JP2579677B2 - イソキノリン誘導体 - Google Patents

イソキノリン誘導体

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JP2579677B2
JP2579677B2 JP63282634A JP28263488A JP2579677B2 JP 2579677 B2 JP2579677 B2 JP 2579677B2 JP 63282634 A JP63282634 A JP 63282634A JP 28263488 A JP28263488 A JP 28263488A JP 2579677 B2 JP2579677 B2 JP 2579677B2
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lower alkoxy
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソキノリン誘導体並びにその製造及
び非対称的水素添加法におけるその用途に関する。
本発明の新規なイソキノリン誘導体、並びに非対称的
水素添加によって該誘導体から得られる化合物はモルフ
イナン誘導体、殊にデキストロ−メトルフアンの合成に
おける価値ある中間体である。
本発明における新規なイソキノリン誘導体は式 式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
リール、アリールオキシ、アリール−低級アルキルまた
はアリール−低級アルコキシであり、そしてR2はフエニ
ルまたは置換されたフエニルである、 によって表わすことができる。
本発明の範囲内において、低級アルキルなる用語は炭
素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル等を表わす。アリールなる用語は置換
されたまたは未置換フエニルまたはナフチル基を意味す
る。低級アルコキシ及びアリールオキシなる用語はアル
キル及びアリール部分が上記の意味を有する基を表わ
す。アリール−低級アルキル及びアリール−低級アルコ
キシなる用語はアリール部分が上記の意味を有し、そし
て低級アルキル及び低級アルコキシ部分が炭素原子１〜
３個を有する基を意味する基、例えばベンジル及びベン
ジルオキシ基を表わす。ハロゲンなる用語はフツ素、塩
素、臭素及びヨウ素を表わす；塩素及び臭素が好まし
い。
式VIIIのリガンドに関して、フエニル及びベンジル基
は未置換であるのみならず、またｏ−、ｍ−またはｐ−
位置において置換されていてもよく、或いはまた多置換
されていてもよい。置換基として、低級アルキルまたは
低級アルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシ
基、ジ−低級アルキルアミノ基、好ましくはジメチルア
ミノ基、及びフツ素が考えられる。これに関して、「低
級アルキル」なる用語は炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及び
tert.−ブチルを表わす。「低級アルコキシ」、「ジ−
低級アルキルアミノ」及び「低級アルコキシカルボニ
ル」なる用語はアルキル部分が上記の意味を有する基を
表わす。「低級アルキレン」なる用語はジメチレンまた
はトリメチレンを表わす。これに関して、ヒドロキシメ
チル基に対する保護基として、普通のエーテル−生成
基、例えばベンジル、メチル、tert.−ブチル、メトキ
シメチル等、及びエステル−生成基、例えばアセチル、
ベンゾイル等が考えられる。
表示法 は対応する残基が分子の面の上に位置することを表わ
し、そして表示法 は対応する残基が分子の面の下に位置すとを表わす。
本発明における式Ｉの化合物は、 ａ） 式 式中、R2は上記の意味を有する、 のイソキノリン誘導体を式 式中、R1は上記の意味を有し、そしてＸはハロゲンま
たは式 の基であり、ここで、Ｙは低級アルキルである、 のアシル化剤と反応させるか、或いは ｂ） Ｅ−型における式 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のイソキノリン誘導体を異性化する ことを特徴とする方法によって製造することができる。
式IIIのアシル化剤による式IIの化合物のアシル化は
不活性有機溶媒中で塩基の存在下において、約−20℃〜
約50℃、好ましくは約０℃〜約20℃の温度で行うことが
できる。この反応に対する適当な溶媒として、非プロト
ン性溶媒、例えば脂肪族または芳香族炭化水素、例えば
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、またはハロゲン化され
た炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム等、或
いはまたエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。この
反応に使用し得る塩基として、アミン、例えばトリエチ
ルアミンまたはピリジン、或いはまた有機酸のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属塩、例えばギ酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム等を挙げることができる。更に、こ
の反応は不活性ガス下で、例えば窒素、アルゴン等の下
で行われる。
式IVのイソキノリン誘導体のＥ−型の異性化を塩素化
された炭化水素中で、または塩素化された炭化水素を含
む溶媒中で加熱して、或いはまた触媒的に行うことがで
きる。
塩素化された炭化水素または塩素化された炭化水素を
含む溶媒中での加熱を約50℃〜約200℃、好ましくはほ
ぼ還流温度乃至約150℃の温度で、必要に応じて加圧下
で行うことができる。塩素化された炭化水素として、溶
媒として通常用いられるもの、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン等を用いることがで
きる。これに関して、溶媒として炭素原子１〜５個を有
