HU182629B - Process for preparing pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182629B
HU182629B HU79WE594A HUWE000594A HU182629B HU 182629 B HU182629 B HU 182629B HU 79WE594 A HU79WE594 A HU 79WE594A HU WE000594 A HUWE000594 A HU WE000594A HU 182629 B HU182629 B HU 182629B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cut
group
formula
imidazole
compound
Prior art date
Application number
HU79WE594A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter B Thorogood
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU182629B publication Critical patent/HU182629B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (Ii általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (1B) általános képletű új imidazol-származékok, valamint gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik előállítására.
Ismeretes, hogy a tromboxán A2 (továbbiakban rövidítve: TXA2) — amely a vérlemezkék aggregá'ódásának hatásos stiniulátora - a vérlemezkékben képződik a PGG2 és PGH2 prosztaglandin-endoperoxidokból. A PGG2 és PGH2 vegyületekből képződik a véredények falaiban a prosztaciklin (továbbiakban rövidítve: PGI2) — amely a vérlemezkék aggregálóΐ dásával szemben fejt ki hatást — is. A szakirodalomban közölt feltevések szerint tehát a TXA2 és a PGI2 képződésének egyensúlya szabályozó tényező trom» busók képződése tekintetében. Következésképpen kívánatos lenne tromboembolitikus megbetegedések kezelés: vagy megelőzése (profilaxisa) céljából a TXA2szintetáz szelektív gátlása és ezáltal a PGI2 képződésének elősegítése.
Ismeretes továbbá, hogy az imidazol és az 1-metilim dazol bizonyos mértékig képesek gátolni a PQG2 és PGH2 endoperoxidok TXA2 vegyületté való enzimatikus átalakulását a vérlemezkékben lévő mikroszómák hatására [Moneada és munkatársai: Prostaglandins, 13,14. 611—618 (1977)]. Bizonyos l-(n-alkil)-imdizolok, különösen az l-(n-dodecil)-imidazol és magasabb homológjai a szakirodalom tanúsága szerint csökkentik a vérszérum koleszterin-szintjét [1 364 312 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; Biochem. Pharmacol., 24. 1902 -1903 (1975)].
Azt tapasztaltuk, hogy a TX A2-szintetázt az (I) általános képletű 1-helyettesített imidazol-származékok, valamint savaddíciós sóik gátolják. Az (IB) általános képletű vegyületeket a továbbiakban „hatásos vegyiiletek”-ként fogjuk nevezni.
Az (I) általános képletben egyébként P helyettesített alkil-, helyettesített cikloalkil-, helyettesített cikloalkenil-, helyettesített aril-, alkil-szulfonil-, vagy heterociklusos csoportot jelent, a helyettesítők szénhidrogén helyettesítők nem lehetnek.
A továbbiakban az „alkilcsoport” alatt — ha csak másképpen nem jelezzük — 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, vagyis tehát, primer, szekunder és tercier alkilcsoportokat értünk.
» Példaképpen az η-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutil-csoportot említjük.
A „cikloalkilcsoport” alatt 4 9 szénatomot tartalmázó, telített gyűrűs alifás szénhidrogéncsoportokat, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk.
A „cikloalkenilcsoport” kifejezés alatt 4—9 szénatomot tartalmazó, telítetlen gyűrűs alifás szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy vagy több szén-szén kettőskötést tartalmaz. Jellegzetes eikloalkenilcsoportként megemlíthetjük például a ciklopentenil-, ciklohexenil és az 1,4-ciklohexadienilcsoportot.
Az „arilcsoport” alatt aromás szénhidrogéncsoportokat, például a fenil- vagy a naftilcsoportot értjük.
Az „alkil-szulfonilcsoport” egy —SU.2-a]kilcsoport, ahol az alkilcsoport 1— 4 szénatomszámú.
A „heterociklusos csoport” kifejezés alatt olyan 54 vagy 6-tagú aromás karbociklusos gyűrűt értünk, amelynek egy vagy több szénatomját heteroatomok, előnyösen egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatom helyettesíti. A heterociklusos csoportokra jelleg5 zetes példaként a tetrahidrofuranil-, furanil-, piridil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil- és az oxatiazolilcsoportot említhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek P helyettesítője tehát adott esetben — ha kívánatos — egy vagy több 10 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos vagy alkiltiovagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve.
A „halogénatom” kifejezés alatt jód-, bróm-, klórés fluoratomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (IB) 15 általános képletű vegyületek új vegyületek. Az (IB) általános képletben (i) A 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent, és
R jelentése (a) egy (V) általános képletű naftilcsoport, amelynek képletében a két „n” együttes értéke 0, 1, 2 vagy 3 és B jelentése halogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és ha a két „n” értéke 1-nél több, akkor jelentése eltérő vagy azonos lehet, (b) tetrahidronaftilcsoport, (c) telített vagy telítetlen 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely legalább egy N, O vagy S atomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ha a he30 terociklusos csoport 2-piridil-, 1-metil-benzimidazol2-il-, 2- vagy 3-indolil-, 1-piperidinil- vagy 1-morfolinilcsoport, akkor A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoportot jelent.
(d) 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoport, vagy (e) 1 vagy több halogénatommal helyettesített, 4—9 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, vagy (ii) A —SO2-esoportot jelent, és R jelentése fenilcsoport, vagy (iii) A 1—3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén csoportot jelent, és
R jelentése halogén-fenilcsoport. Természetesen újak az (IB) általános képletű vegyületek savaddíciós sói.
Az (IB) általános képletű vegyületekben A jelentése előnyösen metiléncsoport, illetve az R csoportok előnyösen — ahol lehetséges — helyettesítve vannak egy vagy több alkilcsoporttal vagy halogénatommal, különösen előnyösen hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoporttal vagy klór- vágj· brómatómmal.
Az (IB) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következő vegyületek:
l-(l-naftil-metil)-imidazol és sói, l-(2-bróm-benzil)-imidazol és sói, l-(3-bróm-benzil)-imidazol és sói, továbbá l-[3-(2,4-diklór-feniI)-propil]-imidazol és sói.
Az l-(szubsztituált fenil)-imidazol-származékok
Johnson, A. L. és munkatársai módszerével [J. Med. Chem., 12(6). 1024—1028 (1968)] állíthatók elő.
A szkatolil- és 2-hidroxinaftahn-származékok De€0 codts, G. és Wakselman, M. módszerével [Compt.
-2182629
Rend., C 266 (15). 1168—1170 (1968)], a 2-piridiletilszármazékok Profft, E. és Georgi, W. [Ann., 643. 136—144 (1961)], a 2-piridilmetil-származékok Sundberg, R. J. és munkatársai módszerével ]J. Heterocycl. Chem., 14(7)., 1279—1281 (1977)], a benzimidazolszármazékok Kologyazsnaja, & N. és munkatársai módszerével [Him. Geteroeikl. Szojegyin., 2. 238—244 (1970)], a piperidinil-származékok pedig Stocker, F. B. és munkatársai módszerével [.J. Org. Chem., 35(4). 883—887 (1970)] állíthatók elő. Az 1-morfolinilmetil-származék is előállítható a legutóbb említett módszerrel. Az 1-morfoliniletil-származék az 1 486 817 szánni francia szabadalmi leírásból ismert.
Az imidazolhoz és az 1-metil-imidazolhoz képest az (IB) általános képletű vegyületek jóval hatásosabbak a TXA2-szintetáz gátlásában. Számos találmány szerinti vegyület hatása ugyanakkor szelektívebb olyan értelemben, hogy nem gátolják más, aggregálódás elleni hatású prosztaglandint termelő enzim tevékenységét. Az (IB) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén ugyanakkor nem jelentkeznek azok a mellékhatások, amelyek imidazol in vivő beadása esetén fellépnek, Az (IB) általános képletű vegyületek képesek továbbá in vivő a vérlemezkék aggregálódását gátolni, illetve vérlemezkékből álló halmok vagy csomók dezaggregálódását előidézni.
