KR820001912B1 - 이미다졸류의 제법 - Google Patents

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이미다졸류의 제법

본 발명은 이미다졸 유도체와 그의 염의 합성에 관한 것이다.유효한 혈액응고 촉진제인 트롬복산 A₂₍TXA₂)는 혈소판 중의 프로스타그란딘 엔도퍼옥사이드PGG₂와 PGH₂에서 생산된다. 항응고효력을 가진 프로스싸이클린(PGI₂)도 역시 PGG₂와 PGH₂로 부터 혈관벽에서 생산되는데 TXA₂와PGI₂의 균형된 생산이 혈전 형성의 조절인자인 것으로 생각되어 왔다. 그 결과 혈전색전성 질환의 치료와 예방에 TXA₂의 합성을 선택적으로 저해하고 항응고제인 PGI₂생산을 늘이는 것이 바람직하다.

이미다졸과 1-메틸이미다졸은 혈소판 미립자에 의해 엔도퍼옥사이드(PGG₂와 PGH₂)가 트롬복산 A₂효소적으로 변환되는 것을 어느정도 저해한다고 알려져 있다(Moncada et al., Prostaglandins, 13/4, 611-618, 1977). 특정 1-n-알킬이미다졸, 특히 1-n-도데실이미다졸과 그의 고급 동족체들은 혈청내의 콜레스테롤의 농도를 낮춘다고 알려져 있다.

우리는 TXA₂의 합성이 구조식( I )의 1-알킬이미다졸과 그의 산부가염에 의해서 저해된다는 것을 발견했다. 구조식( I )의 화합물과 그의 염은 지금부터 "활성화합물"로 표시된다.

구조식( I )의 화합물은 신규의 것이고 다음의 구조이다.

A는 직쇄상이거나 가지상이고, 1-3개의 탄소원자를 가진 포화되었거나 되지 않은 비환계탄화수소이고 R은 탄소수 4-9개, 바람직하게는 5-8개의 싸이클로알킬이나 싸이클로알케닐이고 탄소수 1-4개의 하나, 둘, 셋이나 그 이상의 알킬기로 임의로 치환될 수 있고 단 A가 메틸렌기이면 R은 비치환된 싸이클로헥실이 아니다. 구조식( I )에서 싸이클로알킬기의 예로서는 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로헵틸과 싸이클로옥틸이 있고 싸이클로알케닐기에는 싸이클로헥스-3-에닐, 싸이클로펜테닐, 1, 4-싸이클로헥사디에닐과 싸이클로헵트-2-에닐이 있다.

구조식( I )의 화합물중 유용한 것은 R이 탄소수 6-8개의 싸이클로헥실, 싸클로헵틸, 싸이클로옥틸이나 싸이클로알케닐이고 A는 -CH₂-나-(CH₂)₂-이다.

구조식( I )의화합물은 산부가염 특히 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 이용할 수 있다.

특히 적당한 화합물은 1-싸이클로옥틸 메틸 이미다졸, 1-싸이클로헥스-3-에닐메틸 이미다졸, 1-싸이클로헥실에틸 이미다졸, 1-싸이클로헵틸메틸 이미다졸과 그의 산부가염이고 또 다른 적당한 화합물은 1-싸이클로펜틸메틸 이미다졸, 1-(4-메틸싸이클로헥실메틸)이미다졸, 1-싸이클로부틸메틸 이미다졸, 1-싸이클로옥틸비닐 이미다졸, 1-(1-싸이클로옥틸에틸)이미다졸, 1-(2-싸이클로옥틸에틸)이미다졸, 1-(3-싸이클로옥틸프로필) 이미다졸, 1-(싸이클로헵트-2-에닐메틸)이미다졸, 1-싸이클로노닐메틸이미다졸과 그의 산부가염이다.

1-메틸이미다졸과 이미다졸에 비해서 구조식( I )의 화합물은 더욱 역량있는 TXA₂합성 저해제이다. 많은 화합물(예로 ( I )에서 R이 싸이클로알킬이나 싸이클로알케닐이고, n이 1, A가 -CH₂- 혹은 -(CH₂)₂-)이 그 작용이 더 선택적이고 싸이클로옥시게네이스와 같은 프로스타그란딘 유리 효소를 저해하지 않았다.

