JP3688563B2 - アトロプ異性ビス（ホスフィンオキシド）化合物のラセミ化の方法 - Google Patents
アトロプ異性ビス（ホスフィンオキシド）化合物のラセミ化の方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化３】
【０００３】
のアトロプ異性化合物のラセミ化の新規方法に関する。
【０００４】
上記の式Ｉの光学活性化合物は、公知であり、遷移金属と一緒になって光学活性錯体を形成する式II
【０００５】
【化４】
【０００６】
の光学活性ビスホスフィンリガンドの調製のための中間生成物である。これらの錯体は、数多くの不斉反応において触媒として用いられる。
【０００７】
公知の方法によって実施される、式Ｉの光学活性中間生成物および式IIのリガンドの合成においては、通常、生産物のラセミ混合物（両方のエナンチオマーが等量ずつの混合物）を得て、触媒の調製に用いられる式IIの光学活性リガンドの調製のために分離しなければならない。すなわち、式IIの光学活性ビスホスフィンリガンドの合成は、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物の形成、それに引き続く、目的のエナンチオマーを得るためのラセミ分離および還元、または式IIのラセミ体ビスホスフィンへの還元の後のラセミ分離を含む。本発明の目的は、式IIの光学活性リガンドの合成効率を改良するための、式Ｉの中間生成物の望ましくないエナンチオマーを利用する方法を提供することである。
【０００８】
本発明はすなわち、（Ｒ）もしくは（Ｓ）体、または（Ｒ）および（Ｓ）体の非ラセミ混合物で存在している式Ｉ
【０００９】
【化５】
【００１０】
（ここで、
Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表し、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシを表すか、または
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-8−アルキルまたはＣ1-8−アルコキシを表し、そして
Ｒ4は、フェニルまたは置換されたフェニルを表す）のアトロプ異性化合物のラセミ化のための新規方法において、ラセミ化が熱的であり、２６０〜４００℃、好ましくは２８０〜３８０℃で行われることを特徴とする方法に関する。
【００１１】
「ラセミ化」の用語は、光学活性化合物の、対応するラセミ体（両方のエナンチオマーを等量の混合物を表す）への変化を表す。
【００１２】
「アトロプ異性」の用語は、結合の周りの自由回転が妨害され、光学活性を生じる化合物の立体化学を示す。
【００１３】
「Ｃ1-8−アルキル」の用語は、本発明の範囲において、炭素原子が１〜８個の炭化水素、すなわち、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、tert.−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのような、直鎖状または分岐鎖状アルキル基を表す。
【００１４】
「Ｃ1-8−アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義したＣ1-8−アルキル基を表す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびその類似体が例として挙げられる。
【００１５】
「置換されたフェニル」の用語は、本発明の範囲において、メタ−またはパラ−位において、好ましくはパラ−位においてモノ置換されたフェニル基を表す。フェニル基に対する好ましい置換基はＣ1-8−アルキル、好ましくはメチル；またはＣ1-8−アルコキシ、好ましくはメトキシ；またはジ−Ｃ1-8−アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ；またはトリアルキルシリル、好ましくはトリメチルシリルであり、またはフェニル基によって置換されている。
【００１６】
本発明によれば、式Ｉの化合物のラセミ化は、２６０〜４００℃の温度の溶媒中または溶融中で化合物を熱することにより行われる。加熱は、４００℃まで加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、電熱反応器またはオートクレーブ等、またはマイクロ波の照射で行うことができる。より大きな系では、加熱は反応器またはオートクレーブで行うことができる。反応は、バッチ形式で（batchwise）または連続的方式で行うことができる。
【００１７】
好ましい方法においては、式Ｉの化合物のラセミ化は、２６０〜４００℃の温度の高沸点溶媒中で、バッチ形式でまたは連続的方式で、および場合により１０5〜３．５×１０7Pa、または好ましくは１０5〜１０7Paの圧力下において行われる。
【００１８】
好ましい高沸点溶媒は式III
Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6 III
（ここで、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素または低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、ｎは２、３、４、５、６、７またはそれ以上のポリエチレンオキシ鎖を表す）の化合物である。
【００１９】
式IIIの溶媒の例としては、テトラエチレングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３５０、ポリエチレングリコールジメチルエーテル４００、またはポリエチレングリコール３５０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５５０およびポリエチレングリコール７２５が挙げられる。
【００２０】
さらに好ましい高沸点溶媒は式IV
Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ)nＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ6 IV
（ここで、Ｒ5およびＲ6は前述したとおりであり、ｎは前述のとおりポリプロピレンオキシ鎖を表す）の溶媒である。
【００２１】
式IVの好ましい溶媒は、ポリプロピレングリコール７２５である。
【００２２】
さらに好ましい溶媒はポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレートである。反応は無機塩溶解中でも行うことができる。