Az (IB) általános képletű vegyületek, valamint savaddiciós sóik az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert bármely módszerrel előállíthatok. Általánosságban ezek a módszerek a következő csoportokba sorolhatók: (a) az imidazolgyűrű összekapcsolása a molekula további részével, (b) egy prekurzor molekula átalakítása az imidazolgyűrű vagy az aromás gyűrű egy funkciós csoportjának eltávolítása útján, vagy (c) egy megfelelő pirazol, imidazolin vagy más telítetlen analóg vegyület mint kiindulási anyag használatával a kívánt vegyület előállítása.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert legegyszerűbb módszer abban áll, hogy a (II) képletű imidazolt vagy valamelyik sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R és A jelentése az (IA) vagy (IB) képletnél megadott, míg Z kilépő csoportot jelent — reagáltatunk. Ezt a típusú reagáltatást a szakirodalomban széles körben ismertették már. A kilépő csoport igen sokféle csoport, de előnyösen egy halogénatom (különösen előnyösen klór- vagy brómatom), aril-szulfoniloxi-, alkil-szulfoniloxi- vagy aralkil-szulfoniloxi-, különösen előnyösen p-toluol-szulfoniloxicsoport lehet. A reagáltatást előnyösen valamilyen savmegkötőanyag, például egy alkálifém-alkoholát, így nátriummetilát vagy kálium-tcrc-biitilát, valamint egy alkanol jelenlétében hajtjuk végre. Ha Z jelentése halogénatom, akkor a reagáltatást egy réz-katalizátor jelenlétében (például olyan réz-katalizátor jelenlétében, amelyet az Ullmann-reakcióhoz hasznosítanak) hajthatjuk végre. A Z kilépő csoport maga in situ kialakítható a megfelelő alkoholból (Z jelentése ekkor bidroxilcsoport) egy halogénhidrogénnel (például só4 savval) vagy Lewis-savval (például alumínium-kloriddal; végzett reagáltatás útján [lásd a 131577/77 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentést („kokai:,-t)], majd ezután az így kapott (III) általános képletű vegyület elkülönítés nélkül imidazollal reagáltatható. Alternatív módon egy alkanol (Z jelentése ekkor hidroxilcsoport) vagy ennek valamilyen származéka (például Z jelentése R-A-0- csoport) közvetlenül reagáltatható imidazollal egy dehidratálószer, például foszforsav vagy egy foszfát (lásd az 51 105 060 számú japán közzétételi iratot) vagy kénsav vagy egy szulfát (lásd az 51 005 061 számú japán közzétételi iratot) jelenlétében végzett hevítés útján.
Az (IB) általános képletű vegyületekké, illetve savaddíciós sóikká alakítható prekurzor vegyületek közé tartoznak a (IV) általános képletű helyettesített imidazol-származékokés savaddíciós sóik, A (IV) általános képletben A és R jelentése az (IB) általános képletnél megadott, továbbá Q1, Q2 és Q3 jelentése azonos vagy eltérő lehet, illetve legalább az egyikük például redukció vagy oxidáció útján eltávolítható csoportot, míg a többi hidrogénatomot vagy ugyanúgy vagy másképpen eltávolítható csoportot (például dekarboxilezés útján eltávolítható karboxilcsoportot) jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R arilcsoportot vagy aromás heterociklusos csoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz, akkor a Q1, Q2 és Q3 eltávolítható csoportok ott lehetnek, illetve ott is lehetnek a kiindulási anyag R helyettesítőjének arilgyűrííjén vagy heterociklusos gyűrűjén vagy ilyen gyűrűjén, és onnan el is ’ávolíthatók. Q1, Q2 és Q3 jelenthet például merkapto- vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltioesoportot vagy halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot. A reakciókörülményeket természetesen Q1, Q2 és Q3 jelentésétől függően választjuk meg. Kéntelenítést végezhetünk oxidatív vagy reduktív módszereket alkalmazva, például salétromsavval vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Reduktív dehalogénezést például cink és ecetsav keverékével. Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy más, a szakirodalomból e célra ismert módszerrel hajthatunk végre.
A (III) általános képletű vegyületek ismert módon előnyösen a megfelelő alkoholok (vagyis Z helyén hidroxilcsoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek) halogénezése útján állíthatók elő. Ha egy ilyen vegyületben R jelentése helyettesített cikloalkenilcsoport, akkor az alkohol egyszerűen előállítható a Pi'ins-reakcióban egv megfelelő helyettesített cikloalkén és paraformaldehid reagáltatása útján [Bull. Chem. Soc. Japan 46/48. 2512—2515 (1973)]. Hasonló módon ha R arilcsoportot és A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó telítetlen csoportot jelent, akkor az alkohol paraformaldehidből és egy megfelelő, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó telítetlen Α-vegyületből előállítható. A (IV) általános képletű helyettesített imidazolszármazékok ismert módon, például a Hoffmann, K. szerkesztésében megjelent „Imidazole and its derivatives” c. könyv (az Inter-science Publishers, Inc.
-3182629 ι
New York-i kiadó gondozásában 1973-ban jelent, meg) 1. fejezetében ismertetett módon állíthatók elő.
Az (IB) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a szakirodalomból e célra ismert módszerek bármelyikével előállíthatok, például úgy, hogy egy parens imidazolvegyületet egy alkalmas savval kezelünk. E célra például oxálsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat, fumársavat, maleinsavat, foszforsavat, glikolsavat, tejsavat, szalicilsavat, borostyánkősavat, p-toluol-szulfonsavat, borkősavat, eeeti savat, citromsavat, metán-szulfonsavat, hangyasavat, benzoesavat, malonsavat, naftalin-2-szulfonsavat vagy benzol-szulfonsavat használhatunk.
9 Az (IB) általános képletű imidazol-származékok egy foszfodieszteráz-inhibitorral együtt is hasznosíthatók gyógyászati célokra, minthogy az utóbbi anyag az (1 B) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását szinergetikusan fokozza azáltal, hogy a vérlemezkék aggregálódása ellen hat eltérő biológiai hatásmechanizmus alapján.
A hatásos vegyületek (definícióját lásd korábban) aggregáció elleni hatását potencírozó és így a. találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben hasznosítható foszfodieszteráz inhibitorokként — önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában — például az alábbi vegyületek hasznosíthatók:
(a) xantin-származékok, például a Theophylline (3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion), Caffeine (3,7-dihidro-l,3,7-trimetil-lH-purin-2,6-dion) és Aminophylline (Theophylline és 1,2-etándiamin 2:1 arányú adduktja);
(b) izokinolin-származékok, például l’apaverine, azaz l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxi-izokinolin;
(<·) pirimido [5,4-djpirimidin-származékok, például Dipyridamole, azaz 2,2’,2”,2”’-(4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil-dinitriol)-tetraetanol és sói;
d) tieno[3,2-djpirinndin-származékok, például N-[4(4-morfolinil)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-l,2-etándiamin;
( e) pirazolo(3’,4’ :2,3)pirido[4,5-b]l,5(benzodiazepin-6-(3H)on-származékok, például 3-etil-7,12-dihidro7,12-dimetil-pirazolo(4’,3’ :5,6)pirido [4,3-b](l,5)benzodiazepin-6-(3H)on;
(f) 1H- vagy 2H-pirazolo [3,4-b jpiridin-származékok, például 4-butilanűno-l-etil-5-etoxikarbonil-lHpirazol[3,4-b]piridin vagy 2-nietil-6-fenil-4-(l-piperidinil)- 2H-pirazolo [3,4-1) jpiridin;
(g) 5H -furo(3,4-4)pirazolo [3,4-b |piridin-5-on-származékok, például 4-butilamino- l-etil-l,7-dihidro-7hidroxi-5H-furo[3,4-e]pirazo1o[3,4-b]piridin-5-on; és (h) l-(2H)-naftalinon-származékok, például 2-(dimetilamino-mct il)-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalinon vágj- sói, például 1:1 arányú hidrokloridsója.