구조식( I ) 화합물은 이미다졸을 생체내에서 투여했을때 나타나는 부작용이 없었다. 구조식( I ) 화합물은 생체내에서 혈소판 응고를 더욱 저해하고 혈소판 응고괴를 풀어줄 수 있다.

1-싸이클로옥틸메틸 이미다졸, 1-싸이클로헥스-3-에닐메틸 이미다졸, 1-싸이클로헥실에틸 이미다졸과 그의 염들은 특히 이러한 작용을 한다.

구조식( I )의 이미다졸과 그의 산부가염은 이와 유사한 구조를 가진 화합물의 합성법으로 알려진 어느 방법에 의해서나 만들어진다. 일반적으로 이러한 방법은 이미다졸환을 분자의 나머지 부분에 결합시키고 이미다졸한에서 관능기를 제거시켜서 전구분자를 변화시키고 상응하는 이미다졸린, 피라졸이나 불포화된 유사체로 부터 원하는 화화물을 만드는 것으로 되어 있다.

가장 편리한 방법은 이미다졸(구조식Ⅱ)나 그의 염을 구조식(Ⅲ)의 알킬화제와 반응시키는 것이다.

R과 A는 구조식(I)에서 정의된 바와 같고 Z는 이탈기이다. 이 반응은 문헌상에 잘 나타나 있고 이탈기는 여러 치환체 중에서 특히 할로-바람직하게는 염소-나 취소-혹은 P-톨루엔 설포닐옥시기로 부터 선택될 수 있으며 기타 아릴설포닐옥시, 알칸선포닐옥시, 알알킬-설포닐록시기도 사용가능하다. 반응은 산수용체 예컨데 알칸놀의 존재하에서 소디움 메톡사이드나 포타슘 3급 부톡사이드 같은 알카리금속, 알콕사이드의 존재하에서 잘 진행된다. 이탈기 Z는 하이드로할로겐산(예로 염산이나 염화알루미늄 같은 루이스산;)과의 반응에 의해 상용하는 알카놀(Z=OH)로 부터 그 자리에 생성되고, 구조식( Ⅲ )의 물질은 전분리되지 않고 직접 이미다졸과 반응한다. 알카놀(Z=OH)이나 그의 유도체 (예 ; Z=R-A-O-)중 하나는 인산이나 인산염, 황산이나 황산염과 같은 탈수제 존재하에서 가열에 의해 이미다졸(Ⅱ)과 직접 반응한다.

구조식(Ⅲ)의 중간체는 상응하는 알콜(구조식( Ⅲ ) Z=-OH)을 할로겐화 함으로써 얻어지는데 R은 싸이클로알케닐이며, 알콜은 싸이클로알켄과 파라포름알데히드로 부터 프린스반응에 의해 보편적으로 얻어진다.(Bull. Chem. Soc. 일본 46/8, 2512-5, 1973).

구조식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 부가염은 기지의 방법에 의해 제조된다. 특히 원래의 이미다졸을 적당한 산으로 처리함으로써 얻어진다.

구조식(I)화합물의 부가염의 예로서는 다음과 같은 산의 염이 있다. 수산, 염산, 취화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레인산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 호박산, 톨루엔-p-설로닌산, 주석산, 초산, 구연산, 메탄설포닌산, 개미산, 안식향산, 말로산, 나프탈렌-2-설포닌산과 벤젠설포닌산이 있다.

구조식(I)의 이미다졸은 포스로디에스터레이스 저해제와 같이 사용하면 다른 경로에 의한 항 혈소판 응고작용이 나타나서 상승효과를 얻는다.

"합성 화합물의 항응고 효과를 강력하게 하는 적당한 포스포디에스터레이스 저해제로서는 다음과 같은것이거나 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.

