CN1163499C - 旋转对映异构双(氧化膦)化合物的外消旋化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种将(S)或(R)或非外消旋形式的式I旋转对映异构化合物进行外消旋化的新方法。该方法可用于制备能够与过渡金属形成光学活性配合物的光学活性双膦配体。这些配合物可用作许多不对称反应的催化剂。所述外消旋化是热外消旋，并且在高或低沸点溶剂中，于常压或105-3.5×107Pa的高压下进行。所述加热是在260-400℃，优选280-380℃的温度下，在能够最高加热至400℃的体系(反应器、高压釜、铝块、配有加热/搅拌套的圆底烧瓶等)中，或通过微波辐射，或在熔体中，以间歇或以连续方式进行的。

Description

旋转对映异构双(氧化膦)化合物的外消旋化方法
本发明涉及一种将式I旋转对映异构化合物外消旋化的新方法：
以上式I的光学活性化合物是已知的，可用作制备式II光学活性双膦配体的中间体：
Figure C0012041700052
该配体能够与过渡金属形成光学活性的配合物。而这些配合物可用作许多不对称反应的催化剂。
在通过已知方法合成式I光学活性中间体和式II配体时，通常得到一种外消旋混合物(等量的两种对映异构体的混合物)，因此必须拆分才能制备可用于制备催化剂的式II光学活性配体。因此，式II光学活性配体的合成包括：形成式I双(氧化膦)的外消旋混合物，随后进行外消旋拆分并还原得到所需的对映异构体，或还原成外消旋的式II双膦然后进行外消旋拆分。本发明的目的是提供一种利用式II中间体的非所需对映异构体来提高式II光学活性配体合成效率的方法。
因此，本发明涉及一种将式I旋转对映异构化合物外消旋化的新方法：
Figure C0012041700061
这些化合物以(R)或(S)形式或以(R)与(S)的非外消旋混合物形式存在，且其中：
R1表示C1-8-烷氧基，和
R2表示氢原子、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基或
R1和R2一起表示亚甲二氧基或亚乙二氧基
R3表示氢原子、C1-8-烷基或C1-8-烷氧基，以及
R4表示苯基或取代苯基，
该方法的特征在于，所述外消旋化是热外消旋，并且是在260-400℃，优选280-380℃的温度下进行。
术语“外消旋化”表示光学活性化合物向相应外消旋体的转变，后者表示等量的两种对映异构体的混合物。
术语“旋转对映异构的”表示化合物的立体化学，其中沿着化学键的自由旋转受到阻碍，因此产生光学活性。旋转对映异构是轴手性的一种特殊情形。
本发明范围内术语“C1-8-烷基”表示烃具有1-8个碳原子，即，直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、叔己基、庚基和辛基。
术语“C1-8-烷氧基”表示以上定义的C1-8-烷基通过一个氧原子键接。例如可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
本发明范围内术语“取代苯基”表示苯基在间-或对位上，优选在对位上被单取代。苯基的合适取代基为CX1-8-烷基，优选甲基；或C1-8-烷氧基，优选甲氧基；或二-C1-8-烷基氨基，优选二甲氨基；或三烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基；或被苯基取代。
按照本发明，式I化合物的外消旋化通过在260-400℃的温度下，将该化合物在溶剂中或在熔体中加热来进行。加热是在能够最高加热至400℃的设备中进行的。规模小时，加热可例如使用加热/搅拌套(mantel)、铝加热块、电加热反应器或高压釜等，或通过微波辐射来进行。规模较大时，加热可例如在反应器或高压釜中进行。反应以间歇或连续方式进行。
优选的是，式I化合物的外消旋化在260-400℃的温度下，在高沸点溶剂中以间歇或连续方式进行，并视需要在105-3.5×107Pa或优选105-107Pa的压力下进行。
合适的高沸点溶剂是下式化合物：
               R5O(CH2CH2O)nCH2CH2OR6  III
其中R5和R6分别独立地表示氢原子或(C1-C4)低级烷基，并且n为2、3、4、5、6、7或更高以表示聚氧乙烯链。
式III溶剂的例子为四甘醇、四甘醇二甲醚、聚乙二醇单甲醚350、聚乙二醇二甲醚400或聚乙二醇350、聚乙二醇400、聚乙二醇550和聚乙二醇725。
其它合适的高沸点溶剂为下式所示的溶剂：
              R5O(CH2CH(CH3)O)nCH2CH(CH3)OR6  IV
其中R5和R6定义如上，和
其中n定义如上，表示聚氧丙烯链。