A hatásos vegyületek különösen jól hasznosíthatók emlősök, beleértve az embert — tromboembolitikus rendellenességeinek kezelésére és/vagy megi lőzcsére.
A „tromboembolitikus rendellenességek” fogalom alatt olyan rendellenességeket értünk, amelyek etiológiája vérlemezkék aggregálódásával kapcsolatos.
A hatásos vegyületeket tehát ott hasznosíthatjuk, ahol kívánatos a vérlemezkék aggregálódásának meggátlása és/vagy a vérlemezkék adhezív jellegének csökkentése, illetve következésképpen a trombusok kezelése vagy képződésének meggátlása. így például felhasználhatók a hatásos vegyületek miokardiális infarktusok, agyi érrendszeri trombózisok és ischaemiás perifériás érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére, operáció után jelentkező trombózis kezelésére és megelőzésére, valamint sebészeti beavatkozást követően érrendszeri transzplantátumok beilleszkedésének elősegítésére.
A hatásos vegyületek felhasználhatók továbbá adalékanyagként vérhez, vértartalmú termékekéhez, vér helyettesítésére szolgáló folyadékokhoz és olyan más folyadékokhoz, amelyeket mesterséges testen kívüli keringtetéshez és elkülönített testrészek (például végtagok) és szervek perfúziójához használnak, függetlenül attól, hogy ezek az eredeti testhez kapcsolódnak, attól el vannak választva, konzerválva vannak és elő vannak készítve transzplantáláshoz, vagy már hozzá vannak kapcsolva egy új testhez. Felhasználhatók továbbá a hatásos vegyületek laboratóriumi állatoknál, például macskáknál, kutyáknál, nyulaknál, majmoknál és patkányoknál szerv- és végtagátültetésekhez új módszerek kidolgozása céljából.
A hatásos vegyületek továbbá némi tágító hatást fejtenek ki a véredényekre és így felhasználhatók vérnyomáscsökkentésre magas vérnyomásban szenvedő emlősök — beleértve az embert is — esetén.
A hatásos vegyületnek terápiás vagy megelőző hatás eléréséhez szükséges mennyisége függ a beadás módjától és a kezelés alatt álló állapot jellegétől. Általában a hatásos anyag célszerű dózisa emlősök — beleértve az embert is — esetén 0,1 — 300 mg, előnyösen 0,5—10 mg, például 2 mg testsúlykilogrammonként. Egy felnőtt ember számára a célszerű egyszeri orális dózis 50—600 mg, előnyösen 100—300 mg, például 150 mg, napi három alkalommal beadva.
Bár elképzelhető a hatásos vegyületek önmagukban való alkalmazása gyógyászati célra, előnyös gyógyászati készítmények formájában való alkalmazásuk. Ezek a találmány szerinti gyógyászati készítmények — mind az állat-, mind az embergyógyászatban alkalmazottak — az előzőekben definiált hatóanyagon túlmenően egy vagy több gyógyászati célokra alkalmas hordozóanyagot és/vagy segédanyagot, továbbá adott esetben más gyógyhatású komponenst tartalmaznak. A hordozó- és/vagy segédanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy a készítmény többi komponenseivel összeférhet őknek kell lenniük és a készítményt szedőkre sem fejthetnek ki káros hatást. Az egységdózis formájában elkészített gyógyászati készítmények 60 mg és 1,5 g közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot.
A gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan (beleértve a szubkntán, intraniuszkuláris és az intravénás beadást). Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, valamint az injektálható oldatok és szuszpenziók.
Ezek a gyógyászati készítmények könnyen elkészíthetők egységdózisok formájában a gyógyszerészeiben használt, jól ismert módszerek valamelyikével. Mindegyik ilyen módszer lényege az, hogy a hatásos vegyületet (szabad bázisként vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója formájában) a szükséges hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük. Általában tehát a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatásos vegyületet egyenletesen és bensőségesen összekeverjük folyékony hordozóanyaggal vagy finoman aprított szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel, és ezután kívánt esetben a készítményt formázzuk egy meghatározott alakra.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
a) lépés
2- {2-Bróm-etiI)-naftalin előállítása —10 °C-on keverés közben 4,3 g (0,025 mól) 2-naftalin-etanol 20 ml, 0,13 ml (0,0016 mól) vízmentes piridint tartalmazó kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,52 g (0,013 mól) foszfor-tribromid 6,25 rul kloroformmal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet —10 °C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A következő napon a reakcióelegyet 62,5 ml vízbe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist ezután 6,25 ml kloroformmal
3- szor extraháljuk, ezután pedig a szerves fázist és a kloroformos extraktumokat egyesítjük. Az így kapott elegyet 62,5 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 62,5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
b) lépés
1-[2-(2-Naftil)-etil ]-imidazol előállítása
1,02 g (0,015 mól) imidazol, 3,53 g (0,015 mól) 2-(2bróm-etil)-naftalin és 1,68 g (0,015 mól) kálium-tercbutilát 100 ml vízmentes l-biitanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 29 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, halványbarna olajat kapva. Az olajat ezután 45 ml 2 mólos sósavoldatban szuszpen10 dáljuk, majd az így kapott savas oldatot 45 ml dietiléterrel mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, barna színű csapadékot kapva. Etil-acetát és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után 98—99 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa
a) lépés l-i^-Bróm-etilj-naftalin előállítása ml 46 vegyes°u-os hidrogén-bromid-oldat és 10,0 g (0,058 mól) l-(2-hidroxi-etil)-naftalin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 150 ml vízzel hígítjuk, A kivált csapadékos elegyet 150—150 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az extraktumot egyesítése után magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
b) lépés l-[2-(l-Naftil)-etil]-imidazol előállítása
3,9 g (0,057 mól) imidazol, 13,4 g (0,057 mól) l-(2bróm-etil)-naftalin és 6,4 g (0,057 mól) kálium-tercbutilát 100 ml vízmentes 1-butanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 26 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Az utóbbit 150 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk olajat kapva. Az utóbbi desztillálásakor 150 °C-on és 0,01 mmHg nyomáson viszkózus sárga olaj alakjában a cím szerinti vegyület különíthető el.
-5182629
3. példa l-(l-Naftil-metil)-imidazol előállítása
Keverés közben 1,72 g (0,0253 mól) imidazol és 2,13 g (0,0253 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 40 ml vízmentes etanollal készült és forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadunk 5,6 g (0,0253 mól) 1brómmetil-naftalint, majd az adagolást követően a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 70 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 70—70 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és hepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, amikor 150— 156 °C hőmérsékleten és 0,1 mmHg nyomáson 1-(1naftil-metil)-ímidazol különíthető el.
4. példa
1- (2-Metil-l-naftil-metil)-imidazol előállítása
3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) káliumterc-butilát vízmentes 1-butanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 9,55 g (0,05 mól) 1-klór-metil2- metil-naftalint, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajat 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk, majd az így kapott oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a vizes oldatot 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd az ekkor kivált olajat 100—100 ml kloroformmal háromszor végzett extrahálás után elkülönítjük. Az extraktumokat egyesítjük, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és hepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajból 5 g-ot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, csapadékot kapva. Ezt azután etil-acetát és petroléter (forráspontja 40—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk, 98—98,5 °C olvadáspontú csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva.
