DE2149197A1

DE2149197A1 - Aminoderivate von Penicillinen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2149197A1
Application number: DE19712149197
Authority: DE
Inventors: Edward Prof Dr-Ing Borowski; Wojciech Dr-Ing Gruszecki; Emil Dr-Ing Taszner
Original assignee: POLITECHNIKA GDANSKA INST CHEM
Current assignee: POLITECHNIKA GDANSKA INST CHEM
Priority date: 1970-10-01
Filing date: 1971-10-01
Publication date: 1972-04-06
Also published as: JPS5324440B1; YU36034B; PL77138B1; BE828110Q; FI56014C; US3870708A; YU246771A; FI56014B; FR2109901A5

Description

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Politechnika Gdanska 24. September 1971

Instytut Chemii i Technologii Ab/Hu Organicznej oraz Zywnofeciowej,

Gdafi-sk-Wrzeszcz, Polen PL 7193

Aminoderivate von Penicillinen und Verfahren zu

deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Aminoderivate von Penicillinen und gibt ein Verfahren zu deren Herstellung an.

Es sind mehrere Verfahren der Gewinnung von Aminoderivaten der Penicilline bekannt, denen gemeinsam ist, daß die Aminogruppe in acylierenden oC -Aminosäuren zunächst geschützt wird, wonach deren Karboxylgruppe aktiviert wird. Dabei wird entsprechendes N-geschütztes Derivat der Q^--Aminosäure gewonnen. Danach wird mit diesen Verbindungen die Aminogruppe der 6-Aminopenicill ^Ansäure acyliert.

Das Produkt der Acylierungsreaktion ist das N-geschützte 6-Aminopenicillin, bei welchem die dem Schutz der Aminogruppe

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dienenden Eadikale entfernt werden. Der Schutz der Aminogruppe und die Methode für dessen Entfernung sollen so gewählt werden, daß während der Reaktion kein Zerfall labiler Penicillingruppierungen eintritt.

Bei dem oben angeführten gesamten Zwei Stufenschema sind einige Durchführungsarten der technischen und synthetischen Gewinnung von O^-Aminopenicillinen auf die Acyliermethode, andere auf die Schutzmethode der Aminogruppe und wiederum andere auf Acylierung und Schutz der Aminogruppe gleichzeitig gerichtet. Penicilline mit freier Aminogruppe, die sich in (X-Lage im Seitenradikal befindet, sind wertvolle Antibiotika mit breitem antibakteriellem Spektrum.

Im Ergebnis zahlreicher Untersuchungen der Abhängigkeit der antimikrobiellen Aktivität von der Struktur der Penicillinderivate hat man festgestellt, daß derartige Antibiotika, insbesondere X-Aminobenzylpenicillin mit D(-)-Konfiguration und dessen Homologe, ein therapeutisches Optimum bei chemischen Verbindungen dieser Klasse aufweisen.

Die bisher bekannten Verfahren sind bezüglich des entsprechenden Schutzes der Aminogruppe schwierig durchführbar, da es not-

im gegebenen Prozeß

wendig ist, daß der Schutz/unter milden Bedingungen entfernbar sein muß.

Die aktiven Verbindungen, die zur Acylierung des Penicillins

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verwendet werden, sind instabil und infolgedessen erhält man neben dem Hauptprodukt der Reaktion unerwünschte Nebenprodukte, die sich schwer trennen lassen und die die Qualität sowie die Ausbeute des gewonnenen Penicillins negativ beeinflussen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Aminoderivate von Penicillinen sowie Herstellungsverfahren für diese anzugeben, bei denen die Beseitigung der oben erwähnten Schwierigkeiten möglich ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Aminoderivate der Penicilline der allgemeinen Formel (Formel 2 der Anlage)

P S^ CH-?