【００２３】
本発明の、他の好ましい側面は、式Ｉの化合物のラセミ化が、１０5〜３．５×１０7Pa、好ましくは１０5〜１０7Paの圧力下において低沸点有機溶媒中で行われることである。好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族溶媒、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール、または言及した溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、トルエン、エタノールまたは両溶媒の混合物である。
【００２４】
本発明によれば、ラセミ化は、バッチ形式で、すなわち反応物を１度に反応系（例えば丸底フラスコ）に添加し、そして反応後に生成物を分離する反応によって、行われる。本発明による、別の方法では、ラセミ化は、連続的方式、すなわち反応物を反応系（例えば反応器）に連続的に添加し、生成物を連続的に分離する連続的運転の反応により行われる。
【００２５】
さらに好ましい実施態様において、ラセミ化は、通常の、もしくは１０5〜３×１０5Paに上昇させた圧力下において、２６０〜４００℃の温度での溶融中で、または同じ気圧で２８０〜３８０℃で好ましい方法で行われる。
【００２６】
好ましい実施態様においては、ラセミ化は特定量の式Ｉの中間体の光学活性または非ラセミ混合物を、高もしくは低沸点溶媒またはアルゴン下もしくは窒素下での溶融体中で加熱される。加熱は、４００℃までの加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、電熱反応器またはオートクレーブおよび類似物またはマイクロ波の照射によって行うことができる。より大きな系では、加熱は例えば反応器またはオートクレーブで行うことができる。低沸点溶媒を用いる場合は、式Ｉの化合物は１０5〜３．５×１０7Paに上昇させた圧力下でオートクレーブ中で加熱する。
【００２７】
反応はバッチ形式で、または連続的方式で行われる。反応後、ラセミ分離を行ない、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体は、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に還元する。または別の方法においては、ラセミ化の後、式Ｉの化合物のラセミ混合物の、式IIのリガンドへの還元を行ない、次にラセミ分離を行って式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体とする。
【００２８】
本発明は、さらに、純粋な、（Ｒ）または（Ｓ）体での、式II
【００２９】
【化６】
【００３０】
（ここで、符号は上で定義したとおりである）、のアトロプ異性リガンドの、発明的な調製方法であって、
ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物を分離し、そして
ｂ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体を、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に還元するか、または
ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物を還元して、式IIのビスホスフィンリガンドのラセミ混合物を形成し、そして
ｂ）式IIのリガンドのラセミ混合物のラセミ分離を行い、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体を得る、
ことを特徴とする方法の使用に関する。
【００３１】
式Ｉの化合物の調製方法は公知であり、例えばＵＳ５，２７４，１２５に記載されいている。
【００３２】
ラセミ分離および式Ｉの化合物の式IIの化合物への還元は公知であり、例えばHelvetica Chimica Acta Vol.74(1991)p.370 et seqに記載されている。
【００３３】
典型的な反応において、熱的ラセミ化は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ1はメトキシを表し、Ｒ2およびＲ3は水素を表し、Ｒ4はフェニル（（Ｒ）または（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）を表す）と共に高沸点溶媒中で、または通常の、もしくは１０5〜３．５×１０7Paに上昇された圧力下での、２６０〜４００℃の温度の溶融中で、もしくは低沸点有機溶媒中で１０5〜３．５×１０7Paに上昇させた圧力下で、同じ温度で行われる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、式IIのビスホスフィンリガンドの製造の種々の中間生成物であり、遷移金属、特に例えばルテニウム、ロジウムまたはイリジウムのようなVIII族の遷移金属との錯体の形成に用いられる。これらの錯体は、不斉水素化のような不斉反応において、触媒として有用である。ジホスフィンリガンドと遷移金属の錯体、ならびにそれらの不斉水素化のような不斉反応へのそれらの使用は公知であり、例えば米国特許５，４３０，１９１に記載されている。
【００３５】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、いかなる意味においてもそれの限定を表すものではない。これらの実施例において用いられている略語は以下の意味である。
全ての温度はセ氏温度で与えられている。
【００３６】
実施例１
ポリエチレングリコール中における（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化
