CN1631877A - 马来酸桂哌齐特合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及马来酸桂哌齐特的一种合成方法。将1－哌嗪乙酰基吡咯啶与3，4，5－三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱；所用溶剂选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N－二甲基甲酰胺等。加马来酸后，成盐。其中桂哌齐特游离碱的分离方法是过滤方法。本发明在原料1－哌嗪乙酰基吡咯啶的合成中采用安全性好的溶剂，并用过滤和水蒸汽蒸馏等方法，使得适于工业化生产。用本发明的方法生产马来酸桂哌齐特，使用低毒、安全性好的溶剂，简化生产条件和过程，且产物收率较高，成本较低。

Description

马来酸桂哌齐特合成方法

技术领域：

本发明涉及马来酸桂哌齐特的一种合成方法。

背景技术：

马来酸桂哌齐特是一种末梢血管扩张剂，临床上用于治疗心脑血管病。其英文名为Cinepazide Maleate，化学名为：反式-{(1-吡咯烷羰基)甲基}-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸。

马来酸桂哌齐特的化学结构式(I)如下：

专利文献1(C.P.Fauran et al：US 3634411)报道的马来酸桂哌齐特的合成路线如合成路线1所示：以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)为起始原料，以无水苯为溶剂，碳酸氢钠为吸酸剂，进行缩合反应，制得桂哌齐特，再与马来酸成盐。

                        合成路线1  马来酸桂哌齐特的合成

专利文献2(A.Gandini et al：CA 60：9313h)和专利文献3(M.W.Goldberg et al：CA51：7436i)报道了上述合成路线1中所用的原料1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)的合成方法，如合成路线2所示：

                     合成路线2  1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成

用上述专利的方法合成存在着许多严重缺陷，不利于工业化方式生产：

首先，在专利文献1中所用溶剂为无水苯，已知苯在有关化学溶剂毒性分类的ICH分类中属一类溶剂，即属对人毒性较强的物质，在制药业现已限制使用；

其次，按文献(2，3)方法合成中间体(III)时，是用无水乙醚做溶剂。已知乙醚沸点很低，非常易燃；

第三，按文献(2，3)方法合成中间体(III)时，产物提取纯化过程中需要两次真空蒸馏，对生产条件、设备的要求较高，不利于工业生产；

第四，由于哌嗪在蒸馏操作中极易结晶，晶体附着在冷凝管壁上，发生冷凝管堵塞，给继续蒸馏和处理带来极大不便；

第五，在马来酸桂哌齐特的整个生产过程中，原料吡咯烷(四氢吡咯)的成本最高。而合成中间体(III)时，又必须用过量的四氢吡咯进行反应，以保证收率。按文献(2，3)方法，无法回收过量的四氢吡咯，因此生产成本较高。

因此，改进马来酸桂哌齐特的生产方法，使之利于工业生产、减少毒性、降低生产费用是很有必要的。

发明内容：

本发明的目的是改进马来酸桂哌齐特的生产反应条件，使用低毒、安全性好的溶剂，简化生产条件和过程，并能节约四氢吡咯用量，降低成本。

本发明提供的新方法如下所述：

1.合成氯乙酰基吡咯啶

反应式：

用二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应；

回收二氯甲烷后，残余物用乙酸乙酯溶解，加入石油醚，析出四氢吡咯盐酸盐结晶；

过滤回收四氢吡咯盐酸盐，碱化以后得到四氢吡咯，可重复使用；

将滤液干燥、过滤、浓缩，室温放置固化，到得氯乙酰基吡咯啶。

2.1-哌嗪乙酰基吡咯啶：

反应式：

操作：

将无水哌嗪、无水碳酸钠加到乙醇中，与氯乙酰基吡咯啶反应；

将所得反应混合物过滤，滤液浓缩回收乙醇后，用水蒸汽蒸馏除去残留的哌嗪，冷却，析出结晶，过滤，重结晶后得1-哌嗪乙酰基吡咯啶。

3.马来酸桂哌齐特

反应式：

操作：

将1-哌嗪乙酰基吡咯啶溶于溶剂中，加入碱，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱。所用溶剂可以选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺中任一种，优选用二氯甲烷作溶剂。加马来酸后，成盐。

所述碱可以选自KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任一种；碱可直接加入，也可以水溶液形式加入；碱的用量是1-3当量。

上述方法中，反应完后分离桂哌齐特游离碱的方法优选采用：将反应液分出二氯甲烷层后，过滤浓缩得油状物，用乙酸乙酯溶解，放冷后析出固体，过滤后，得到桂哌齐特游离碱。

综上，本发明对马来酸桂哌齐特的合成方法进行了下列改进：

1.在合成中间体氯乙酰基吡咯啶时：

1)将文献(2、3)方法中原用的溶剂乙醚，改用为二氯甲烷，不易燃。

2)用过滤方法进行产物提纯，代替文献方法中使用的真空蒸馏，易于工业生产。

3)回收四氢吡咯，使其可循环使用。

2.在合成中间体1-哌嗪乙酰基吡咯啶时，用水蒸汽蒸馏代替文献方法中使用的真空蒸馏，操作方便，不会造成冷凝管堵塞。

3.在合成马来酸桂哌齐特时，将文献(1)方法中原用的溶剂苯，改为使用二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺等ICH二类溶剂，降低了溶剂的毒性。

