CN101723918B - 马来酸桂哌齐特的制备工艺 - Google Patents

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CN101723918B CN2008102329179A CN200810232917A CN101723918B CN 101723918 B CN101723918 B CN 101723918B CN 2008102329179 A CN2008102329179 A CN 2008102329179A CN 200810232917 A CN200810232917 A CN 200810232917A CN 101723918 B CN101723918 B CN 101723918B
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Abstract

本发明涉及马来酸桂哌齐特制备的新工艺,包括氯乙酰基吡咯啶的制备;3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备;3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备;1-[(1-吡咯烷羰基)甲基」-4-[3,4,5-三甲氧基肉桂酰基]哌嗪的制备;1-[(1-吡咯烷羰基)甲基」-4-[3,4,5-三甲氧基肉桂酰基]哌嗪顺丁烯二酸盐的制备;顺丁烯二酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备;其中马来酸桂哌齐特的制备步骤中先制备生成3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪;其再与氯乙酰基吡咯啶在醇类中反应得到桂哌齐特。所述马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品熔点为171-173℃。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品,熔点高,晶形稳定,收率显著提高,大大降低生产成本,适合工业化规模生产。

Description

马来酸桂哌齐特的制备工艺
技术领域:
本发明涉及1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪顺丁烯二酸盐的制备(马来酸桂哌齐特)的新的制备工艺。
背景技术:
1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪顺丁烯二酸盐具有如下分子结构
Figure G2008102329179D00011
通用名为马来酸桂哌齐特,英文名为CinepazideMaleate,是钙通道阻滞刘。能阻止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛,使血管扩张。缓解血管痉挛。使血管阻力下降。脑及心脏血流量增加;增强腺苷和环磷腺苷的作用;提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力。改善微循环;降低血液粘度,对缺血的器官有保护作用。临床上主要用于治疗心脑血管性疾病。US3634411;CN1631877;CN1876646;中国新药杂志[2003.12(8):625-626]均报道公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法,但是他们都是以3,4,5一三甲氧基肉桂酰氯(II)和1—[(1—四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在碱性介质的存在下在合适溶剂中于极低温度条件下进行缩合反应生成1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(桂哌齐特)(IV),如下图所示。后处理经过碳酸氢钠等碱性溶液的洗涤等繁顼的操作步骤,最终得到产品,但是该过程中:
Figure G2008102329179D00021
US3634411合成方法中以毒性较大的苯为反应溶剂。苯对人属于有毒物质,属限制使用物质;CN1631877;CN1876646;中国新药杂志[2003.12(8):625-626]均存在反应过程中化合物(II)的团体较轻,易产生飞扬;3,4,5一三甲氧基肉桂酸使用量也较大.从而增加了生产成本。
而且CN1631877;CN1876646中所述的操作过中由氯乙酰基吡咯啶(VI)制备1—[(1—四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)时:
对哌嗪使用量过大,大量生产时实施不易,且危险,产品后处理操作步骤也多等特点。例如:CN1631877A的实施例2中所述,由于哌嗪的使用量过大,在后处理过程中,通过水蒸气蒸馏等方法除哌嗪时,生产中实际操作困难,而运用真空减压蒸馏对产品进行纯化时,操作过程中又极易发生冷凝管堵塞现象,在大生产过程中危险。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足,提出一种马来酸桂哌齐特制备的新方法。
本发明所述马来酸桂哌齐特的制备方法的反应过程如下:
Figure G2008102329179D00031
Figure G2008102329179D00041
具体步骤如下:
1、3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备:
