DE2425983B2 - Sulfonsaeuresalze von acylcholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Sulfonsaeuresalze von acylcholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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DE2425983B2 DE19742425983 DE2425983A DE2425983B2 DE 2425983 B2 DE2425983 B2 DE 2425983B2 DE 19742425983 DE19742425983 DE 19742425983 DE 2425983 A DE2425983 A DE 2425983A DE 2425983 B2 DE2425983 B2 DE 2425983B2
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Description

(CH3J3NCH2CH2OH L · Rf
mi·, reaktiven Derivaten vor a-Acyloxy-a-alkylessigsäuren der allgemeinen Formel
R1-CH-COOH
OCOR,
oder
in der
R1 und R2 C1- bis C4-Alkylgruppen darstellen, R3 den Rest einer Benzol- oder Naphthalin-mono- oder -disulfonsäure, der gegebenenfalls durch Methyl, Halogen oder Nitro substituiert ist, oder den Rest einer Camphermonosulfonsäure darstellt und η 1 oder 2 ist.
2. α - Acetoxy - α - methyl - essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat.
S-Bis-O-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin- 1,5-disulfonat.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) ein Cholinsulfonat der allgemeinen Formel
JO
3r>
b) a-Acyloxy-Ä-alkyl-essigsäuredimethylaminoäthylester der allgemeinen Formel
(CHj)2NCH2CH2OCOCH-R1
OCOR2
mit Methylsulfonaten der allgemeinen Formel
oder
c) a. - Hydroxy - α - alkyl - essigsäuretrimethylammoniurnäthylester der allgemeinen Formel
(CH3J3NCH2Ch2OCOCH-R1
OH
mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
R2COOH
umsetzt, wobei die Symbole R1, R2, R3 und η jeweils die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen h;inen.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthalten,·] als Wirkstoff ein Sulfonsäuresalz von Acylcholinen gemäß Anspruch 1.
Es ist bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Verdauungsfunktion einen aktivierenden Effekt ausüben (vgl. die japanischen Auslegeschriften 27 330/74 und 40 055/76; die GB-PS 13 36 350 und die DT-OS 21 65 121)
(CH3J3NCh2CH2OCOCH-R1 OCOR2
In dieser Formel bedeuten R1 eine Niedrigalkylgruppe, R2 die Methylgruppe und X ein Haiogenatom.
Diese Verbindungen weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie sich auf Grund der absorbierten Feuchtigkeit, da sie stark hygroskopisch sind, bei der Herstellung einer Tablette oder einer anderen Darreichungsform zersetzen.
Nunmehr wurden neue Cholinverbindungen der allgemeinen Formel II gefunden, die weniger hygroskopisch und bei der Konditionierung stabil sind und auch, verglichen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, äquivalente pharmakologische Effekte aufweisen.
Ziel der Erfindung ist somit, Verbindungen der Formel II bereitzustellen, die einen starken Effekt hinsichtlich der Aktivierung der Verdauungsfunktion aufweisen und weniger hygroskopisch sind.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II geschaffen.
Die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel II werden nach einer der Varianten a), b) oder c) hergestellt.
[(CHj)3NCH2CH2OH]n · Rf (III)
50
55 R1CHCOY OCOR2
(CH3)jNCH2CH2OCOCHR,
OCOR2J
(IV)
(H)
in der Y eine reaktive Gruppe bedeutet und R1, R2, R3 und »1 die vorstehende Bedeutung haben.
Nach diesem Verfahren werden die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel II somit durch Umsetzung von Cholinsulfonatderivaten der Formel III mit reaktiven Derivaten der a-Acyloxy- «-alkyl-essigsäure der Formel IV erhalten.
(CH.,)2NCH,CH,OCOCHR,
OCOR2
(VI)
(CHJ)3NCH2Ch2OCOCHR1
OCOR2
Rj'
mit R1, R2, R3 und η in der angegebenen Bedeutung.
Hiernach werden die erfindungsgemäßen Cholinsulfonatderivate der Formel II durch Umsetzung von α - Acyloxy - a. - alkyl - cssigsäuredimethylaminoäthylestern der Formel V mit Methylsulfonaten der Formel VI hergestellt.