一种优选的式IV溶剂的例子为聚丙二醇725。
另一种优选的溶剂为聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单油酸酯。该反应还可在无机盐熔体中进行。
在本发明的另一优选实施方案中，式I化合物的外消旋化是在105-3.5×107Pa，优选105-107Pa的压力下，在低沸点有机溶剂中进行的。合适的溶剂为芳族溶剂如苯、甲苯、二甲苯、或醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、或所述溶剂的混合物。优选的溶剂为甲苯、乙醇、或这两种溶剂的混合物。
按照本发明，所述外消旋化例如通过这样一种反应以间歇方式进行：其中将反应物一次性加入反应体系(如，圆底烧瓶)中，然后在反应之后分离产物。另外，本发明的外消旋化例如通过连续反应而以连续方式来进行，其中将反应物连续加入反应体系(如，反应器)中，然后连续分离出产物。
在另一优选实施方案中，外消旋化在260-400℃的温度下，在常压或105-3×105Pa的高压下，或优选在280-380℃的温度和相同压力下，于熔体中进行。
优选的实施方案中，将一定量的式I中间体的光学活性或非外消旋混合物在氩气或氮气氛下，在高或低沸点溶剂或在熔体形式中进行加热。加热是在能够最高加热至400℃的设备中进行的。规模小时，所述加热可例如使用加热/搅拌套、铝加热块、电加热反应器或高压釜等，或通过微波辐射来进行。规模较大时，加热可例如在反应器或高压釜中进行。如果使用低沸点溶剂，可将式I化合物在105-3.5×107Pa的高压下，在高压釜中进行加热。反应以间歇或连续方式进行。反应之后，进行外消旋拆分，然后将式I双(氧化膦)的(R)或(S)形式还原成式II双膦配体的(R)或(S)形式。或者，在外消旋之后，将式I化合物的外消旋混合物还原为式II配体的外消旋混合物，然后外消旋拆分成式II双膦配体的(R)或(S)形式。
本发明还涉及该创造性方法在制备纯的(R)或(S)形式的式II旋转对映异构配体中的应用
Figure C0012041700081
其中各符号定义如上，其特征在于：
a)将式I双(氧化膦)的外消旋混合物进行拆分，然后
b)将式I双(氧化膦)的(R)或(S)形式还原成式II双膦配体的(R)或(S)形式；或
a)将式I双(氧化膦)的外消旋混合物还原成式II双膦配体的外消旋混合物，然后
b)将式II配体的外消旋混合物进行拆分，得到式II双膦配体的(R)或(S)形式。
式I化合物的制备方法是已知的，例如描述于美国专利5274125。
外消旋拆分以及将式I化合物还原成式II化合物都是已知的，例如描述于《瑞士化学学报》(Helvetica Chimica Acta)，第74卷(1991)，370页以及以下等等。
在典型反应中，热外消旋化使用其中R1表示甲氧基、R2和R3表示氢原子和R4表示苯基的式I化合物((R)或(S)-MeOBIPHEPO)，在260-400℃的温度及常压或105-3.5×107Pa的高压下，于高沸点溶剂或熔体中进行；或在相同温度及105-3.5×107Pa的高压下，于低沸点有机溶剂中进行。
式I化合物是生产式II双膦配体时的有价值的中间体，后者可用于与过渡金属，尤其是族VIII过渡金属如钌、铑或铱形成配合物。这些配合物可用作不对称反应，如不对称氢化反应中的催化剂。双膦配体与过渡金属的配合物及其在不对称反应(例如，不对称氢化反应)中的应用是已知的，例如描述于美国专利5430191。
以下实施例用于说明本发明，但不表示任何方式的限定。在这些实施例中，所用的简称具有以下含义：
HPLC             高效液相色谱
NMR              核磁共振波谱
rt               室温
HV                     高真空
e.e.                   对映异构过量
TLC                    薄层色谱
min                    分钟
Hr                     小时
MeOBIPHEPO             (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二苯基氧化膦)
DiMeOBIPHEPO           (5，5’，6，6’-四甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二苯基氧化膦)
pTol-MeOBIPHEPO        (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二对甲苯基氧化膦)
PEG 400                聚乙二醇400
