DE2728248A1

DE2728248A1 - Nitroxolinderivate

Info

Publication number: DE2728248A1
Application number: DE19772728248
Authority: DE
Inventors: Andre Chardon; Jacques Dr Med Debat; Jean Lemoine
Original assignee: Laboratoire Debat SA
Current assignee: Laboratoire Debat SA
Priority date: 1976-06-24
Filing date: 1977-06-23
Publication date: 1978-01-05
Also published as: ES459976A1; ZA773797B; FR2355829A1; BE855851A

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT₁ DIPLOMCHEMIKER

5 KÖLN 51, OBERLANDER UFER 90 2728248

Köln, den 20. Juni 1977 Nr. 72

LABORATOIRES DEBAT, 60 rue de Monceau, 75008 PARIS, France Nitroxolinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Nitroxolinderivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und ihre therapeutische Verwendung als antibakterielle und fungizide Mittel.

Es ist bekannt, daß Nitroxolin oder 5-Nitro-8-hydroxychinolin eine Substanz darstellt, deren therapeutische Eigenschaften in bezug auf antibakteielle und fungizide Wirkung bekannt sind. Erfindungsgemäß werden neue Stoffe vorgeschlagen, die vom therapeutischen Standpunkt aus gesehen wenigstens so interessant wie Nitroxolin sind.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind Nitroxolinester und resultieren aus der Veresterung des 8-OH-Restes hiervon durch eine Säure aus der Gruppe, die aus den Monocarboxyl-, Polycarboxyl-, Monosulfon- und Polysulfonsäuren gebildet wird.

Unter den Nitroxolinestern entsprechend der obigen Definition sind insbesondere die Verbindungen zu erwähnen, die der allgemeinen Formel:

NC

(D

0-X-R

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entsprechen, wobei X entweder CO oder SO₂ ist und R einen der folgenden Reste darstellt:

a) Einen gesättigten oder ungesättigten linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen,

b) einen Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder Phenylkern durch einen oder mehrere Cj-C.-Alkylreste, F, Cl, Br, NO-, CN substituiert sein kann,

c) ein Rest der Form A-X-O-Y, wobei X wie oben angegeben definiert ist, während A einen gesättigten oder ungesättigten C₂-C.. -Kohlenwasserstoffrest und Y ein Η-Atom, ein Cj-C.-Alkylrest oder ein 8-(4-Nitrochinolinyl)-Rest darstellt,

d) ein Adamantylrest.

Die erfindungsgemäßen Ester werden hergestellt durch Veresterung des Nitroxolins mit einer geeigneten Säure oder einem ihrer Derivate (Halogenide und Anhydride der Säuren, niedere Alkylester), gemäß einem an sich bekannten Verfahren. Das Verfahren, das erfindungsgemäß befürwortet wird, besteht darin, daß man Nitroxolin mit einem Säurechlorid wenigstens 1 h bei einer Temperatur zwischen 15 und 75° C in Anwesenheit von Pyridin reagieren läßt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform läßt man 1 Mol Nitroxolin mit 1 bis 1,1 Mol (vorzugsweise 1,05 Mol) Säurechlorid bei Umgebungstemperatur (15 bis 25° C) während 2 bis 3 h und dann bei höherer Temperatur (beispielsweise 50 bis 75° C) während 1 bis 2 h reagieren.

Unter den Veresterungsmitteln von Nitroxolin sind die C--C._ft-Alkancarbonsäuren, die C^-C-g-Alkencarbonsäuren, die Polyenmonocarboxylsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen (insbesondere die C₅-C. „-Alkandiensäuren), die Dicarboxylsäure,

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bei denen die beiden Carboxylgruppen durch einen C₃-C₁₀ lenwasserstoffrest getrennt sind, Benzoesäure, Zimtsäure, die Derivate der Benzoesäure und Zimtsäure, bei denen der Phenylkern durch ein oder mehrere F-, Cl-, Br-Atome, C₁-C₄-Alkylreste, NO-, CN substituiert ist, C.-C. Alkansulfonsäuren, Benzensulfonsäuren, bei denen der Phenylkern durch ein oder mehrere F-, Cl-, Br-Atome, C^C.-Alkylreste substituiert ist, die Adamantancarboxylsäure und deren Halogenide zu nennen.