(a) 크산틴 유도체로서 테오필린(3, 7-디하이드로-1, 3-디메틸-1H-푸린-2, 6-다이온)과 그의 염 3-이소부틸-1-메틸-크산틴; 카페인(3, 7-디하이드로-1, 3, 7-트리메틸-1H-푸린-2, 6-다이온)과 그의 염, 그리고 아미노필린(테오필린과 1, 2-에탄디아민(2 : 1)의 부가물)

(b) 이소퀴노린 유도체의 예; 파파베린(1-[3, 4-디메톡시페닐)메틸]-6, 7-디메톡시-이소퀴노린)과 그의 염, 그리고 6, 7-디에톡시-1-(4, 5-디에톡시벤질) 이소퀴노린이나 그의 염, 예; 그의 염산염

(c)피리미도(5, 4-d )피리미딘 유도체의 예; 디피리다몰(2, 2',2",2

-(4, 8-디피페리디노피리미도[5, 4-d]-피리미딘-2, 6-디일디니트릴로)테트라에탄올)과 그의 염; (2, 2',2", 2

-[[4-(1-피페리디닐)피리미도[5, 4-d] 피리미딘-2, 6-디일] 디니트릴로] 테트라키스에탄올과 그의 염 그리고, 2, 4, 6-트리--4-몰포리닐피리미도[5, 4-d] 피리미딘과 그의 염

(d)티에노[3,2-d] 피리미딘 유도체의 예; N-[4-(4-몰포니닐) 티에노] 3, 2-d[피리미딘-2-일] 1, 2-에탄디아민

(e) 피라졸로[3', 4' : 2, 3] 피리도[4,5-b][1, 5] 벤조디아제핀-6-( 3H )-은 유도체의 예;3-에틸-7, 12-디하이드로-7, 12-디메틸피라졸로[4', 3' : 5, 6]-피리도[4, 3-b]-[1, 5] 벤조디아제핀-6-(3H)-은 3-에틸-7, 12-디하이드로-9-메톡시-7, 12-디메틸피라졸로[3', 4' : 2, 3]-피리도[4, 5-b][1, 5] 벤조디아제핀-6-(3H)-온과 10-클로로-3-에틸-7, 12-디메틸, 12-디하이드로피라졸로-[4', 3' : 5, 6]피리도[4, 3-b][1, 5] 벤조디아제핀-6-(3H)-은

(f)1H-나2H-피라졸로[3, 4-b] 피리딘 유도체의 예; 4-(부틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-5-카복실릭산 에틸에스데르; 4-(부틸아미노)-1H-피라졸로[3, 4-b] 피리딘-6-카복실릭산에틸에스데르; 4-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b] 피리딘-5-아세토니트릴; 1-에틸-4-(이소프로필리덴하이드라지노)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b] 피리딘-5-카복실산에틸에스데리나 염산 반수화물 같은 그의 염; 그리고 2-메틸-6-페닐-4-(1-피페리디닐)-2H-피라졸로-[3, 4-b]-피리딘이나 염산염 같은 그의 염

(g) 5H-푸로-[3, 4-e] 피라졸로[3, 4-b] 피리딘-5-은 유도체의 예; 4-(부틸아미노)-1-에틸-1, 7-디하이드로-7-하이드록시-5H-푸로-[3, 4-e] 피라졸로[3, 4-b] 피리딘-5-온;그리고

(g) 1(2H)-나프탈레논 유도체의 예; 2[(디메틸아미노)메틸]-3, 4-디하이드로-7-메톡시-1(2H)-나프탈레논이나 1 : 1 염산염 같은 그의 염