R -CfflF-CO-l

¹¹I ^v/JU-z

"COQET

OHR⁵

OH

bzw. deren Natriumsalz, in welcher R₁ eine unter ausreichend milden Bedingungen entfernbare Acylgruppe oder eine Gruppe mit Oxykarbonyl-Sequenz

Y-O-CO- (vgl. Formel 3 der Anlage)

mit Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe als y, Rp und R₃, Wasserstoff atome oder einfache oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen. Aminoderivate dieser Art sind in den Beispielen VII bis XII angegeben.

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Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit substituiertem OxazolicLinon-5 der allgemeinen Formel

in der E. eine unter ausreichend milden Bedingungen entfernbare Acylgruppe oder eine Gruppe mit Oxykarbonyl-Sequenz T-O-OO- mit Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl als Y, E₂ und E, Wasserstoff atome oder einfache oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl gruppen darstellen, zur Eeaktion gebracht werden und das entstehende Derivat der Penicillansäure gegebenenfalls in deren Natriumsalζ überführt wird.

Es ist vorteilhaft, wenn die Aminogruppe des Penicillins nach bekanntem Verfahren, vorzugsweise durch Hydrogenolyse, von der dem Schutz dienenden Gruppe E. befreit wird.

In den Beispielen XIII, XIV und XV sind dementsprechende Penicilline und Hydrogenolyseverfahren angegeben.

Die Eeaktion der 6-Aminopenicillansäure oder deren Natrium-. salz mit dem substituierten Oxazolidinon-5 wird bevorzugt in Anwesenheit von 3-Hydroxypyridin, Pyridin und Trimethylamin durchge führt.

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Ferner ist es vorteilhaft, wenn zunächst das substituierte Oxazolidinon-5 hergestellt wird, indem substituierte Acylsäure (Essigsäure, Propionsäure, etc.) in Anwesenheit von Paraformaldehyd und Thionylchlorid oder Toluolsulfonsäure in wasserfreiem Lösungsmittel (OH^COOH und Essigsäureanhydrid oder Benzen) umgesetzt wird, und daß die Substanz nach dem Reinigen und Auskristallisieren mit 6-Aminopenicillansäure zur Eeaktion gebracht wird.

Die Beispiele I bis VI geben derartige bevorzugte Herstellungswege des substituierten Oxazolidinons-5 (vgl. Formel 1 der Anlage) und deren Ausgangsstoffe an.

Die Vorzüge des Verfahrens gemäß der Erfindung bestehen darin, daß die in der Eeaktion eingesetzten Oxazolidinone in einfacher Weise gewonnen werden, z.B. durch Einwirkung mit Aldehyd auf O^ -Aminosäure mit durch Acylrest geschützter Aminogruppe. Sie sind, im Gegensatz zu Substanzen, die in anderen Acylierverfahren angewandt werden, stabile Verbindungen und gut kristallisierbar und können ohne Zersetzungsgefahr über eine beliebig lange Zeitperiode gelagert und in sehr reiner Form gewonnen werden.

Die Earboxylgruppe im 0xazolidinon-5 ist ausreichend aktiv, um der Aminolyse in milden Bedingungen widerstehen zu können, und ihre Aktivität ist solcher Art, daß diese Verbindung nur mit Aminogruppen reagiert. Dadurch ist es möglich, partialsynthetische Penicilline zu gewinnen, die im Seitenradikal ver-

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schiedene Punktionsgruppen haben, wie z.B. die Hydroxylgruppe, die bei den bekannten Verfahren geschützt werden mußten.

Im Falle der Acylierung mit diesen Verbindungen der 6-Aminopenicillansäure ist die Reaktionszeit kurz und man beobachtet dabei keinen Zerfall der Komponenten; die Acylierreaktionsausbeute ist sehr hoch; sie überschreitet gewöhnlich die Ergiebigkeit von 80%.

