AT399872B

AT399872B - Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates

Info

Publication number: AT399872B
Application number: AT0133791A
Authority: AT
Inventors: Pal Chem Ing Dr Benko; Daniel Chem Ing Dr Bozsing; Laszlo Chem Ing Levai; Gyoergyi Chem Ing Dr Kovanyi; Gyula Chem Ing Dr Mikite; Ilona Dinnyes; Peter Chem Ing Dr Toempe; Eva Poczik; Gyoergyi Zalavari; Eva Furdyga; Ivan Dr Chem Beck; Istvan Dr Chem Simonyi; Kalman Chem Ing Dr Nagy; Janos Chem Ing Imre; Erzsebet Chem Ing Kiss; Eva Judit Chem Ing Tajthy; Attila Chem Ing Dr Mandi; Frigyes Dr Goergenyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1995-08-25
Also published as: ATA133791A

Description

AT 399 872 B

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesters (weiterhin "Nifedipin" genannt).

Es ist bekannt, dass Nifedipin ein wertvoller Kalciumantagonist ist und bei der Behandlung von Hochblutdruck aller Art und Herzmuskelkrankheiten verbreitete Verwendung findet (US Patentschrift Nr. 3 485 84η.

Zur Herstellung von Nifedipin sind aus der Fachliteratur mehrere Verfahren bekannt geworden. A. Hantzsch (Justus Liebig: Annalen der Chemie 215,1 (1882)] beschrieb die Umsetzung von Aldehyden und 3-Ketocarbonsäureestern in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak. Das Verfahren wird am Reaktionsschema A

RgOOC-jT jfCOORg R-CHO + 2 Rj-CO-CHg-COORg + HH^/Überschuss/-

Reaktionsschema A gezeigt.

Nach der Methode von A. Hantzsch-Bayer [C. Bayer. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24,1662 (1891)] wird ein Aldehyd mit 2 Äquivalenten eines 3-Amino-carbonsäureesters umgesetzt. Das Verfahren wird am Reaktionsschema B

Reaktionsschema B illustriert.

E. Knoevenagel [Ber. Dtsch, Chem. Ges. 3h, 743 (1898)] berichtete Ober die Umsetzung von Ylidencar-bonsäureestem und Enamino-carbonsäureestern. Das Verfahren ist am Reaktionsschema C

/CORi R-CH=C + R^CU-COORg COORg HH2

Reaktionsschema C ersichtlich.

• H.H. Fox und Mitarbeiter [J.Org.Chem. 16, 1259 (1951)] studierte die Reaktion von Aldehyden, 3-Keto-carbonsäureestem und Enamino-carbonsäureestern. Das Verfahren wird im Reaktionsschema D 2 2

AT 399 872 B R-CHO ♦ R^** CO-CKg-COORg + R1-c=cn-coon2h2

Reaktionsschema D geschildert.

Nach der DOS Nr. 2 117 571 werden Dihydropyridine so hergestellt, dass man Nifrophenyl-benzyliden-acetessigsäureester mit jS-Amino-crotonsäureestem oder Ammoniak und Acetessigsäureestem umsetzt. Das Verfahren wird am Reaktionsschema E

R-CH=C ^COORj COCEj + C^OH-COOH, oder CH^-CO-CHg-COOll., + JIJI^—*-

R

RgOOC-jJ^^pCOORg Η3σ4Η>-«ι3

H

Reaktionsschema E illustriert.

Nach der Literatur wurden die obigen Methoden auch auf die Herstellung von Nifedipin bestimmt. Nach DPS Nr. 1 620 827 wird Nifedipin durch Umsetzung von 2-Nitro-benzaldehyd und Acetessigsäuremethyle-ster in Methanol in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak hergestellt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, dass das so erhaltene Nifedipin durch mehrere Nebenprodukte verunreinigt ist. In der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 wird das in der DPS Nr. 1 620 827 beschriebene Verfahren kritisch diskutiert. In dieser ungarischen Patentschrift wird bei der Reproduzierung des Beispieles 1 der DPS Nr. 1 620 827 darüber berichtet, dass das erhaltene Nifedipin durch 7 Nebenprodukte verunreinigt ist.

Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 wird eine verbesserte Modifizierung der obenerwähnten Knoevenagel-Synthese zur Herstellung von symmetrischen 1,4-Dihydro-pyridin-dicarbonsäureestem - u.a. Nifedipin - beschrieben. Nach der ersten Stufe der Synthese wird 2-Nitro-benzaldehyd mit Methylacetoacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge - 0,01-0,7 Mol, auf 1 Mol Methyl-acetoacetat berechnet - Piperidin-acetat mit einer sehr hohen Ausbeute von 97 % zum 2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremethyle-ster umgesetzt, wonach dieser Ester unmittelbar oder nach Isolierung mit 3-Amino-crotonsäuremethylester umgesetzt wird. Die Ausbeute der zweiten Stufe beträgt 87 %, wobei die Gesamtausbeute der beiden Stufen 84,4 % ist. Nach der Lehre der Offenbarung dieser ungarischen Patentschrift zeigt das Dünnschichtchromatogramm (mit Kieselgel überzogene Merckfertigplatten; zur Entwicklung wird ein 3:2:5 Gemisch von Chloroform, Aceton und Petroläther verwendet) des erhaltenen Nifedipins keine Nebenprodukte.

Nach den obenerwähnten bekannten Verfahren - insbesondere bei den Synthesen des Hantzsch-Typs -ist während der ganzen Reaktionsdauer freier Ammoniak anwesend, wobei unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden und das Endprodukt verunreinigende Nebenprodukte gebildet werden können. Mit Rücksicht darauf, dass die verschiedenen Pharmakopoen gegenüber dem in der Therapie zu verwendenden Nifedipin immer steigernde Forderungen stellen, besteht ein grosses Bedürfnis nach der Herstellung von hochreinem, von Nebenprodukten freiem Nifedipin. 3

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Die Verwirklichung des in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahrens im Betrieb hat ökonomische Nachteile. Es ist nämlich von ökonomischer Hinsicht nicht günstig, dass der kostspielige 3-Amino-crotonsäuremethylester die Hälfte der verwendeten Esterkomponente ausmacht. Ein weiterer Nachteil liegt in der langen Gesamtreaktionszeit. In der ersten Stufe nimmt die Bildung des 2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremethylesters 16 Stunden in Anspruch, wobei in der zweiten Stufe die genannte Ylidenverbindung mit einer Reaktionszeit von 36 Stunden zu Nidefipin überführt wird. Die Gesamtreaktionszeit beträgt also 52 Stunden. Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-crotonsäuremethylester muss in einem separaten Schritt hergestellt werden und dieser Ester ist verhältnismässig kostspielig.

Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines auch im Betrieb wirtschaftlich durchführbaren Herstellungsverfahrens von Nifedipin, wobei die Reaktionsdauer verkürzt und ein von Verunreinigungen freies reines Produkt erhalten wird.

Dieses Ziel wird erfindungsgemäß erreicht, indem man eine Verbindung der Formel IIB

/ II B / mit Methyl-acetoacetat der Formel III CH3-CO-CH2-COOCH3 (III)

und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV

H / VI / /11/. (worin Z die Gruppe der Formel (c) CH,-C=CH-C00CH, (c) bedeutet, k = 1 und die beiden Symbole p für 0 stehen; oder Z eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe oder ein Carbonat, Hydrocarbonat- oder Hydroxyd-Anion darstellt, k=l und die beiden Symbole p für 1 stehen; oder k=0, eines der Symbole p für 0 und das andere für 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,

Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Reaktion wie folgt abläuft: 4

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+ 5 ch3-co-ch2-cooch3 + ch3h^»ch-cooch3--i- m2 oder /---^

JiH^+CH-j-CO-CH^-COOCHj

1 Mol der Verbindung der Formel IIB wird mit 5 Molen Acetessigsäuremethylester und 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester umgesetzt; dies ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin 2 die Gruppe der Formel (c) ist; k = 1 und die beiden Symbole p für 0 stehen. Der letztere Ester kann auch aus Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in situ gebildet werden. Zu diesem Zweck kann Ammoniak in wäßriger oder methanolischer Lösung verwendet werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwirklicht werden. Als Reaktionsmedium können inerte, mit den Ausgangsstoffen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in keine Reaktion tretende Lösungsmittel Verwendung finden. Es können dieselben Lösungsmittel als Reaktionsmedium dienen, welche im Zusammenhang mit der Verwendung des Ausgangsstoffes der Formel HA aufgezählt wurden. Es ist besonders vorteilhaft, in Methanol als Medium zu arbeiten. Die Reaktion kann in einem breiten Temperaturintervall vollzogen werden. Man kann im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10 °C und +120 °C, vorteilhaft bei 5-100 °C, insbesondere bei 25-80 °C arbeiten. Die Reaktion dauert - in Abhängigkeit von der Temperatur -etwa 12-60 Stunden, vorteilhaft 25-55 Stunden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen binnen 36-4o Stunden mit guten Ausbeuten.