5. példa
I-(5,5-Dimetil-l,3-dioxán-2-il-metiI)-imidazol előállítása
Keverés közben 6,8 g (0,1 mól) imidazol, 11,2 g (0,1 mól) kálium-tere-butilát és 16,5 g (0,1 mól) 2-klórmetil-5,5-dimetil-l,3-dioxán 150 ml vízmentes 1-buta12 nollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtése után szűrjük.
A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Ezt azután 100 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk, majd a kapott savas oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezt követően pedig 100—100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk olajat kapva. Ezt azután szilikagél oszlopon kormatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 98—104 °C-on és 0,15 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyület különíthető el.
6. példa l,l’-Tetrametilén-diimidazol előállítása °C-on keverés közben 13,6 g (0,2 mól) imidazol és nátrium-butilát (4,6 g, azaz 0,2 grammatomsúlynyi mennyiségű fémnátriumból és 100 ml 1-butanolból állítottuk elő) keverékéhez cseppenként hozzáadunk 43,2 g (0,2 mól) 1,4-dibróm-butánt olyan sebességgel, hogy a reagáltatáshoz használt reakcióedényben a belső hőmérséklet ne haladja meg a 75 °C értéket. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet lezárt reakcióedényben 70 °C hőmrésékleten 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Az utóbbit desztillálásnak vetjük alá, amikor 183—185 °C hőmérsékleten és 0,1 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyületet különíthetjük el olyan színtelen olajként, amely állás közben megszilárdul. A kapott csapadékot végül etilacetát és petroléter (forráspontja 48—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk, a 84—86 °C olvadáspontú terméket kapva.
7. példa l-(2-Tetrahidrofuranil-metil)-imidazol előállítása
Keverés közben 1,205 g (0,01 mól) 2-klórmetiltetrahidrofurán, 0,68 g (0,01 mól) imidazol és 1,12 g (0,01 mól) kálium-tere-butilát 8 ml vízmentes 1-butanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25—25 ml kloroformmal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk, sárga olajat kapva. Az utóbbit szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 86—88 °C-on és 0,05 mmHg nyomáson a cim szerinti vegyület különíthető el,
-6182629
8. példa
1- (3-Piridil-metil)-imidazol előállítása
Keverés közben 4,8 g (0,07 mól) imidazol és 11,8 g (0,14 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml metanollal készült és forrásban tartott keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 11,5 g (0,07 mól) 3-klórmetil-piridin-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatát, majd az adagolást követően a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át forrásban tartjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 100—100 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. A savas oldatot ezt követően 10 mólos nát rium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, fekete színű olajat kapva. Ezt azután szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor a 140—142 °C forráspontú cím szerinti vegyidet különíthető el 0,25 mmHg nyomáson.
9. példa
a) lépés
2- Klórmetil-l,4-benzodioxán előállítása
Keverés közben 36,0 g (0,3 mól) tionil-klorid és 25,0 g (0,15 mól) 2-hidroximetil-l,4-benzodioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,75 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 140—146 °C-on és 22 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyület különíthető el.
b) lépés l-(l,4-Benzodioxán-2-il-nietil)-imidazol előállítása
Keverés közben 5,35 g (0,078 mól) imidazol, 14,5 g (0,078 mól) 2-klórmetil-l,4-benzodioxán és 8,82 g (0,078 mól) kálium-terc-butilát 100 nd vízmentes 1-butanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajat ezután feloldjuk 150 ml sósavoldatban, majd a kapott savas oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100— 100 nd kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. 8
Ezt azután szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot dsztillálásnak vetjük alá, amikor 148 °C-on és 0,13 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyület különíthető el.
10. példa l-(2-Kinolinil-metil)-imidazol előállítása
Keverés közben 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc-butilát és 3,4 g (0,05 mó)l imidazol vízmentes 1-butanollal készült és forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 10,7 g (0,05 mól) 2-klórnietil-kinolin-hidroklcrid 50 ml metanollal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően keverés közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az 1-butanolt csökkentett nyomáson lehajtjuk. A visszamaradó narancsszínű olajat 150 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 100—100 ml dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezt követően a savas oldatot 10 mólos nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd 100—100 nd kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot végül vizes etanolból átkristályosítjuk, 106— 103 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva.
11. példa
I -Benzolszulf onil -imidazol el őállí tása
27,2 g (0,4 mól) imidazol és 35,3 g (0,2 mól) benzolszidfonil-klorid 200 nd vízmentes tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot benzol és petroléter (forráspontja 40—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk, a 82—83 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
12. példa l-(2-Etiltio-etil)-imidazol előállítása
Keverés közben 16,9 g (0,1 mól) brómmetil-etil-szulfid, 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc-butilát és 6,8 g (0,1 mól) imidazol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával
II órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajat 150 ml sósavoldatban
-7182629 szuszpendáljuk, majd a kapott savas oldatot 100—100 ml dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a savas oldatot 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot 150—150 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 15 mmHg nyomáson a 141—143 °C forráspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa l-(3,4-Dibrómciklohexil-metil(-imidazol előállítása
Keverés közben 25 °C-on 2,5 g (0,015 mól) l-(3ciklohexenil-metil)-imidazol kloroformmal készült oldatához eseppenként hozzáadjuk 2 ml elemi bróm 25 ml kloroformmal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyhez 50 ml kloroformot adunk, amikor sűrű, vörös színű olaj válik ki. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva olaj alakjában.
Az olaj megkísérelt desztillálása lényeges mértékű bomláshoz vezet. Az olaj azonban tisztának bizonyul vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva), magmágneses rezonanciaspektroszkópiásan és nagy feloldóképességű tömegspektrográffal vizsgálva: m/e (számított) 319,9524 m/e (talált) 319,9522
Mindkét érték 79Br-re vonatkoztatott.
14. példa l-(2-Ftálimido-etil)-imidazol előállítása
Keverés közben 8,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogénkarbonát és 6,8 g (0,1 mól) imidazol 100 ml vízmentes metanollal készült elegyéhez hozzáadunk 28,0 g (0,11 mól) N-(2-bróm-etil)-ftálimidet, majd az adagolás befejezése után keverés közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 13 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 100—100 ml kloroformmal extraháljuk három alkalommal. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform cs metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk csapadékot kapva. Az utóbbi etanolból végzett átkristályosítása után a 151— 153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa l-(5-Klór-tién-2-il-metil)-imidazol előállítása
Keverés közben 4,0 g (0,058 mól) imidazol és 5,4 g (0,064 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízmentes metanollal készült keverékéhez c-seppenként hozzáadunk 11,0 g (0,066 mól) 5-klór-2-klórmetil-tiofént, majd az adagolás befejezése után keverés közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk. A savas oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 10 mólos nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapva.
NMR spektrum (CDC13): 85,15 (2H, s, CH2), 6,75 (2H, s, tienil), 6,95 (1H, s, imidazol), 7,05 (1H, s, imidazol) és 7,5 (1H, s, imidazol).
16. példa
a) lépés
5-Klórmetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 6-klórmetil1.2.3.4- tetrahidro-naftalin keverékének előállítása
A címben említettt termékkeveréket Wightman, R.H. és munkatársai [J. Org. Chem., 43, 2167 (1978)], illetve Arnold, R.T. és Barnes, R. módszerével [J. Amer. Chem. Soc., 65. 2393 (1943)] állíthatjuk elő.
b) lépés
1-(1,2,3,4-Tetrahidro-naft-5-il-metil)-imidazol és 1-(1,
2.3.4- tetrahidro-naft-6-il-metil)-imidazol 50:50 arányú keverékének előállítása
Keverés közben 4,48 g (0,04 mól) kálium-terc-butilát és 2,72 g (0,04 mól) imidazol 100 ml vízmentes 1-butanollal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben eseppenként hozzáadunk az a) lépésben ismertetett módon előállítható, 50:50 arányú termékkeverékből 7,25 g-ot (0,04 mól). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk. A kapott savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, majd 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot ezután 50—50 ml kloroformmal háromszor extrahál9
-8182629 juk, majd az egyesített extraktumot szárítása után bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk.· A kapott olaj desztillálásakor 0,01 mrnHg nyomáson a 128—132 °C forráspontú cím szerinti termékkeverék különíthető el.