Tween 80               聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单油酸酯
所有温度都是摄氏度。
                           实施例1
(S)-MeOBIPHEPO在聚乙二醇中的外消旋化
1.1)在氩气氛下，向装有搅拌棒和蒸馏桥的100毫升2颈圆底烧瓶中装入10.0克(16.28毫摩尔)(S)-MeOBIPHEPO[99.2％ee；HPLC-纯度：99.6％]和50毫升聚乙二醇。将该混合物加热2小时。在1小时内，内部反应温度由室温升至317℃。进一步搅拌所得溶液1小时，然后将温度升至344℃，并蒸馏收集约5毫升的黄色液体。将反应混合物冷却至室温，加入100毫升二氯甲烷，然后用水(3×40毫升)洗涤该溶液。将有机相用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩至约50毫升。然后，加入50毫升甲醇并将该混合物浓缩至约30毫升体积。重复该步骤2次以上。将所得悬浮液放置在冰箱中过夜，过滤出晶体，用冷甲醇(2×10毫升)洗涤，然后干燥得到9.64克(RS)-MeOBIPHEPO，一种灰白色固体，HPLC-纯度：96.4％；熔点：310-312℃。根据在手性柱上的HPLC分析(手性HPLC)，该物质是50.4％(S)-MeOBIPHEPO与49.6％(R)-MeOBIPHEPO的混合物。[α]20 D＝-0.09(c＝1.12，CHCl3)。
在类似实验中，将10克(S)-MeOBIPHEPO在最高337℃的温度下处理2.5小时，得到9.56克(RS)-MeOBIPHEPO；HPLC-纯度：95.6％；手性HPLC：50.5％(S)-MeOBIPHEPO与49.5％(R)-MeOBIPHEPO。
实施例1.2-1.8
在下面实施例中，将(S)-MeOBIPHEPO在以下高沸点溶剂中进行外消旋化：四甘醇、四甘醇二甲醚、聚乙二醇350、400和550(分别使用)、聚丙二醇725和吐温80。结果汇总于表1。在所有实施例中，在铝加热块中，在玻璃管中，将150毫克(0.24毫摩尔)(S)-MeOBIPHEPO在2.0毫升溶剂中的悬浮液于330℃下加热70分钟或在350℃下加热40分钟。冷却至室温之后，处理并通过HPLC分析该反应混合物。
表1：(S)-MeOBIPHEPO在不同溶剂中的外消旋化作用
实施例 溶剂 T     t[℃]  [分钟] 处理a)   HPLCb)％(S)  ％(R)
1.2 四甘醇 350   40 1   61     39
1.3 四甘醇二甲醚 350   40 2   72     28
1.4 聚乙二醇单甲醚350 350   40 3   65     35
1.5 聚乙二醇二甲醚400 350   40 3   60     40
1.6 聚乙二醇550 330   70 1   56     44
1.7 聚丙二醇725 330   70 1   53     47
1.8 吐温80 330   70 1   54     46
a)：步骤1：溶解于CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。
步骤2：通过加入己烷进行沉淀，然后过滤收集。
步骤3：通过加入己烷/甲苯进行沉淀。过滤收集沉淀物，用3份的己烷进行洗涤，然后干燥。
b)在手性柱上进行HPLC-分析。
                             实施例2
(R)-MeOBIPHEPO在乙醇中的连续外消旋化
将100克(R)-MeOBIPHEPO在氩气氛下溶解在1500毫升乙醇中，然后泵送经过200℃的预热器，随后经过350℃的受热管式反应器。在该管式反应器中的停留时间为15.6分钟，流速为8毫升/分钟，压力升至3×106Pa。将反应溶液冷却至室温。过滤结晶沉淀物，得到63.21克白色粉末；HPLC-纯度为94.7％(RS)-MeOBIPHEPO；手性HPLC为(R)-MeOBIPHEPO与(S)-MeOBIPHEPO的50∶50混合物；计算产率为60％。从母液中另外分离出29.75克固体物质；HPLC-纯度为60.4％(RS)-MeOBIPHEPO；手性HPLC分析为(R)-MeOBIPHEPO与(S)-MeOBIPHEPO的50∶50混合物；计算产率为18％；总产率为78％。
在类似实验中进行反应，其中在管式反应器中的停留时间为10.2分钟，流速为12.2毫升/分钟。结果与上述相同。
                               实施例3
(R)-MeOBIPHEPO在乙醇中的间歇式外消旋化