Die Verbindung der Formel IIB kann auch ohne Isolierung im selben Apparat zu Nifedipin umgewandelt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Nifedipin aus dem Reaktionsgemisch mit einfachen Methoden isoliert werden. Nach einer Methode wird das nach Abkühfen ausgeschiedene Nifedipin filtriert, gewaschen und getrocknet. Nach einer vorteilhaften Art und Weise der Aufarbeitung wird das ausgeschiedene Nifedipin abgetrennt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das so erhaltene Nifedipin entspricht den Forderungen der Pharmakopoen und bedarf keiner weiteren Umkristallisierung.

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IIB ist neu.

Sie kann hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Nitro-benzaldehyd mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Rt-COONH* (Ri steht für H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C'-&-Alkylgruppe) oder mit Ammoniumhydroxid.

Als Ammoniumsalz der Formel Rt-COONH; eignet sich insbesondere das Ammoniumacetat. Die Reaktion zwischen 2-Nitrobenzaldehyd und dem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel R<-COONH* -vorteilhaft Ammoniumacetat - kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich inerte, mit den verwendeten Ausgangsstoffen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen nicht reagierende Lösungsmittel undzwar polare protische Lösungsmittel wie Wasser; mindestens zwei Kohlenstoffatome enthaltende aliphatische Alkohole (z.B. Äthanol, Isopropanol), Amide (z.B. 5

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Formamid, Acetamid) oder dipolare aprotische Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol usw). Man kann besonders vorteilhaft In Isopropanol als Reaktionsmedium arbeiten.

Nach einer anderen Variante wird 2-Nitro-benzaldehyd mit Ammoniumhydroxyd umgesetzt. Als Reaktionsmedium kann vorzugsweise Methanol verwendet werden.

Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturintervalles durchgeführt werden. Man kann im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10 °C und +80 °C, insbesondere bei 15-40 °C arbeiten. Die Reaktion läuft verhältnismässig schnell ab. Die Reaktion nimmt im allgemeinen etwa 6-7 Stunden in Anspruch und die gewünschte Verbindung der Formel IIB kann nach 7-stündiger Reaktion mit ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden.

Die gebildete Verbindung der Formel IIB kann nach üblichen Methoden isoliert werden. Man kann jedoch auch so verfahren, daß man die gebildete Verbindung der Formel IIB ohne Isolierung im selben Apparat in Nifedipin überführt.

Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel HB mit ausgezeichneten Ausbeuten und in so reinem Zustand gebildet wird, daß diese unmittelbar und ohne Umkristallisierung zu Nifedipin umgewandett werden kann, wobei letzteres den Fordemissen der Pharmakopoen entspricht.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass falls man 2-Nitro-benzaldehyd in demselben organischen Lösungsmittel - Methanol - mit verschiedenen Ammoniakquellen behandelt, in Abhängigkeit von der Ammoniakquelle verschiedene Verbindungen HA, IIB und IIC gebildet werden. Der Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur der gebildeten Verbindungen und der verwendeten Ammoniakqueile ist der Tabelle I zu entnehmen.

Tabelle I

Ammoniaquelle Chemische Formel Ausbeute Ammoniumacetat HA 98% Ammoniumhydroxyd IIB 92% Wasserfreier Ammoniak • IIC 75%

Die Formeln der Verbindungen HA und IIC sind nachstehend angegeben:

