden Tabletten von 1-(1--aphthylmethyl)imidazol, welches als Salz vorlag, hergestellt.
Beispiel B - Tablettenformulierung Tabletten, welche die Imidazole oder deren Salze in einer Menge von 150 mg enthielten, wurden in der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise aus den nachfolgend aufgeführten Ingredienzien hergestellt: Die Imidazolverbindung als solche oder in Form eines Salzes 150 mg
Laktose 100 mg
Stärke 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Bei der Herstellung von dieser Formulierung wurde die Laktose mit der Stärke vermischt.
Beispiel C - Tablettenzubereitung Tabletten, welche die Imidazole oder .deren Salze in einer Menge von 100 mg enthielten wurden in der im Beispiel A beschriebenen Weise aus den nachfolgend aufgeführten Ingredienzien hergestellt.
Die Imidazolverbindung als solche oder als Salz 100 mg
Natriumstärkeglykolat 10 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel D - Tablettenformulierung Tabletten, welche die Imidazole oder deren Salze in einer Menge von 150 mg enthielten, wurden nach der in Beispiel A beschriebenen Weise aus den nachfolgend aufgeführten Ingredienzien hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Stärke, die vorgelierte Stärke und die Imidazolverbindung alle zusammen vor der Granulierung vermischt wurden. Die Imidazolverbindung als solche oder als Salz 150 mg
Stärke 25 mg vorgelierte Stärke 5 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel E - injizierbare Formulierung Imidazolverbindung der Formel I
oder deren Salz 15,0 g Milchsäure B.P. ausreichend zur s Einstellung von pH 3,0 Für Injektionszwecke geeignetes
Wasser B.P. ad 100,0 ml
Die Verbindung wird in % der verfügbaren Wassermenge io suspendiert, worauf genügend Milchsäure zugegeben wird, um die Verbindung zu lösen und den pH-Wert auf 3,0 zu reduzieren. Danach wird mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird durch Passieren durch ein Membranfilter mit 15 einer Porengrösse von 0,22 (im sterilisiert. Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen abgefüllt und zwar 1 ml je Ampulle. Danach werden die Ampullen durch Abschmelzen des Glases verschlossen. Jede der Ampullen enthält 150 mg der in Frage stehenden Imidazol-20 Verbindung, z.B. l-(l-Naphthylmethyl)imidazol.
Beispiel F - injizierbare Formulierung Imidazolverbindung der Formel I oder deren Salz 25 Zitronensäure B.P. ausreichend zur Einstellung von Chlorkresol
Für Injektionszwecke geeignetes Wasser
15,0 g pH
3,0 0,1 g ad 100,0 ml
30 Die Verbindung wird in der Hälfte des Endvolumens Wasser suspendiert, worauf soviel Zitronensäure in Form einer 10%igen Lösung in für Injektionszwecke geeignetem Wasser zugegeben wird, um die Verbindung zu lösen und den pH-Wert auf 3,0 zu reduzieren. Danach wird das Volumen 35 mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt.
Die Lösung wird durch Passieren durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 {im sterilisiert.
Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Phiolen verteilt, und zwar je 25 ml je Phiole. Die 40 Phiolen wurden mit sterilen Gummistopfen verschlossen und mit einer Aluminiumkappe abgedichtet.
Jeweils 1 ml der Lösung enthielt 150 mg der Verbindung, z.B. l-(l-Naphthylmethyl)imidazol.
45 Beispiel G - injizierbare Formulierung
In der in den vorhergehenden beiden Formulierungsbeispielen beschriebenen Weise wurden injizierbare Formulierungen von l-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)imidazolsalze hergestellt.