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷中,搅拌下加入氯化亚砜,加热回流反应,减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜,即得3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)。
2、3,4.5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备
在反应溶剂中加入哌嗪和酸,反应溶剂:哌嗪:酸的摩尔比例为1~10:1:1~2,搅拌均匀得反应液,取3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中,冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中,哌嗪与3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2~20:1,加毕,室温搅拌,加热回流,将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体,抽滤除去不溶物质,将滤液蒸干;然后加入氢氧化钠水溶液碱化,过滤碱水中不溶物,将水蒸干,加入有机溶剂溶解,饱和食盐水洗涤有机层,将有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得粗产物(V)。
所述的反应溶剂为:质子型溶剂水或醇;或非质子型溶剂二氧六环、四氢呋喃、甲苯或苯之中的一种或任意组合中的一种。有机酸是马来酸、甲磺酸或富马酸之中的一种或任意组合中的一种,无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸之中的一种或任意组合中的一种。有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯或苯之中一种,或它们的任意组合中的一种。
3、氯乙酰基吡咯啶(VI)的制备:
将四氢吡咯与等摩尔的三乙胺混和,在冰浴条件下,滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中,氯乙酰氯与四氢吡咯摩尔比1~2:1,滴加过程中,反应温度保持在5℃以下,滴加完毕后,室温搅拌反应1小时,反应完毕加入酸水洗3次,二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得无色液体,室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶。
4、1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的制备(即桂哌齐特):
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1:1~3溶于醇类溶剂中,再加入碳酸钾,3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪:与碳酸钾摩尔比例1:1~2,用催化量的碘化钾加热回流,反应完毕,冷却至室温,搅拌下用酸调PH至1~2,有大量白色固体析出,过滤,滤饼用醇类溶剂洗,再将滤饼用水溶解,加氢氧化钠调PH至约9~11,用有机溶媒萃取,收集萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得透明液体,室温固化,得产物桂哌齐特(IV);
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合,所使用的酸为无机酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸或乙酸中的一种或其任意组合。
5、马来酸桂哌齐特(I)的制备
将桂哌齐特加入酮类溶剂中,加热溶清,趁热加入马来酸,酮类溶剂:桂哌齐特:马来酸摩尔比例1~10:1:1~1.5,回流,冷却,静置过夜析晶,得白色晶体,即马来酸桂哌齐特;
6、纯化及稳定晶形的制备(引用US3634411)
将马来酸桂哌齐特加入丙酮中,加热溶清,冷却,静置析晶,得纯化晶体;再将纯化晶体加入丙酮中加热回流,静置,析晶,干燥。得稳定晶形的马来酸桂哌齐特。
从上面的步骤可见,本发明所涉及的马来酸桂哌齐特的新的合成制备工艺克服了已知的以上的旧的马来酸桂派齐特合成制备工艺中存在的不足,在合成过程中使用了全新的合成路线,如下图所示:
Figure G2008102329179D00051
本发明通过3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)和氯乙酰基吡咯啶(VI)在无水乙醇中反应,得到1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(桂哌齐特)(IV)。整个过程克服了US3634411等文献所述合成方法中以毒性较大的苯为反应溶剂,而采用无水乙醇,且收率较高。
而且本发明在制备3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的过程中,以哌嗪和3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反应,如下图:
Figure G2008102329179D00061
由于在反应前就将哌嗪制成了3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪,从而提高了3,4,5-三甲氧基肉桂酸的利用率,减少了3,4,5-三甲氧基肉桂酸的使用量,进一步降低了生产成本。且后处理过中使用了新的技术,从而克服了水蒸气蒸馏,减压蒸馏等方法在除哌嗪时操作繁顼,极易发生冷凝管堵塞现象,发生爆炸的危险。