3.1)向高压釜中装入1.0克(R)-MeOBIPHEPO和12.5毫升乙醇，密封，然后用氩气冲洗。在金属浴(metal bath)中加热至350℃之后，压力升至1.37×107Pa。30分钟之后，停止反应。将棕色溶液在减压(52℃/5.1×103Pa)下进行蒸发，得到1.0克棕色残余物(RS)-MeOBIPHEPO；HPLC-纯度为84％；手性HPLC分析为53.5％(R)-MeOBIPHEPO与46.5％(S)-MeOBIPHEPO。
另外，在实施例3.2-3.8所述的各种溶剂中，将(R)-MeOBIPHEPO在压力下进行外消旋化。结果汇总于表2。
表2：在不同的溶剂中，1.0g(R)-MeOBIPHEPO于压力下的外消旋化
   实施例     溶剂[毫升] 温度[℃]     P[Pa]×105    时间[分钟]   粗品[g]a)    ％(R)b)    ％(S)b)
    3.1     EtOH[12.5] 350     137     35   1.00    53.5    46.5
    3.2     PEG400[5.0] 330     -     90   2.18    -    -
    3.3     Tol/EtOH7∶3[12.5] 350     78     35   1.00    52.9    47.1
    3.4     PEG400[5.0] 350     1     35   2.28    52.8    47.2
    3.5     EtOH[12.5] 350     128     35   1.02    50.5    49.5
    3.6     Tol/EtOH7∶3[12.5] 350     68     35   0.99    51.5    48.5
    3.7     EtOH[12.5] 350     138     50   0.97    49.7    50.3
    3.8     EtOH[12.5] 350     135     20   0.93    53.5    46.5
a)分别在蒸发之后或在含水处理(实施例3.2和3.4)之后得到的粗品。
b)在手性柱上通过HPLC分析。
                          实施例4
(S)-MeOBIPHEPO在熔体中的外消旋化
4.1)向10个试管中分别装入1.0克(S)-MeOBIPHEPO，总共10.0克(16.3毫摩尔)。将试管在350℃的铝块中加热20分钟。冷却之后，将该试管的油状棕色内容物转移到包含约200毫升二氯甲烷和200毫升甲醇的圆底烧瓶中。将该溶液浓缩至约50毫升体积，然后加入200毫升甲醇。浓缩至约50毫升之后，将所得悬浮液放置在冰箱中过夜。过滤收集晶体，用冷甲醇洗涤，然后干燥得到8.9克(RS)-MeOBIPHEPO，为灰白色粉末；HPLC纯度为97％；手性HPLC分析为51％(S)-MeOBIPHEPO与49％(R)-MeOBIPHEPO；计算产率：86％。
4.2)向带有搅拌棒的高压釜中装入50.0克(R)-MeOBIPHEPO，密封，然后用氩气冲洗。将该反应体系加热至350℃。45分钟之后，停止加热。冷却至室温之后，将所得浅黄色固体化合物溶解在150毫升CH2Cl2中，将该溶液转移到圆底烧瓶中，然后在减压(50℃/4×103Pa)下蒸发。将固体残余物溶解在150毫升MeOH(70℃，回流)中，然后在4℃的冰箱中结晶过夜。过滤收集晶体，用冷甲醇(50毫升)洗涤，然后干燥(70℃/6.5×103Pa)得到42.56克(产率：85.1％)(RS)-MeOBIPHEPO，为灰白色粉末；手性HPLC分析为49.9％(S)-MeOBIPHEPO与50.1％(R)-MeOBIPHEPO。
                           实施例5-8
表3：MeOBIPHEPO类似物在熔体中或在四甘醇溶剂中的外消旋化
实施例 类似物 浓度a)％ 反应℃          分钟 HPLCb)％(S)       ％(R) 备注
5 (S)-DiMeOBIPHEPO 2.2 330 40 70.2 29.8 c)
6 (R)-DiMeOBIPHEPO 2.1 330 240 50.3 49.7 c)
7 (S)-pTol-MeOBIPHEPO 7.5 330 60 59.7 40.3 c)
8 (S)-pTo1-MeOBIPHEPO 熔体 330 60 76.5 23.5 d，e)
a)MeOBIPHEPO类似物在四甘醇中的浓度。
b)在手性柱上的HPLC分析。
c)如实施例1所述的实验步骤。
d)如实施例4所述的实验步骤。
e)根据TLC分析，发现有一些分解。
                               实施例9
