DE602004000253T2

DE602004000253T2 - Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivaten

Info

Publication number: DE602004000253T2
Application number: DE602004000253T
Authority: DE
Inventors: Herve Lhermitter; Charles-Henri Vincent; Christian Picherit
Original assignee: Isochem SAS
Current assignee: Isochem SAS
Priority date: 2003-04-16
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2024-04-09
Also published as: EP1468993A1; US7132535B2; ATE313531T1; US20040210053A1; CA2463185A1; CN1569842A; FR2853901A1; DE602004000253D1; EP1468993B1; FR2853901B1; JP2004315535A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivaten.
Hexahydropyridazin-3-carbonsäure und deren Derivate sind Verbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln sehr nützlich sind.
Für deren Synthese sind mehrere Verfahren vorgeschlagen worden. In der Patentanmeldung WO 99/55724 wird ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyridazin-3-carbonsäure, welche an Position 1 einen Arylmethyloxycarbonyl-Substituenten trägt, ausgehend von Alkyl-2,5-dihalogenpentanoat und von Bisarylmethyl-1,2-hydrazindicarboxylat beschrieben.
Das Verfahren läuft in zwei Schritten ab. In dem ersten Schritt bildet man zuallererst die Tetrahydro-1,2-bisarylmethyl-Zwischenprodukt-Verbindung, die isoliert wird, dann wird diese einer basischen Behandlung unterzogen, um das gewünschte Derivat der Säure zu erhalten.
Das Reaktionsschema ist das Folgende:
Die Ausführung dieses Verfahrens weist Nachteile auf.
Es werden sehr große Mengen Lösungsmittel eingesetzt. Bestimmte von diesen Lösungsmitteln sind kanzerogen, wie Diglyme, das Lösungsmittel des ersten Schritts. Andere sind leicht entzündlich, wie die Ether, wie Isopropylether, die dazu dienen, die Verbindungen zu isolieren. Andere sind schädlich für die Gesundheit des Bedienungspersonals und für die Umwelt, wie Ethanol, das Lösungsmittel der Reaktion des zweiten Schritts, oder die chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, die für die Extraktionen der Verbindungen eingesetzt werden.
Diese großen Lösungsmittelmengen erfordern die Verwendung von voluminösen Reaktoren, was zahlreiche Manipulationen zur Folge hat, um diese zu beseitigen oder Austausche vorzunehmen. Die Arbeitszeit, die Dauer der Belegung der Reaktoren und anderer Einrichtungen sind folglich sehr bedeutend. Daraus resultieren auch Ausbeuteverluste und eine nicht zufrieden stellende Reinheit der Verbindungen. Außerdem erfolgen gemäß diesem Verfahren bestimmte Reinigungen der Verbindungen durch Chromatographie an einem festen Träger, was eine Methode ist, die industriell nicht rentabel ist.
Es gab folglich einen Bedarf, die Ausführungsbedingungen des Verfahrens zu verbessern, um die gewünschten Derivate schneller und wirtschaftlicher zu erhalten.
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivaten der Formel (I)
in der R einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest darstellt, zum Gegenstand, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in der R² einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest darstellt, und
R³ ein Halogenatom oder eine nukleofuge organische Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R die vorstehende Bedeutung aufweist,
in Gegenwart einer Base, deren pK gleich oder größer als 8,5 ist, in einem organischen Lösungsmittel, das aus Ketonen ausgewählt ist, reagieren lässt, um die Zwischenprodukt-Verbindung Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarboxylat der Formel (IV)
zu erhalten, in der R und R² die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, welche nicht isoliert wird und die man mit einem wässrigen basischen Medium behandelt, um die Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivate der Formel (I) zu erhalten.
Gemäß diesem Verfahren werden die eingesetzten Lösungsmittelmengen sehr stark verringert. Nur die erste Reaktion wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vom Keton-Typ, welches folglich nicht toxisch ist, ausgeführt.
Die Zwischenprodukt-Verbindung der Formel (IV) Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarboxylat wird aus dem Medium nicht isoliert. Folglich ist keinerlei Behandlung mit einer Säure, keinerlei Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie diese in Beispiel 1d) Seite 9 der Patentanmeldung WO 99/55724 ausgeführt werden, erforderlich.
