DE2219120A1 - Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzylalkoholmesylaten und tosylaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzylalkoholmesylaten und tosylatenInfo
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Description
- f. MAAS
!THE
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ypHENLEIT
8 MÜNCHEN 40
8 MÜNCHEN 40
X-3495/86 900
und -tosylaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mesylaten
und Tosylaten von o-, m- und p-Nitrobenzylalkohol
durch umsetzung des Nitrobenzylalkohols mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Aceton in Gegenwart
von Dicyclohexylamin.
Die nitrosubstituierten Benzylalkohol sind wertvolle
chemische Zwischenprodukte, beispielsweise zur Herstellung von Nitrobenzylestern. Diese können als Carboxylschutzgruppen
verwendet werden. Beispielsweise ist in der DT-OS 2 012 955 der p-Nitrobenzylester von Penicillinsulfoxid
beschrieben.
Die Herstellung von Nitrobenzylestern erfolgt im allgemeinen durch umsetzung eines Witrobenzylbromids oder -Chlorids
mit dem Natriumsalz der gewünschten Carbonsäure. Diese Methode ist zwar im allgemeinen brauchbar, hat jedoch den
2098U/1248
Nachteil, daß die Nitrobenzylhalogenide starke Vesicantien (blasenziehende Mittel) sind, die schwere Reizungen der
Haut, der Augen und Schleimhäute von Personen, die mit diesen Halogeniden umgehen, verursachen können.
Die blasenziehende Wirkung der Nitrobenzylhalogenide stellt einen ernsthaften Nachteil für ihre Verwendung in
jedem großtechnischen Verfahren dar. Deshalb werden andere reaktive Derivate der Nitrobenzylalkohole anstelle der
Nitrobenzylhalogenide benötigt, die in technischen Verfahren, beispielsweise zur Herstellung von Nitrobenzylestern, verwendet
werden können.
Die Methansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester der
nitrosubstituierten Benzylalkohol sind zur Verwendung anstelle der nitrosubstituierten Benzylhalogenide vorteilhafte Stoffe.
Diese besonderen Sulfonsäureestergruppen sind reaktive und leicht austauschbare Gruppen, die bei der Synthese von Nitrobenzylestern
von Carbonsäuren verwendet werden können.
Die bisher beschriebenen Methoden sind jedoch zur Herstellung der Methansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester
der nitrosubstituierten Benzylalkohol unbefriedigend, da sie diese Ester in so niederen Ausbeuten liefern, daß
sie für die Verwendung in technischen Verfahren unwirtschaftlich sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Nitrobenzylmethansulfonate oder-p-toluolsulfonate durch Umsetzung eines nitrosubstituierten
Benzylalkohols mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Aceton in Gegenwart von
Dicyclohexylamin in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden.
OfUGlNAL INSPECTED
4/1248
22191
Die Umsetzung läuft bei oder nahe bei Raumtemperatur rasch ab und liefert die Sulfonsäureester als kristalline
Produkte ohne umfangreiche Aufarbeitungs- und Reinigungsmaßnahmen .
Die erfindungsgemäß erhältlichen Sulfonsäureester lassen sich durch folgende Formel darstellen
-CH0-O-S-R 0
worin R einen Methyl- oder p-Tolylrest bedeutet und damit
einen Methansulfonsäureester bzw. einen p-Toluolsulfonsäureester
bezeichnet.
Im folgenden wird der Begriff Mesylat zur Bezeichnung der Methansulfonsäureestergruppe und der Begriff Mesylchlorid
zur Bezeichnung von Methansulfonylchlorid verwendet. Die Begriffe Tosylat und Tosylchlorid werden zur
Bezeichnung von p-Toluolsulfonat bzw. p-Toluolsulfonylchlorid
verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der hierin beschriebenen Mesylate und Tosylate besteht in der Umsetzung
eines Nitrobenzylalkohols mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylamin.Die Umsetzung wird in
einem angemessenen Volumen Aceton bei einer Temperatur zwischen etwa 5 und 45 0C vorgenommen. Die Umsetzung wird
jedoch am zweckmäßigsten bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und 35 C durchgeführt und verläuft bei einer
solchen Temperatur am besten.,,..,.