Mit Rücksicht auf die spezifische Reaktivität dieser Verbindungen gegenüber der Aminogruppe verläuft die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure mit diesen Verbindungen in einer Richtung und mit hoher Ausbeute auch in Anwesenheit von beispielsweise Hydroxylgruppen, die sich im Lösungsmittel oder in der primären Acyliersäule befinden.

Die hohe Ausbeute der Reaktion im Verhältnis zur primären 6-Aminopenicillansäure erhält man, indem man das acylierende Oxyzolidinon-5 im Überschuß anwendet. Das Oxazolidinon wird in einfacher Weise nach der Beendigung der Reaktion, z.B.durch Auswaschen mittels organischer Lösungsmittel, abgeschieden.

Die Selektivität der Acylierung der Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure sowie die Möglichkeit der einfachen Entfernung nicht-durchreagierter Substanzen ergibt das erwünschte Produkt der Acylierung in sehr reiner Form.

Ein zusätzlicher Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung

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- 7 -

besteht darin, daß die Reaktion unter voller Beibehaltung der Konfiguration verläuft.

Im Ergebnis der Acylierung der 6-Aminopenicillansäure mittels Oxazolidion-5 entsteht οι -Aminopenicillin mit geschützter Aminogruppe (vgl. Formel 2 der Anlage), an die kein Wasserstoffatom gebunden ist und somit zu unerwünschten Reaktionen mit
aktiven Mitteln nicht fähig ist. Die Entfernung des Schutzes
der Aminogruppe ist einfach und verläuft z.B. unter Einfluß
der Hydrogenolyse.

Die Aminoderivate des Penicillins gemäß der Erfindung und deren bevorzugte Herstellung werden anhand nachstehender Beispiele erläutert. Dabei sind in den Beispielen I bis YI substituierte Oxazolidinons-5, in den Beispielen VII bis XII Aminoderivate und in den Beispielen XIII bis XV vom Schutz befreite
Aminoderivate gemäß der Erfindung beschrieben.

Beispiel I
(R)-3-Benzyloxykarbonyl-1-4-phenyl-oxazolidinon-5.

Man sispendiert 540 mg R(-)-ö^-Benzyloxykarbonyl-amino-phenylessigsäure in 2 ml Essigsäure und setzt 0,38 ml Essigsäureanhydrid, 180 mg Paraformaldehyd und 0,03 Thionylchlorid zu. Das Gemisch wird am Rückflußkühler während 2 Stunden bis zum Sieden und unter Sicherung gegen Feuchtigkeit erhitzt.
Nach Abkühlen fallen aus der klaren Lösung Kristalle aus, welche filtriert und mit n-Heptan ausgewaschen werden.

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Eine zusätzliche Menge der Substanz erhält man durch Eindicken der Lauge und Zusatz von n-Heptan. Man erhält 450 g weißer

kristalliner Substanz mit Schmelzpunkt von 132 bis 134 C.

Elementaranalyse:

% kalkuliert: O - 68,69 H - 5,05 N - 4,71 % gewonnen: O - 68,40 H - 5,40 N - 4,43.

= -178° (CHOI,> c = 0,1)

Infrarotspektrum: 1785, 1700, 1510, 1450, 1430, 1370, 1250,

11,80 1060 cm"¹.

Beispiel II

(R )-3- (4-Nitrobenzy loxykarbonyl )-d-pheny l-oxazolidinon-5 ·

In ähnlicher Weise wie im Beispiel I erhitzt man bis zur Auflösung das Gemisch: 1,250 g (R)-)-)-(-(X-4-nitrobenzyloxykarbonyl-phenylessigsäure, 360 mg Paraformaldehyd, 0,76 ml Essigsäureanhydrid und 0,06 ml Thionylchlorid in 5 ml Essigsäure.

Nach einstündiger Erwärmung läßt man die klare Lösung bis zur Kristallisation stehen; nach der Abkühlung filtriert man 1,2 g kristalline Substanz ab, welche in organischen Lösungsmitteln schwer löslich ist.

