DE2533211A1 - Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herste7lung von Imidazolderivaten.
  • Die Herstellung von Imidazol und seinen Derivaten durch Einwirkung von Glyoxal bzw. a-Diketonen auf Ammoniak und Aldehyde ist seit langem bekannt. Eine Modifikation dieses Verfahrens ist der von Weidenhagen angegebene Weg, a-Ketonalkehole in Gegenwart von Ammoniak und Aldehyden mit Kupfersalzen zu oxydieren. Die Herstellung von Imidazolderivaten nach dem Stand der Technik wird ausführlich in der Monographie von Klaus Hofmann "Imidazole and its derivatives Part I, Interscience Publishers, Inc., New York, 1953, beschrieben. Es ist auch schon bekannt, ausgehend von Acylaminoketonen durch Umsetzung mit wäßrigem NH3 [J.Chem.Soc. 99, 1746 (1911)], Ammoniumacetat in Eisessig [J.Org. Chemistry 2, 319 (1937)3 oder Formamid [Chem. Ber. 89, 1762 (1956) und 90, 374 (1957)] Imidazole herzustellen. Bei diesen Verfahren bestimmt jedoch stets der Acylrest den Substituenten am C2, so daß die C2-Position des Imidazolkerns nicht frei bestimmbar und darüberhinaus mit R2 identisch ist, wenn die Acylaminoketone nach Dakin-West dargestellt werden.
  • Auch die aus der DT-OS 2 211 454 bekannte Imidazolsynthese aus a-Aminoketonen und Formamid ist mit diesem Nachteil behaftet.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten zur Verfügung zu stellen, das die Einführung unterschiedlicher Substituenten am C2, C4, C5 und N1 erlaubt, wobei insbesondere die Möglichkeit geschaffen werden soll, am C4 und C5 verschiedenartige Substituenten einführen zu köi-.nen. Auch soll das Verfahren in einer einzigen Stufe durchführbar sein und dazu imstande sein, die angestrebten Imidaznlderivate mit guter Ausbeute zu liefern.
  • Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemcinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder hetes-ocyclische Gruppe bedeutet, R2 und R3 unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, heterocyclische Gr7-e, Heteroarylalkylgruppe, eine Gruppe ARi (worin A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R4 eine gegebenenfalls rubstituierte Alkylgruppe ist) oder eine Gruppe NR5R6 (worin5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, die für R2 und R3 angegebenen Bedeutungen haben) stehen, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Alkylcycloalkylgruppe bedeutet, das dadurch g e k e n n z e i c h n e t ist, daß man einen Iminoester oder ein Amidin der allgemeinen Formel oder ein Salz davon mit einem a-Acylaminoketon der allgemeinen Formel worin die Substituenten R1, R2, R3 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R für Niedrigalkyl steht und Acyl eine Acylgruppe bedeutet, in flüssigem Ammoniak unter Druck umsetzt.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung führt man die Umsetzung über einen Zeitraum von 5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 12 bis 18 Stunden, bei Ternperaturen von 50 bis 1200C, vorzugsweise 1000 C, und bei Drücken von 25 bis 80 at, vorzugsweise 35 bis 50 at, durch.
  • -Je nach den eingesetzten Ausgangssubstanzen erhält man die Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht in üblicher Weise, z.B. einfach dadurch, daß man das Ammoniak abdampfen läßt und die angestrebte Verbindung aus dem Rückstand gewinnt. Die Gewinnung kann z.B. durch Auflösen in einem Lösungsmittel und Ausfällung durch Zusatz von Wasser geschehen. Auch eine übliche Extraktion, z.B. mit Wasser und Äther, kann durchgeführt werden. Durch Umkristallisation der Verbindungen kann ihre Reinheit erhöht werden. Aus den Salzen können die freien Basen in bekannter Weise gewonnen werden.
  • Das Wesen der Erfindung ist in einer neuen, chemisch eigenartigen Ringbildung aus einem Iminoester bzw. einem Amidin oder einem Salz davon mit einem a-Acylaminoketon in flüssigem Ammoniak, z.B. nach folgendem Reaktioiisschema, zu sehen: In der Formel bedeutet Acyl eine Acylguppe,wie z.B.
  • eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe.
  • Die freien Bindungen können grundsätzlich durch alle Substituenten eingenommen werden, welche den R=aktionsverlauf nicht stören oder eine sterische Hinderung bewirken.
  • Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden gewonnen werden. So lassen sich z.B. die verwendeten a-Acylaminoketone in einer Dakin-West-ReakLion aus Aminosäuren und die Iminoester aus den entsprechenden Nitrilen durch Anlagerung des entsprechenden Alkohols herstellen.
  • Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß es eine Ein-Stufen-Synthese darstellt, die die Einführung unterschiedlicher Substituenten am C2, C4, C5 und N1 erlaubt. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß der Substituent am C2 über den Iminoester bzw. das Amidir eingeführt wird und somit unabhängig vom verwendeten Acylaminoketon festgelegt werden kann. Das Verfahren gemäß der vor]1pgenden Erfindung ist auch als chemisch eigenartig anzusehen, da nicht zu erwarten war, daß sich a-Acylaminoketone mit Tr.inoestern oder Amidinen in flüssigem Ammoniak in der oben gezeigten Weise umsetzen würden. Vielmehr mußte nach den bisherigen Erkenntnissen davon ausgegangen werden, daß die Acylaminoketone allein mit Ainnioniak in der vorstehend beschriebenen Weise reagieren würden.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Substituent R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe wie eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z. B. mit 1 bis 12 Khlnstoffatomen, eine Arylgruppe wie eine Phenyl-, Naphthyl- oder Diphenylgruppe, die gegebenenfalls in ortho-, meta- oder para-Stellung z. B. durch Halogenatome, durch Trifluoi--rn-ethylgruppen oder durch Methoxygruppen substituiert sein kdnn oder gegebenenfalls mit den genannten Substituenten disubstituiert sein kann, eine Alkylarylgruppe, z. B. eine Tolylgruppe, eine Arylalkylgruppe, z. B. eine Benzylgruppe, eine CyXloalkylgruppe, z. B. mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyc:.oalkylalkyl gruppe, eine Alkylcycloalkylgruppe oder eine hete:ocyclische Gruppe wie z. B. eine Pyridylgruppe.
  • Die Substituenten R2 und R3 bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, wie sie z. B. oben im Zusammenhang mit dem Substituenten R1 genannt wurden. Darüberhinaus können die Substituenten R2 und R3 eine Gruppe AR4 bedeuten, worin A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, oder eine Gruppe NR5R6, worin R5 und R6, die gleich oder -erschleden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • Der Substituent R7 ist schließlich ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkylcycloalkyl-Gruppe, wie sie z.B. oben im Zusammenhang mit R1 definiert wurde.
  • Insbesondere können durch das erfindungsgemäße Verfahren solche substituierten Imidazole der obigen Formel (I) hergestellt werden, bei denen R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch einen Niedrigalkoxy- oder Halogenrest substituierte Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylaryl-Gruppe, sowie eine Niedrigalkyl-, Cycloalkyl- oder Heteroaryl-Gruppe bedeutet; R2 und R3,unabhängig voneinander,können für Wasserstoffatom oder eine Gruppe AR4, worin A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R4 eine Niedrigalkylgruppe ist, oder eine Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder Heteroarylalkyl-Gruppe stehen; und R7 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Arylalkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet.
  • Unter "Niedrigalkyl"-bzw. "Niedrigalkoxy"-Gruppen werden hierin solche mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,verstanden.
  • Von den obengenannten substituierten Imidazolen der allgemeinen Formel (I) sind solche von besonderem Interesse, bei denen R1 eine gegebenenfalls durch einen Methoxy- oder Chlorrest substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Gruppe AR4, worin A Schwefel bedeutet und R eine Niedrigaikylgruppe ist, oder eine Benzylgruppe stehen, und R7 ein Wasserstoffatom eine Methyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet.
  • Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
  • Beispiel 1 4 -Methyl-2-phenyl-imidazol 5,58 g Benziminoäthylester HCl und 1,75 g aceton werden in 100 ml flüssigen Ammoniak eingetragen und in einem Rührautoklaven 15 Stunden bei 800/35at umgesetzt.
  • Nach Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand in wenig Methanol gelöst, aus dem nach Zugabe von Wasser 4-Methyl-2-phenyl-imidazol kristallisiert. Dieses wird aus Äthanol/H20 umkristallisiert und schmilzt dann bei 1840C.
  • Die Ausgangsprodukte werden auf folgende Art gewonnen: a) Acetylacetamidoaceton 40 g Glycin, 550 ml Acetanhydrid und 240 ml Pyridin werden unter Rühren am Rückfluß 6 Std. erhitzt. überschüssiges Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dreimal destilliert. Kp. 103-1050C/2 Torr.
  • b) Benziminoäthylester HCl In eine Lösung aus 41 g Benzonitril, 18,4 g absolutem Äthanol und 70 ml absolutem Äther wird unter Rührcn 20 g trockenes HCl-Gas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird zur Kristallisation in den Kühlschrank gestellt. Fp. 131-1320C.
  • Beispiel 2 4(5)-Methyl-5(4)-(Z-methylthioäthvl)-2-phenyl-imidazol 5,58 g Benziminoäthylester'HCl und 5,67 g 3-Acetamido-1-methylthiolopentanon werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Je 100 ml Wasser und Ätner versetzt und geschüttelt. Die Wasserphase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Aus den vereinigten und mit Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakten fällt man mit trockenem HCl-Gas das 4(5)-Methyl-5(4)-(2-methylthioäthyl)-2-phenyl-imidazol HCl, das nach Umkristallisation aus Methanol/Äther bei 1920C schmilzt.
  • Beispiel 3 4, 5-Dimethvl-2-phenyl-imidazol 5,58 g Benziminoäthylester*HCl und 3,87 g 3-Acetamido-2-butanon werden analog Beispiel 1 umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Fp. 2420C (Toluol).
  • Beispiel 4 2-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dimethyl-imidazol 4,32 g 4-Methoxybenziminoäthylester"HC1 und 2,6 g 3-Acetamido-2-butanon werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Die Aufarbeitung des Rohproduktes erfolgt wie in Beispiel 2. Fp. des Hydrochlorids 2470C (Methanol/Äther).
  • BeisPiel 5 4, 5-Dimethyl-2- (3-pyridyl ) -imidazol 4,1 g Nicotiniminomethylester und 3,9 g 3-Acetamido-2-butanon werden 20 Stunden bei 900C/42 at umgesetzt. Das Rohprodukt wird in wenig siedendem Wasser gelöst, aus dem 4,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)-imidazol vom Fp. 2080C kristallisiert.
  • Der benötigte Nicotiniminomethylester wird gewonnen, indem man 26 g Pyridin-3-carbonitril in einer Lösung von 575 mg Natrium in 225 ml absolutem Methanol löst und über Nacht stehen lä6v. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit ca. 1,5 ml Essi~aure und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und mehrfach mit Äther extrahiert.
  • Aus den vereinigten und getrockneten organischen Phasen wird der Äther abdestilliert und der ölige Rückstand sofort umgesetzt.
  • Beispiel 6 2-(4-Chlorbenzyl)-4-methyl-imidazol 4,35 g 4-Chlor-phenacetiminoäthylester"HC1 und 3,2 g Acetylacetamidoaceton werden 20 Stunden bei 900C/44 at umgesetzt.
  • Das Rohprodukt wird in verdünnter HCl unter Zugabe von Aktivkohle zum Sieden erhitzt. Das Filtrat wird mit Natronlauge alkalisiert, wobei 2-(4-Chlorbenzyl)-4-methyl-imidazol vom Fp.
  • 1480C (Äthanol/H20) kristallisiert.
  • Beispiel 7 1, 4-Dimethyl-2-phenyl-imidazol 5,58 g Benziminoäthylester HCl und 1,3 g N-Methyl-acetamidoaceton werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 2. Fp. des Hydrochlorids: 238°C.
