CN111333613A - 一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，尤其是一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，解决现在广泛应用的抗生素大量出现抗性，造成现在抗生素的过度以及过量使用，给患者造成了严重的副作用和沉重的经济压力的问题，所述化合物的结构通式表示为：
其中R1、R2、R3、R4、X、Y是如权利要求1中定义，R1、R2、R3、R4取相同或者不同。本发明的化合物杀菌和抑菌效果显著，适宜与医药和农药领域，解决现有抗生素大量出现抗性，造成现在抗生素的过度以及过量使用的问题，值得进一步开发。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法。
背景技术
近年来由于抗生素的应用越来越频繁，造成各种超级细菌的诞生，给医药工作者以及人民产生了巨大的压力，使得新兴抗生素的研发刻不容缓。
而现在广泛应用的抗生素大量出现抗性，造成现在抗生素的过度以及过量使用，给患者造成了严重的副作用和沉重的经济压力。基于氮杂环具有优异的生物活性尤其是杀菌和抑菌方面表现突出，我们利用系列经典的化学合成技术，设计了含有三氟甲基的萘满类化合物，同时对其进行初步的生物活性研究。
发明内容
本发明提出的一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，解决了疗效慢、副作用较大，容易造成肠胃道的负担加大的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，所述化合物的结构通式表示为：
其中
R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CF3、OCF3、SCF3、(CH3)2CH、 tBu、CH3SO2、CF3SO2、CN、NO2、CH3CO、CH3NH、(CH3)2N或CH3NHCO中的其中一种；
R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CF3、OCF3、SCF3、(CH3)2CH、 tBu、CH3SO2、CF3SO2、CN、NO2、CH3CO、CH3NH、(CH3)2N或CH3NHCO中的其中一种；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、(CH3)2CH或tBuCN中的其中一种；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、(CH3)2CH、tBu、CN、NO2、 CH3CO、CH3NH或(CH3)2N中的其中一种；
R1、R2、R3、R4取相同或者不同；
X为NH或O；
Y为CH为N。
一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法的制备方法，包括以下步骤：
S1、将4-甲基萘满酮加入250mL三口瓶内，再向其中加入100mL 二氯甲烷，冰浴下加入三氟甲磺酸酐，保温1-3h，用饱和氯化铵淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后得到产物A；
S2、将产物A加入250mL三口瓶内，再向其中加入100mL乙腈，冰浴下加入0.1-0.2mol的过硫酸氨22-23g，冰浴下反应20-40min，撤去冰浴，继续搅拌1-3h，TLC监测反应，用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后得到产物B；
S3、将产物B加入250mL三口瓶内，再向其中加入100mL甲醇，分批次加入硼氢化钠，撤去冰浴，反应7-9h，TLC监测反应，旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后得到产物C；
S4、在100mL单口瓶中依次加入产物C、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸、HATU、DIPEA和无水乙腈，室温下继续反应 7-9h，过滤、浓缩后，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶、制得三氟甲基萘满酮类化合物。
优选的，所述S3中，在撤去冰浴后，加入0.05％当量的硝酸银，然后反应7-9h，再进行TLC监测反应。
优选的，所述S3中，得到产物C后，将100mL的85％水合肼于室温条件下，缓慢加入到2、3-二氯吡啶的乙醇溶液中，反应混合物加热持续回流22-26h，冷却至室温，过滤收集白色固体，用冷的乙醇洗涤三次，得产物3-氯-2-肼基吡啶。
优选的，得产物3-氯-2-肼基吡啶后，先用100mL的乙醇加入到 250mL三颈圆底烧瓶中，缓慢加入金属钠，待金属钠全部反应后，加热反应液，持续回流，然后加入3-氯-2-肼基吡啶，反应混合物持续回流20-40min后，慢慢开始向其中滴加马来酸二乙酯，得到混合物为橘红色，继续回流1-2h，调整温度至60℃，向反应液中滴加冰醋酸调至弱酸性，悬蒸脱去大部分溶剂得残余物，然后加入200mL水，得泥浆状固体，抽滤，把固体溶于70％的乙醇中充分搅拌得到粉末状黄色固体，抽滤，并用50％的乙醇30mL洗涤三次，制得2-(3-氯-2 吡啶基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯。
优选的，将制得的2-(3-氯-2吡啶基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯和乙腈加入至250mL圆底烧瓶中，然后慢慢的分批加入三溴氧磷，然后将得到的悬浊混合物加热至持续回流，混合物在回流状态下会变得澄清，持续回流7-9h，减压蒸去大部分溶剂，将蒸后的浓溶液慢慢倒入碳酸钠的水溶液中，调PH至弱碱性，向其中加入200mL二氯甲烷搅拌50-70min，然后萃取除去水层，有机层用无水硫酸镁粉末干燥、过滤、脱溶得黄色粘稠状液体，柱层析得3-溴-1-(3-氯-2吡啶基)-4、5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