１．１）攪拌棒および蒸留ブリッジを備えた１００ml二口丸底フラスコに、アルゴン下において（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ〔９９．２％e.e.；ＨＰＬＣ−純度：９９．６％〕を１０．０ｇ（１６．２８mmol）およびポリエチレングリコール５０mlを入れた。混合物を２時間加熱した。中間反応温度は、１時間以内に室温から３１７℃に上昇した。生じた混合液をさらに１時間攪拌し、それにより温度は３４４℃に上昇し、蒸留によって約５mlの黄色の液体を回収した。反応混合液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mlを添加して、溶液を水（３×４０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過して、ろ過液を約５０mlまで濃縮した。次に、メタノール５０mlを添加し、混合液を約３０mlの体積まで濃縮した。この工程をさらに２回繰り返した。生じた懸濁液を冷蔵庫に一晩置き、結晶をろ過し、冷却メタノール（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して（ＲＳ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）９．６４ｇを、オフホワイトの固体として得た、ＨＰＬＣ−純度：９６．４％；融点３１０〜３１２℃。キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析（キラルＨＰＬＣ）によれば、この物質は（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）５０．４％および（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）４９．６％からなる。〔α〕20 D＝−０．０９（ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ3）
【００３７】
類似の実験において（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）１０ｇを最高温度３３７℃で２．５時間処理して（ＲＳ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）９．５６ｇを得た；ＨＰＬＣ−純度：９５．６％；キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）５０．５％および（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）４９．５％。
【００３８】
実施例１．２−１．８
以下の実施例においては、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを、以下の高沸点溶媒でラセミ化した：テトラエチレングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、それぞれポリエチレングリコール３５０、４００および５５０、ポリプロピレングリコール７２５およびＴｗｅｅｎ８０。結果を表１にまとめた。全ての実施例において、溶媒２．０ml中の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ１５０mg（０．２４mmol）の懸濁液を、アルミニウムヒートブロック中のガラス管で３３０℃で７０分または３５０℃で４０分加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を取り出し、ＨＰＬＣで分析した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
ａ）手順１：ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、ろ過および蒸発した。
手順２：ヘキサンを添加して沈殿させ、ろ過により回収した。
手順３：ヘキサン／トルエンを添加して沈殿させた。沈殿は、ろ過により回収し、ヘキサンで３回洗浄し、乾燥した。
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析
【００４１】
実施例２
エタノール中での、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの連続的ラセミ化
１００ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを、アルゴン下において１５００mlのエタノールに溶解し、ポンプで２００℃のプレヒーター、続いて３５０℃に加熱された筒状反応器に通した。筒状反応器中での残留時間は、流量８ml／分で１５．６分であり、圧力は３×１０6Paに上昇した。反応溶液を室温まで冷却した。結晶をろ過して６３．２１ｇの白色粉末を得た；ＨＰＬＣ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ９４．７％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの５０：５０混合物；収率計算値６０％。母液からは、追加の２９．７５ｇの固体物質が単離された；ＨＰＬＣ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ６０．４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの５０：５０混合物；合計収率７８％。
【００４２】
類似実験においては、反応は流量１２．２ml／分において、筒状反応器中の残留時間１０．２分で達成された。
【００４３】
実施例３
エタノール中における、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのバッチ形式でのラセミ化
３．１）オートクレーブに１．０ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよびエタノール１２．５mlを入れ、密閉してアルゴンと共にフラッシュした。メタルバス中で３５０℃まで加熱した後、圧力を１．３７×１０7に上昇させた。３０分後、反応を中止した。茶色の溶液を、減圧下（５２℃／５．１×１０3Pa）において蒸発させ、（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの茶色の残渣１．０ｇを得た；ＨＰＬＣ純度８４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５３．５％および（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４６．５％。
【００４４】
圧力下における（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの更なるラセミ化を、実施例３．２〜３．８に記載された種々の溶媒で行った。結果を表２にまとめた。
【００４５】
【表２】
【００４６】
ａ）それぞれ蒸発後または水性の精製後（実施例３．２および３．４）に得られた原料。
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析による。
【００４７】
実施例４
溶融中における、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化