Nach Beendigung der Kristallisation des Äthylazetats erhält man eine weiße Substanz in Gestalt gut geformter Nadeln mit Schmelzpunkt I7I bis I73 0 und gemischtem Schmelzpunkt mit pri-

o märer Nitrobenzyloxykarbonylaminoessigsäure von 150 bis 160 0.

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Elementar analyse :

% kalkuliert: O - 59,63 H- 4,0? U - 8,14 % gewonnen: 0-59,35 H - 4,17 N- 8,CX)

²VtT ' ¹⁴⁰° (⁰¹¹⁰V ^c = ^ο>¹^

-1 Infrarotspektrum sehr reich, enthält Bänder: 1785 cm ,

-1 -1
1715 cm , 1531 cm und andere mit starker Absorption.

Beispiel χχχ
(S)-3-Benzyloxykarbonyl-4-benzyloxazolidinon-5·

Die Verbindung gewinnt man ähnlich wie im Beispiel I, wobei als Ausgangssubstanz 1-Phenylalanin verwendet wird.

Elementaranalyse : Infrarotspektrum, Drehungsvermögen und Schmelztemperatur stimmen überein mit Daten für diese Verbindung, die auf anderem Wege erhältlich ist.

Beispiel IY

(S)-3-Benzyloxykarbonyl-4-methyl-oxazolidinon-5·

Ähnlich dem Beispiel I hat man unter Verwendung von 1-Alanin das Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 93 bis 94 0 erhalten.

Elementar analyse:

% kalkuliert; 0-61,30 H - 5,50 N- 5,96 % gewonnen: 0-61,08 H - 5,50 N - 5,81

-Ί -1

Infrarot Spektrum: 1790<?m, ,1710 cm und andere Bänder.

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2H9197 - ίο -

Beispiel V

3-Benzy loxykarbony 1-4- (p-metoxypheny 1 )-oxazolidinon-5.

(a) 315 mg d,1-0«6-(Benzyloxykarl3Oiiylamino)-p-metoxyphenylessigsäure und 90 mg Paraformaldehyd, 0,18 ml Essigsäureanhydrit, 2 ml Essigsäure werden mit 0,015 ml Thionylchlorid versetzt. Das ganze erwärmt man unter dem Rückflußkühler bis zum Sieden innerhalb 2 Stunden unter Sicherung gegen den Feuchtigkeitszutritt. Nach. Beendigung der Eeaktion destilliert man die Essigsäure ab. Den Rückstand verteilt man im Benzen (Benzol) und wäscht mit Natriumbikarbonat. Das Benzen (Benzol) wird getrocknet und verdampft, wonach man einen öligen Rückstand erhält, den man kristallisiert.

Durch Kristallisierung erhält man aus dem Gemisch Benzen (Benzol ): n-Hexan 220 mg kristalline Substanz mit Schmelzpunkt von 89 bis 91°0.

(b) Ein Gemisch aus 1,36 g d,1-o6-(Benzyloxykarbonylamino)-pmetoxyphenylessigsäure, 0,390 g Paraformaldehyd und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzen (Benzol) wird der azeotropen Destillation innerhalb 1 Stunde ausgesetzt. Danach wäscht man die Benzenlösung mit wäßriger Natriumbikarbonatlösung, wonach Trocknung und Verdampfung folgen. Man erhält 1,3^· g Substanz mit identischem Spektrum im Infrarot und Schmelztemperatur wie im Beispiel V (a).

Elementaranalyse:

% berechnet: 0 - 66,05 H - 5,20 N - 4,28 % gewonnen: 0-65,91 H - 5,37 N- 4,25.

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-1 Infrarotspektrum: 1805, 1785) 1710 cm und andere.