NMR spektrum (CJ)C13): & 1,6-1,9 (4H, ni), 2,4— 2,9 (4H, ni), 4,95 (s, CH,), 5,0 (s, CH2), 4,95 és 5,0 (együtt 2H), 6,65—7,05·(5Η, ni, arilcsoport és imidazol) és 7,4 (1H, d, imidazol).
Az imidazolgyűrűt a molekula további részével öszszekapesoló metiléncsoportoknak megfelelő jelek (4,95 és 5,0) azonos intenzitásúak.
17. példa
Az l-(l-naftilmetil)-imidazol sóinak előállítása
a) Hidrogén-fumarát
0,4 g l-(l-naftil-metil)-iniidazol 5 ml etanollal készült oldatához 0,21 g fumársav 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. 10 perces forralást követően az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, fehér csapadékot kapva. Etanolból végzett átkristályosítás után a 159—161 °C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
b) Hidrogén-szukcinát
0,4 g l-(l-naftil-metil)-imidazol 5 ml etanollal készült oldatához 0,22 g borostyánkősav 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. 10 perces forralás után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, fehér csapadékot kapva. A csapadék etil-acetátból végzett átkristályosítása után a 121—123 °C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk. ;
cl Hidrogén-oxalát
0,43 g l-(l-raftil-metil)-iinidazol 5 ml etanollal készült oldatához 0,25 g oxálsav-dihidrát 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. 10 perces forralás után az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, fehér csapadékot kapva. A csapadék etanolból végzett átkristályosítása után a 139—141 °C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
18. példa l-(2-Klór-4,5-metiléndioxi-benzil)-iniidazol előállítása
Keverés közben 9,2 g (0,082 mól) kálium-terc-butilát és 2,7 g (0,038 mól) imidazol vízmentes 1-butanollal készült és forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 10,0 g (0,041 mól) 2-klór-4,5-metiléndioxi10 benzil-klorid-hidroklorid 30 ml metanollal készült οΓ datát, majd az adagolás befejezése után a reakcióele gyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásé val 6 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakeióelegyet* szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat 100 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a savas oldatot 100— 100 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot 150—150 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után bepárolj ík, majd a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, olyan olajat kapva, amely állás közben kristályosodik. A kapott csapadék benzol és könnyű petróleum elegyéből végzett átkristályosítása után 99—102 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19. példa l-(2-Bróni-benzil)-imidazol előállítása
Keverés közben 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-terc-butilát 80 ml vízmentes 1-butan óllal készült és forrásban tartott elegyéhez cseppenként hozzáadunk 12,5 g (0,05 mól) l-bróm-2-brómmetil-benzolt, majd az adagolás befejezése után a reakeióelegyet keverés közben 2,5 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakeióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml 2 mólos sósavoldatban, majd a savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 0,05 mrnHg nyomáson a 128 °C forráspontéi cím szerinti vegyület különíthető el.
20. példa
- (4-Bróm-benzil) -imidazol előállítása
Keverés közben 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-terc-butilát 60 ml vízmentes butanolíal készült és forrásban tartott elegyéhez cseppenként 12,5 g (0,05 mól) l-bróm-4-brómmetil-benzolt adunk, majd a kapott reakeióelegyet keverés közben 4 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakeióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban
-9182629 feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 0,03 mmHg nyomáson a 122—126 °C forráspontú cím szerinti vegyület különíthető el. Az így kapott olaj állás közben megszilárdul. Etil-acetát és petroléter (forráspontja 60—80 °C) elegyéből végzett átkristályosítás után termékként 81—83 °C olvadáspontú fehér tűkristályokat kapunk.
21. példa l-(3-Bróm-benzil)-imidazol előállítása
Keverés közben 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-tere-butilát 80 ml vízmentes 1-butanollal készült és forrásban tartott elegyéhez cseppenként 12,5 g (0,05 mól) l-bróm-3-brómmetil-benzolt adunk, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 4 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 0,06 mmHg nyomáson a 124— 126 °C forráspontú l-(3-bróm-benzil)-imidazolt kapjuk.
22. példa l-[3-(2,4-Díklór-fenil)-propil]-iniidazol előállítása
Keverés közben- 5,1 g (0,075 mól) imidazol és 8,4 g (0,075 mól) kálium-terc-butilát vízmentes 1-butanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 16,65 g (0,075 mól) l-(3-klór-propil)-2,4-diklór-benzolt, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk, majd a kapo(tt savas oldatot 50 ml dietil-éterrel mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosít20 juk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után bepároljuk csökkentett nyomáson, majd a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott olaj desztillálásakor 0,04 mmHg nyomáson a 140 °C forráspontú cím szerinti vegyület különíthető el.
23. példa l-(l-Naftil-metil)-imidazol előállítása
a) lépés
N-(2,2-Dimetoxi-etiI)-l-naftil-metil-amin előállítása
-Keverés közben 8,4 g (0,08 mól) 2,2-dimetoxi-etilamin és 2,1 g (0,025 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült és 90—95 °C-on tartott oldatához cseppenként hozzáadunk 3,53 g (0,022 mól) 1-klór-metil-naftalint. Az adagolást követően a reakcióelegyet 4 órán keresztül 95 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a visszamaradó emulziót 50—50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék olaj desztillálásakor 0,15 mmHg nyomáson a 122—125 °C forráspontú cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk.
b) lépés l-[(l-Naftil-metil)-2-tio]-imidazol előállítása
3,06 g (0,0125 mól) N-(2,2-dimetoxi-etil)-l-naftilmetil-amin, 1,46 g (0,015 mól) kálium-tiocianát és 22,5 ml metanol elegyéhez 17,5 ml mólos sósavoldatot adunk és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 140 °Con tartjuk. Lehűtés után. a reakcióelegyet szűrjük. A szilárd maradékot vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így a 225—227 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapjuk.
c) lépés l-( 1-Naftil-metil)-imidazol előállítása
Keverés közben 0,75 g (0,0031 mól) 1-((1-naftilmetil)-2-tio]-imidazol, 100 ml 50%-os vizes etanol, 30 ml 0,88 g/cm3 fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldat és 1,0 g Raney-nikkel keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo márkanevű szűrőanyagon leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml kloro11
-10182629 formot adunk és a szuszpenziót szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott olaj desztillálásakor 0,1 mmHg nyomáson a 150— 155 °C forráspontú cím szerinti terméket kapjuk.
A találmány szerinti hatásos vegyületek biológiai vizsgálati eredményeit a következőkben ismertetjük.
Frissen vett lóvért differenciális centrifugálásnak vetünk alá a vérlemezkék elkülönítése céljából. Közel 10e vérlemezkét 1 ml 100 millimólos trisz-pufferrel (pH-ja 7,4) homogenizálunk, majd különböző mennyiségekben hatásos vegyületet adunk a homogenizátumhoz és a kísérlet végrehajtásához használt kémcsöveket 5 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk. Mindegyik csőbe eztuán bemérünk 20 nanomól arachidonsavat (ez a savmennyiség radioaktívan jelzett arachidonsavból percenként 10° bomlást mutató mennyiséget tartalmaz), majd a kémcsöveket 3 percen át 37 °C-on inkubáljuk vízfürdőben rázás közben. Az inkubálás után a radioaktív termékeket a megsavanyított vizes fázisból etil-acetáttal extraháljuk, majd betöményítés után szilikagélen kloroform, metanol, ecetsav és víz 90:8:1: :0,8 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatografálás útján komponensekre bontjuk. Az elkülönített tromboxán mennyiséget úgy állapítjuk meg, hogy a tromboxán Ba komponensnek megfelelő radioaktív zónából az anyagot lekaparjuk, majd radioaktivitását folyékony szeintillációs számlálóval megállapítjuk.