用本发明的方法生产马来酸桂哌齐特，使用低毒、安全性好的溶剂，简化生产条件和过程，且产物收率较高，成本较低。

具体实施方式：

实施例1  马来酸桂哌齐特的合成：

1)合成氯乙酰基吡咯啶

反应式：

操作：

将四氢吡咯300g，在搅拌下10℃慢慢滴加到氯乙酰氯230g的二氯甲烷1400g溶液中，加完后继续在室温搅拌2小时，加热回收二氯甲烷，残余物用300g乙酸乙酯溶解，加入60-80℃石油醚1400g，冷却。四氢吡咯盐酸盐结晶析出，过滤回收，碱化以后重复使用。滤液用饱和食盐水400ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得无色液体，室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶492g，mp.40-46℃，收率80％。

2)1-哌嗪乙酰基吡咯啶：

反应式：

操作：

将无水哌嗪600g和无水碳酸钠250g加到2400g乙醇中，加热搅拌至回流，慢慢滴加氯乙酰基吡咯啶260g的乙醇500g溶液。加完后混合物搅拌回流两小时，冷却至室温后过滤，除去固体残渣，乙醇液浓缩回收乙醇后，用水蒸汽蒸馏除去残留的哌嗪，冷却，析出结晶，过滤，用500ml 50％乙醇重结晶，得1-哌嗪乙酰基吡咯啶716g，mp.74-78℃，收率89％。

3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的合成

反应式：

操作：

将3，4，5-三甲氧基肉桂酸960g混悬于二氯甲烷3000g中，搅拌下加入氯化亚砜670g，室温放置过夜。减压蒸除多余的氯化亚砜，加入60-80℃石油醚4000g于残留物中，，搅拌析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯978g。收率97％。

4)桂哌齐特游离碱：

反应式：

操作：

将1-哌嗪乙酰基吡咯啶340g溶于二氯甲烷3000g，加入25％KOH水溶液500g，冰浴冷却，分批慢慢加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯固体480g，加完后室温搅拌2小时，过滤，用5％盐酸600ml充分振摇，分去二氯甲烷层，水层用少量二氯甲烷洗涤后，水层再用30％氢氧化钠小心碱化。再用二氯甲烷4×1000ml萃取，合并萃取液后，依次用饱和碳酸氢钠200ml和饱和食盐水1000ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状物，乙酸乙酯2000ml加热溶解，放冷后析出固体，过滤后，得类白色结晶性粉末638g，mp.135-138℃，收率78％。

5)马来酸桂哌齐特：

反应式：

操作：

将桂哌齐特游离碱438g加到无水乙醇4380ml中，加热溶解后，加入到马来酸138g溶在无水乙醇600ml溶液中，搅拌均匀后，室温静置，慢慢析出白色片晶，过滤后干燥，得536g。用无水乙醇重结晶，过滤后，得产品501g。mp.171-173℃，收率90％。

Claims (8)

1.马来酸桂哌齐特的合成方法，其步骤为：

将1-哌嗪乙酰基吡咯啶溶于溶剂中，加入碱，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱；加马来酸后，成盐；

所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺中任一种。

2.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，所述溶剂是二氯甲烷。

3.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，所述碱选自KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任一种。

4.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，其中桂哌齐特游离碱的分离方法是：将反应液分出二氯甲烷层后，过滤浓缩得油状物，用乙酸乙酯溶解，放冷后析出固体，过滤。

5.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，其中1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法是：用二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应，得到氯乙酰基吡咯啶；然后将氯乙酰基吡咯啶与哌嗪反应，得到1-哌嗪乙酰基吡咯啶。

6.权利要求5所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，其中氯乙酰基吡咯啶的分离方法是：回收反应溶剂二氯甲烷后，残余物用乙酸乙酯溶解，加入石油醚，滤除析出的四氢吡咯盐酸盐结晶；将滤液干燥、过滤、浓缩，室温放置固化。

7.权利要求6所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，滤除析出的四氢吡咯盐酸盐结晶后，碱化后得到四氢吡咯，并重复使用。

8.权利要求5所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，其中1-哌嗪乙酰基吡咯啶的纯化方法是，将氯乙酰基吡咯啶与哌嗪反应混合物过滤，滤液浓缩后，用水蒸汽蒸馏除去残留的哌嗪，冷却，析出结晶，过滤，重结晶。