209844/1*48
Die Umsetzung wird folgendermaßen durchgeführt: Der Nitrobenzylalkohol wird in Aceton gelöst und die Lösung
wird mit dem Mesyl- oder Tosylchlorid in einer Menge versetzt,
die etwas über der stöchiometrisehen Menge liegt.
Wenn das Sulfonylhalogenid zugesetzt wird, erfolgt offenbar
keine Umsetzung. Dann wird die Lösung unter Rühren mit einem geringen molaren Oberschuß an Dicyclohexylamin
durch tropfenweise oder portionsweise Zugabe versetzt. Bei Zugabe des Amins läuft die schwach exotherme
Veresterungsreaktion ab und die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad in dem erforderlichen Maße gekühlt,
um die Temperatur bei etwa 25 0C zu halten. Kürz nach Beginn der Zugabe von Dicyclohexylamin beginnt sich ein
Niederschlag aus Dicyclohexylaminhydrochlorid zu bilden. Die Reaktionsmischung wird noch einige Zeit gerührt,
um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Dann wird der Niederschlag aus Dicyclohexylaminhydrochlorid abfiltriert.
Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels Aceton eingedampft und der Rückstand aus rohem Nitrobenzyltosylat
oder -mesylat wird durch Umkristallisieren gereinigt. Je nach der Qualität der Ausgangsstoffe kann eine Entfärbung
des rohen Reaktionsprodukts mit Aktivkohle vor
dem Umkristallisieren erforderlich sein.
Alternativ kann nach dem Abfiltrieren des Dicyclohexylaminhydrochloridsalzes
von der Reaktionsmischung der Sulfonatester aus dem Filtrat durch Verdünnen mit Wasser
gewonnen werden. Der Sulfonatester scheidet sich aus dem verdünnten Filtrat ab, wird abfiltriert und durch
Umkristallisieren gereinigt.
Wie erwähnt, wird ein zweckmäßiges Volumen Aceton als Lösungsmedium in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet.
209844/ 174B
Geeignet ist ein Volumen von etwa 400 bis 1000 ml Aceton
pro Mol Nitrobenzylalkohol, das Volumen ist jedoch nicht kritisch. Vorzugsweise wird ein Volumen an Aceton verwendet,
das ausreicht, um die Reaktionsmischung nach der Abscheidung von Dicyclohexylaminhydrochlorid flüssig
zu halten. Vorzugsweise wird trockenes Aceton verwendet, jedoch werden die Produktausbeuten durch kleine Mengen
Wasser, wie sie normalerweise in Aceton guter Qualität vorhanden sind, nicht wesentlich beeinträchtigt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird ein Mol p-Nitrobenzylalkohol
in 500 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren werden 1,1 Mol Tosylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird unter
Rühren in einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise mit 1,2 Mol Dicyclohexylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird
mit Hilfe eines Eis-Wasser-Bads bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und 35 0C gehalten. Während der Zugabe
des Amins beginnt sich ein Niederschlag aus Dicyclohexylaminhydrochlorid
zu bilden. Wenn die Zugabe des Amins beendet ist, wird die Reaktionsmischung weitere
30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag aus Dicyclohexylaminhydrochlorid
wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus
Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform umkristallisiert, wodurch p-Nitrobenzyltosylat als kristalline Substanz
erhalten wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können folgende Sulfonsäureester
hergestellt werden:
p-Nitrobenzyl-p-toluolsulfonat
m-Nitrobenzyl-p-toluolsulfonat
o-Nitrobenzyl-p-toluolsulfonat
o-Nitrobenzyl-methansulfonat p-Nitrobenzyl-methansulfonat
m»' itrofoensyl-methansulfonat
■209844/1248 .
— ο "■
Dicyclohexylamin ist das bevorzugte Amin für das erfindungsgemäße
Verfahren. Wenn Dicyclohexylamin verwendet wird, werden Mesylate der Nitrobenzylalkohole in Ausbeuten von
über 65 % und die Tosylate in Ausbeuten von 80 % und
darüber erhalten.
Pyridin und Diisopropylamin können zwar in dem Verfahren verwendet werden, die erzielten Ausbeuten an Mesylaten
und Tosylaten bei Verwendung solcher Amine sind jedoch erheblich schlechter als bei Verwendung von Dicyclohexylamin.