综上所述,本发明所实现的有益效果如下:
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特制备的新工艺所制得的产品,熔点较高,晶形稳定,更适合工业化生产。且整个生产过程中未使用任用任何国家规定限制使用的有毒溶剂。与已知的旧的制备马来酸桂哌齐特方法相比,本发明在使用同样多的四氢吡咯的条件下,大大减少了3,4,5一三甲氧基肉桂酸和哌嗪的使用量,从而降低了生产成本。克服了生产过程中有可能出现的除哌嗪过程操作繁顼,哌嗪极易发生冷凝管堵塞现象,发生爆炸的危险,且总收率为50.2%,收率有显著提高,而以上现有其他专利最高收率仅为36.5%。
具体实施方式
实施例一:
步骤一:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备
Figure G2008102329179D00062
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸100g溶于500ml二氯甲烷中,溶清后冰浴下滴加入氯化亚砜142.8g,加热回流反应3h,减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜,得一个黄色固体,即得3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)108.0g,收率98%;
步骤二:3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备
Figure G2008102329179D00071
取300mL乙醇和75mL水混合均匀,作为反应溶剂,在此反应溶剂中加入43g无水哌嗪和41.9g含量47%的氢溴酸,搅拌均匀得反应液,取53.2g3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于150mL四氢呋喃中,冰浴下将此溶液滴加入前面的反应液中,加毕,室温搅拌一小时,加热回流3h,反应完毕后放入冰浴,析出白色固体,抽滤除去不溶物质,将滤液蒸干,加入5N氢氧化钠碱化,蒸干液体,加入氯仿溶解,饱和食盐水洗氯仿层(100mL*3),将氯仿层加入无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得粗产物3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)44.2g,产率72%。
M.P.129—131℃
IR(KBr,cm-1):1650,1584,2841,2881,2971,3422
步骤三:氯乙酰基吡咯啶(VI)制备
Figure G2008102329179D00072
将四氢吡咯30.0g与等摩尔的三乙胺42.7g混和,在冰浴条件下,慢慢滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷150ml溶液中,滴加过程中,反应温度保持在5℃以下,滴加完毕后,室温搅拌反应1小时,反应完毕加入酸水洗3次,二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得一无色液体,室温放置固化得乙酰基吡咯啶(VI)55.9g,粗收率90%;
步骤四:1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的制备(即桂哌齐特):
Figure G2008102329179D00081
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪37.0g和氯乙酰基吡咯啶21.3g溶于无水乙醇中,再加入碳酸钾20g,碘化钾2g加热回流3小时,反应完毕,冷却至室温,搅拌下用浓硫酸调PH至1~2,有大量白色固体析出,过滤,滤饼用无水乙醇洗,再将滤饼用水溶解,加氢氧化钠调PH至约9~11,用二氯甲烷萃取(80ml*3),收集萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得一透明液体,室温固化,得产物桂哌齐特(IV)42.96g,粗产率85%;
步骤五:马来酸桂哌齐特(I)制备
Figure G2008102329179D00082
将41.7g桂哌齐特(IV)加入200ml丙酮中,加热溶清,加入34.8g马来酸,回流1小时,冷却,静置过夜析晶,得白色晶体(I)49.6g,收率95%.;
步骤六:纯化及稳定晶形(引用US3634411)
将马来酸桂哌齐特49.6g加入200ml丙酮中,加热溶清,冷却,静置析晶.得纯化晶体。再将纯化晶体加入适量丙酮中加热回流1小时,静置,析晶,干燥。得稳定晶形的马来酸桂哌齐特48.6g,收率98%。mp:172—173℃
实施例二:
步骤一:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备
Figure G2008102329179D00091
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸23.8g溶于200ml的二氯甲烷中,溶清,冰浴下加入氯化亚砜18g,加热回流反应3h,减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜,得一个黄色固体,即得3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)25.26g,收率98.5%.
