CN101508677B - 6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 - Google Patents
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101508677B CN101508677B CN2009100611733A CN200910061173A CN101508677B CN 101508677 B CN101508677 B CN 101508677B CN 2009100611733 A CN2009100611733 A CN 2009100611733A CN 200910061173 A CN200910061173 A CN 200910061173A CN 101508677 B CN101508677 B CN 101508677B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridazine
- methoxyl group
- carboxylic acid
- water
- filtering
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SMBBNQVBFDIQMJ-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)nnc1C(O)=O Chemical compound COc(cc1)nnc1C(O)=O SMBBNQVBFDIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)nnc1Cl Chemical compound Cc(cc1)nnc1Cl PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTYPAQYQLIQSY-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)nnc1OC Chemical compound Cc(cc1)nnc1OC HYTYPAQYQLIQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，包括有以下步骤：1)向溶剂中加入甲醇钠和3-氯-6-甲基哒嗪，回流反应，减压除去溶剂，残余物用冷水溶解，萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压至干，得3-甲氧基-6-甲基哒嗪；2)向容器中依次加入硫酸，氧化剂，6-甲氧基-3-甲基哒嗪，回流反应，反应结束后冷却，加水稀释，加入无机碱，调至pH＞10，趁热过滤，滤液旋干，残物用无水乙醇溶解，过滤，减压至干，加入冰水，用浓盐酸调pH，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，即可。本发明的有益效果在于：改变起始原料，且原料国内有工业化生产，原料易得，缩短合成步骤，减少操作过程，使得该中间体更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺。
背景技术
哒嗪类化合物具有良好的生物活性，在抗原虫、抗鞭毛虫及阿米巴等方面有多种药理活性。如咪唑或苯并咪唑类化合物对于Onchocerca volvulus，Wucherera bancrofti，Brugia malayi和Brugia timori四种寄生虫的低生物活性和低的口服生物利用度，因此限制了咪唑化合物作为药物的发展，为了克服缺陷，结合结构和活性的关系，人们将哒嗪环的结构引入分子结构中，得到了一系列咪唑[1，2-b]哒嗪羧酸酯的化合物，这些化合物对寄生虫的中枢神经系统具有抑制活性，可以在驱虫药物方面应用。此外，也具有抗高血压、抗癌、利尿及中枢神经抑制等作用，也是治疗心功能不全的药物-非强心苷类正性肌力作用药，而且许多哒嗪类化合物具抗肿瘤、抗高血压、抗血小板聚集和强心等良好的药理作用。在农药方面，哒嗪酮类化合物也有广泛的应用，如具有杀虫、除草和植物生长调节活性等。因此，哒嗪类化合物在农药、医药研究等方面具有重要的作用，近年来已成为医药农药研究的热门课题。而中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸作为具有活性基团的哒嗪化合物，能有效地用于设计和开发哒嗪类药物，具有潜在的市场前景，其制备是以6-羟基哒嗪-3-羧酸为起始原料，经过氯化，得到3-氯哒嗪-6-甲酰氯，再采用甲醇钠/甲醇体系，得到6-甲氧基哒嗪-3-羧酸甲酯。酯化物水解得到6-甲氧基哒嗪-3-羧酸(Scheme I)。
该工艺路线，起始原料6-羟基哒嗪-3-羧酸的制备相对比较复杂，来源有限，而目前国内还没有它的工业化合成工艺。因此，限制了目标化合物6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的制备。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其合成工艺简单，缩短了合成步骤，减少操作过程，使得中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸更适合工业化生产。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于包括有以下步骤：
1)向溶剂中，搅拌加入甲醇钠和3-氯-6-甲基哒嗪，其摩尔比为1-5∶1，体系回流反应2-6h，反应液减压除去过量的溶剂，残余物用冷水溶解，萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压至干，得黄棕色液体，即3-甲氧基-6-甲基哒嗪；
2)向容器中依次加入硫酸，氧化剂，6-甲氧基-3-甲基哒嗪，氧化剂与6-甲氧基-3-甲基哒嗪的摩尔比为2-6∶1，回流反应，反应结束后冷却，加水稀释，加入无机碱，调至pH＞10，有沉淀生成，趁热过滤，滤液旋干，残物用无水乙醇溶解，过滤，减压至干，加入冰水，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，即得中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸。
按上述方案，所述的氧化剂为重铬酸钾或高锰酸钾。
按上述方案，步骤2)所述的回流反应时间为2-8h。
本发明的反应方程式是：
本发明的有益效果在于：通过改变起始原料，且起始原料国内有工业化生产，原料易得，缩短了合成步骤，减少操作过程，使得该中间体6-甲氧基哒嗪-3-羧酸更加适合工业化生产。
附图说明
图1为6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的核磁共振氢谱图；
图2为6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的质谱图(ESI-模式)。
具体实施方式
下面通过实施例进一步介绍本发明，但是实施例不会构成对本发明的限制。
实施例1：
以3-氯-6-甲基哒嗪为起始原料，经过氯的甲氧基化得到3-甲氧基-6-甲基哒嗪，再将甲基氧化为羧酸得到目标化合物，总收率28.7％。
3-甲氧基-6-甲基哒嗪的制备 在无水甲醇250ml中，搅拌加入甲醇钠10.8g(0.2mol)和3-氯-6-甲基哒嗪12.9g(0.1mol)。体系回流反应2h，反应液减压除去过量的溶剂甲醇，残余物用100ml冷水溶解，用氯仿100ml×4萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压至干，得黄棕色液体10.8g，粗品产率87％。
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的制备 依次加入80％硫酸80ml，重铬酸钾12g(0.04mol)，6-甲氧基-3-甲基哒嗪粗品2.4g(0.02mol)，回流反应8h。反应冷却，加水稀释至200ml，分批加入无机碱约60g，调pH＞10，有大量的绿色沉淀生成，趁热过滤，滤液旋干，残物用无水乙醇100ml溶解，过滤，减压至干，加入冰水10ml，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，得白色结晶型粉末1.0g，产率33％。
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的光谱数据 如图1和图2，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝2.20(s，3H，OCH3)，6.70-6.80(d，J＝9.6Hz，1H，pyridazine-H5)，7.28-7.31(d，J＝9.6Hz，1H，pyridazine-H4)，12.72(s，1H，COOH)ppm.ESI-MS(negative mode)：m/z 155[M]+.