Die erfindungsgemäßen Ester sind bakterien- und pilzwachstumshemmend, sie sind in der Therapie als antibakterielle und fungizide Medikamente verwendbar zur Behandlung von infektiösen Krankheiten, die durch Bakterien und Pilze hervorgerufen werden.

Allgemein besitzen die erfindungsgemäßen Ester eine antibakterielle und fungizide Aktivität in vivo gleich oder größer derjenigen von Nitroxolin. Sie besitzen ferner eine verlängerte Wirkung gegenüber Nitroxolin. Die Anwesenheit einer Estergruppe modifiziert in günstiger Weise die Löslichkeit in den Nitroxolinölen. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering, das DL-O (maximale nichttötliche Dosis) bei der Ratte per os liegt im allgemeinen bei oder über 110O mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal oder perenteral verabreicht werden. Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung empfohlen, die wenigstens einen Nitroxolinester zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger aufweist.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Erfindung nicht begrenzende Beispiele von erfindungsgemäßen Substanzen angegeben, die nach den nachfolgend angegebenen Herstellungsweisen I und II hergestellt wurden.

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-A-

Die bevorzugten Herstellungsweisen sind diejenigen der Herstellungen I und II. Die Herstellungsweise II liefert bessere Resultate in bezug auf die Reinheit des Endproduktes und die Ausbeute der Synthese.

Herstellungsweise I

8-(5-Nitrochinolinyl)oleat (Substanz von Beispiel 15).

Eine Lösung von S-Nitro-e-hydroxychinolin (28,5 g) in wasserfreiem Pyridin (300 ml) wird mit Oleinsäurechlorid (49,7 g) bei 10° C gemischt. Die sich ergebende Mischung wird während 3 h bei Umgebungstemperatur (15 bis 25° C) gerührt und dann während 1 h bei 50° C gerührt, bevor sie abgekühlt wird. Nach Filtrieren und Entfernen des Pyridins unter vermindertem Druck wird der sich ergebende Rückstand mit 1-normaler Salzsäure (500 ml) behandelt und mit Diäthylather extrahiert. Der organische Extrakt wird gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet und der Diäthy1-äther durch Verdampfen entfernt. Man erhält 62 g 8-(5-Nitrochinolinyl)oleat in Form eines Öls, η = 1,5315.

Herstellungsweise II

8-(5-Nitrochinolinyl)undecylinat (Produkt von Beispiel 1).

Eine Lösung von 5-Nitro-8-hydroxychinolin (190 g) in wasserfreiem Pyridin (15OO ml) wird mit Undecylensäure (213 g) bei 5° C gemischt. Die sich ergebende Mischung wird während 2 h bei Umgebungstemperatur (15 bis 25° C) und dann 1 Stunde bei 75° C vor dem Abkühlen gerührt.

Man filtriert den unlöslichen Teil ab und löst das Filtrat in 20 1 Wasser bei 0° C (Mischung Wasser/Eis) und rührt

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- JB -

während 1 h. Man filtriert den Niederschlag, der sich bildet, ab und wäscht diesen mit Wasser, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen erhält man 240 g (Ausbeute 67 %) 8-(5-Nitrochinolinyl)undecylinat in Form von cremefarbenen Kristallen. Schmelzpunkt 49 bis 5O° C (nach Rekristallisation mit C₂H

Nachfolgend sind die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen zusammengefaßt, die mit erfindungsgemäßen Estern vorgenommen wurden.