Beispiel VI
3-Benzyloxykarbonyl-4-(p-hydroxyphenyl)-oxazolidinon-5·

Das Gemisch von 903 mg d,1- ^-(Benzyloxykarbonylamino )-p-hydroxyphenylessigsäure, 180 mg Paraformaldehyd und 60 mg ρ-ϊο-luolsulfonsäure wird azeotrop mit 100 ml Äthylenchlorid destilliert. Nach 1 Stunde wird die organische Schicht mit wäßriger Natriumbikarbonatlösung ausgewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Im Ergebnis erhält man 810 mg kristalliner Substanz mit Schmelzpunkt 156 bis 157°C

Elementaranalyse:

% berechnet: C - 65,17 H - 4-,8O N - 4,47

% gewonnen: 0-65,92 H - 5,28 N- 4,38. Infrarotspektrum: 1820, 1790, I7OO, 1460 und andere.

Beispiel YII

Natriumsalz der 6-(-)|0(-(Hydroxymethyl-N-benzyloxykarbonylamino )-phenylacetamidoj -penicillansäureCN-Hydroxymethyl-N-karbobenzoxyampicillin).

Ein Gemisch aus 600 mg (R)-3-Benzyloxykarbonyl-4-phenyl-oxazolidinon-5, gewonnen gemäß Beispiel I, 440 mg 6-Aminopenicillansäure und 190 mg 2-Hydroxypyridin wird in 2 ml trockenen Pyridin suspendiert und 0,4 ml Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch hält man im Wasserbad mit einer Temperatur von 45 bis 55 0 und führt die Reaktion unter ständigem Rühren

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innerhalb von 2 Stunden weiter. Bereits nach Ablauf einer Viertelstunde wird das Gemisch homogen mit einer Konsistenz von dickem öl von gelber Färbung.

Nach Ablauf zweier Stunden wird die ölige Substanz durch Vakuumverdampfung eingedickt und im abgekühlten Gemisch mit 50 ml Wasser und Ithylacetat im Verhältnis 1:1 verteilt. Nötigenfalls alkalisiert man die wäßrige Schicht bis pH 8. Danach ggf. nach Durchschütteln und Trennung, setzt man der wäßrigen Schicht 25 ml Äther zu und wiederholt die Extraktion. Die getrennte wäßrige Schicht deckt man mit 100 ml Äther ab und säuert mit verdünnter Salzsäure bis pH 2. Nach der Extraktinn des gefällten Penicillins wird die wäßrige Schicht entfernt und die Äther schicht mit Waaser durchgewaschen. In diesem Stadium befindet sich in der Äther schicht 800 mg Penicillin mit einer Reinheit von über 70%. Das Penicillin setzt man in dessen Natriumsalz mittels 1 η Natriumhydroxids in Wasser-Azeton-Lösung um; die Lösungsmittel werden bis zur Trockne mittels Vakuummethode eingedampft.

Aus den ursprünglichen organischen Extrakten hat man durch Verdampfung der Lösungsmittel den Überschuß des verbrauchten Oxazolidinons-5 in einer Menge von 100 mg isoliert, das für weitere Reaktionen verwendet werden kann.

Das Natriumsalz des gewonnenen Penicillins weist eine Reinheit von über 70% auf, die jodometrisch bestimmt wird.

Das Infrarotspektrum weist eine deutliche Absorption im Gebiet

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—Λ —1

ß-Laktams Ι78Ο cm ' und des Urethans I705 bis 1670 cm auf.

Ik Vergleich, mit dem Spektrum des Hatriumsalzes des N-Karbobenzoxyampicillins treten dagegen deutlich Unterschiede im daktyloskoplachen leil des Spektrums auf.

-1
Ein unteilbares Band 1035 c*a zeugt von der Anwesenheit der Methylengruppe.

Die Dünnschichtchromatographie auf Silikagel weist auch Unterschiede E dieser zwei Penicilline auf.