Claims (3)

  1. 643736
  2. 2-Pyridyl-, 1-Methylbenzimidazol 2-yl-, 2- oder
    3-Indolyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Morpholinyl-,
    25 4-Methyl-2-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl-,
    6-Methyl-2-pyridyl- oder l-Methylindol-2-yl--gruppe ist;
    (d) eine Aryl-C^-Aikylcarbonylgruppe;
    (e) eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 30 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, welche durch eine von einer Kohlenwasserstoffgruppe verschiedene Gruppe substituiert ist,
    bedeuten; oder
    (ii) A eine -S02-Gruppe; und ss R eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe;
    (iii) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atomen; und R eine Halogenphenylgruppe, mit der Massgabe, dass
    (a) wenn A eine Methylengruppe ist, R keine Mono-40 oder Di-chlorphenylgruppe oder 4-Fluorphenyl-
    gruppe und
    (b) wenn A eine Äthylengruppe ist, R keine 2- oder
    4-Chlorphenyl- oder 2,4- oder 3,4-Dichlorphe-nylgruppe und
    45 (c) wenn A eine verzweigte Propylengruppe ist, R
    keine 2,4-Dichlorphenylgruppe darstellt, bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.
    12. Verbindung nach einem der Patentansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass A Methylen bedeutet. 50 13. l-(l-Naphthylmethyl)imidazol oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 11.
    14. l-(2-Brombenzyl)imidazol oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindungen der Formel I nach Patentan-
    55 sprach 11.
    15. l-(3-Brombenzyl)imidazol oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 11.
    16. l-[3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl]imidazol oder ein 60 Säureadditionssalz davon als Verbindungen der Formel I
    nach Patentanspruch 11.
    17. Verfahren zur Herstellung eines 1-substituierten Imidazols der Formel I nach Patentanspruch 11, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass
    «5 man Imidazol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel Z-A-R, worin A und R die im Patentanspruch 11 angegebene Bedeutung haben, und Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt.
    2. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel IA, worin A Methylen bedeutet, enthält.
    3. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie l-(l-Naphthylmethyl)imidazol oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
    4. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie l-(2-Brombenzyl)imidazol oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
    5. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie l-(3-Brombenzyl)imidazoI oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
    6. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekeimzeichnet, dass sie 1 - [3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl] imidazol oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
    7. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur oralen Applikation geeignet ist.
    8. Zubereitimg nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.
    9. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer parenteral zu verabreichenden injizierbaren Lösung oder Suspension vorliegt.
    10. Zubereitung nach Patentanspruch 8, dadurch ge-
    (i) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine ge-15 radkettige oder verzweigte Alkenylengruppe mit 2,
    3 oder 4 Kohlenstoffatomen; und R eine der folgenden Gruppen:
    (a) eine Naphthylgruppe
    (b) eine Tetrahydronaphthylgruppe;
    20 (c) eine Heterocyclylgruppe, mit der Massgabe,
    dass der Rest A 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist, wenn die Heterocyclylgruppe eine
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Imidazol der Formel IA
    r-a-
    r \
    kennzeichnet, dass sie das Imidazol in einer Menge von 50 bis 600 mg enthält.
    11. Verbindung der Formel I
    (IA),
    r-a-
    r \
    -N
    (I),
    worin worin
    (i) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; und R ein Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Heterocyclyl-, Arylthio-, Aralkylthio-, Aryloxy-, Aryl-Cj-g-alkoxy-. Aryl-C^-alkylcarbonyl-, Cj-g-Alkoxy- oder C^g-Alkylthiogruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cyclo-alkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei letztere durch eine von einer Kohlenwasserstoffgruppe verschiedene Gruppe substituiert sind;
    (ii) A eine -S02-Gruppe; und
    R eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe;
    (iii) A eine chemische Bindung; und
    R eine Heterocyclyl- oder 2,3-Dimethylphenylgruppe; oder
    (iv) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; und R eine halogensubstituierte Phenylgruppe, mit der Massgabe, dass
    (a) wenn A eine Methylengruppe ist, R keine Mono- oder Di-chlorphenylgruppe oder 4-Fluor-phenylgruppe und
    (b) wenn A eine Äthylengruppe ist, R keine 2-oder 4-Chlorphenyl- oder 2,4- oder 3,4-DichIor-phenylgruppe darstellt,
    bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eines derartigen Imidazols sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff für das Imidazol oder sein Salz.
  3. 3
    643736
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