步骤二:3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备
Figure G2008102329179D00092
取无水乙醇100mL,作为反应溶剂,在此反应溶剂中加入19.4g六水哌嗪和17g含量47%的氢溴酸,搅拌均匀得反应液,取17.2g3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于50mL四氢呋喃中,冰浴下将此溶液滴加入前面的反应液中,加毕,室温搅拌一小时,加热回流3h,反应完毕,放入冰浴,析出白色固体,抽滤除去不溶物质,将滤液蒸干,加入5N氢氧化钠碱化,蒸干液体,加入乙酸乙酯溶解,饱和食盐水洗乙酸乙酯层(100mL*3),将乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得粗产物10.8g,产率71%;
M.P129—131℃
IR(KBr,cm-1):1650,1584,2841,2881,2971,3422
步骤三:氯乙酰基吡咯啶(VI)的制备:
Figure G2008102329179D00101
将四氢吡咯10.0g与等摩尔的三乙胺14.22g混和,在冰浴条件下,慢慢滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷50ml溶液中,滴加过程中,反应温度保持在5℃以下,滴加完毕后,室温搅拌反应1小时,反应完毕加入酸水洗3次,二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得一无色液体,室温放置固化得乙酰基吡咯啶(VI)18.4g,粗收率89%;
步骤四:1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的制备(即桂哌齐特):
Figure G2008102329179D00102
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)10g和氯乙酰基吡咯啶9.6g溶于50ml异丙醇中,再加入碳酸钾5.4g,碘化钾0.6g加热回流3小时,反应完毕,冷却至室温,搅拌下用浓硫酸调PH至1~2,有大量白色固体析出,过滤,滤饼用无水乙醇洗,再将滤饼用水溶解,加氢氧化钠调PH至约9~11,用二氯甲烷萃取(80ml*3),收集萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得一透明液体,室温固化,得产物桂哌齐特(IV10.9g,粗产率80%;
步骤五:马来酸桂哌齐特(I)的制备
Figure G2008102329179D00111
将10g桂哌齐特(IV)加入40ml丙酮中,加热溶清,趁热加入3.0g马来酸,回流1小时,冷却,静置过夜析晶,得白色晶体(I)11.2g,收率90%;
步骤六:纯化及稳定晶形(引用US3634411)
将马来酸桂哌齐特11.0g加入50ml丙酮中,加热溶清,冷却,静置析晶,得纯化晶体;再将纯化晶体加入适量丙酮中加热回流1小时,静置,析晶,干燥。得稳定晶形的马来酸桂哌齐特10.67g,收率97%。mp:172—173℃
实施例三:
步骤一:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备
Figure G2008102329179D00112
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸40g溶于200ml的二氯甲烷中,溶清,冰浴下加入氯化亚砜56g,加热回流反应3h,减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜,得一个黄色固体,即得3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)41.4g,收率96%;
步骤二:3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备
Figure G2008102329179D00121
取四氢呋喃200mL和50mL水,以4:1的比例混合均匀,作为反应溶剂,在此反应溶剂中加入17.2g无水哌嗪和34g含量47%的氢溴酸,搅拌均匀,取34.4g3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于100mL四氢呋喃中,冰浴下将此溶液滴加入反应液中,加毕,室温搅拌一小时,加热回流3h,反应完毕,将反应液放入冰浴,析出白色固体,抽滤除去不溶物质,将滤液蒸干,加入5N氢氧化钠碱化,蒸干液体,加入二氯甲烷溶解,饱和食盐水洗二氯甲烷层(150mL*3),将二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得粗产物21.4g,产率70%;
M.P.129—131℃
IR(KBr,cm-1):1650,1584,2841,2881,2971,3422
步骤三:氯乙酰基吡咯啶(VI)制备
Figure G2008102329179D00122
将四氢吡咯20.0g与等摩尔的三乙胺28.4g混和,在冰浴条件下,慢慢滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷80ml溶液中,滴加过程中,反应温度保持在5℃以下,滴加完毕后,室温搅拌反应1小时,反应完毕加入酸水洗3次,二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得一无色液体,室温放置固化得乙酰基吡咯啶(VI)35.9g,粗收率87%;
步骤四:1—[(1一吡咯烷羰基)甲基」—4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的制备(即桂哌齐特):
Figure G2008102329179D00131
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)20g和氯乙酰基吡咯啶19.2g溶于200ml异丙醇中,再加入碳酸钾10.8g,碘化钾1.2g,加热回流3小时,反应完毕,冷却至室温,搅拌下用浓硫酸调PH至1~2,有大量白色固体析出,过滤,滤饼用无水乙醇洗,再将滤饼用水溶解,加氢氧化钠调PH至约9~11,用二氯甲烷萃取(50ml*3),收集萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得一透明液体,室温固化,得产物桂哌齐特(IV)28.7g,粗产率82%;
步骤五:马来酸桂哌齐特(I)制备