Beispiel VIII

liatriumsalz der 6- {_-(- )- O^- (N-Hydroxymethy 1-If-p-nitrobenzyloxykarbonylamino)-phenylacetamidoJ -penicillansäure· Ähnlich dem Beispiel VII erwärmt man ein Gemisch aus TOO mg (R)-3- (4-nitrobenzyoxykarbonylamino)-4-phenyl-oxazolidinon-5» gewonnen gemäß Beispiel II, 440 mg 6-Aminopenicillansäure, 190 mg 2-Hydroxypyridin und 0,4 ml Triäthylamin in 2 ml trockenem Pyridin. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen.

Man erhielt 930 mg Penicillin in Form der Säure, die in Natriumsalz, wie im Beispiel VII umgesetzt wurde. Die jodometrische Titration weist über 60% reines Penicillin auf.

Das Infrarotspektrum in KBr weist Absorptionsbänder im Bereich

-1 -1

1780cm , breites flaches Band 1725 bis 1660 cm , 1537» 1352

-1 -1

cm und breites Band 1020 bis 1060 cm auf.

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Beispiel IX

liatriumsalz der 6-[-(-)-<X -(N-Hydroxymethyl-N-benzyloxykarbonylamino )-ß-phenylpropionylamido -penicillansäure.

Ähnlich dem Beispiel VII erhält man aus einem Gemisch aus 660 mg (S)-3-Benzyloxykarbonyl-4-benzyloxazolidinon-5, gewonnen im Beispiel III, 440 mg 6-Aminopenicillansäure, 190 mg 2-Hydroxypyridin und 0,4 ml Triäthylamin in 2 ml Pyridin etwa 800 mg Penicillin in Form der freien Säure, deren Reinheit, jodometrisch bestimmt, 70% überschreitet. Das Natriumsalz^Lieser Säure erhält man, indem man dessen Azeton-Wasserlösung mit 1 η Natriumhydroxid titriert.

Das Infrarotspektrum weist charakteristische Bänder 1780,

-1
1785 cm auf.

Beispiel X

Das Hatriumsalz der 6- |_-(-)-#.-(N-Hydroxyme thy l-H-benzyloxy-. karbonylamino )pr^>ionylamido -penicillansäure.

Ähnlich wie im Beispiel VII erwärmt man ein Gemisch der Substanzen unter Verwendung von 510 mg (S)-3-Benzyloxykarbonyl-4- -methyloxazolidinon-5, anstelle des 3-Benzyloxykarbonyl-4- -phenyl-oxazolidinon-5·

Man erhält das Penicillin in Form der freien Säure in einer Menge von 710 mg und mit einer Reinheit von 65%, jodometrisch bestimmt.

Das Infrarotspektrum des Ifatriumsalzes weist das Äbsorptionsband 1785, 1705 bis 1675 cm"¹ auf.

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Beispiel XI

Die 6-OC- y\Hydroxymethyl-N-benzyloxykarbonyl)-amina£p-metoxyphenylacetoamido-penicillansäure.

In 6 ml trockenen Pyridine setzt man 1,34 g Methoxyphenyloxazolidinon, gewonnen gemäß obiger Beispiele/f^5775O g der 6-Aminopenicillansäure, 0,390 g 2-Hydroxypyridin und 0,82 ml trockenes Triäthylamin um. Die Reaktion führt manim Wasserbad mit einer Temperatur von 45 bis 55 C innerhalb 2 Stunden unter ständigem Rühren durch. Nach Ablauf dieser Zeit dickt man die homogene sirupartige Substanz mittels Vakuummethode ein und verteilt in 50 ml Äthylazetat und 50 ml Wasser.

Nach der Trennung der Schichten alkalisiert man nötigenfalls die wäßrige Lösung bis pH 8.

Die wäßrige Lösung wird getrennt und wiederholt mit Äther extrahiert.

Die so gereinigte wäßrige Schicht enthält partialsynthetisches Penicillin in Gestalt des Salzes.