(CH3)3NCH2CH2OCOCKR
OH
(VII)
n(R2COY) (VIII)
(CH3)3NCH2CH2OCOCHR,
OCOR,
•R'j
(II)
mit FL1, R2, R3, η und Y in der angegebenen Bedeutung.
Nach diesem Verfahren werden erfindungsgemäße Cholinsulfonatderivate der Formel II durch Veresterungvona-Hydroxy-a-alkyl-essigsäuretrjmethylammoniumäthylestersulfonaten der Formel VII mit reak tiven Derivaten von Carbonsäuren VIII hergestellt.
Die Reste R1 und R2 in den Verbindungen der Formeln II, IV, V, VII und VIII sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe Das Symbol R3 in den Verbindungen der Formeln II, III, VI und VII kennzeichnet den Rest einer Monosulfonsäure oder Disulfonsäure. Monosulfonsäuren sind z. B. die Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Campher-3-sulfonsäure, Campher-8-sulfonsäure oder Campher-10-sulfonsäure. Disulfonsäuren sind z. B. die Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure Naphthalin-2,6-disulfonsäure oder NaphthaUn-2,7-disulfonsäure, wobei die Arylgruppe durch die Nitro-, die Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann.
Geeignete reaktionsfähige Derivate, die den Formeln IV und VI11 entsprechen, sind z. B. das Säurehalogenid, das Säureanhydrid oder das gemischte Slureanhydrid mit einer anderen Säure, wie Toluol-4-sulfonsäure oder Äthylchlorcarbonat.
Weiterhin können die im Verfahren a) als Ausgangsmaterialien verwendeten Cholinsulfonatderivate der Formel III leicht durch Umsetzung von Dimethylaminoäthanol mit Methylsulfonaten der Formel VI erhalten werden.
Der als Ausgangsmaterial im Verfahren b) verwendete α - Acyloxy - α - alkyl - essigsäuredimethylaminoäthylester der Formel V kann leicht durch Umsetzung von Dimethylaminoäthanol mit «-Acyloxy-'a-alkylessigsäurehalogeniden erhalten werden.
Das a-Hydroxy-a-alkyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestersulfonat der Fomel VII kann durch Umsetzungvona-Hydroxy-a-alkyl-essigsäuredimethylaminoäthylestern mit Methylsulfonaten der Formel VI hergestellt werden.
Zur Durchführung des Verfahrens a) wird die Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen umgesetzt, oder die Verbindung III wird in einer überschüssigen Menge der Verbindung IV gelöst und unter Erwärmen umgesetzt.
ίο Als für diese Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel wird Chloroform, Dioxan, Aceton und Acetonitril bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt geeigneterweise 50 bis 100° C und die Reaktionsdauer 2 bis 5 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur zur Ausfällung von Kristallen stehengelassen. Durch Filtration wird so das gewünschte Produkt der Formel II in Kristallform erhalten.
Zur Durchführung des Verfahrens b) wird die Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Forme/ VI vermischt und in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Als inertes Lösungsmittel werden vorzugsweise Äther, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe verwendet, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von 20 bis 100° C während 1 bis 2 Stunden durchgeführt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsiösung bei Raumtemperatur stehengelassen, damit Kristalle ausfallen. Durch Filtration wird das gewünschte Produkt
jo erhalten.
Beim Verfahren c) werden die Verbindungen der Formel VII und VIII in einem inerten Lösungsmittel gelöst, oder die Verbindung VIl wird in einer überschüssigen Menge der Verbindung VIII, bezogen auf
j5 die Verbindung der Formel VII, gelöst, und es wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, umgesetzt. Als inertes Lösungsmittel werden z. B. Chloroform, Dioxan, Aceton und Acetonitril bevorzugt. Die bevorzugte Temperatur beträgt 50 bis 100°C. Nach der Reaktion wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehengelassen, um das kristalline Produkt auszufällen.