"활성화합물"은 특히 사람을 포함한 포유동물의 혈전 색전성 질환의 예방과 치료에 유용하다. 혈전 색전성 질환이라는 용어는 그의 병의 원인이 혈소판응고와 관계가 있을 때를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 활성화합물은 혈소판응고를 저해할 필요가 있거나 혈소판의 접착성질을 줄일 필요가 있거나 간에 사람을 포함한 포유동물의 혈전의 형성의 예방과 치료에 유용하다. 즉 이 화합물은 심근경색, 뇌혈관 혈전증과 저혈성 말초혈관 장애의 예방과 치료에 유용학고 수술 후 혈전증 예방과 치료에 유용하고 수술후에 혈관의 빠른 개출(開出)을 증진하는데 효과가 있다. 활성화합물은 또한 혈액, 혈액생성물, 혈액조성물이나 원래의 몸에 붙어 있거나 떨어져 있거나 이식을 하기 위해 준비되어 있거나 새몸에 접합되거나 할사지(四肢)나 기관같은 분리된 신체부분의 인공체외의 순환이나 환류에 사용되는 기타 액체에 부가물로서 사용될 수 있다. 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 같은 실험실에서 사용하는 동물에 기관이나 사지의 이식방법이나 기술을 발달시키기 위한 목적으로 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 약간의 혈관 확장 효과가 있어서 사람을 포함한 포유동물의 항 고혈압제로서 사용될 수 있다.

치료와 예방에 필요한 활성화합물의 투여량은 투여경로에 따라 다르고 치료대상물의 상태에 따라 다르다. 보통 사람을 포함한 포유동물의 적당한 투여량은 체중 kg당 활성화합물을 0.1-300mg 특히 0,5-10mg이고 예로 kg당 2mg이다. 성인에 대한 적당한 투여량은 50-600mg이며 예로 150mg을 하루에 세번 투여한다.

활성화합물을 원래 화학물질 그대로 투여할 수는 있지만 약제학적 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 가축과 사람의 의학적 이용을 위한 본 발명의 제형은 위에서 말한 활성화합물 뿐만 아니라 하나나 그 이상의 허용 가능한 담체와 임의의 다른 치료성분을 포함한다. 담체는 반드시 제형의 다른 성분과의 융합성이라느 점에서 적합해야 하며 수용체에 해로워서는 안된다. 제형의 단위용량은 60mg에서 1.5g의 활성화합물을 함유하는 것이 좋을 것이다.

제형은 경구, 직장, 질, 주사(피하, 근육, 정맥주사 포함)의 적당한 투여 형태로 할 수 있다. 바람직한 제형은 정제, 캡술제와 주사용 현탁제나 용액이다.

제형은 단위제형의 형태로 주어지고 약학의 기술에서 잘 알려진 어느 방법에 의해서나 만들어질 수 있을 것이다. 모든 방법은 활성화합물(염기나 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 형태)을 하나나 그 이상의 보조성분으로 아루어진 담체와 화합시키는 단계로 이루어져 있다. 일반적으로 체형은 활성화합물을 액체담체나 미세한 분말의 고체담체나 둘이 섞인 담체를 균일하고 밀접하게 화합시킴으로 얻어지며, 필요하다면 그 생산물을 원하는 제형으로 모양을 만든다.

아래의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해서 행해진 겻이며 결코 본 발명에 대해 어떤 제한을 주는 것이 아니다. 주어진 모든 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

1-싸이클로옥틸메틸 이미다졸

이미다졸(2.0g, 0.03mol)을 무수에타놀(50ml)중의 나트륨(0.7g, 0.03mol) 용액에 가한다. 혼합물을 교반하고 가열하여 끓이면서 브로모메틸싸이클로옥탄(5.5g, 0.027mol)을 적가했다. 모두 가한 후 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 가열했다. 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔사를 2M-염산(100ml)로 용해시키고 에테르(25ml)로 세척했다. 수층을 10M-수산화나트륨용액으로 염기성으로한 후 클로로포름(3 ×50ml)으로 추출했다. 추출물을 합하고 MgSO₄상에서건조시켰다. 클로로포름을 증발시켜 생성되는 기름을 실리카겔 컬럼상에서 에틸아세테이트/메탄놀(9 : 1)로 전개하여 정제했다. 생성물을 b. p. 120-122°/0.2mmHg에서 증류시켜 더 정제했다.