Das Lösungsmittel für das Ausführen der zweiten Reaktion wirft kein Problem auf, denn es handelt sich um Wasser. Man vermeidet so die Verwendung eines alkoholischen Lösungsmittels, welches man dann entfernen muss, wie dies der Fall ist in Beispiel 1, Absatz e), Seiten 9 und 10 des zuvor zitierten Dokuments des Standes der Technik.
So wird die Produktivität gemäß dem Verfahren der Erfindung beträchtlich erhöht.
Außerdem erfolgt die Gewinnung des endgültigen Derivats der Formel (I) einfach durch Kristallisation in einem zweiphasigen Wasser/Lösungsmittel-Medium. Auf diese Weise vermeidet man die zahlreichen Extraktionen mit Dichlormethan, die gemäß dem früheren Verfahren ausgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, die Derivate der Formel (I) ebenso in ihrer racemischen Form wie auch in deren optisch aktiver R- oder S-Form zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (II) und (III), die als Ausgangsprodukte eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen, die man im Handel finden kann oder die man gemäß bekannten Verfahren herstellen kann.
In den Verbindungen der Formel (I) und (III) ist R, wenn er einen Alkylrest darstellt, insbesondere ein C₁- bis C₈-Rest. Er kann gesättigt oder ungesättigt sein, wie beispielsweise der Allyl- oder Vinylrest. Als Substituenten kann man insbesondere die Halogenatome, wie Chlor, welche sich bevorzugt nicht an Position 1 befinden, aufführen.
Wenn R einen Aralkylrest darstellt, ist er bevorzugt ein Rest der Formel -CH₂-R¹, in welcher R¹ ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest ist.
Der Rest R¹ kann einen oder mehrere Substituenten, welche insbesondere unter den Halogenatomen, wie Chlor, den Alkylresten, insbesondere mit C₁ bis C₃, ausgewählt werden, tragen.
R kann gleichfalls einen Arylrest darstellen, welcher einen oder mehrere Substituenten, welche insbesondere unter den Alkylresten, insbesondere mit C₁ bis C₄, den Alkoxyresten, insbesondere mit C₁ bis C₄, und Phenoxyresten, den Halogenatomen, wie Chlor oder Fluor, ausgewählt werden, trägt oder nicht.
Unter Arylrest versteht man einen kohlenwasserstoffhaltigen, mono- oder polycyclischen aromatischen Rest, wobei die Cyclen kondensiert sind oder nicht, insbesondere einen C₆- bis C₁₄-Rest, wie den Naphthyl- oder Biphenylrest, bevorzugt den Phenylrest.
R² kann einen linearen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, insbesondere mit C₁ bis C₂₀, insbesondere mit C₁ bis C₈, bevorzugt mit C₁ bis C₄, darstellen. Als Substituenten von R² kann man insbesondere die Alkoxyreste, insbesondere Methoxy- und Ethoxyreste, aufführen.
Als Beispiel für den R²-Rest kann man die Isopropyl- und Isobutylreste aufführen Die Methyl- und Ethylreste sind gut geeignet.
R³ stellt ein Halogenatom oder eine organische Gruppe, die von dem Rest des Moleküls unter den Bedingungen des Verfahrens leicht abgetrennt werden kann, wie eine Mesylat- oder Tosylatgruppe, dar.
Als Halogenatome, die durch R³ repräsentiert werden, kann man die Chlor-, Brom-, Iodatome und bevorzugt die Chlor- oder Bromatome aufführen.
Es ist festgestellt worden, dass eine Verbesserung des früheren Verfahrens darin besteht, die Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittelmedium, welches unter den Ketonen ausgewählt wird, reagieren zu lassen. Als Ketone kann man Methylethylketon, Methylisobutylketon, Methyltertiärbutylketon, Diisopropylketon, die allein oder in einer Mischung eingesetzt werden, aufführen.
Aceton ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Die Verbindung (II) wird im Allgemeinen in einer Menge zwischen 1 und 1,5, vorzugsweise zwischen 1 und 1,1 Mol pro Mol Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktion findet in Gegenwart einer Base, deren pK größer als oder gleich 8,5 ist, statt. Als Basen kann man die Alkalimetallcarbonate, wie insbesondere Natrium- oder Kaliumcarbonat, die tertiären Amine, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, aufführen. Die Base ist in dem Medium vorzugsweise in einer Menge zwischen 2 und 3 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (II) vorhanden.