Es wurde gefunden, daß viele andere Amine, von denen erwartet worden wäre, daß sie zur Verwendung in der Umsetzung
eines Tosyl- oder Mesylhalogenids mit einem
Nitrobenzylalkohol verwendet werden könnten, entweder unwirksam sind oder nur unbedeutende Ausbeuten der Sulfonatester
ergeben. Folgende Amine erwiesen sich für die Herstellung der Nitrobenzyltosylate und -mesylate als
unbrauchbar: 2,6-Lutidin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N-Diäthylanilin,
N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, Dimethylbenzylamin,
Triäthylamin, N-Äthylanilin, Morpholin und
Di-n-propylamin.
Die Wirksamkeit von Dicyclohexylamin in dem erfindungsgemäßen
Verfahren hängt offenbar mit der Löslichkeit von Dicyclohexylaminhydrochlorid in den Reaktionsmischungen
aus Aceton, Nitrobenzylalkoholen und Mesyl- oder Tosylchlorid zusammen. Es ist aber nicht unwahrscheinlich,
daß Dicyclohexylamin nicht als Chlorwasserstoffakzeptor , sondern durch irgendeine direktere Beteiligung an der
Reaktion wirkt.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen
Nitrobenzyltosylate und -mesylate sind vorteilhafte chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von Nitrobenzylestern
von Carbonsäuren. Sie können besonders zur Herstellung der Nitrobenzylester von Penicillinsulfoxiden
verwendet werden, bei denen die Nitrobenzy!estergruppe
als Carboxy!schutzgruppe bei der Umlagerung des Penicillinsulf
oxidesters in ein Cephalosporinantibioticum, wie sie in der US-PS 3 275 626 beschrieben ist, dient. Nach Erzeugung
des Cephalosporins lassen sich die Nitrobenzylester leicht entfernen, wodurch die Cephalosporansäure
erhalten wird.
Die Nitrobenzylmesylate und -tosylate werden mit einer Penicillinsulfoxidsäure, zum Beispiel 6-Phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid
in Aceton in Gegenwart einer geeigneten nichtreagierenden Base, zum Beispiel Triäthylamin, zu dem Nitrobenzylester des Penicillinsulfoxids,
zum Beispiel p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid,
umgesetzt.
Wie für den Fachmann zu erkennen ist, können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Mesylate
und Tosylate in vielen weiteren Fällen anstelle von Nitrobenzy!halogeniden verwendet werden.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher
erläutert.
Eine Lösung von 15 g (0,10 Mol) p-Nitrobenzy!alkohol und
23 g (0,12 Mol) Tosylchlorid in 100 ml Aceton wird in einer Zeit von 10 Minuten unter Rühren mit 20 g (0,11 Mol)
? η 9 8 4 λ /1 ? h η
Dicyclohexylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Hilfe eines Eisbads gekühlt, um eine Temperatur
von etwa 25 bis 35 0C einzuhalten. Während der Zugabe des Dicyclohexylamins beginnt sich ein Niederschlag aus
Dicyclohexylaminhydrochlorid zu bilden. Die Reaktionsmischung wird weitere 10 Minuten lang gerührt, während
die Temperatur bei etwa 25 0C gehalten wird. Der Niederschlag
wird abfiltriert, wodurch 21 g Dicyclohexylaminhydrochlorid erhalten werden. Das Filtrat wird mit
300 ml Wasser verdünnt und dann 15 Minuten lang gerührt. Es bildet sich ein dicker Niederschlag aus dem Reaktionsprodukt p-Nitrobenzyltosylat. Das Reaktionsprodukt wird
abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es werden 32 g des Tosylatesters von p-Nitrobenzylalkohol als etwas verunreinigtes
Produkt erhalten. Das Reaktionsprodukt wird in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung
wird zur Entfernung kleiner Mengen unlöslicher Verunreinigungen filtriert. Nach Tiefkühlen des Filtrats
über Nacht werden 27 g (88 % Ausbeute) des Reaktionsprodukts p-Nitrobenzyltosylat mit einem Schmelzpunkt
von etwa 100 bis 102 0C erhalten. Ein Dünnschichtchromatogramm
des Reaktionsprodukts an Kieselgel ergibt einen einzigen Fleck.
Eine Lösung von 76,5 g (0,5 Mol) m-Nitrobenzylalkohol
und 105 g (0,55 Mol) Tosylchlorid in 250 ml Aceton wird unter Rühren mit 90,5 g Dicyclohexylamin versetzt.