1. Die minimale hemmende Konzentration (MIC) wurde mit der Methode von aufeinanderfolgenden Lösungen gegenüber 3 Bezugsstämmen

- Staphyloccocus aureus

- Escherichia coli

- Saccharomyces cerevisiae

bestimmt. Die erzielten Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.

2. Ferner wurde beobachtet, daß die Veresterung der 8-OH-Gruppe des Nitroxolins eine Vergrößerung der Löslichkeit in den ölen mit sich bringt. Diese verbesserte Löslichkeit, die besonders bei den Substanzen der Beispiele 1, 3, 15 und 24 hervortritt, trägt vorzugsweise zu einer Vergrößerung der Harnausscheidung bei der Ratte bei, die diese Substanzen per os empfängt.

Bei der Ratte per os verabreicht beobachtet man zudem bei Verwendung der erfindungsgemäßen Ester eine Vergrößerung der bakterienwachstumshemmenden Fähigkeit des Urins, wobei diese Vergrößerung insbesondere für die Substanzen der Beispiele 1, 5, 6, 10, 14 und 24 hervortritt.

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Bezüglich der Blutkonzentrationen wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Ester, wenn sie per os in Lösung in dem öl verabreicht werden, eine erhöhte Konzentration während eines längeren Zeitraumes verglichen mit Nitroxilin ermöglichen.

Die Interessanteste Substanz vom toxokologischen und pharmakologischen Standpunkt aus ist die Substanz von Beispiel 1, die bei der Ratte per os verabreicht zu folgenden Werten führt: DL-5O von 2 g/kg und DL-O von 1,15 g/kg.

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-JT-AO

TABELLE I

O-X-R

Beispiel-Nr.	X	R	'Schmelzpunkt
1	CO	(CH₂)₈CH=CH₂	49-50°C
2	co	CH₃	111-112-C
3	co	CH₂CH₃	76-78°C
4	co	CH₂CH₂CH₃	51-52'C
5	co	CH(CH₃)₂	35-37°C
6	co	(CH₂)₃CH₃	54-55"C
7	co	CH₂CH(CH₃)₂	48-49°C
8	co	vCri— / . CH _ 2 fa j	49-5O^eC
9	co	(CH₂)₅CH₃	46-47^eC
10	co	(CH₂)₆CH₃	45-47^eC
11	co	(CH₂)_?CH₃	45-46"C
12	co	(CH₂)₈CH₃	53-55"C
13	co	(CH₂)₉CH₃	49-5O⁰C
14	co	(CH₂)₁₀CH₃	45-47^eC
15	co	*/ Oil \ /tr — PU (PU λ PU**	(a) (b)
16	co	^(CH2⁾4^C0OH _No₂	176-178°C
17	co	2 4*	142-143'C

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TABELLE I (Fortsetzung)

Beispiel-Nr.	I X	R	(CH₂)_gCOOH	Schmelzpunkt
18	co		157-158°C
19	co	(CH₂)₈-CO-O	101-103⁰C
		CH=CH-C-H. . .,.. - O D
20	co	CH=CH-/ ^—NO	151-152⁰C
21	co	CH₃	159-161'C
22	SO₂	-/QMH₃	127-128°C
23	^S02	Adamantyl	131-132^eC
24	co	CH=CH-CH=CH-CH₃	13O-131°C
25	co	(CH )^CH=CH-CH₂-CH=CH- (CH )' CH	135-137°C
26	co	(CH₂)₇(CH=CH-CH₂)₃-CH₃	(a)
27	co	(CH₂)₄COCH₂CH₃	(a)
28	co	15O-152^eC '