Figure G2008102329179D00132
将28.7g桂哌齐特(IV)加入100ml丙酮中,加热溶清,趁热加入8.76g马来酸,回流1小时,冷却,静置过夜析晶,得白色晶体(I)34.8g,收率95%;
步骤六:纯化及稳定晶形(引用US3634411)
将马来酸桂哌齐特34.8g加入200ml丙酮中,加热溶清,冷却,静置析晶,得纯化晶体;再将纯化晶体加入适量丙酮中加热回流1小时,静置,析晶,干燥,得稳定晶形的马来酸桂哌齐特33.7g,收率97%。mp:172—173℃。

Claims (8)

1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
步骤一:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
步骤二:3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备
在反应溶剂中加入哌嗪或六水哌嗪和酸,反应溶剂:哌嗪或六水哌嗪∶酸的摩尔比例为1~10∶1∶1~2,搅拌均匀得反应液,取3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中,冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪或六水哌嗪与酸的混合形成的反应液中,哌嗪或六水哌嗪与3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2~20∶1,加毕,室温搅拌,加热回流,将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体,抽滤除去不溶物质,将滤液蒸干;然后加入氢氧化钠水溶液碱化,过滤碱水中不溶物,将水蒸干,加入有机溶剂溶解,饱和食盐水洗涤有机层,将有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得产物;
步骤三:氯乙酰基吡咯啶的制备
步骤四:1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-[3,4,5-三甲氧基肉桂酰基]哌嗪,即桂哌齐特的制备
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1∶1~3溶于醇类溶剂中,再加入碳酸钾,3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪与碳酸钾摩尔比例1∶1~2,用催化量的碘化钾加热回流,反应完毕,冷却至室温,搅拌下用酸调pH至1~2,有大量白色固体析出,过滤,滤饼用醇类溶剂洗,再将滤饼用水溶解,加氢氧化钠调pH至9~11,用有机溶媒萃取,收集萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得透明液体,室温固化,得产物;
步骤五:马来酸桂哌齐特的制备
将桂哌齐特加入酮类溶剂中,加热溶清,趁热加入马来酸,酮类溶剂∶桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1~10∶1∶1~1.5,回流,冷却,静置过夜析晶,得白色晶体,即马来酸桂哌齐特;
步骤六:对马来酸桂哌齐特进行纯化及稳定晶形,得成品。
2.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于,所述步骤二中用的反应溶剂为:质子型溶剂水或醇;或非质子型溶剂二氧六环、四氢呋喃、甲苯或苯之中的一种或任意组合中的一种。
3.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于,所述步骤二中所需用的酸是马来酸、甲磺酸或富马酸之中的一种或任意组合中的一种,或是盐酸、氢溴酸、磷 酸或硫酸之中的一种或任意组合中的一种。
4.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于,所述步骤二中有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯或苯之中一种,或它们的任意组合中的一种。
5.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于,步骤四中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合。
6.据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法。其特征在于,步骤四中使用的酸为无机酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸或乙酸中的一种或其任意组合。
7.根据权利要求1-6之任意一项所述的马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于
步骤一所述的3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备是将3,4,5-三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷中,搅拌下加入氯化亚砜,二氯甲烷∶3,4,5-三甲氧基肉桂酸∶氯化亚砜摩尔比例1~10∶1∶1~3,加热回流反应3h,减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜,得黄色固体,即3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯。
8.根据权利要求1-6之任意一项所述的马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于
步骤三所述的氯乙酰基吡咯啶的制备是将四氢吡咯与等摩尔的三乙胺混和,在冰浴条件下,滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中,氯乙酰氯与四氢吡咯摩尔比1~2∶1,滴加过程中,反应温度保持在5℃以下,滴加完毕后,室温搅拌反应1小时,反应完毕加入酸水洗3次,二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得无色液体,室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶。 
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