[실시예 2]

1-싸이클로 펜틸메틸이미다졸의 제조

이미다졸(6.8g, 0.1mol)을 무수에타놀(100ml)중의 나트륨(2.3g, 0.1mol)용액에 가했다. 이 용액을 교반하면서 가열하고 환류시키면서 브로모메틸싸이클로-펜탄(16.3g, 0.1mol)을 적가했다. 모두 가한후 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 가열하였다.

냉각시킨 후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 2M-염산(150ml)로 용해하고 에테르로 세척했다. 수용액을 10M-수산화나트륨용액으로 염기성으로 하고 클로로포름(3 ×50ml)로 추출했다. 추출물을 합하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 노란 기름을 얻었다.

기름을 실리카겔 컬럼을 사용하여 에틸아세테이트/메타놀(9 : 1)로 전개하여 정제했다. 생성물을 합하고 감압하에서 농축시켜 1-싸이클로펜틸메틸이미다졸(1.9g)으로 만들고b. p 68-69°/0.125mmHg에서 증류시켜 너정제했다.

[실시예 3]

1-3(-싸이클로 펜틸프로필)이미다졸의 제조

이미다졸(1.0g, 0.0147mol)을 무수에타놀(30ml)중의 나트륨(0.34g, 0.0148mol)용액에 가했다. 이 용액을 교반하고 가열하여 끓이면서 3-브로모프로필싸이클로펜탄(2.94g, 0.0154mol)을 적가했다.모두 가한뒤 반응 혼합물을 교반하면서 20시간 동안 가열했다. 냉각한 후 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔사를 2M-염산(50ml)에 용해시키고 에테르(25ml)로 세척했다. 이 산용액을 10M-수산화나트륨용액으로 염기성으로 하고 클로로포름(3 ×25ml)로 추출했다. 추출물을 합하고MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 노란 기름(2.1g)을 얻었다.

기름을 컬럼크로마토그래피(실리카겔)로 에틸아세테이트/메타놀(9 : 1)을 전개제로 하여 정제했다. 생성물을 합하고 농축시켜 1-(3-싸이클로펜틸프로필)이미다졸이 되게 하고 b. p. 80-90°/0.1mmHg로 증류시켜 더 정제했다.

[실시예 4]

1-(싸이클로헵틸메틸) 이미다졸의 제조

브로모메틸싸이클로헵탄(5.3g, 0.0278mol)을 건조 질소하에서 100°의 무수 n-부타놀(50ml)중의 포타슘-t-부톡사이드(3.1g, 0.0277mol)과 이미다졸(1.9g, 0.0279mol)의 교반용액에 적가했다. 모두 가한후 (약 20분) 반응온도를 올려 끓였다. 반응혼합물을 7시간 동안 교반하고 끓인후 냉각시켰다.

여과하고 감압하에 n-부타놀을 제거하여 담황색 기름을 얻었다. 기름을 2M-염산(100ml)로 용해시키고 에테르(100ml)로 세척한 후 10M-수산화나트륨요액으로 염기성으로 하여 생긴 현탁액을 클로로포름(3 ×50ml)로 추출했다. 추출물을 합하고 MgSO₄상에서 건조시킨뒤 감압하에서 농축시켜 담황색 기름을 얻었다.

기름을 에틸아세테이트/메타놀(9 : 1)로 실리카겔 컬럼상에서 전개하여 정제했다. 1-(싸이클로헵틸메틸)이미다졸을 함유한 부분을 농축하여 담황생 기름을 얻고 b. p. 92-94°/0.1mmHg에서 증류하여 더정제했다.

[실시예 5]

1-(2-싸이클로옥테닐메틸) 이미다졸의 제조

(a) 프린스반응(Uchida et al., Bull. Chem. Soc., 일본, 1973 46 2512)을 이용한 2-싸이클로옥텐-1-테타놀의 제조.

싸이클로옥텐(69.0g, 0.63mol)을 98%개미산(100ml)중의 파라포름알데이드(24.0g)과 교반 현탁액 중에 적가했다. 모두 가한후 반응혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류시키면서 가열했다. 물(100ml)을 가하고 에테르(50ml)로 추출했다. 에테르용액을 포화중탄산나트륨 용액(5 ×50ml)과 물(2 ×50ml)로 세척하고 건조시켰다. (MgSO₄상). 감압하에서 농축시켜 갈색기름으로 하고 b. p. 80-110°/24mmHg에서 증류시켜 정제했다.