４．１）１０本の試験管にそれぞれ１．０ｇ、合計１０．０ｇ（１６．３mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを入れた。試験管をアルミニウムブロック中で３５０℃で２０分間加熱した。冷却後、オイル状の茶色の試験管内容物を、塩化メチレン約２００mlおよびメタノール２００mlを用いて丸底フラスコに移した。溶液を約５０mlの量に濃縮してメタノール２００mlを添加した。約５０mlに濃縮した後、生じた懸濁液を冷蔵庫に一晩置いた。結晶をろ過により回収し、冷却メタノールで洗浄し、乾燥して８．９ｇの（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイトの粉末として得た；ＨＰＬＣ純度９７％；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５１％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９％；収率計算値：８６％
【００４８】
４．２）攪拌棒付きのオートクレーブに（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを５０．０ｇ入れ、密閉してアルゴンと共にフラッシュした。反応は３５０℃まで加熱した。加熱は４５分後に中止した。室温に冷却した後、得られた明るい黄色の固体化合物を１５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を丸底フラスコに移して減圧下（５０℃／４×１０3Pa）において蒸発させた。固体残渣を１５０mlのＭｅＯＨ（７０℃、還流）に溶解し、４℃の冷蔵庫中で一晩、結晶化した。結晶をろ過により回収し、冷却メタノール（５０ml）で洗浄し、乾燥（７０℃／６．５×１０3Pa）して４２．５６ｇ（収率８５．１％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイトの粉末として得た；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９．９％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５０．１％。
【００４９】
実施例５〜８
【００５０】
【表３】
【００５１】
ａ）テトラエチレングリコール中におけるＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ類似体の濃度
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析
ｃ）実施例１に記載された実験手順
ｄ）実施例４に記載された実験手順
ｅ）ＴＬＣ解析による若干の分解
【００５２】
実施例９
マイクロ波照射下における有機溶媒中での（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化
機械式攪拌機、還流濃縮機およびアルゴン取り込み管が付いた４０×２６０mmの反応管に１０．０ｇ（１６．３mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび５０mlのポリエチレングリコール４００を入れた。反応管をマイクロ波反応器中に設置した。懸濁液を、マイクロ波照射下において攪拌した。内部反応温度は６分の間に室温から２８０℃に上昇した。この温度を、追加の６４分間維持した。その後、反応管を取り出して冷却した。生じた茶−黒色の溶液をキラルカラム上のＨＰＬＣによって分析すると、５２．４％の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび４６．６％の（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを含むことがわかった。精製およびメタノールからの結晶化により、８．９ｇ（８９％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイトの固形物として得た；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５０．４％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９．６％。
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化３】
のアトロプ異性化合物のラセミ化の新規方法に関する。
【０００４】
上記の式Ｉの光学活性化合物は、公知であり、遷移金属と一緒になって光学活性錯体を形成する式II
【０００５】
【化４】
の光学活性ビスホスフィンリガンドの調製のための中間生成物である。これらの錯体は、数多くの不斉反応において触媒として用いられる。
【０００７】
公知の方法によって実施される、式Ｉの光学活性中間生成物および式IIのリガンドの合成においては、通常、生産物のラセミ混合物（両方のエナンチオマーが等量ずつの混合物）を得て、触媒の調製に用いられる式IIの光学活性リガンドの調製のために分離しなければならない。すなわち、式IIの光学活性ビスホスフィンリガンドの合成は、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物の形成、それに引き続く、目的のエナンチオマーを得るためのラセミ分離および還元、または式IIのラセミ体ビスホスフィンへの還元の後のラセミ分離を含む。本発明の目的は、式IIの光学活性リガンドの合成効率を改良するための、式Ｉの中間生成物の望ましくないエナンチオマーを利用する方法を提供することである。
【０００８】
本発明はすなわち、（Ｒ）もしくは（Ｓ）体、または（Ｒ）および（Ｓ）体の非ラセミ混合物で存在している式Ｉ
【０００９】
【化５】
（ここで、
Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表し、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシを表すか、または
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-8−アルキルまたはＣ1-8−アルコキシを表し、そして
Ｒ4は、フェニルまたは置換されたフェニルを表す）のアトロプ異性化合物のラセミ化のための新規方法において、ラセミ化が熱的であり、２６０〜４００℃、好ましくは２８０〜３８０℃で行われることを特徴とする方法に関する。
【００１１】
「ラセミ化」の用語は、光学活性化合物の、対応するラセミ体（両方のエナンチオマーを等量の混合物を表す）への変化を表す。