优选的，将3-溴-1-(3-氯-2吡啶基)-4、5-二氢-1H-吡唑-5- 甲酸乙酯加入250mL圆底烧瓶中，加入150mL乙腈及浓硫酸，室温搅拌20-40min后加入K2S2O8，反应混合物持续回流反应5-7h，然后降温至58-62℃，趁热过滤除去无机盐，乙腈30mL共两次洗涤，减压脱去大部分溶剂，将压缩所得的浓溶液倒入150mL水中充分搅拌 20-40min之后，抽滤，用乙腈洗涤固体，得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
优选的，将3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、 200mL甲醇、100mL水和NaOH加入至500ml圆底烧瓶中，反应混合物在室温条件下充分搅拌反应5-7h，悬蒸减压脱去大部分溶剂，然后加300mL水稀释，用200mL乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调制pH至 1.3-1.7，待析出固体，室温下充分搅拌20-40min，抽滤、干燥得3- 溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。
优选的，所述S4中，HATU和DIPEA的质量比为(1.5-2):1。
本发明中，所述一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，提供一类结构新颖的三氟甲基萘满酯类杀菌活性化合物，将产物取代的萘满酮经过三氟甲磺酸酐酯化，然后在硝酸银的催化下用过硫酸氨氧化在羰基的邻位引入三氟甲基，用硼氢化钠还原羰基位羟基，与取代的 N-吡啶基吡唑酸在缩合剂的催化下得到目标产物，本发明制备方法简单，成本低，且杀菌和抑菌效果显著，适宜与医药和农药领域，解决现有抗生素大量出现抗性，造成现在抗生素的过度以及过量使用的问题，值得推广。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一：
一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，包括以下步骤：
S1、取17.61g(0.1mol)4-甲氧基萘满酮加入250mL三口瓶内，再向其中加入100Ml二氯甲烷，冰浴下加入三氟甲磺酸酐28.21g (0.1mol)，保温2h，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥之后得到产物S215g，收率50.0％。同理可得其它产物。
S2、取31.01g(0.1mol)S2加入250mL三口瓶内，再向其中加入100ml乙腈，冰浴下加入过硫酸氨22.82g(0.1mol)，冰浴下反应30min，撤去冰浴，继续搅拌2h，TLC监测反应，用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥之后得到产物S36.12g，收率25.1％。同理可得其它产物。
S3、取24.61g(0.1mol)S3加入250mL三口瓶内，再向其中加入100ml甲醇，分批次加入硼氢化钠3.60g(0.1mol)，撤去冰浴，加入0.05％当量的硝酸银，反应8h，TLC监测反应，旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥之后得到产物S410.21g，收率57.3％。同理可得其它产物。
S4、将100mL85％水合肼于室温条件下缓慢加入到2、3-二氯吡啶 (88.2g，0.6mol)的乙醇(250ml)溶液中，反应混合物加热持续回流24h，时间到后冷却至室温。过滤收集白色固体，用冷的乙醇每次 40ml，洗涤三次，洗涤固体，得产物3-氯-2-肼基吡啶(T12)71.03g，收率82.3％。
S5、100ml乙醇加入到250ml三颈圆底烧瓶中，缓慢加入金属钠 (3.5g，0.15mol)，当金属钠全部反应后，加热反应液，持续回流，然后加入T12(19.91g，0.139mol)。反应混合物持续回流0.5h后，慢慢开始向其中滴加马来酸二乙酯(25.83g，0.15mol)，随着马来酸二乙酯的慢慢加入，反应混合物的回流速度加快，最后得到混合物为橘红色，接下来继续回流1h。调整温度至60℃，向反应液中滴加冰醋酸(15g，0.25mol)调至反应液为弱酸性，在此期间有大量固体生成。悬蒸脱去大部分溶剂得残余物，然后加入200ml水，得泥浆状固体，抽滤，把固体溶于70％的乙醇中充分搅拌得到粉末状黄色固体，抽滤，并用50％的乙醇30ml总共三次，洗涤滤饼得2-(3-氯-2吡啶基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯(T13)12.24g，收率32.5％。
S6、在250ml圆底烧瓶中加入T13(13.5.0g，0.05mmol)和200ml 乙腈，然后慢慢的分批加入三溴氧磷(17.2g，0.06mmol)，然后将得到的悬浊混合物加热至持续回流，混合物在回流状态下会变得澄清，持续回流8h。减压蒸去大部分溶剂，将蒸后的浓溶液慢慢倒入碳酸钠的水溶液中，调PH至弱碱性，向其中加入200ml二氯甲烷搅拌1h，然后萃取除去水层，有机层用无水硫酸镁粉末干燥，过滤，脱溶得黄色粘稠状液体，柱层析得3-溴-1-(3-氯-2吡啶基)-4、5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(T14)8.63g，收率52.3％。