앞의 기름(10g)을 클라이센알카리(수산화칼륨(10g)), 메타놀(31.2ml), 물(8ml))로 처리하고, 반응혼합 물을 2시간 동안 끊였다.

냉각시킨 후, 혼합물을 냉수(50ml)에 쏟아넣고 에테르(3×50ml)로 추출한다. 에테르추출물을 합하고 건조시켰다.(MgSO₄상). 용액을 감압하에서 농축시켜 기름이 되게하고 b.p.128-130°/23mmHg에서 증류하여 2-싸이클로옥텐-1-메타놀로 만든다.

(b) 2-싸이클로옥텐-1-브로모메탄의 제조

석유에테르(b.p. 40-60°, 5ml)중의 삼취화인(1.02mol, 0.0105mol)용액을 10°에서 2-싸이클로옥텐-1-메탄올(2.8g, 0.02mol)의 교환용액과 석유에테르(b.p 40-60° : 15ml)중의 무수피리딘(0.104g, 0.0013mol)에 적가했다. 모두 가한후 이 혼합물을 대기온도하 48시간 방치했다.

반응혼합물을 물(50ml)로 처리하고 유기층을 분리했다. 수용액은 석유에테르(b.p 40-60°, 3×25ml)로 추출하고 유기층은 석유에테르 추출물과 합하고 2M-수산화나트륨 용액(25ml)로 세척하고, 수세(25ml)하고 건조시켰다(MgSO₄상). 용액을 감압하에서 농축해서 기름(2.3g)이 되게하고 b.p. 48-50°/0.25mmHg에서 증류했다.

(c) 1-(2-싸이클로옥테닐메틸) 이미다졸의 제조

2-싸이클로옥텐-1-브로모메탄(0.7g, 0.0034mol)을 건조질소중에서 무수 n-부타놀중의 이미다졸(0.24g. 0.0035mol)과 포타슘 t-부톡사이드(0.39g. 0.0035mol)의 끓는 용액에 적가했다. 모두 가한뒤 반응혼합물을 교반하고 가열하면서 1시간 동안 환류시켰다. 실시예 4에서 기술한 것과 동일하게 순수물질이 얻어졌다. b.p. 108-110°/0.02mmHg

[실시예 6]

1-(4-메틸싸이클로헥실메틸) 이미다졸의 제조

1-브로모메틸-4메틸싸이클로헥산(3.1g, 0.0162mol)을 건조 질소하에서 무수 n-부타놀중의 이미다졸(1.12g, 0.0165mol)과 포타슘t-부톡사이드(1.85g, 0.0165mol)의 끓는 용액중에 교반하면서 적가했다.

모두 가한 뒤 반응혼합물을 교반하고 가열하면서 10시간 동안 환류시켰다.

냉각시킨 후 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 2M-염산(100mol)로 녹이고 에테르(50ml)로 세척했다. 이 산용액을 10M-수산화나트륨 용액으로 염기성으로 하여 클로로포름(3×50ml)로 추출하였다. 추출물을 합치고 MgSO₄상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 이 기름을 실리카겔컬럼상에서 에틸아세테이트.메탄올(9 : 1)로 전개하여 정제하였다.

1-(4-메틸싸이클로 헥실메틸) 이미다졸을 함유하는 부분을 모으고, 농축하고 b.p. 80°/0.125mmHg에 증류했다.

[실시예 7]

생물학적 결과

발의 혈소판을 분별 원심분리에 의해 전체말피로부터 제조하였다. 약 10⁶개의 혈소판의 pH7.4의 100mM 트리트 완충액 1ml에 균질화 되었다. 여러농도의 활성화합물을 가하고 대기온도에서 5분간 배양하였다. 각 시험관마다 라벨을 붙인 아라키돈산 10⁶DPM을 함유하는 아라키돈산 20nM을 가하고 진동하는 수욕상 (37℃)에서 3분간 배양하였다.