így meghatározzuk a hatásos vegyületnek azt a koncentrációját, amely az enziniaktivitást 50,,-kai csökkenti (vagyis az ED50 értéket). A kapott eredményeket az A táblázatban adjuk meg.
A hatásos vegyületek szelektivitását az előzőekben ismertetett kísérleti módszerhez hasonló módon mérjük, majd a képződött PGE, PGFés PGI) mennj-iségét meghatározzuk. Minél nagyobb a szelektivitás, annál nagyobb mennyiségekben képződnek a vérlemezkék aggregálódását gátló prosztánsav-származékok. A szelektivitást vizsgálatok eredményeit is az A táblázatban adjuk meg. A szelektivitás megadására használt rövidítések jelentése, a következő:
= nincs szelektivitás + = alacsony szelektivitás ; + + — közepes szelektivitás + + + = nagy szelektivitás -r + + + = különlegesen nagy szelektivitás
XD — szelektivitás nem lett meghatározva.
A) táblázat
Kísérleti vegyület ED- (pg/ml) Szelektivitás
imidazol (referenciavegyület) 1-metil-imidazol 500 0—+
(referenciavegyiilet 1-[2-( 1-naftil )-etil ]-imid- 200 + +
ázol -5 + +
12
Kísérleti vegyület ED50 Szelektivitás (pg'ml)
1- (2-t et rahidrof uranil-
metil )-imidazo) 100 + + +
l-(l-naftil-metil)-iniidazol 2—5 -h + (+)
l-(l,4-benzodioxán-2-il-
metil)-imidazol 5—7 +
1 -(2-b idroxi-2-fenil-etil)-^
imidazol 25 XD
l-(2-etiltio-etil)-imidazol 30 XD
l-(2-bróm-benzil)-imidazol 2,4, 0,5 + + +( + )
]-(4-bróm-benzil)-imidazol 4,6, 15 ( + )
l-(3-bróm-benzil)-imidazol 14,5, 17 + + +
1- [3-(2,4-diklór-fenil)-
propill-imidazol 0,5 + +
l-(3,4-dibróni-ciklohexil-
inetil)-imidazol ~10 + + +
l-(3-piridil-metil)-imidazol 25 -)—1—H
1 - (ö-klór-2-t ienil)-imidazol ~10 + +
1-(2-klór-4,S-metiléndioxi-
benzil)-imidazol ~7 + + (+)
l-(2-kinolinil-metil)-inii-
dazol 10 + ( + )
Gyógvászati készítmények előállításának szemléltetésére a következő kiviteli példákat ismertetjük.
a) példa — Tabletta előállítása
Komponens Mennyiség valamely (V) képletű szilárd imidazol vagy szilárd sója 150 mg keményítő ' 25 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát 3 mg
Az imidazolt vagy sóját finom porrá őröljük, majd összekeverjük a keményítővel és a kapott keveréket polivinil-pirrolidon vizes oldatával granuláljuk.
A granulátumok közül az 1000 mikronnál nagyobbakat kiszitáljuk, majd a megmaradt anyagot szárítjuk, ismételten szitáljuk és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A kapott keveréket ezután tablettákká sajtoljuk.
Ilyen módon például az l-(l-naftil-metil)-imidazol valamelyik sóját tartalmazó tablettákat állíthatunk ehi.
b) példa —- Tabletta készítése
150 mg hatóanyagot tartalmaz/) tabletták állíthatók elő az előző példában ismertetett módon a következő komponensekből:
-11182629
Komponens Mennyiség
imídazolvegyület (önmagában vagy sójaként) 150 mg
laktóz 100 mg
keményítő 30 mg
polivinil-pirrolidon 2 mg
magnézium-sztearát 3 mg
A tabletták előállítása során a laktózt vei keverjük össze. a keményítő-
c) példa — Tabletta készítése
100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az a) példában ismertetett módon a következő
komponensekből:
Komponens Mennyiség
imídazolvegyület (önmagában vagy sója formájában 100 mg
nátrium-keményítő-glikolát 10 mg
polivinil-pirrolidon 2 mg
magnézium-sztearát 3 mg
d) példa — Tabletta készítése
150 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az a) példában ismertetett módon a következő kom-
ponensekből, azzal a különbséggel, hogy a keményítőt,
az előzselésített keményítőt és az imidazolvegyületet mind összekeverjük egymással, a granulálási megelő-
zően.
Komponens Mennyiség
imídazolvegyület (önmagában vagy sójaként) 150 mg
keményítő 25 mg
előzselésített keményítő 5 mg
magnézium-sztearát 3 mg
e) példa — Injektálható készítmény
Komponens Mennyiség
imídazolvegyület (önmagában vagy sójaként) 15,0 g
tejsav (brit gyógyszerkönyvi minőség) a pH 3,0-ra beállításához szükséges mennyiségben
injektálásra alkalmas víz (brit gyógyszerkönyvi minőség) 100,0 ml-hez
szükséges mennyiségben
A hatóanyagot a felhasznált vízmennyiség 3/4 részében szuszpendáljuk, majd annyi tejsavat adunk a szuszpenzióhoz, hogy a hatóanyag oldódjék és a PH 3,0-ra álljon be. Ezután a végtérfogatot injektálásra alkalmas vízzel beállítjuk, majd az így kapott oldatot 0,22 mikrométer pórusméretű membránszűrőn való átboesátás útján sterilizáljuk. A steril oldatot ezután aszeptikus körülmények között sterilizált ampullákba töltjük, 1—1 ampullába 1 ml oldatot adagolva. Az ampullákat üvegömlesztéssel lezárjuk. Minden egyes ampulla 150 mg hatóanyagot, pl. l-(l-naftil-metil)-imidazolt tartalmaz.
f) példa — Injektálható készítmény
Komponens Mennyiség
imídazolvegyület (önmagában vagy
sójaként) 15,0 g
citromsav (brit gyógyszerkönyvi
minőség) a pH 3,0-ra beállításához szükséges mennyiségben
klór-kreazol o.i g
injektálásra alkalmas víz 100,0 ml-hez szükséges mennyiség
A hatóanyagot a felhasználandó vízmennyiség felében szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 10%-os vizes oldat formájában annyi citromsavat adunk, hogy a hatóanyag oldódjék és a pH 3,0-ra beálljon. A klórkrezol hozzáadása után a végső térfogatot injektálásra alkalmas vízzel beállítjuk. A kapott oldatot ezután 0,22 mikrométer pórusméretű membránszűrőn átbocsátva sterilizáljuk, majd aszeptikus körülmények között sterilizált tartályokba töltjük, 1-1 tartályba 25 ml oldatot adagolva. A tartályokat ezután steril gumibevonattal befedjük, majd alumínium zárósapkával lezárjuk.
Az oldat 1-1 ml-re 150 mg hatóanyagot, pl. l-(l-naftil-metil)-imidazolt tartalmaz.
g) példa — Injektálható készítmény
Az előző két példában ismertetett módon hatóanyagként l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-imidazol sóit tartalmazó injektálható készítmények állíthatók elő.