S7、取T14(8.5g，25.5mmol)加入250ml圆底烧瓶中，加入150ml 乙腈及浓硫酸(98％，5g，51mmol)，室温搅拌半小时之后，加入K2S2O8 (10.5g，38.3mmol)，反应混合物持续回流反应6h，然后降温至60℃，趁热过滤除去无机盐，乙腈30ml共两次洗涤，减压脱去大部分溶剂，将压缩所得的浓溶液倒入150ml水中充分搅拌30min之后，抽滤，用乙腈(25％，3*20ml)洗涤固体，得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H- 吡唑-5-甲酸乙酯(T15)3.85g、收率45.6％。
S8、在500ml圆底烧瓶中，加入T5(31.2g，97.5mmol)、200ml 甲醇，100ml水和NaOH(4.6g，112.5mmol)，反应混合物在室温条件下充分搅拌反应6h，悬蒸减压脱去大部分溶剂，然后加300ml水稀释，用200ml乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调制pH至1.5左右，待析出固体，室温下充分搅拌30min，抽滤，干燥得3-溴-1-(3-氯 -2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(T16)22.98g，收率87.1％。
S9、在100ml单口瓶中加入S4(17.81g0.1mol)和T16 (30.1g0.10mmol)，HATU(76.4g0.20mol)，DIPEA(49.5ml0.3mol)，无水乙腈150ml，室温下继续反应8h，过滤，浓缩，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶、得产物31.5g，收率59.5％。
实施例二：
一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，包括以下步骤：
S1、取16.1g(0.1mol)4-甲基萘满酮加入250mL三口瓶内，再向其中加入100ml二氯甲烷，冰浴下加入三氟甲磺酸酐28.21g (0.1mol)，保温2h，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥之后得到产物S2113.2g，收率45.2％。
S2、取29.2g(0.1mol)S21加入250mL三口瓶内，再向其中加入100ml乙腈，冰浴下加入过硫酸氨22.82g(0.1mol)，冰浴下反应30min，撤去冰浴，继续搅拌2h，TLC监测反应，用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥之后得到产物S35.72g，收率25.3％。
S3、取22.8g(0.1mol)S31加入250mL三口瓶内，再向其中加入100ml甲醇，分批次加入硼氢化钠3.60g(0.1mol)，撤去冰浴，反应8h，TLC监测反应，旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥之后得到产物S48.72g，收率37.9％。
S4、在100ml单口瓶中加入S41(23.01g0.1mol)和T16 (30.1g0.10mmol)，HATU(76.4g0.20mol)，DIPEA(49.5ml0.3mol)，无水乙腈150ml，室温下继续反应8h，过滤，浓缩，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶、得产物27.18g，收率41.4％。
得到的ST类化合物的结构通式为：
R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CF3、OCF3、SCF3、(CH3)2CH、 tBu、CH3SO2、CF3SO2、CN、NO2、CH3CO、CH3NH、(CH3)2N或CH3NHCO中的其中一种；
R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CF3、OCF3、SCF3、(CH3)2CH、 tBu、CH3SO2、CF3SO2、CN、NO2、CH3CO、CH3NH、(CH3)2N或CH3NHCO中的其中一种；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、(CH3)2CH或tBuCN中的其中一种；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、(CH3)2CH、tBu、CN、NO2、 CH3CO、CH3NH或(CH3)2N中的其中一种；
R1、R2、R3、R4取相同或者不同；
X为NH或O；
Y为CH为N。
根据ST类化合物的结构通式将R1、R2、R3、R4、X、Y按以上任一种组合列出如下27个编号：
其对应如上编号的ST类化合物的杀菌活性(50g/mL)如下表：
综上表可知，此ST类化合物具有潜在的杀菌活性，包括医药和农药方面，是一类结构新颖的三氟甲基萘满酯类杀菌活性化合物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种三氟甲基萘满酮类化合物制备方法，其特征在于，所述化合物的结构通式表示为：
其中
R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CF3、OCF3、SCF3、(CH3)2CH、tBu、CH3SO2、CF3SO2、CN、NO2、CH3CO、CH3NH、(CH3)2N或CH3NHCO中的其中一种；
R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CF3、OCF3、SCF3、(CH3)2CH、tBu、CH3SO2、CF3SO2、CN、NO2、CH3CO、CH3NH、(CH3)2N或CH3NHCO中的其中一种；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、(CH3)2CH或tBuCN中的其中一种；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、(CH3)2CH、tBu、CN、NO2、CH3CO、CH3NH或(CH3)2N中的其中一种；
R1、R2、R3、R4取相同或者不同；