배양이 끝난후 방사성 생성물은 에틸아세테이트로 산성 수용액상으로 부터 추출되고 농축된 후 클로로포름/메탄올/초산/물(90 : 8: 1: 0.8)을 전개제로해서 박층크로마토그라피에 의해 분리했다. 생성된 트롬복산의 양은 트롬복산 B₂에 대해 상응하는 방사성 구역을 긁어 조사함으로써 계산되며 액체 신틸레이션 계수기에 의해 방사성이 측정됐다.

효소효과를 50% 감소시키는 (ED₅₀)활성화합물의 농도가 결정됐다. 그 결과가 표 A에 보여진다.

활성화합물의 선택성은 위에서 기술한 법과 유사한 방법으로 측정되며 생성된 PGE, PGF, PGD의 양이 결정됐다. 선택성의 증가할수록 프로스타그란딘이 더 많이 생성되며 이것은 싸이클로옥시게네이스의 저해가 줄어든다는 것을 나타낸다. ED₅₀과 선택성의 결과가 표 A에 나타나 있는데, 0은 선택성이 없는 것이고, ＋는 낮은 선택성, ＋＋는 중간 선택성, ＋＋＋는 높은 선택성, ＋＋＋＋는 아주 높은 선택성을 나타낸다.

[표 A]

[실시예 8-정제 제형]

이미다졸염을 미세한 분말로 갈고 전분과 혼합한 뒤 폴리비닐-피롤리돈의 수용액과 합해 과립으로 만든다. 과립을 체로 쳐서 100μ로 하고 건조시킨 뒤 다시 체질을 하고 스테아린산 마그네슘을 가한다. 이 혼합물을 타정한다. 같은 방법으로 1-싸이클로헥스-3-에닐메틸이미다졸과 1-싸이클로헥실에틸이미다졸의 정제를 만든다.

[실시예 9 -정제제형]

앞의 실시예에서 기술한 이미다졸의 정제(150mg)는 같은 식으로 다음 성분으로 부터 제조된다.

제법중에서 유당은 전분과 섞는다.

[실시예 10 -정제제형]

실시예의 8의 이미다졸 정제(100mg)는 다음의 성분으로 부터 같은 방법으로 제조된다.

[실시예 11-정제제형]

실시예 8의 이디자졸제(150mg)는 다음의 성분으로부터 같은 방법으로 만들어진다. 단, 전분, 전교질화 전분과 이미다졸의 화합물은 과립이 되기전에 미리 혼합한다.

이미졸 화합물(염으로서) 150mg 전 교질화 전분 5mg

전 분 25mg 스테아린산 마그네슘 3mg

[실시예 12-주사제제형]

구조식(I)의 이미다졸화합물 15.0g

젖산 B.P. ph3.0일때까지 적당량가함

주사용 증류수 B.P 전량을 100.0ml로

화합물을 3/4 정도의 주사용 증류수에 현탁시킨다.

충분한 양의 젖산을 가해서 화합물을 녹여 P.H. 가 3.0이 되게 한다. 주사용 증류수로 희석한다. 용액을 구경 0.22㎛의 세포막 여과기를 통과시켜 멸균하고 이 용액을 무균조작으로 엠플당 1ml씩 충진한다.

유리를 녹여서 밀봉한다. 엠플 1ml당 이미다졸 화합물(1-싸이클로옥틸메틸이미다졸 수소푸마레이트)150mg 을 함유한다.

[실시예 13- 주사제제형]

화합물을 주사용 증류수 전량 중 1/2/양에 현탁시킨다. 충분량의 구연산을 10%수용액으로 해서 화합을 녹여 pH가 3.0 되게 한다. 주사용 증류수로 희석한다. 용액을 구경 0.22㎛의 세포막 여과기를 통과시켜 멸균한다. 용액을 멸균조작으로 멸균된 바이알에 25ml씩 넣는다. 멸균된 고무 뚜껑을 덮고 알루미늄 뚜껑으로 밀봉한다. 용액 1ml당 화합물(1-싸이클로옥틸메틸이미다졸 수소푸마레이드)150mg을 함유한다.