实施例2：
以3-氯-6-甲基哒嗪为起始原料，经过氯的甲氧基化得到3-甲氧基-6-甲基哒嗪，再将甲基氧化为羧酸得到目标化合物，总收率25.6％。
3-甲氧基-6-甲基哒嗪的制备 在无水甲醇250ml中，搅拌加入甲醇钠10.8g(0.2mol)和3-氯-6-甲基哒嗪12.9g(0.1mol)。体系回流反应4h，反应液减压除去过量的溶剂甲醇，残余物用100ml冷水溶解，用氯仿100ml×4萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压至干，得黄棕色液体10.8g，粗品产率87％。
6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的制备 依次加入50％硫酸80ml，高锰酸钾12.6g(0.08mol)，6-甲氧基-3-甲基哒嗪粗品2.4g(0.02mol)，回流反应8h。反应冷却，加水稀释至200ml，分批加入无机碱约60g，调pH＞10，有大量的黑灰色沉淀生成，趁热过滤，滤液旋干，残物用无水乙醇100ml溶解，过滤，减压至干，加入冰水10ml，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，得白色结晶型粉末0.89g，产率29.4％。
本发明所列举的各原料都能实现本发明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本发明；在此不一一列举实施例。本发明的工艺参数(如温度、时间等)的上下限取值、区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
Claims (2)
1.6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于包括有以下步骤：
1)向溶剂中，搅拌加入甲醇钠和3-氯-6-甲基哒嗪，其摩尔比为1-5∶1，体系回流反应2-6h，反应液减压除去过量的溶剂，残余物用冷水溶解，萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压至干，得黄棕色液体，即3-甲氧基-6-甲基哒嗪；
2)向容器中依次加入硫酸，氧化剂，6-甲氧基-3-甲基哒嗪，氧化剂与6-甲氧基-3-甲基哒嗪的摩尔比为2-6∶1，回流反应，所述的氧化剂为重铬酸钾或高锰酸钾，反应结束后冷却，加水稀释，加入无机碱，调至pH＞10，有沉淀生成，趁热过滤，滤液旋干，残物用无水乙醇溶解，过滤，减压至干，加入冰水，用浓盐酸调pH至3-4，静止过夜，过滤，滤饼用水重结晶，即得6-甲氧基哒嗪-3-羧酸。
2.按权利要求1所述的6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺，其特征在于步骤2)所述的回流反应时间为2-8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100611733A CN101508677B (zh) | 2009-03-20 | 2009-03-20 | 6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100611733A CN101508677B (zh) | 2009-03-20 | 2009-03-20 | 6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101508677A CN101508677A (zh) | 2009-08-19 |
| CN101508677B true CN101508677B (zh) | 2012-07-25 |
Family
ID=41001227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100611733A Expired - Fee Related CN101508677B (zh) | 2009-03-20 | 2009-03-20 | 6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101508677B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1569842A (zh) * | 2003-04-16 | 2005-01-26 | 伊索凯姆公司 | 制备六氢哒嗪－3－羧酸衍生物的方法 |
-
2009
- 2009-03-20 CN CN2009100611733A patent/CN101508677B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1569842A (zh) * | 2003-04-16 | 2005-01-26 | 伊索凯姆公司 | 制备六氢哒嗪－3－羧酸衍生物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101508677A (zh) | 2009-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102002016A (zh) | 合成非布司他的改进方法 | |
| CN101613361A (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN102702232A (zh) | 一种精制头孢孟多酯钠的方法 | |
| CN111333613A (zh) | 一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法 | |
| CN103601777A (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| CN116354959B (zh) | 一种N-N桥连噻唑单元的β-咔啉衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN101508677B (zh) | 6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 | |
| CN102180810B (zh) | 一种对羟基苯乙腈的制备方法 | |
| CN101508676B (zh) | 6-甲氧基哒嗪-3-羧酸的合成工艺 | |
| CN109251196B (zh) | 氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103772189B (zh) | 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法 | |
| CN104761599A (zh) | 一种5,4’-二羟基黄酮-7-o-d-葡萄糖醛酸的制备方法 | |
| CN109369772B (zh) | 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 | |
| CN102532138A (zh) | 一种抗球虫药物阿德呋啉的合成方法 | |
| CN105968150A (zh) | 7-o-乙基莫诺苷的制备方法 | |
| CN102351775B (zh) | 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 | |
| CN101239947A (zh) | 粗茎乌头碱的制备方法 | |
| CN109705016A (zh) | 一种吲达帕胺有关物质b的制备方法 | |
| CN104341428A (zh) | 五甲基五羟基五元瓜环及其制备方法 | |
| CN113861127B (zh) | 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法 | |
| CN104098523B (zh) | 1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 | |
| CN102367241B (zh) | 一种雷诺嗪的制备方法 | |
| CN103130803B (zh) | 一种氧化异阿朴啡生物碱衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN103896919A (zh) | 一种氘代达比加群的制备方法 | |
| CN103554037B (zh) | 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120725 Termination date: 20160320 |