Wenn die Reaktion unter Verwendung einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel VIII durchgeführt wird, werden nach der Reaktion, z. B. durch Zugabe von Diäthyläther zur Reaktionsiösung, die überschüssige Menge der Verbindung der Formel VIII und bei der Reaktion gebildete Nebenprodukte
so extraktiv entfernt.
Anschließend wird die zurückbleibende Lösung unter Kühlen stehengelassen, damit Kristalle des gewünschten Produkts II ausfallen, das in reiner Form erhalten wird.
Die nach jedem der Verfahren a), b) oder c) erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits von hoher Reinheit. Falls notwendig, können die erhaltenen Kristalle aus einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthylalkohol, umkristallisiert werden, um noch reinere Produkte zu erhalten.
Die vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen können gewünschtenfalls, je nach Art des Ausgangsmaterials oder des Lösungsmittels, variiert werden.
Im folgenden werden der pharmukologische Effekt, dieToxizität und die Stabilität (Aussehen, Hyg roskopizität und Geschwindigkeit der Zersetzung) der erfin-
dungsgemäßen Verbindungen der Formel 11 beschrieben:
A. Aktivität am isolierten Mäuse-IIcum und hygroskopische Eigenschaften
Tabelle I
(CH3)JNCh2CHOCOCHR1 OCOR,
Verbindung
Nr. R1 R2 R3
Aktivität Hygroskop. Eigenschaften2; I Ausmaß d
am isolierten Feuchtigk.
Mäuse- Äußeres Absorpt.
Ileum1) 20,0%
5,0%
+ + + + Zerschmelzen
+ + + teilweise
Zerschmelzen
I3) CH3 CH3 Cl 2 CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH2SO3
CH3-C-CH3
SO, SO3
CH3
5 CH3 CH3
6 CH3 CH3 SO3
oYo
7 CH, CH3
+ + + + stabil + + + + stabil
+ + + stabil
+ + + + stabil
SO3
SO< 2 + + + + stabil
0,2%
0,1%
0,4%
0,07%
0,7%
Fortsetzung
Verbindung
Nr. R1
R2
CH, C,HS SO.,
Aktivität Hygroskop. Eigenschaften2) am isolierten
Mäuse- Äußeres Ausmaß d.
llcum1) Feuchtigk.-
Absorpt.
+ + + + stabil
0,5%
CH1 C,H7
stabil
0,6%
CH., QH5
+ + + + stabil
0,3%
') Es wird das Kontraktionsausmaß bei der Konzentration einer jeden Substanz je 1 · 10 5 g/ml angegeben, wobei die Ilcum-Kontraktion bei 1 10"7 g/ml Acetylcholinchlorid 100% beträgt. Die Aktivitätsbewertung ist folgende:
10— 30% +
30— 50% + +
50— 80% + + +
80—100% + + + +
2) Es wird der Kristallzustand und die Gewichtsveränderung nach dem Stehenlassen während 24 Stunden bei 18°C bei einer relativen Feuchtigkeit von 80% angegeben.
3) Dies ist das a-Acetoxy-n-methyl-essigsäurcdimethylaminoäthylestermethochlorid.
B. Aktivität am isolierten Mäuse-Ileum und stimulierende Wirkung auf den Dünndarm und den Magen von Meerschweinchen in vivo
Tabelle
Verbindung
Nr.
Ach I
4 6
Aktivität Stimulierende Wirkung Stimulierende Wirkung
am isolierten auf den Dünndarm von auf den Magen von
Mause-Ilcum') Meerschweinchen in vivo") Meerschweinchen in vivo'")
ED50(M)
(m&'kg [p. o.])
(mg/kg [p. o.])
1,06 1.40 1.57
150 nicht wirksam
Urf 150 wirksam
10"s 150 wirksam
K)"5 150 wirksam
150 nicht wirksam 150 wirksam 150 wirksam 150 wirksam
1I Gemessen gemäß der Magnus-Methode. Berechnet durch Vergleich mit der Kontraktion von Ach (Acctylcholin) bei der Konzentration von I ■ 10"7 g/ml als 100%.