Nach dem Ansäuern mittels verdünnter Salzsäure über dem Äthylazetat erhält man eine Penicillinlösung in Äthylazetat, welche man mittels wasserfreien Magnesiumsulfats trocknet und nach der Vakuummethode destilliert. Man erhält 1,33 g partialsynthetisches Penicillin in Gestalt der Säure von einer Reinheit über 80%.

-1 Das Infrarotspektrum weist Bänder von 1790, 1710, 1040 cm und andere auf.

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Beispiel XII

6-Ctf - (m-Hy droxymethy 1-N-benzy loxykarbony l^-amino--p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure .

Ähnlich, wie im Beispiel XI hat man aus 751 mg Hydroxyphenyloxazolidinon 700 mg Penicillin mit jodometrisch. bestimmter Reinheit über 70% erhalten.

-1 Infrarotspektrum: I78O, I720, 1040 cm und andere.

Beispiel XIII

Natriumsalz der 6-[-(-)-^-AminopnenylacetamidoJ-penicillansäure.

(a) Zur mit Wasserstoff gesättigten Suspension von 100 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 1 ml Wasser gießt man eine Lösung des Natriumsalzes der 6-[_-(-)-<X- (N-Hydroxymethyl-N- -benzyloxykarbonylamino )-phenylacetamido j -penicillansäure in 1 ml Wasser.

Die Suspension hydrogenisiert man innerhalb einer halben Stunde, wonach man 50 mg Palladium auf Aktivkohle zusetzt. Die Hydrogenolyse setzt man fort, indem man die Absonderung des CO2 durch dessen Absorption in Bariumhydroxid beobachtet. Die Trübung der Lösung hört nach 1,5 Stunden von der Zeit des Beginns der Hydrogenolyse auf. Danach filtriert man den Katalysator ab, das Piltrat wäscht man gut mit Wasser durch und verdampft nach der Vakuummethode.

Nach der Trocknung über Phosphorpentoxid hat man etwa 97 mg feinkristallinen Niederschlag erhalten, der 15% reines Peni-

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cillin enthält, jodometrisch bestimmt. Die Papierchromatographie in Bezug auf Standard-Binotal weist einen ähnlichen Gehalt an Ot-Aminobenzy!penicillin auf. Die mikrobiologische Probe stimmt auch mit den erhaltenen Ergebnissen der Analyse überein. Die minimale Hemmkonzentration war achtfach größer als die minimale Hemmkonzentration des bekannten Produkts dieses Penicillins.

(b) Ähnlich dem Beispiel XIII (a) hydrogenisiert man 100 mg des Natriumsalzes der 6-[-(-)-(X- (N-Hydroxymethyl-N-p-nitrobenzyloxykarbonylamino^phenylacetamidcjpenicillansäure. Man erhält 80 mg Substanz enthaltend 33% reines Antibiotikum. Die komparative Hydrogenolyse des Natriumsalzes des Of-N-Karbobenzoxyaminobenzy!penicillin unter diesen Bedingungen vermittelte Ergebnisse mit niedriger Ausbeute, ähnlichen denen, die man bei der Ausführung der Hydrogenolyse des Natriumsalzes der O^-N-Hyalroxymethyl-N-benzyloxykarboaminoderivate des Penicillins gewonnen hat.

Beispiel XIY

Das Natriumsalz des Penicillins 0(-Amino-p-methoxybenzy!penicillins.

.ähnlich dem Beispiel XIII erhält man durch die Hydrogenolyse von 100 mg Natriumsalz der ö-OC-^-Hydroxymethyl-N-benzyloxykarbonyl)-amino-p-methoxyphenylacetamid<^-penicillansäure 95 Niederschlag enthaltend 18% reines Penicillin.