  • Beispiel 8 4(5)-Äthyl-5(4)-isobutyl-2-phenyl-imidazol 5,58 g Benziminoäthylester-HCl und 2,9 g 2-Methyl-4-propionamido-5-heptanon werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Die Lösung des Rohproduktes in verdünnter HCl wird dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Beim Einengen der Wasserphase kristallisiert 4-Äthyl-5-isobutyl-2-phenylimidazol.HCl. Die Base erhält man durch Zugabe von Ammoniak zu einer Lösung des Hydrochlorids in iol/Wasser. Fp. 1600C (Methanol/Wasser).
  • Weise J 4(5)-Isobutyl-2-phenyl-5(4)-propyl-imidazol 5,58 g Rnziminoäthylester'HC1 und 3,4 g 4-Butyramido-2-methyl-5-octannn werden analog Beispiel 8 umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Fp. 182°C.
  • Beispiel 10 4(5)-Äthyl-5(4)-benzyl-2-phenyl-imidazol 5,58 g Benziminoäthylester*HCl und 3,5 g 1-Phenyl-2-propionamido-3-pentanon werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. 181 0C (Methanol/Wasser).
  • Beispiel 11 2-(4-MethoxyphenYl)-4(5)-methyl-5(4)-(2-methylthioäthyl) imidazol 4,32 g 4-Methoxybenziminoäthylester*HCl und 3,76 g 3-Acetamido-1-methylthio-4-pentanon werden analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. des Hydrochlorids: 1630C.
  • Beispiel 12 2.4(5)-Dimethyl-5(4)-(2-methylthioäthyl)-imidazol 10 g Acetamidiniumchlorid und 10 g 3-Acetamido-1-methyl-thio-4-pentanon werden 24 Stunden bei 1000C/50 at umgesetzt. Das Rohprodukt wird in verdünnter Natronlauge erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht. Anschließend wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand in äthanol. Salzsäure aufgenommen, aus der nach Zusatz von Äther das 2,4(5)-Dimethyl-5(4)-(2-methylthioäthyl)-imidazol'HC1 vom Fp. 1620C kristallisiert.
  • Beispiel 13 2-byclohexyl-4,5-dimethyl-imidazol 5,8 g Hexahydrobenziminoäthylester"HC1 und 3,9 g 3-Acetamido-2-butanon werden 15 Stunden bei 1000C/50 at umgesetzt. Die wäRrige Tösung des Rohproduktes wird zuerst dreimal mit Äther und dann mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der ChloroformexL-aktion wird in Methanol gelöst, aus dem nach Zugabe von Wasser das 2-Cyclohexyl-4,5-dimethyl-imidazol vom Fp. 2330C kristallisiert.
  • Beispiel 14 1 -Cyclohexyl-2, 4 ,5-trimethyl-imidazol 3,0 g Acetamidiniumchlorid und 6,5 g N-Cyclohexyl-3-acetamido-2-butanon werden 24 Stunden bei 1000C/50 at umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Wasser versetzt und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Chloioforms wird der Rückstand in Methanol aufgenommen, und mit Pikrinsäurelösung das 1-Cyclohexyl-2,4,5-trimethyl-imidazol Pikrinsäure gefällt. Fp. 1750C (Wasser).

Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R2 und R3 unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, heterocyclische Gruppe, Heteroarylalkylgruppe, eine Gruppe AR4 (worin A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist) oder eine Gruppe NR5R6 (worin R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, die für R2 und R3 angegebenen Bedeutungen haben) stehen, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Alkylcycloalkylgruppe bedeutet, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man einen Iminoester oder ein Amidin der allgemeinen Formel oder ein Salz davon mit einem a-Acylaminoketon der allgemeinen Formel worin die Substituenten R1, R2 R3 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R für Niedrigalkyl steht und Acyl eine Acylgruppe bedeutet, in flüssigem Ammoniak unter Druck umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Umsetzung über einen Zeitraum von 5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 12 bis 18 Stunden, bei Temperaturen von 50 bis 1200C, vorzugsweise 1000C, und bei Drücken von 25 bis 80 at, vorzugsweise 35 bis 50 at, vornimmt.
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