") Gemessen nach der Trcndelcnburg-Mcthodc, Z. Biol. 61, 67 (1913).
'") Gemessen nach der Ballon-Technik; vgl. AJ. Carlson (1916): »The control of hunger in health and disciisc«, The Univ. of Chicago Press, Chicago.
ίο
C. Wirkung auf die Magen-Darm-Motilität beim Durchgang von Kohlepulver an Mäusen und akute Toxizität an Mäusen
Tabelle 111 Wirkung auf die Fortbewegung
einer Holzkohlemahlzeit')		 110% Akute Toxizität
LD50 		an Mäusen
LD50
Verbindung
Nr.		 (mg/kg [s. c.]) 120% (mg/kg [p. o.]) (mg/kg [s. c.])
30 115% 3 170
Ach 20 114% 6,8 576
I 20 >10 625
4 20 >15 826
6
') Die Verbindungen wurden s. c. an Mäuse verabreicht, die 17 Stunden nicht gefüttert worden waren. Nach 20 Minuten wurden Holzkohle-Suspensionen verabreicht, und nach weiteren 20 Minuten wurden die Eingeweide isoliert. Das Verhältnis der Fortbewegungsstrecke zur Gesamtlänge der Eingeweide (vom Pylorus bis zum Anus) wurde im Vergleich zu einer Kontrollgruppc errechnet.
D. Ausmaß der absorbierten Feuchtigkeit und Zersetzung
Der Tabelle IV ist das Aussehen, das Ausmaß der Feuchtigkeitsaufnahme und der Zersetzung eines jeden Produkts nach dem Lagern während lOTagen bei 35°C bei einer rel. Feuchtigkeit von 55% zu entnehmen.
Tabelle IV
Verbindg. Nr.
Äußeres
Ausmaß der
absorbierten
Feuchtigkeit1)
Ausmaß der
Zersetzung")
4
6
zerfließt
stabil
stabil
30,0%
0,6%
0,1%
25,0%
0,5%
0,2%
') Ausmaß der absorbierten Feuchtigkeit (%)
Zunahme des Gewichts
Gewicht vor dem Lagern
100.
") Zersetzungsausmaß nach der Hydroxylaminester-Methode (H e s t r i n, S., J. Biol. Chem. 180, 249 [1949]):
Absorption der Probe 1
Zersetzungsausmaß (%) = Il -
Absorption der Standardlösung j
IOD.
Wie aus den Tabellen I bis IV hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II eine beträchtliche stimulierende Wirkung in verdünnter Lösung in einer Konzentration in der Größenordnung von 10"5 Mol auf, und selbst bei Verabreichung in einer Menge, die geringer ist als die wirksame Menge von Ach, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II einen ausreichenden Effekt auf Dünndarm und Magen auf. Weiterhin ist die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II auf die Fortbewegung einer Holzkohlemahlzeit stärker als diejenige des bekannten Ach, und die akute Toxizität an Mäusen ist sehr gering.
Wählend ferner das bekannte <x-Acetoxy-ix-methylessigsäuredimethylaminoäthylestcrmethochlorid (Verbindung Nr. 1) zerfließt und sich zum Teil zersetzt, absorbieren die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II kaum Feuchtigkeit und sind stabil.
Beispiel 1
Herstellung von
a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylesterbenzolsulfonat
3 g Cholinbenzolsulfonat (erhalten durch Umsetzung von Methylbenzolsulfonat mit Dimethylaminoäthanol) wurden in 15 ml Aceton suspendiert, wozu 3,7 g Diacetalinilchsäureanhydrid zugegeben wurden und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung abgekühlt. Anschließend wurden 8 ml Diäthyläther zugegeben und über Nacht zur Ausfällung von Kristallen stehengelassen. Die ausgefallenen Krislalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden so 3,7 g
(86%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 96 bis 99°C erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von
a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
3 g ChoIintoluol-4-sulfonat (erhalten durch Umsetzung von Methyltoluol-4-sulfonat mit Dimethylaminoäthanol) wurden in 15 ml Aceton suspendiert. Es wurden 4 g des gemischten Anhydrids, erhalten durch Umsetzung von Acetylmilchsäure mit Äthylchlorcarbonat, zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt und die Kristalle durch Filtration isoliert. Es wurden 3,1 g (75%) vom Fp. 106 bis 1090C erhalten. Bei der Umkrisiallisaiion aus Aceton wurden gereinigte Produkte vom Fp. 108 bis 1100C erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von
a-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester-dl-campher-10-sulfonat
3,3 g Cholin-dl-campher-lO-sulfonat wurden in IO ml Aceton suspendiert, wonach 3,8 g Diacetylmilchsäureanhydrid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Danach wurden 8 ml Äthylacetat zugegeben und über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert.