Man kann, um die Reaktion zu vereinfachen, zu dem Reaktionsmedium einen Fest-Flüssig-Phasentransferkatalysator, wie ein Tetraalkylammoniumsalz oder ein grenzflächenaktives Mittel, zugeben.
Die Temperatur der Reaktion hängt von dem eingesetzten Lösungsmittel ab. Sie liegt im Altgemeinen zwischen 50° und 100°C. Man wählt vorzugsweise eine Temperatur zwischen 55° und 65°C. Die Dauer der Reaktion ist gleichfalls abhängig von dem eingesetzten Lösungsmittel. Sie beträgt im Allgemeinen ungefähr 25 bis 35 Stunden.
Im Gegensatz zu dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik wird das gebildete Hydrazin-Derivat-Zwischenprodukt der Formel (IV) nicht isoliert. Es wurde festgestellt, dass man dieses vorteilhafterweise unter neuen Bedingungen reagieren lassen kann, ohne dass seine Isolierung erforderlich wäre. Man vermeidet so die zahlreichen Behandlungen und Extraktionen, die obligatorisch sind, wenn man dieses gewinnen möchte, und die Verluste an Produkten, die daraus resultieren.
Die Verbindung der Formel (IV) wird so mit einem wässrigen basischen Medium behandelt. Das wässrige Medium muss vorzugsweise stark basisch sein, insbesondere muss der pH größer als oder gleich 12 sein.
Die Basizität wird durch eine anorganische oder organische Verbindung bereitgestellt. Eine anorganische Base, ausgewählt unter den Alkalimetallhydroxiden, insbesondere von Natrium oder Kalium, ist gut geeignet. Als organische Verbindungen, die eine starke Basizität bereitstellen, kann man die Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, -ethylat oder -tert.-butylat, aufführen.
Die einzusetzende Basenmenge liegt im Allgemeinen zwischen 3 und 6 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung (III). Eine Menge von 4 bis 5 Moläquivalenten ist gut geeignet. Die gewählte Basenmenge kann in einem oder mehreren Anteilen zugegeben werden.
Aus praktischen Gründen werden die Alkalimetallhydroxide vorzugsweise in wässriger Lösung eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass es viel interessanter war, die zweite Reaktion unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel auszuführen.
Die eingesetzte Wassermenge liegt im Allgemeinen zwischen 1 und 10 Litern pro Kilogramm Verbindung (III).
Man entfernt im Allgemeinen die Hauptmenge des Keton-Lösungsmittels, welches für die erste Reaktion eingesetzt worden ist, beispielsweise durch Destillation, bevor die Ausführung der zweiten Reaktion erfolgt. Bevorzugt wird die Gesamtheit des Lösungsmittels abgezogen.
Die Temperatur der zweiten Reaktion liegt im Allgemeinen zwischen 20°C und 60°C, vorzugsweise zwischen 25°C und 55°C. In diesen Bereichen können verschiedene aufeinanderfolgende Temperaturplateaus bewirkt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt im Allgemeinen 2 bis 12 Stunden.
Es wurde gleichfalls festgestellt, dass man die Verbindung der Formel (I) sehr leicht gewinnen kann, indem man sie direkt in dem Reaktionsmedium kristallisieren lässt und dies trotz des Vorhandenseins des Alkohols, insbesondere aralkylischen Alkohols, welcher während der letzten Reaktion gebildet wird. Dafür mischt man das Reaktionsmedium mit einer Säure und einem organischen Lösungsmittel, in dem die Verbindung (I) nicht löslich ist. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise vor der Säure eingesetzt.
Als Säuren kann man Essigsäure oder Ameisensäure und vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure aufführen.
Man setzt die Säure in einer ausreichenden Menge ein, um den pH des Mediums auf zwischen 0,5 und 2 und vorzugsweise auf ungefähr 1 einzustellen. Salzsäure ist gut geeignet.
Als Lösungsmittel, die die Verbindungen der Formel (I) nicht lösen, kann man insbesondere die Lösungsmittel, welche die Alkohole verdünnen, im Allgemeinen wenig polare Lösungsmittel, wie die aromatischen Kohlenwasserstoffe, die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, die vorzugsweise nicht chloriert sind, die Ether und die Acetate aufführen.
Man setzt bevorzugt Toluol und Xylole ein.
Es ist nicht erforderlich, eine große Menge organisches Lösungsmittel einzusetzen. Im Allgemeinen liegt diese Menge zwischen 1 und 5 Litern pro Kilogramm Verbindung (III).