【００１２】
「アトロプ異性」の用語は、結合の周りの自由回転が妨害され、光学活性を生じる化合物の立体化学を示す。
【００１３】
「Ｃ1-8−アルキル」の用語は、本発明の範囲において、炭素原子が１〜８個の炭化水素、すなわち、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、tert.−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのような、直鎖状または分岐鎖状アルキル基を表す。
【００１４】
「Ｃ1-8−アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義したＣ1-8−アルキル基を表す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびその類似体が例として挙げられる。
【００１５】
「置換されたフェニル」の用語は、本発明の範囲において、メタ−またはパラ−位において、好ましくはパラ−位においてモノ置換されたフェニル基を表す。フェニル基に対する好ましい置換基はＣ1-8−アルキル、好ましくはメチル；またはＣ1-8−アルコキシ、好ましくはメトキシ；またはジ−Ｃ1-8−アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ；またはトリアルキルシリル、好ましくはトリメチルシリルであり、またはフェニル基によって置換されている。
【００１６】
本発明によれば、式Ｉの化合物のラセミ化は、２６０〜４００℃の温度の溶媒中または溶融中で化合物を熱することにより行われる。加熱は、４００℃まで加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、電熱反応器またはオートクレーブ等、またはマイクロ波の照射で行うことができる。より大きな系では、加熱は反応器またはオートクレーブで行うことができる。反応は、バッチ形式で（batchwise）または連続的方式で行うことができる。
【００１７】
好ましい方法においては、式Ｉの化合物のラセミ化は、２６０〜４００℃の温度の高沸点溶媒中で、バッチ形式でまたは連続的方式で、および場合により１０5〜３．５×１０7Pa、または好ましくは１０5〜１０7Paの圧力下において行われる。
【００１８】
好ましい高沸点溶媒は式III
Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6 III
（ここで、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素または低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、ｎは２、３、４、５、６、７またはそれ以上のポリエチレンオキシ鎖を表す）の化合物である。
【００１９】
式IIIの溶媒の例としては、テトラエチレングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３５０、ポリエチレングリコールジメチルエーテル４００、またはポリエチレングリコール３５０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５５０およびポリエチレングリコール７２５が挙げられる。
【００２０】
さらに好ましい高沸点溶媒は式IV
Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ)nＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ6 IV
（ここで、Ｒ5およびＲ6は前述したとおりであり、ｎは前述のとおりポリプロピレンオキシ鎖を表す）の溶媒である。
【００２１】
式IVの好ましい溶媒は、ポリプロピレングリコール７２５である。
【００２２】
さらに好ましい溶媒はポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレートである。反応は無機塩溶解中でも行うことができる。
【００２３】
本発明の、他の好ましい側面は、式Ｉの化合物のラセミ化が、１０5〜３．５×１０7Pa、好ましくは１０5〜１０7Paの圧力下において低沸点有機溶媒中で行われることである。好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族溶媒、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール、または言及した溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、トルエン、エタノールまたは両溶媒の混合物である。
【００２４】
本発明によれば、ラセミ化は、バッチ形式で、すなわち反応物を１度に反応系（例えば丸底フラスコ）に添加し、そして反応後に生成物を分離する反応によって、行われる。本発明による、別の方法では、ラセミ化は、連続的方式、すなわち反応物を反応系（例えば反応器）に連続的に添加し、生成物を連続的に分離する連続的運転の反応により行われる。
【００２５】
さらに好ましい実施態様において、ラセミ化は、通常の、もしくは１０5〜３×１０5Paに上昇させた圧力下において、２６０〜４００℃の温度での溶融中で、または同じ気圧で２８０〜３８０℃で好ましい方法で行われる。
【００２６】
好ましい実施態様においては、ラセミ化は特定量の式Ｉの中間体の光学活性または非ラセミ混合物を、高もしくは低沸点溶媒またはアルゴン下もしくは窒素下での溶融体中で加熱される。加熱は、４００℃までの加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、電熱反応器またはオートクレーブおよび類似物またはマイクロ波の照射によって行うことができる。より大きな系では、加熱は例えば反応器またはオートクレーブで行うことができる。低沸点溶媒を用いる場合は、式Ｉの化合物は１０5〜３．５×１０7Paに上昇させた圧力下でオートクレーブ中で加熱する。
【００２７】
反応はバッチ形式で、または連続的方式で行われる。反応後、ラセミ分離を行ない、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体は、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に還元する。または別の方法においては、ラセミ化の後、式Ｉの化合物のラセミ混合物の、式IIのリガンドへの還元を行ない、次にラセミ分離を行って式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体とする。