Es wurden 3,5 g (78%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 153 bis 156°C erhalten.
Beispiel 4 Herstellung von
Bis-[<x-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-1,5-disulfonat
5,2 g Cholinnaphthalin-1,5-disulfonat wurden in 30 ml Acetonitril suspendiert, wozu 10 g Milchsäureanhydrid-diacetat zugegeben wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionslösung nach Abkühlung bei Raumtemperatur belassen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Ausbeute 5,5 g (76%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 189 bis 191"C.
Beispiel 5 Herstellung von
a-Butyryloxy-a-mcthyl-essigsäurctrimcthylammoniumäthylcstertoluol-4-sulfonat
3 g ChoIintoluol-4-sulfonat wurden in 8 ml Dioxun suspendiert, 2 g Butyryllactoylchlorid zugegeben und 2 Stunden bei 80"C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurden 8 ml Diäthyläthcr zu dem erhaltenen Rückstand gegeben und über Nacht stehen gelassen, um Kristalle auszufällen. Man erhielt 3.3 g (72%) der uewünschten Verbindung vom Fp. 91 bis 941C.
Beispiel 6
Herstellung von
A-Acetoxy-ix-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoIuOl-4-sulfonat
κι 3 g Cholintoluol-4-sulfonat wurden in IO ml Aceton suspendiert, hierzu das gemischte Anhydrid, erhalten aus 1,5 g Acetylmilchsäure, 2,2 g Toluol-4-sulfonylchloridund 1,5 g Triethylamin, zugegeben und 1 Stunde bei 50 bis 600C umgesetzt. Anschließend wurden
ι-5 30 ml Dilhyläther zugegeben, um lösliche Substanzen aufzulösen. Dann wurde die Ätherschicht abgetrennt und der Äther verdampft. Der verbliebene ölige Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Es wurden 2,5 g (61%) des gewünschten reinen Produktes vom Fp. 109 bis HO0C nach Umkristaliisation aus Aceton erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von
.v-Acetoxy-A-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylesterbenzolsulfonat
5 g A-Acetoxy-^-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester wurden in 20 ml Aceton gelöst und 4,3 g Methylbenzolsulfonat zugegeben. Die Reaktion ver-. lief exotherm. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt; die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Man erhielt 8,8 g (95%) des gewünschten Produktes vom Fp. 100 bis 1030C.
Beispiel 8
Herstellung von
A-Acetoxy-A-methyl-essigsäuretrimethylanimoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
20 g A-Acetoxy-A-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester wurden in 30 ml Aceton gelöst und 19 g Methyltoluol-4-sulfonat unter Kühlung nach und nach
-,o zugegeben. Die Reaktion lief exotherm ab. Die Reak tionslösung wurde unter Kühlen stehengelassen, um Kristalle auszufallen. Es wurden 3,6 g (90%) vom Fp. 108 bis 11O0C durch Filtration isoliert. Nach der Umkristallisalion aus Aceton wurde das gewünschte
v, Produkt vom Fp. 109 bis UO0C erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von
A-Acetoxy-A-methyl-essigsäurctrimclhylairmioniumülhylcslcr-dl-canipher-IO-sulfonat
5 g Methyl-dl-campher-lO-sulfonat wurden in 20 ml Äthylacetat gelöst, 4 g A-Acetoxy-A-niethyl-essigsäuredimethylaminoäthylester zugegeben und 10 Minuten bei 50 bis 60"C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung zur Abkühlung stehengelassen,
um Kristalle auszufallen. Es wurden 7,5 g (84%) vom Fp. 153 bis 156°C durch Filtration isoliert.