[실시예 14-주사제제형]

앞의 두 가지 실시예에서 기술한 방법으로 1-싸이클로헥실에틸이미다졸과 1-싸이클로헥스-3-에닐메틸이미다졸염의 주사제 제형을 만든다.

[실시예 15]

위의 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 다음의 화합물들을 제조했다.

(a) 1-(싸이클로옥틸비닐) 이미다졸

(b) 1-(2-싸이클로옥틸에틸) 이미다졸

(c) 1-(1-싸이클로옥틸에틸) 이미다졸

(d) 1-(3-싸이클로옥틸프로필) 이미다졸

(e) 1-(3-메틸싸이클로헵트 -2-에니메틸) 이미다졸

(f) 1-(3-메틸싸이클로헵틸메틸) 이미다졸

(g) 1-(싸이클로헥스 -3-에닐메틸) 이미다졸 m.p. 36-37℃

(h) 1-(싸이클로헥실에틸) 이미다졸 b.p. 95-96°/0.2mmHg

(i) 1-(싸이클로부틸메틸) 이미다졸 b.p. 148-150°/25mmHg

[실시예 16-1-싸이클로옥틸메틸이미다졸의 염]

A. 푸마린산수소

뜨거운 에탄올(10ml)중의 푸마린산(0.22g) 용액을(4ml)중의 1-싸이클로옥틸메틸이미다졸(0.38g) 용액에 가한다. 10분간 끓인 후 용액을 증발시켜 흰색 고체가 되게 한다. 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 백색 침상의 1-싸이클로옥틸메틸 이미다졸 푸마린산 수소(0.42g)m.p. 147-148℃를 얻었다.

B. 호박반 수소

에탄올(약 5ml)중의 호박산(0.23g) 용액을 에탄올(5ml)중의 1-싸이클로옥틸메틸이미다졸(0.38g) 용액에 가한다. 용액을 증발시켜 흰색 고체가 되게 한다. 고체를 에틸아세테이트로 재결정시켜 무색 판상의 1-싸이클로옥틸메틸 이미다졸 호박산 수소(0.27g)을 만들었다. m.p. 86-87℃

C. 옥살산

에탄올(20ml) 중의 옥살산(0.17g)과 1-싸이클로 옥틸메틸이미다졸(0.38g) 용액을 0.25시간 동안 끊이고 증발시켜 흰색 고체가 되게 한다. 고체를 에틸아세테이트/에탄올/석유에테르(b.p. 40-60°)로 재결정시켜 백색 침상의 m.p. 141-142℃의 1-싸이클로옥틸메틸 이미다졸 옥살레이트로 만들었다.

D. 염산부기염

1-싸이클로옥틸메틸이미다졸(약 0.3g)을 무수에테르(30ml)에 용해시키고 -20℃에서 무수염화수소를 그 용액을 통과시킨다. 생성된 백색 침전을 건조질소 중에서 여과하고 에틸아세테이트/석유에테르(b.p. 40-60℃)로 재결정해서 백색 고형의 m.p.20-22℃인 1-싸이클로옥틸메틸이미다졸 염산염을 얻었다.

Claims (1)

1. 구조식(Ⅱ)의 이미다졸이나 그의 염을 구조식 Z-A-R인 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 1-알킬이미다졸 또는 그 산부가염의 제법

   

   상기 식에서

   A는 긱쇄상이거나 가지상이고 1-3개의 탄소원자를 가진 포화되었거나 포화되지 않은 비환계 탄화수소이고, R은 탄소수 4-9개의 싸이클로알킬이나 싸이클로알케닐이고, 탄소수 1-4개의 하나 이상의 알킬기로 임의치환될 수 있고,

   A가 메틸렌기이면 R은 비치환된 싸이클로헥실이 아니고,

   Z는 이탈기이다.