【００２８】
本発明は、さらに、純粋な、（Ｒ）または（Ｓ）体での、式II
【００２９】
【化６】
（ここで、符号は上で定義したとおりである）、のアトロプ異性リガンドの、発明的な調製方法であって、
ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物を分離し、そして
ｂ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体を、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に還元するか、または
ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物を還元して、式IIのビスホスフィンリガンドのラセミ混合物を形成し、そして
ｂ）式IIのリガンドのラセミ混合物のラセミ分離を行い、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体を得る、
ことを特徴とする方法の使用に関する。
【００３１】
式Ｉの化合物の調製方法は公知であり、例えばＵＳ５，２７４，１２５に記載されいている。
【００３２】
ラセミ分離および式Ｉの化合物の式IIの化合物への還元は公知であり、例えばHelvetica Chimica Acta Vol.74(1991)p.370 et seqに記載されている。
【００３３】
典型的な反応において、熱的ラセミ化は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ1はメトキシを表し、Ｒ2およびＲ3は水素を表し、Ｒ4はフェニル（（Ｒ）または（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）を表す）と共に高沸点溶媒中で、または通常の、もしくは１０5〜３．５×１０7Paに上昇された圧力下での、２６０〜４００℃の温度の溶融中で、もしくは低沸点有機溶媒中で１０5〜３．５×１０7Paに上昇させた圧力下で、同じ温度で行われる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、式IIのビスホスフィンリガンドの製造の種々の中間生成物であり、遷移金属、特に例えばルテニウム、ロジウムまたはイリジウムのようなVIII族の遷移金属との錯体の形成に用いられる。これらの錯体は、不斉水素化のような不斉反応において、触媒として有用である。ジホスフィンリガンドと遷移金属の錯体、ならびにそれらの不斉水素化のような不斉反応へのそれらの使用は公知であり、例えば米国特許５，４３０，１９１に記載されている。
【００３５】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、いかなる意味においてもそれの限定を表すものではない。これらの実施例において用いられている略語は以下の意味である。
【００３６】
実施例１
ポリエチレングリコール中における（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化
１．１）攪拌棒および蒸留ブリッジを備えた１００ml二口丸底フラスコに、アルゴン下において（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ〔９９．２％e.e.；ＨＰＬＣ−純度：９９．６％〕を１０．０ｇ（１６．２８mmol）およびポリエチレングリコール５０mlを入れた。混合物を２時間加熱した。中間反応温度は、１時間以内に室温から３１７℃に上昇した。生じた混合液をさらに１時間攪拌し、それにより温度は３４４℃に上昇し、蒸留によって約５mlの黄色の液体を回収した。反応混合液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mlを添加して、溶液を水（３×４０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過して、ろ過液を約５０mlまで濃縮した。次に、メタノール５０mlを添加し、混合液を約３０mlの体積まで濃縮した。この工程をさらに２回繰り返した。生じた懸濁液を冷蔵庫に一晩置き、結晶をろ過し、冷却メタノール（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して（ＲＳ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）９．６４ｇを、オフホワイトの固体として得た、ＨＰＬＣ−純度：９６．４％；融点３１０〜３１２℃。キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析（キラルＨＰＬＣ）によれば、この物質は（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）５０．４％および（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）４９．６％からなる。〔α〕20 D＝−０．０９（ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ3）
【００３７】
類似の実験において（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）１０ｇを最高温度３３７℃で２．５時間処理して（ＲＳ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）９．５６ｇを得た；ＨＰＬＣ−純度：９５．６％；キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）５０．５％および（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）４９．５％。
【００３８】
実施例１．２−１．８
以下の実施例においては、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを、以下の高沸点溶媒でラセミ化した：テトラエチレングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、それぞれポリエチレングリコール３５０、４００および５５０、ポリプロピレングリコール７２５およびＴｗｅｅｎ８０。結果を表１にまとめた。全ての実施例において、溶媒２．０ml中の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ１５０mg（０．２４mmol）の懸濁液を、アルミニウムヒートブロック中のガラス管で３３０℃で７０分または３５０℃で４０分加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を取り出し、ＨＰＬＣで分析した。