Beispiel 10
Herstellung von
■v-Acetoxy-A-methyl-essigsäuretrimcthylammoniumäthylestcrnaphthalin-2-sulfonat
2,2 g Methylnaphthalin-2-sulfonat wurden in 10 ml Äthylacetat gelöst. Dazu wurden 2 g .\-Acctoxy-.\-methyl-cssigsäuredimethylaminoäthylester zugegeben und 10 Minuten bei 50 bis 60cC umgesetzt. Danach wurde die erhaltene Reaktionslösung zur Ausfällung von Kristallen unter Kühlen stehengelassen. Es wurden 3,1 g (70%) vom Fp. 90 bis 96°C durch Filtration erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wurde reines Produkt vom Fp. 94 bis 97" C erhalten.
Beispiel 11
Herstellung von
Bis[a-acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-l,5-disulfonat
5 g Bis-Methyl-naphthalin-l,5-disulfonat wurden in 40 ml Acetonitril suspendiert und 6,5 g a-Acetoxya-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 50 bis 55°C erwärmt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung zur Kühlung stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 10 g (87%) des gewünschten Produktes vom Fp. 189 bis 191°C durch Filtration erhalten.
Beispiel 12
Herstellung von
Bis-O-Acetoxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-2,6-disulfonat
5 g Bis-Methyl-naphthalin-2,6-disulfonat wurden in 40 ml Acetonitril suspendiert und 6,5 g a-Acetoxy-α-methyl-essigsäuredimethylaminoäthylester zugegeben. Sodann wurden die Reaktion und die Nachbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt und 10,5 g (91 %) vom Fp. 227 bis 2300C erhalten. Nach Umkristallisation aus Methylalkohol wurde die reine Verbindung vom Fp. 228 bis 2300C erhalten.
Beispiel 13
Herstellung von
Bisfa-propionyloxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylester]-naphthalin-1,5-disulfonat
3 g Bis-Melhyl-naphthalin-1,5-disulfonat wurden in 20 ml Äthylalkohol suspendiert. Dazu wurden 4 g λ - Propionyloxy -α -methyl - essigsäuredimethylaminoäthylester zugegeben und 30 Minuten bei 40 bis 50"C umgesetzt. Dann wurden 10 ml Äther zugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde über Nacht stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Es wurden 5,8 g (83%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 120 bis 123°C durch Filtration der ausgefallenen Kristalle erhalten.
Beispiel 14
Herstellung von
a-Propionyioxy-a-methyi-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
Zu 5 g a-Hydroxy-a-methyl-essigsäuretrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat vom Fp. 106 bis 1080C (erhalten durch Umsetzung von Dimethylaminoäthyllactat mit MethyItoIuol-4-sulfonat) wurden 15 ml Propionsäureanhydrid und 1 ml Pyridin zugegeben und 3 Stunden bei 1000C umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die erhaltene Reaktionslösung zur Abkühlung stehengelassen. Anschließend wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben, um Verunreinigungen aus der Reaktionslösung zu extrahieren. Die Diäthylätherschicht wurde dann entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde über Nacht im Kühlraum stehengelassen, wobei 4,8 g (83%) vom F. = 84 bis 88°C erhalten wurden. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat Fp. 87 bis 900C.
Beispiel 15
Herstellung von
a-Butyryloxy-a-mcthyl-essigsäurctrimcthylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat
Zu 5 g a-Hydroxy-a-methyl-essigsäurclrimethylammoniumäthylestertoluol-4-sulfonat wurden 15 ml Buttersäureanhydrid und 1 ml Pyridin zugegeben. Anschließend wurden Reaktion und Nachbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt und 4,7 g (79%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 95 bis 97"C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Sulfonsäuresalze von Acylcholinen der allgemeinen Formel
    (CHj)3NCH2CH2OCOCH-R1 OCOR2
    10
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