Claims (12)

  1. Szoba dobni igénypontok:
    1. Eljárás az (IB) általános képletű új imidazolszármazékok — ahol a képletben (i) A jelentése 1—4 szénát oniot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén- vagy alkeniléncsoport, és
    R jelentése (a) (V) általános képletű naftilcsoport, amelynek képletében a két ,,n” együttes értéke 0, 1, 2 vagy 3 és B jelentése halogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és ha a két ,,n” értéke 1-nél több, akkor jelentése eltérő vagy azonos lehet:
    (b) tetrahidronaftilcsoport, (c) telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ha a heterociklusos csoport 2-piridil-, 1-metil-benzimidazol-2-il-, 2- vagy 3-indolil-, I-piperidinilvagy morfolinilcsoport, akkor A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoportot jelent;
    (d) 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoport; vagy (e) egy vagy több halogénatommal helyettesített, 4—9 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy cíkloalkenil-csoport; vágj· (ii) A jelentése -S()._,-csoport és
    R jelentése fenil-csoport; vagy (iii) A jelentése 1 — 3 szénatomot tartalmazó egyenes vágj7 elágazó szénláncú alkiléncsoport és R jelentése halogén-fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogj· amikor (a) A jelentése metilénesoport, R jelentése csak mono- vágj· diklórfenil- vágj· 4-fluorfenilcsoporttól eltérő lehet, (b) A jelentése etiléncsoport, R jelentése csak 2vagj· 4-klórfenil- vagy 2,4- vagy 3,4-diklórfenilcsoporttól eltérő lehet, és (e) A elágazó szénláncú propiléncsoport, R jelentése csak 2,4-diklórfenílcsoporttól eltérő lehet, valamint gjOgj’ászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogj·
    a) imidazolt vágj7 valamelyik sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében A és R jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z kilépő csoportot jelent — reagáltatunk, vágjb) valamelj7 (IV) általános képletű prekurzor-vegyületet — amelynek képletében A és R jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá Q1, Q2 és Q3 jelentése azonos vágj7 eltérő lehet, illetve legalább egyikük például redukció vágj7 oxidáció útján eltávolítható csoportot, míg a többi hidrogénatomot vágj· ugyanúgj· vágj· más módon eltávolítható csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogj· ha R fenilesoportot vágj7 aromás heterociklusos csoportot jelent, akkor a Q>, Q2 és Q3 eltávolítható csoportok ott lehetnek a kiindulási anyag R helyettesítőjének fenilgj-űrűjén vágj· heterociklusos gyűrűjén és onnan el is távolíthatók, vágj· — ennek vala14 melyik savaddíciós sóját (IB) általános képletű vegyületté alakítunk, vágjc) valamely, R helyén halogénatommal helyettesített cikloalkil- vágj· cikloalkenil-csoportot tartalmazó (IBi általános képletű vegyület — amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egjmegfelelő, R helyén cikloalkenil- vagy cikloalkinilesoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületet olyan halogéntartalmú elektrofil reagenssel reagáltatunk, amelj· képes kettős- vagy hármaskötésre addícionálódni, és kívánt esetben égj7 (IB) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénj-pont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj7 olj’an kiindulási anyagokat használunk, amelyekben A jelentése metiléncsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vágj7 b) eljárás vágj' 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj7 olyan (III) vagy (IV) általános képletű vegyiiletből indulunk ki, amelj’ben R égj7 vágj’ több hidroxi-, alkoxi- vágj· alkilcsoporttal vágj· halogénatommal van helyettesítve.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vágj· b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj· olyan (III) vagy (IV) általános képletű vegyiiletből indulunk ki, amelj’ben R égj· vágj· több metil-csoporttal vágj7 klórvagy brómatommal van helyettesítve.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vágj· b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj· olyan (III) vágj- (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R jelentése 1-naftilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénj'pont szerinti a) vágj· b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj- olyan (III) vágj· (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R jelentése 2-bróm-fenilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénj’pont szerinti a) vágj7 b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj7 olyan (III) vagy (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelj’ben R jelentése 3-bróm-fenilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olj’an (III) vagy (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R jelentése 2,4-diklór-fenilcsoport.
  9. 9. Az 1. igénj’pont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj’ kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelyben a Z kilépő csoport jelentése alkán-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi- vágj’ aralkil-szulfoniloxicsoport vagy halogénatom.
  10. 10. Az 1. igénj’pont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj’ kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, amelj’ben Q1, Q2 és Q3 közül legalább az egyik merkapto- vágj· 2—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportot vágj7 halogénatomot jelent.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk,
    -13182629 amelyben Q1, Q2 és Q3 közül legalább egyik karboxilcsoportot vagy ennek valamelyik származékát jelenti, és a dekarboxilezést hevítés útján, adott esetben katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított egy vagy több (IB) általános kép28 letű imidazolszármazékot — amely képletben A és R jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy győgyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy
    5 segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU79WE594A 1978-02-01 1979-01-31 Process for preparing pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives HU182629B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB398478 1978-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182629B true HU182629B (en) 1984-02-28

Family

ID=9768613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79WE594A HU182629B (en) 1978-02-01 1979-01-31 Process for preparing pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4416895A (hu)
EP (2) EP0003732B1 (hu)
JP (1) JPS54145665A (hu)
AT (1) AT372949B (hu)
AU (1) AU533272B2 (hu)
BE (1) BE873849A (hu)
CA (2) CA1146549A (hu)
CH (1) CH643736A5 (hu)
DE (3) DE2862340D1 (hu)
DK (1) DK41479A (hu)
ES (1) ES477305A1 (hu)
FI (1) FI790314A (hu)
FR (2) FR2416012A1 (hu)
GB (2) GB2098064B (hu)
GR (1) GR65609B (hu)
HU (1) HU182629B (hu)
IE (1) IE47649B1 (hu)
IL (1) IL56556A (hu)
IT (1) IT1115800B (hu)
LU (1) LU80863A1 (hu)
MC (1) MC1241A1 (hu)
NL (1) NL7900807A (hu)
NZ (1) NZ189520A (hu)
PT (1) PT69165A (hu)
SE (1) SE7900834L (hu)
ZA (1) ZA79412B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
JPS55115872A (en) * 1979-02-22 1980-09-06 Wellcome Found Imidazole derivative and medical composition
GR73560B (hu) * 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4218461A (en) * 1979-08-15 1980-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3-Dihydro-2-[(1H-imidazol-1-yl)-methylene]-1H-inden-1-ones
PH16249A (en) * 1980-02-04 1983-08-16 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use
US4321272A (en) * 1980-08-25 1982-03-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkylimidazoles
NL8005204A (nl) * 1980-09-17 1982-04-16 Gist Brocades Nv Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid.
GR75101B (hu) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
JPS6036427B2 (ja) * 1980-12-05 1985-08-20 塩野義製薬株式会社 １−ベンジルイミダゾ−ル誘導体
DE3103068A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinylazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von pilzen
AU559687B2 (en) * 1981-07-01 1987-03-19 Upjohn Company, The Pyridinyl-and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
DE3379951D1 (de) * 1982-02-09 1989-07-06 Ici Plc Azolyl derivatives as fungicides
EP0091503A1 (en) * 1982-04-14 1983-10-19 Gist-Brocades N.V. Process of combatting fungal infections
IE55848B1 (en) * 1982-08-14 1991-01-30 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof,their synthesis,and pharmaceutical formulations
JPS59225183A (ja) * 1983-02-01 1984-12-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロベンゾフラン誘導体
DE3484023D1 (de) * 1983-03-03 1991-03-07 Basf Ag Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
US4536505A (en) * 1983-05-17 1985-08-20 Ciba-Geigy Corporation Certain N-(pyridyl) indoles
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
IT1212791B (it) * 1983-11-24 1989-11-30 Medea Res Srl Derivato imidazolico adattivita' vasodilatatrice ed antitrombotica, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
ATE33982T1 (de) * 1983-12-20 1988-05-15 Ciba Geigy Ag Mikrobizide.