【００３９】
【表１】
ａ）手順１：ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、ろ過および蒸発した。
手順２：ヘキサンを添加して沈殿させ、ろ過により回収した。
手順３：ヘキサン／トルエンを添加して沈殿させた。沈殿は、ろ過により回収し、ヘキサンで３回洗浄し、乾燥した。
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析
【００４１】
実施例２
エタノール中での、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの連続的ラセミ化
１００ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを、アルゴン下において１５００mlのエタノールに溶解し、ポンプで２００℃のプレヒーター、続いて３５０℃に加熱された筒状反応器に通した。筒状反応器中での残留時間は、流量８ml／分で１５．６分であり、圧力は３×１０6Paに上昇した。反応溶液を室温まで冷却した。結晶をろ過して６３．２１ｇの白色粉末を得た；ＨＰＬＣ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ９４．７％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの５０：５０混合物；収率計算値６０％。母液からは、追加の２９．７５ｇの固体物質が単離された；ＨＰＬＣ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ６０．４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの５０：５０混合物；合計収率７８％。
【００４２】
類似実験においては、反応は流量１２．２ml／分において、筒状反応器中の残留時間１０．２分で達成された。
【００４３】
実施例３
エタノール中における、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのバッチ形式でのラセミ化
３．１）オートクレーブに１．０ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよびエタノール１２．５mlを入れ、密閉してアルゴンと共にフラッシュした。メタルバス中で３５０℃まで加熱した後、圧力を１．３７×１０7に上昇させた。３０分後、反応を中止した。茶色の溶液を、減圧下（５２℃／５．１×１０3Pa）において蒸発させ、（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの茶色の残渣１．０ｇを得た；ＨＰＬＣ純度８４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５３．５％および（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４６．５％。
【００４４】
圧力下における（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの更なるラセミ化を、実施例３．２〜３．８に記載された種々の溶媒で行った。結果を表２にまとめた。
【００４５】
【表２】
ａ）それぞれ蒸発後または水性の精製後（実施例３．２および３．４）に得られた原料。
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析による。
【００４７】
実施例４
溶融中における、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化
４．１）１０本の試験管にそれぞれ１．０ｇ、合計１０．０ｇ（１６．３mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを入れた。試験管をアルミニウムブロック中で３５０℃で２０分間加熱した。冷却後、オイル状の茶色の試験管内容物を、塩化メチレン約２００mlおよびメタノール２００mlを用いて丸底フラスコに移した。溶液を約５０mlの量に濃縮してメタノール２００mlを添加した。約５０mlに濃縮した後、生じた懸濁液を冷蔵庫に一晩置いた。結晶をろ過により回収し、冷却メタノールで洗浄し、乾燥して８．９ｇの（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイトの粉末として得た；ＨＰＬＣ純度９７％；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５１％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９％；収率計算値：８６％
【００４８】
４．２）攪拌棒付きのオートクレーブに（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを５０．０ｇ入れ、密閉してアルゴンと共にフラッシュした。反応は３５０℃まで加熱した。加熱は４５分後に中止した。室温に冷却した後、得られた明るい黄色の固体化合物を１５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を丸底フラスコに移して減圧下（５０℃／４×１０3Pa）において蒸発させた。固体残渣を１５０mlのＭｅＯＨ（７０℃、還流）に溶解し、４℃の冷蔵庫中で一晩、結晶化した。結晶をろ過により回収し、冷却メタノール（５０ml）で洗浄し、乾燥（７０℃／６．５×１０3Pa）して４２．５６ｇ（収率８５．１％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイトの粉末として得た；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９．９％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５０．１％。
【００４９】
実施例５〜８
【００５０】
【表３】
ａ）テトラエチレングリコール中におけるＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ類似体の濃度
ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析
ｃ）実施例１に記載された実験手順
ｄ）実施例４に記載された実験手順