Bemerkungen:
(a) = öl

30

(b) = Brechungsindex η = 1,5315

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TABELLE JLL

S Beispiel-Nr.	Staphyloccocus aureus	MC (pg/ml)	1	Saccharomyces cereyisiae
	29	Escherichia coli		100
1	6,2	44	. ' 12,5
2	12,5	6,2	12,5
3	6,2	6,2	12,5
4	6,2	6,2	12,5
5	6,2	.„6,2	12,5
6	6,2	3,1	12,5
7	12,5	6,2	25
10	6,2	12,5	12,5
11	6,2	6,2	12,5
12 ■	6,2	6,2	25
13	6,2	12,5	25
14	50	12,5	50
15	12,5	. 100	12,5
16	6,2 ,	6,2	50
17	8,7	6,2	44
18	29	13	100
19	12,5	44	100
20	25	12,5	50
21	. 25 100	6,2	. loo 100
22 23	100	100 100	100
24	12,5	50	25
25 m	709881/093	12,5

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines Nitroxolinesters, der insbesondere therapeutisch verwendbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitroxolin mit einem Reagenz reagieren läßt, daß aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch Mono-, Polycarboxylsäuren, Mono-, Polysulfonsäuren und deren Derivate gebildet wird.

2. Verfahren zur Herstellung eines Nitroxolinesters entsprechend der Formel:

(D

)-X-R

wobei X entweder CO oder S0~ und R einer der nachfolgenden Reste ist:

a) Ein gesättigter oder ungesättigter normaler oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen ,

b) ein Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder Phenylkern durch eine oder mehrere C.-C₄-Alkylgruppen, F-, Cl-, Br-Atome, NO₂-, CN-Gruppen substituiert sein kann,

c) ein Rest der Form A-X-O-Y, wobei X wie oben definiert ist, während A ein gesättigter oder ungesättigter C₂-C₁₀-Kohlenwasserstoffrest und Y ein Η-Atom, ein C.-C₄-Alkylrest oder ein 8-(4-Nitrochinolinyl)rest darstellt,

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d) ein Adamantylrest,

dadurch gekennzeichnet, daß man Nitroxolin mit einer Säure HO-X-R oder einem ihrer Halogenide, vorzugsweise dem Chlorid, reagieren läßt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Nitroxolin mit 1 bis 1,1 Mol eines Chlorids der Säure HO-X-R während wenigstens 1 h bei einer Temperatur zwischen 15 und 75° C in Anwesenheit von Pyridin reagieren läßt.

4. Nitroxolinester mit einer Mono-, Polycarboxyl-, Mono- oder Polysulfonsäure.

5. Nitroxolinester der allgemeinen Formel

>2

(D

)-X-R

wobei X entweder CO oder SO- und R einer der nachfolgenden Reste ist:

a) Ein gesättigter oder ungesättigter normaler oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen,

b) ein Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder Phenylkern durch eine oder mehrere C^C.-Alkylgruppen, F-, Cl-, Br-Atome, NO₂-, CN-Gruppen substituiert sein kann,

c) ein Rest der Form A-X-O-Y, wobei X wie oben definiert ist, während A ein gesättigter oder ungesättigter C₂-C_1o-Kohlenwasserstoffrest und Y ein Η-Atom, ein C.-C.-Alkylrest oder ein 8-(4-Nitrochinolinyl)rest darstellt,

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d) ein Adamantylrest.

6. Nitroxolinester nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenyl- oder Cinnamylrest ist, der an jedem Benzolkern durch ein oder mehrere F-, Cl-, Br-Atome, C.-C₄-Alkylreste, NO--/ CN-Gruppen substituiert sein kann, während X gleich CO ist.

7. Nitroxolinester nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R ein C.,-C₄-Alkyl- oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere F-, Cl-, Br-Atome, C.-C.-Alkylreste substituiert ist, während X gleich SO- ist.

8. Nitroxolinester nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 8-(5-Nitrochinolinyl)undecylinat, -isobutyrat, -valerat, -caprylat, -laurat oder -adamantoat handelt.

9. 8-(5-Nitrochinolinyl)undecylinat.

10. Therapeutische Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem physiologisch annnehmbaren Träger wenigstens einen Nitroxolinester nach einem der Ansprüche 4 bis 9 enthält.

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