X为NH或O；
Y为CH为N。
2.根据权利要求1所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将4-甲基萘满酮加入250mL三口瓶内，再向其中加入100mL 二氯甲烷，冰浴下加入三氟甲磺酸酐，保温1-3h，用饱和氯化铵淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后得到产物A；
S2、将产物A加入250mL三口瓶内，再向其中加入100mL乙腈，冰浴下加入0.1-0.2mol的过硫酸氨22-23g，冰浴下反应20-40min，撤去冰浴，继续搅拌1-3h，TLC监测反应，用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后得到产物B；
S3、将产物B加入250mL三口瓶内，再向其中加入100mL甲醇，分批次加入硼氢化钠，撤去冰浴，反应7-9h，TLC监测反应，旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后得到产物C；
S4、在100mL单口瓶中依次加入产物C、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸、HATU、DIPEA和无水乙腈，室温下继续反应7-9h，过滤、浓缩后，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶、制得三氟甲基萘满酮类化合物。
3.根据权利要求2所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述S3中，在撤去冰浴后，加入0.05％当量的硝酸银，然后反应7-9h，再进行TLC监测反应。
4.根据权利要求2所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述S3中，得到产物C后，将100mL的85％水合肼于室温条件下，缓慢加入到2、3-二氯吡啶的乙醇溶液中，反应混合物加热持续回流22-26h，冷却至室温，过滤收集白色固体，用冷的乙醇洗涤三次，得产物3-氯-2-肼基吡啶。
5.根据权利要求4所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，得产物3-氯-2-肼基吡啶后，先用100mL的乙醇加入到250mL三颈圆底烧瓶中，缓慢加入金属钠，待金属钠全部反应后，加热反应液，持续回流，然后加入3-氯-2-肼基吡啶，反应混合物持续回流20-40min后，慢慢开始向其中滴加马来酸二乙酯，得到混合物为橘红色，继续回流1-2h，调整温度至60℃，向反应液中滴加冰醋酸调至弱酸性，悬蒸脱去大部分溶剂得残余物，然后加入200mL水，得泥浆状固体，抽滤，把固体溶于70％的乙醇中充分搅拌得到粉末状黄色固体，抽滤，并用50％的乙醇30mL洗涤三次，制得2-(3-氯-2吡啶基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯。
6.根据权利要求5所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，将制得的2-(3-氯-2吡啶基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯和乙腈加入至250mL圆底烧瓶中，然后慢慢的分批加入三溴氧磷，然后将得到的悬浊混合物加热至持续回流，混合物在回流状态下会变得澄清，持续回流7-9h，减压蒸去大部分溶剂，将蒸后的浓溶液慢慢倒入碳酸钠的水溶液中，调PH至弱碱性，向其中加入200mL二氯甲烷搅拌50-70min，然后萃取除去水层，有机层用无水硫酸镁粉末干燥、过滤、脱溶得黄色粘稠状液体，柱层析得3-溴-1-(3-氯-2吡啶基)-4、5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
7.根据权利要求6所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，将3-溴-1-(3-氯-2吡啶基)-4、5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯加入250mL圆底烧瓶中，加入150mL乙腈及浓硫酸，室温搅拌20-40min后加入K2S2O8，反应混合物持续回流反应5-7h，然后降温至58-62℃，趁热过滤除去无机盐，乙腈30mL共两次洗涤，减压脱去大部分溶剂，将压缩所得的浓溶液倒入150mL水中充分搅拌20-40min之后，抽滤，用乙腈洗涤固体，得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
8.根据权利要求7所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，将3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、200mL甲醇、100mL水和NaOH加入至500ml圆底烧瓶中，反应混合物在室温条件下充分搅拌反应5-7h，悬蒸减压脱去大部分溶剂，然后加300mL水稀释，用200mL乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调制pH至1.3-1.7，待析出固体，室温下充分搅拌20-40min，抽滤、干燥得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。
9.根据权利要求2所述三氟甲基萘满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述S4中，HATU和DIPEA的质量比为(1.5-2):1。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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