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
JPS61110266A (ja) * 1984-11-05 1986-05-28 Omron Tateisi Electronics Co カード発行方法
US4609733A (en) * 1984-12-27 1986-09-02 Ciba-Geigy Corporation 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL81264A (en) * 1986-01-30 1990-11-05 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5229385A (en) * 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
IL82401A0 (en) * 1986-05-06 1987-11-30 Merrell Dow Pharma Dopamine beta hydroxy-lase inhibiting imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR930004646B1 (ko) * 1986-12-09 1993-06-02 다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤 심기능 부전의 예방 및 치료제
EP0285356A3 (en) * 1987-03-30 1989-05-31 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4837333A (en) * 1987-05-14 1989-06-06 G. D. Searle & Co. Substituted alkylidene imidazoles
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0710862B2 (ja) * 1989-08-08 1995-02-08 宇部興産株式会社 アゾリジン誘導体、その製法及び農園芸用殺菌剤
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
DE4131584A1 (de) * 1991-09-23 1993-03-25 Sandoz Ag Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
TW268950B (hu) * 1991-12-18 1996-01-21 Schering Corp
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5359073A (en) * 1992-11-24 1994-10-25 G. D. Searle & Co. Substituted-phenyl (N,N'-cycloalkyl/alkyl carboxamide)-1H/3H-imidazo[4,5-b]pyridine compounds as PAF antagonists
US5262426A (en) * 1993-01-22 1993-11-16 G. D. Searle & Co. N,N'-cycloalkyl/alkyl carboxamide 4H-imidazo-[4,5-b]pyridine compounds as PAF antagonists
US5360907A (en) * 1993-06-14 1994-11-01 G.D. Searle & Co. Pyrrolo[3,2-B]pyridinylalkyl benzamide derivatives
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1995029901A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal azole derivatives
FR2723369B1 (fr) * 1994-08-02 1996-09-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2723370B1 (fr) * 1994-08-02 1996-09-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5652363A (en) * 1995-10-05 1997-07-29 C.D. Searle & Co. Pyrido-1,4-oxazinylalkyl-benzamide derivatives
FR2757511B1 (fr) * 1996-12-23 2001-05-04 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrahydropyridine
US5855869A (en) * 1996-12-31 1999-01-05 Rhodia Inc. Microparticulate abrasives
WO2000069823A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2002262119A (ja) 2001-02-28 2002-09-13 Sharp Corp 画像処理装置、画像処理方法、画像処理プログラムを記録した機械読取可能な記録媒体および画像処理プログラム
WO2011136285A1 (ja) * 2010-04-27 2011-11-03 日本製紙株式会社 細胞分化促進剤およびその用途
JP2013540145A (ja) * 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤
EP2855491B1 (en) 2012-05-29 2018-01-03 Momentive Performance Materials GmbH Preparation of isocyanato silanes

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE488681C (de) * 1927-02-27 1930-01-06 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Imidazolderivaten
DE1620362A1 (de) * 1966-05-04 1970-04-02 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- bzw.N-Alkenylimidazolen
US3592826A (en) * 1967-05-22 1971-07-13 Union Carbide Corp Imidazole catalysts for diketene reactions
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
FR2115153A1 (en) * 1970-11-30 1972-07-07 Berlin Chemie Veb 1-acyl-imidazoles - with antiviral activity
GB1364312A (en) * 1972-01-25 1974-08-21 Beecham Group Ltd Biologically active imidazoles
FR2215153A5 (hu) * 1973-01-19 1974-08-19 Cit Alcatel
FR2249616A1 (en) * 1973-10-31 1975-05-30 Pepro Fungicidal compositions contg 1-aralkyl benzimidazoles - for treatment of plants and seeds
JPS5437953B2 (hu) * 1974-04-25 1979-11-17
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2533211A1 (de) * 1975-07-24 1977-02-10 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
US4036975A (en) * 1975-07-28 1977-07-19 Xyntex (U.S.A) Inc. 1-[2-(1-Adamantyl)-2-(R-thio)ethyl]imidazoles and 1-[2-(1-adamantyl)-2-(R-oxy)ethyl]imidazoles
US4118461A (en) * 1975-12-18 1978-10-03 Rohm And Haas Company 1-Substituted aralkyl imidazoles
GB1533706A (en) * 1976-03-01 1978-11-29 Ici Ltd Fungicidal imidazoles and 1,2,4-triazoles
US4150153A (en) * 1977-05-13 1979-04-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives
US4284641A (en) * 1977-08-26 1981-08-18 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0003732A2 (en) 1979-09-05
FR2416012A1 (fr) 1979-08-31
ATA70979A (de) 1983-04-15
BE873849A (fr) 1979-07-31
FR2429593B1 (hu) 1983-09-16
LU80863A1 (fr) 1979-09-07
EP0003560B1 (en) 1984-05-02
CA1146549A (en) 1983-05-17
NZ189520A (en) 1985-01-31
DE2966948D1 (en) 1984-06-07
EP0003560A3 (en) 1979-10-31
US4528195A (en) 1985-07-09
IT1115800B (it) 1986-02-03
IL56556A0 (en) 1979-03-12
MC1241A1 (fr) 1979-10-26
CH643736A5 (de) 1984-06-29
GB2098064B (en) 1983-04-07
AU4380879A (en) 1979-08-09
DE2862340D1 (en) 1983-11-24
EP0003732B1 (en) 1983-10-19
AT372949B (de) 1983-11-25
DK41479A (da) 1979-08-02
JPS54145665A (en) 1979-11-14
CA1162855A (en) 1984-02-28
FR2416012B1 (hu) 1983-07-22
GB2098064A (en) 1982-11-17
IE47649B1 (en) 1984-05-16
FI790314A (fi) 1979-08-02
IL56556A (en) 1984-02-29
FR2429593A1 (fr) 1980-01-25
GR65609B (en) 1980-10-14
US4416895A (en) 1983-11-22
ZA79412B (en) 1980-09-24
SE7900834L (sv) 1979-08-02
IE790177L (en) 1979-08-01
DE2903653A1 (de) 1979-08-02
PT69165A (en) 1979-02-01
GB2018136A (en) 1979-10-17
EP0003732A3 (en) 1979-10-17
AU533272B2 (en) 1983-11-17
NL7900807A (nl) 1979-08-03
GB2018136B (en) 1983-02-02
ES477305A1 (es) 1980-01-16
EP0003560A2 (en) 1979-08-22
IT7947847A0 (it) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182629B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives
EP0000951B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 1-substituted imidazoles, 1-substituted imidazoles and 1-substituted imidazoles for use in the treatment or prophylaxis of thrombo-embolic disorders
EP0217204A1 (en) Trans-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-(5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-tetrahydrothiophene, a PAF-antagonist
US4525475A (en) Prevention of thrombolic disorder with imidazole derivatives and salts thereof
EP0000950B1 (en) Imidazole derivatives and salts thereof and their synthesis
CA1111433A (en) Imidazole derivatives and their salts
US4431815A (en) 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
US4357340A (en) Imidazole derivatives and angina pectoris
US4396771A (en) Imidazole derivatives and salts thereof
US4405634A (en) Imidazole derivatives for treating myocardial infarction
US4317830A (en) Treatment of shock
US4562199A (en) Imidazole derivatives, compositions and use
US4425354A (en) Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and intermediates, and pharmaceutical formulations
US3897431A (en) 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines
KR830000614B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
EP0106060B1 (en) Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations
KR820001912B1 (ko) 이미다졸류의 제법
KR820001911B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
HU181992B (hu) Eljárás imidazol-származékok és sóik előállítására
NZ188693A (en) 1-arylalkylimidazoles and pharmaceutical compositions
US4409235A (en) Substituted 7-(2,6-dibromo-4-methyl-phenyl)-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]imidazoles, compositions and use
GB2097385A (en) Heterocyclic prostaglandin analogues