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Claims

AT 399 872 B Die verwendeten Ausgangsstoffe
(2-Nitro-benzaldehyd, Ammoniumsalze der allgemeinen Formel Ri-COONH*, Ammoniumhydroxyd, Methanol) sind Handelsprodukte. Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können nachstehend wie folgt zusammengefasst werden: Bei den bekannten Methoden, welche nicht dem Hantzsch-Typ angehören (d.h. neben den
/3-Keto-carbonsäureestern auch mehr kostspielige Enamino-carbonsäureester verwendet werden), macht der genannte kostspielige Enamino-carbonsäureester die Hälfte der Gesamtmenge der Esterkomponente aus. Nach dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahren wird 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester, auf 1 Mol Acetessigsäuremethylester berechnet, verwendet. Dagegen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren weit weniger Enamino-carbonsäureester (3-Amino-crotonsäuremethylester) verwendet. Die Reaktionsdauer ist kürzer als bei dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahren. In der ersten Stufe der bekannten Synthese nimmt die Bildung des Ylidenderivates 16 Stunden in Anspruch, dagegen werden bei der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens der Ausgangsstoff IIB schneller, binnen etwa 7 Stunden gebildet. Die Überführung des Ausgangsstoffes zu Nifedipin dauert etwa so lange wie die zweite Stufe der bekannten Methode (Umwandlung des Ylidenderivates in Nifedipin). Es ist überraschend und war nicht voraussehbar, daß trotz des komplizierten Reaktionsmechanismus das erfindungsgemäße Verfahren Nifedipin mit ausgezeichneten Ausbeuten in so reiner Form liefert, daß es zu pharmazeutischen Zwecken ohne weitere Reinigung geeignet ist. Mit den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung noch näher erläutert. Beispiel 1 Einer Suspension von 433,4 g (1 Mol) 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis(2’-nitro-phenyl)-methylen-methandi-amin und 1,5 Liter Methanol werden unter Rühren 580,6 g (5 Mol) Methyl-acetoacetat und 115,1 g (1 Mol) Methyl-3-amino-crotonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 46 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zur Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefäilt Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und getrocknet. Es werden 810,2 g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 78,5 %, F.: 173-174 °C. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Zu 500 ml Isopropanol werden unter Rühren zuerst 151,1 g (1 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und danach 80 g (0,14 Mol) Ammoniumacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang bei 40 °C und danach 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 141,6 g des 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methandiamins erhalten, Ausbeute 98 %, F.: 124-127 °C. b) Einer Lösung vom 15,1 g (0,1 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd und 40 ml Methanol wird unter Rühren eine Ammoniumhydroxydlösung mit einem Ammoniakgehalt von 1,7 g (0,1 Mol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt, worauf das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird. Es werden 13,3 g des 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-phenyl)-methylendiamins erhalten, Ausbeute 92 %, F.: 123-126 °C. Beispiel 2 Einer Suspension von 43,3 g (0,1 Mol) 1-(2,-Nitro-phenyi)-N,N'-bis-(2’-Nitro-phenyl)-methylen-methandi-amin und 140 ml Methanol werden unter Rühren 69,7 g (0,6 Mol) Methyl-acetoacetat und 8,7 ml einer 25 %-igen Ammoniumhydroxydiösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 42 Stunden lang bei 45 °C gerührt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 79,0 g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 76 %, F.: 172-173 °C. Patentansprüche 1, Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2’-nitro-phenyI)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylesters der Formel I, 7 AT 399 872 B

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I1B

mit Methyl-acetoacetat der Formel III CH3-CO-CH2-COOCH3 (III) und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV / z /k

H II / rr / (worin Z die Gruppe der Formel (c) CH3-C=CH-C00CH3 (c) bedeutet, k=1 und die beiden Symbole p für 0 stehen; oder Z eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe oder ein Carbonat, Hydrocarbonat- oder Hydroxyd-Anion darstellt, k = 1 und die beiden Symbole p für 1 stehen; oder k = 0, eines der Symbole p für 0 und das andere für 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol der Verbindung der Formel HB mit 5 Molen Methylacetoacetat und 1 Mol 3-Amino-crotonsäure-methylester der Formel IV umsetzt. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Amino-crotonsäuremethy!e-ster aus Methyl-acetoacetat und Ammoniak in situ bildet. 8 AT 399 872 B
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ammoniak in wäßriger öder methanolischer Lösung verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel MB mit dem Methyl-acetoacetat und dem 3-Amino-crotonsäuremethylester ohne Isolierung umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem niederen aliphatischen Alkohol - vorzugsweise Methanol oder Isopropanol - durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10 °C und + 120 °C durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 5-100 °C, vorzugsweise bei 25-80 °C, durchführt.
9. i-(2'-Nitro-phenyl)-N,N’-bis-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methandiamin der Formel IIB

/ II B /.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IIB gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Nitro-benzaldehyd mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Ri-COONH«, worin Ri Wasserstoff oder Ci Alkyl bedeutet, oder mit Ammoniumhydroxid umsetzt und erwünsch-tenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IIB aus dem Reaktionsgemisch isoliert. 9