ｅ）ＴＬＣ解析による若干の分解
【００５２】
実施例９
マイクロ波照射下における有機溶媒中での（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化
機械式攪拌機、還流濃縮機およびアルゴン取り込み管が付いた４０×２６０mmの反応管に１０．０ｇ（１６．３mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび５０mlのポリエチレングリコール４００を入れた。反応管をマイクロ波反応器中に設置した。懸濁液を、マイクロ波照射下において攪拌した。内部反応温度は６分の間に室温から２８０℃に上昇した。この温度を、追加の６４分間維持した。その後、反応管を取り出して冷却した。生じた茶−黒色の溶液をキラルカラム上のＨＰＬＣによって分析すると、５２．４％の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび４６．６％の（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを含むことがわかった。精製およびメタノールからの結晶化により、８．９ｇ（８９％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイトの固形物として得た；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５０．４％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９．６％。
Claims (12)
- （Ｒ）もしくは（Ｓ）体、または（Ｒ）および（Ｓ）体の非ラセミ混合物として存在する式Ｉ
Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表し、および
Ｒ2が、水素、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシを表すか、または
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-8−アルキルまたはＣ1-8−アルコキシを表し、
Ｒ4は、フェニルまたは置換されたフェニルを表す）
のアトロプ異性化合物のラセミ化の方法において、ラセミ化が熱的であり、２６０〜４００℃で行われることを特徴とする方法。 - ラセミ化が、２８０〜３８０℃の温度で行われる、請求項１記載の方法。
- ラセミ化が、溶媒または溶融中で行われる、請求項１または２記載の方法。
- ラセミ化が、加熱またはマイクロ波照射により熱的に行われ、反応が、バッチ形式または連続的方式で行われる、請求項３記載の方法。
- ラセミ化が、高沸点溶媒中で、２６０〜４００℃の温度、かつ１０5〜３．５×１０7Paの圧力下において行われる、請求項４記載の方法。
- ラセミ化が、式III
Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6 III
（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素または低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）を表し、およびｎは、２、３、４、５、６、７またはそれ以上でポリエチレンオキシ鎖を表す）の高沸点溶媒または式IV
Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ)nＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ6 IV
（式中、Ｒ5およびＲ6は上述のとおりであり、ｎは、上述のとおりでポリプロピレン鎖を表す）の高沸点溶媒中で行われる、請求項５記載の方法。 - 高沸点溶媒が、テトラエチレングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３５０、ポリエチレングリコールジメチルエーテル４００、ポリエチレングリコール３５０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５５０、ポリエチレングリコール７２５、ポリプロピレングリコール７２５またはポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレートである、請求項５または６記載の方法。
- ラセミ化が、低沸点溶媒中、１０5〜３．５×１０7Paの圧力下において行われる、請求項４記載の方法。
- ラセミ化が、低沸点溶媒中、１０5〜１０7Paの圧力下において行われる、請求項８記載の方法。
- 低沸点溶媒が、芳香族溶媒、アルコール、または芳香族溶媒とアルコールとの混合物である、請求項８または９記載の方法。
- 純粋な、（Ｒ）または（Ｓ）体での、請求項１で定義した式II
ａ）請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法により調製した、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物を分離し、そして
ｂ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体を、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に還元するか、または
ａ）請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法により調製した、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）を還元して、式IIのビスホスフィンリガンドのラセミ混合物を形成させ、そして
ｂ）式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体を得るために、式IIのリガンドのラセミ混合物のラセミ分離を行うことを特徴とする使用。 - 請求項１１で定義した、純粋な、（Ｒ）または（Ｓ）体での式IIのアトロプ異性ジホスフィンリガンドをVIII族の遷移金属と反応させる、光学活性遷移金属錯体を生産する方法において、純粋な、（Ｒ）または（Ｓ）体での式IIのアトロプ異性ジホスフィンリガンドが、請求項１〜１０いずれか１項記載の式Ｉのアトロプ異性化合物のラセミ化によって調製され、次に請求項１１記載のラセミ分離および還元反応、または還元反応およびラセミ分離が行われることを特徴とする方法。
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