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Beispiel XV

Das Hatriumsalz des 0(-.Amino-p-hydroxybenzy!penicillins

Durch Hydrogenisierung von 100 mg Natriumsalz 6-<X-£(N methyl-N-benzyloxykarbonyl)-amino-p-hydrox7phenylacetamid^ penicillansäure unter im Beispiel ΣΙΙΙ "beschriebenen Bedingungen erhält man 87 mg Fatriumsalz des O^-Amino-p-hydroxybenzylpenicillins mit der Eeinheit von 19%.

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Claims

Patentansprüche

₃
OH

bzw. deren Natriumsalz, in welcher R^ eine unter ausreichend milden Bedingungen entfernbare Acylgruppe oder eine Gruppe mit Oxykarbonyl-Sequenz

Y-O-CO-

mit Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen als X, R₂ ^¹¹³*³- ^R^ Wasserstoffatome oder einfache oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen darstellen.
2. Aminoderrvat nach Anspruch 1 als 6-(-)|0(.-(Hydroxymethyl- -N-benzyloxykarbonylamino)-phenylacetamido -penicillansäure bzw. deren Natriumsalz.

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3. Aminoderivat nach Anspruch Λ als 6-£-(*-)- OC-(N-Hydroxymethyl-N-p-nitrobenzylo:s^karbonylamino)-phenylacetamido~]- -penicillansäure bzw. deren Natriumsalz.
4. Aminoderivat nach Anspruch 1 als 6- jj-(-)-(X -(B^--Hydroxymethyl-N-benzyloxykarbonylamino )-ß-phenylpropionylamido -penicillansäure bzw. deren Natriumsalz.
5. Aainoderivat nach Anspruch 1 als 6-J^-(-)-o(-(l!r-Hydroxymethyl-N-benzyloxykarbonylamino-propionylamidoJ -penicillansäure bzw. deren Natriumsalz.
6. Aminoderivat nach Anspruch 1 als 6-<X I (N-Hydroxymethyl- -N-benzyloxykarbonyl )-amino-p-metoxyphenylacetamidoJ -penicillansäure bzw. deren Natriumsalz.
7. Aminoderivat nach Anspruch 1 als 6-oi I (N-Hy dr oxy me thy I-N-. -benzyloxykarbony1)-amino-ρ-hydroxypheny!acetamido -penicillansäure bzw. deren Natriumsalz.
8. Aminoderivat nach Anspruch 1 als Natriumsalz der 6 -OC-Aminophenylacetamido -penicillansäure.
9. Aminoderivat nach Anspruch 1 als Natriumsalz des 0{ -Amino- -p-metoxybenzyl-penicillins.
10. Aminoderivat nach Anspruch 1 als Natriumsalz des 0( -Amino- -p-hydroxybenzy1-penicillins.

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11. Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit substituiertem Oxazolidinon-5 der allgemeinen Formel

f i

in der H eine unter ausreichend milden Bedingungen entfernbare Acylgruppe oder eine Gruppe mit Oxykarbonyl-Sequenz X-O-GO- mit Alkyl-, Aryl- oder Ar alkyl als T, H₂ und R Wasserstoffatome oder einfache oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen darstellen, zur Reaktion gebracht werden und das entstehende Derivat der Penicillansäure ggf. in deren Natriumsalz überführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe des Penicillins nach bekannten Verfahren, vorzugsweise durch Hydrogenolyse, von der dem Schutz dienenden Gruppe R^ befreit wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der 6-Aminopenicillansäure oder deren Natriumsalz mit dem substituierten Oxazolidinon-5 in Anwesenheit von 2-Hydroxypyridin, Pyridin und Trimethylamin durchgeführt wird.

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14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst das substituierte Oxazolidinon-5 hergestellt wird, indem substituierte Acylsäure (Essigsäure, Propionsäure, etc.) in Anwesenheit von Paraformaldehyd und Thionylchlorid oder Toluolsulfonsäure in wasserfreiem Lösungsmittel (CH-OOOH und Essigsäureanhydrid oder Benzen) umgesetzt wird, und daß die Substanz nach dem Reinigen und Auskristallisieren mit 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht wird.

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