Die Verbindungen der Formel (I) befinden sich dann in Suspension in der organischen Phase. Diese Phase kann von der wässrigen Phase gemäß klassischen Methoden, beispielsweise durch Dekantieren, abgetrennt werden und die Verbindungen leicht gewonnen werden, insbesondere durch Filtration.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, die Derivate der Formel (I) mit guten Ausbeuten, die oftmals höher als oder gleich 70% sind, und mit einer großen Reinheit, bestimmt durch HPLC, welche über 97% beträgt, zu erhalten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne diese gleichwohl zu beschränken.
BEISPIEL 1
In einen ausgerüsteten 8 l-Reaktor füllt man 1 kg (3,3 Mol) 1,2-Dibenzyloxycarbonylhydrazin, 0,025 kg Tetrabutylammoniumbromid, 1 kg (2,2 Äqu.) Kaliumcarbonat (K₂CO₃) als feines Pulver und 5 l Aceton ein und man bewegt die Mischung.
Man setzt dann 1 kg (3,65 Mol) Methyl-2,5-dibromvalerat zu und man erwärmt 24 h bei Rückfluss des Acetons.
Man kühlt die Mischung auf 0°C ab. Man trennt die Feststoffe durch Absaugen ab.
Man konzentriert das flüssige Medium dann unter verringertem Druck auf, bis man ein ölartiges Konzentrat erhält.
Man setzt dann 1 l Wasser, dann 1,66 l 30%-ige Natronlauge zu, indem man die Temperatur bei 40°C hält, und man bewegt die Reaktionsmischung 5 bis 7 h bei dieser Temperatur.
Man setzt 2,6 l Toluol, dann langsam 1,4 l 36%-ige Salzsäure zu, um einen pH von ungefähr 1 zu erhalten.
Die 1-Benzyloxycarbonylhexahydropyridazin-3-yl-carbonsäure der Formel (I) kristallisiert.
Man saugt ab, man wäscht diese mit Toluol, dann mit Wasser und man trocknet diese. Man gewinnt so 0,62 kg trockene Säure (Gesamtausbeute 71%) mit einer Reinheit, bestimmt durch HPLC, welche höher als 97,0% ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivaten der Formel (I)
in der R einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in der R² einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest darstellt und R³ ein Halogenatom oder eine nukleofuge organische Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R die vorstehende Bedeutung aufweist, in Anwesenheit einer Base, deren pK gleich oder größer als 8,5 ist, in einem organischen Lösungsmittel, das aus Ketonen ausgewählt ist, reagieren lässt, um die Zwischenprodukt-Verbindung Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarboxylat der Formel (IV)
zu erhalten, in der R und R² die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, welche nicht isoliert wird und die man mit einem wässrigen basischen Medium behandelt, um das Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivat der Formel (I) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel aus Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Methyltertiärbutylketon, Diisopropylketon und deren Mischungen ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die in der ersten Reaktion verwendete Base aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkalimetallcarbonaten und tertiären Aminen besteht.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in der ersten Reaktion verwendete Base Kaliumcarbonat ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die für die zweite Reaktion verwendete Base aus Alkalimetallhydroxiden und Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholaten ausgewählt ist.
Verfahren gemäß dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkalimetallhydroxide in wässriger Lösung verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Mineralbase Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der zweiten Reaktion die Temperatur zwischen 25°C und 55°C einschließlich liegt und das Wasservolumen zwischen 1 und 10 Litern einschließlich pro Kilogramm Verbindung der Formel (III) liegt.
Verfahren nach dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durchgeführt wird, indem man verschiedene aufeinanderfolgende Temperaturplateaus bewirkt, die in dem Bereich eingeschlossen sind.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form erhält, indem man das Reaktionsmedium mit einem Lösungsmittel mischt, in dem die Verbindung der Formel (I) nicht löslich ist, und die Alkohole verdünnt und den pH des Mediums mittels einer Säure auf einen Wert zwischen 0,5 und 2 einschließlich bringt.
Verfahren nach dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und Acetaten.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Chlorwasserstoffsäure ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R den Rest -CH₂-R¹ darstellt, R¹ einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, R² einen C₁- bis C₄-Alkylrest darstellt und R³ ein Halogenatom darstellt.
Verfahren nach dem vorangehenden Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ einen Phenylrest darstellt, R² einen Methylrest darstellt und R³ ein Bromatom darstellt.