在微波辐射下(S)-MeOBIPHEPO在有机溶剂中的外消旋化
向装有机械搅拌器、回流冷凝器和氩气入口管的40×260毫米反应管中装入10.0克(16.3毫摩尔)(S)-MeOBIPHEPO和50毫升聚乙二醇400。将该反应管放在微波反应器中。在微波辐射下搅拌该悬浮液。在6分钟内，内部反应温度由室温升至280℃。在该温度下再另外保持64分钟。取出反应管，然后冷却。在手性柱上通过HPLC分析所得的棕黑色溶液，发现其中包含52.4％(S)-MeOBIPHEPO和46.6％(R)-MeOBIPHEPO。处理并用甲醇结晶，得到8.9克(89％)(RS)-MeOBIPHEPO，为灰白色固体；手性HPLC分析为50.4％(S)-MeOBIPHEPO与49.6％(R)-MeOBIPHEPO。

Claims (11)

1.一种使式I的旋转对映异构化合物外消旋化的方法：
Figure C001204170002C1
所述化合物以(R)或(S)形式或以(R)与(S)的非外消旋混合物的形式存在，并且其中：
R1表示C1-8-烷氧基，和
R2表示氢原子、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，或
R1和R2一起表示亚甲二氧基或亚乙二氧基
R3表示氢原子、C1-8-烷基或C1-8-烷氧基，以及
R4表示苯基或取代苯基，
其中所述取代苯基为在间位或对位上带有C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基、三烷基甲硅烷基或苯基取代基的苯基，
该方法的特征在于，所述外消旋化是热外消旋，并且在260-400℃的温度下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述外消旋化在280-380℃的温度下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中所述取代苯基为在对位上带有甲基、甲氧基、二甲氨基、三甲基甲硅烷基或苯基取代基的苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中所述外消旋化是在溶剂中或在熔体中进行的。
5.根据权利要求4的方法，其中所述外消旋化通过加热或通过微波辐射以热外消旋方式进行，并且所述反应以间歇或连续方式进行。
6.根据权利要求5的方法，其中所述外消旋化在260-400℃的温度下，于高沸点溶剂中，并可以在105-3.5×107Pa的压力下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中所述外消旋化在下式所示的高沸点溶剂中进行：
          R5O(CH2CH2O)nCH2CH2OR6  III
其中R5和R6分别独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，以及
n为2、3、4、5、6、7或更高，表示聚氧乙烯链，
或在下式所示的高沸点溶剂中进行：
          R5O(CH2CH(CH3)O)nCH2CH(CH3)OR6    IV
其中R5和R6定义如上，并且
其中n定义如上，表示聚氧丙烯链。
8.根据权利要求7的方法，其中所述高沸点溶剂为四甘醇、四甘醇二甲醚、聚乙二醇单甲醚350、聚乙二醇二甲醚400、聚乙二醇350、聚乙二醇400、聚乙二醇550、聚乙二醇725、聚丙二醇725或聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单油酸酯。
9.根据权利要求5的方法，其中所述外消旋化在低沸点溶剂中，于105-3.5×107Pa的压力下进行。
10.根据权利要求9的方法，其中所述低沸点溶剂为芳族溶剂或醇或所述溶剂的混合物。
11.一种生产光学活性过渡金属配合物的方法，其中将纯的(R)或(S)形式的式II旋转对映异构双膦配体与VIII族过渡金属进行反应，
Figure C001204170003C1
其特征在于，所述纯的(R)或(S)形式的式II旋转对映异构双膦配体是通过下述方法制备的：
将式I旋转对映异构化合物按照权利要求1-8任一项所述的方法进行外消旋化，然后进行下述步骤：
a)将该外消旋混合物进行拆分，然后
b)将式I双(氧化膦)的(R)或(S)形式还原成式II双膦配体的(R)或(S)形式；
或者
a)将式I的双(氧化膦)外消旋混合物还原成式II双膦配体的外消旋混合物，然后
b)将式II双膦配体的外消旋混合物进行拆分，得到式II双膦配体的(R)或(S)形式。
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