Die Zugabe des Amins ist in etwa 20 Minuten beendet. Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe des Amins bei
einer Temperatur von etwa 25 0C gehalten, anschließend weitere 2 Stunden gerührt und dann zur Entfernung des
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Niederschlags aus Dicyclohexylaminhydrochlorid filtriert. Der Niederschlag wird auf dem Filter mit Aceton gewaschen
und die Acetonwaschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und
der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Beim Abkühlen der Tetrachlorkohlenstofflösung in einem
Eisbad scheiden sich 129 g (84 % Ausbeute) m-Nitrobenzyltosylat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 91 bis 95 C ab.
Eine Lösung von 153 g (1,0 Mol) o-Nitrobenzylalkohol
und 210 g (1,1 Mol) Tosylchlorid in 500 ml Aceton wird in einer Zeit von 20 Minuten unter Rühren mit 181 g
(1,0 Mol) Dicyclohexylamin versetzt. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eisbads bei
einer Temperatur von etwa 20 bis 25 0C gehalten. Nach
beendeter Zugabe des Amins wird die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung
zur Entfernung des Niederschlags aus Dicyclohexylaminhydrochlorid filtriert. Der Niederschlag aus dem Aminsalz
wird mit Aceton auf dem Filter gewaschen und die Acetonwaschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt. Das
Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 2 1 Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Beim
Abkühlen der Tetrachlorkohlenstofflösung bildet sich ein kristalliner Niederschlag aus dem Reaktionsprodukt
o-Nitrobenzyltosylat. Nach Abfiltrieren des Reaktionsprodukts werden 257 g (84 % Ausbeute) Produkt mit einem
Schmelzpunkt von etwa 100 bis 102 0C erhalten.
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2219 Ί
Beispiel 4
In einen Dreihalsrundkolben werden 15,3 g (0,1 Mol) p-Nitro-,
benzylalkohol und 75 ml trockenes Aceton gegeben. Die Lösung wird aus einem Tropftrichter tropfenweise mit 11,5 g
(0,1 Mol) Methansulfonylchlorid in 25 ml Aceton versetzt, während aus einem anderen Tropftrichter 18,1 g (0,1 Mol)
Dicyclohexylamin in 25 ml trockenem Aceton tropfenweise zugesetzt werden. Die beiden Lösungen werden während einer
Zeit von 20 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß in der Reaktionsmischung stets überschüssiges SuI-fonylhalogenid
vorhanden ist. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird mit Hilfe eines Eis-Wasser-Bads bei
30 bis 35 0C gehalten. Nach Zugabe des Mesylchlorids
und Dicyclohexylamins wird die Reaktionsmischung 2 Stunden
lang gerührt. Der Niederschlag aus Dicyclohexylaminhydrochlorid wird abfiltriert und auf dem Filter mit Aceton
gewaschen. Die Acetonwaschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft,
wodurch 27,9 g eines gelbbraunen Feststoffs erhalten werden. Der Rückstand wird in 250 ml heißem Äthanol gelöst
und die Lösung wird mit 5 g Kohle versetzt. Nach Abfiltrieren der Kohle scheiden sich aus dem heißen Filtrat 14,9 g
p-Nitrobenzylmethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von
etwa 108,5 bis 110,5 0C ab.
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Claims (3)
- _ 1 Ί _Patentansprüche\J.. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelworin R einen Methyl- oder p-Tolylrest bedeutet, durch umsetzung eines Nitrobenzylalkohols mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß man 1) den Nitrobenzy!alkohol mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Aceton in Gegenwart einer wenigstens äquivalenten Menge Dicyclohexylamin umsetzt, 2) den Niederschlag aus Dicyclohexylaminhydrochlorid von der Reaktionsmischung abtrennt und 3) das Nitrobenzylmethansulfonat oder das Nitrobenzyl-p-toluolsulfonat aus der Reaktionsmischung gewinnt .
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Nitrobenzylalkohol mit p-Toluolsulfonylchlorid zu p-Nitrobenzyl-p-toluolsulfonat umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Nitrobenzylalkohol mit Methansulfonylchlorid zu p-Nitrobenzylmethansulfonat umsetzt.209844/1248
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