する低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等を用いることができる。好ましい塩
素化された炭化水素を含む溶媒はメタノールを含む塩化
メチレンである。
触媒的異性化を不活性有機溶媒中にて約０℃〜約200
℃の温度で、必要に応じて不活性ガスまたは水素の加圧
下で、好ましくはほぼ室温乃至約150℃の温度で行うこ
とができる。不活性有機溶媒として、芳香族炭化水素、
例えばベンゼンまたはトルエン、エーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン、或いはまた塩素化さ
れた炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,
2−ジクロロエタン等を用いることができる。更に塩素
化された炭化水素及び低級アルカノールの混合物、好ま
しくは塩化メチレン及びメタノールの混合物を用いるこ
とができる。この触媒的異性化に体する触媒として、普
通の異性化触媒を用いることができる。かかる触媒の例
は例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水
素、ヨウ素、パラジウム錯体、例えば酢酸パラジウム、
PdCl2（CH3CN）２、ルテニウム錯体、例えばRu（Ｚ）2L
n 1であり、ここで、Ｚはハロゲンまたは基Ａ−COO-であ
り、Ａは低級アルキル、アリール、ハロゲン化された低
級アルキルまたはハロゲン化されたアリールであり、L1
はモノ−もしくはジホスフインリガンド、例えばトリフ
エニルホスフイン、トリシクロヘキシルホスフイン、或
いはまた式VIIもしくはVIIIのリガンド、または（6,6′
−ジメチル−2,2′−ビフエニリレン）ビス（ジシクロ
ヘキシルホスフイン）等であり、そしてｎは１または２
である。
式Ｉのイソキノリン誘導体の非対称性水素添加により
式 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 の化合物が得られる。
本発明に従って、この非対称性水素添加は式 Ru（Ｚ）2L2 VI 式中、Ｚはハロゲンまたは基Ａ−COO-であり、Ａは低
級アルキル、アリール、ハロゲン化された低級アルキル
またはハロゲン化されたアリールであり、そしてL2は式 但し、R4はフエニルを表わし、R5及びR6は、同一もしく
は相異なるものであることができ、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノまたは保
護されたヒドロキシメチルを表わすか、またはR5及びR6
は一緒になって基 （−CH2−）m,−CH2−Ｏ−CH2−， を表わし、ここで、ｍは数３〜５を表わし、R8は低級ア
ルキルフエニルまたはベンジルを表わし、そしてR9は低
級アルキルを表わすか、または双方のR9は一緒になっ
て、ジメチレンまたはトリメチレンを表わし、R7はメチ
ル、低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノまたはフ
ツ素を表わし、そしてｎは数0,1,2または３を表わす、 のリガンド或いは式 ここで、R4は上記の意味を有し、そしてナフタレン環は
ｏ−位置においてメチル、エチル、ハロゲン、ジ−低級
アルキルアミノまたは低級アルコキシで随時置換されて
いてもよい、 のリガンドである、 のルテニウム触媒の存在下において行なれる。
ハロゲン化された低級アルキルなる用語はハロゲン原
子、殊に塩素またはツフ素の可変数を有する低級アルキ
ル基を意味し、その少なくとも１個は−COO-基に対して
α位置にある。好ましいハロゲン化された低級アルキル
基は過フツ素化及び過塩素化された低級アルキル基、例
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等であ
る。
好ましいリガンドは式VII及び更に、R4が未置換フエ
ニルまたはメチルで置換されたフエニルを表わし、R5及
びR6が同一であり、低級アルキルを表わすか、またはR5
及びR6が一緒になって基−CH2−Ｏ−CH2−を表わし、ｎ
が数０または１を表わし、そしてR7がメチル、フツ素ま
たはジ−低級アルキルアミノを表わす式VIIのリガンド
である。ｎが数１を表わす場合には、置換基R7は好まし
くはリンに対してｍ−位置にある。
式VIIの最も好ましいリガンドの例は（Ｓ）−（6,6′
−ビフエニリレン）ビス（ジフエニルホスフイン）；
（Ｓ）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレン）
ビス（ジ−ｐ−トリルホスフイン）である。
式VII及びVIIのリガンドは例えばヨーロッパ特許第10
4,375号及び特開昭53第136.605号から公知の化合物であ
る。
式VIのルテニウム触媒はそれ自体既知の方法において
製造することができる。これらの触媒は例えば式 ［Ru（Z1）2Lm 3］ｎ・（H2O）ｐ IX 式中、Z1はハロゲンまたは基A1−COO-であり、A1はハ
ロゲン化された低級アルキルであり、L3は中性リガンド
であり、ｍは1,2または３であり、ｎは１または２であ
り、そしてｐは０または１である、 のルテニウム錯体を式VIIまたはVIIIのキラル（chira
l）ジホスフインリガンドと反応させるか、或いは式 Ru（CF3COO）2L2 Ｘ 式中、L2は上記の意味を有する、 のルテニウム錯体をアニオンＺ、但し、Ｚは上記の意味
を有する、を含む塩と反応させることによって製造する
ことができる。
「中性リガンド」なる用語は本発明の範囲において、
容易に変換可能なリガンド、例えばジオレフイン、例え
ばノルボルナジエン、1,5−シクロオクタジエン等、ま
たはニトリル、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル
等を表わす。ｍが２または３である場合、該リガンドは
同一もしくは相異なるものであることができる。
出発物質として用いる式IXのルテニウム錯体は既知の
物質または既知の物質の同族体であり、このものは例え
ばアルバース（Albers,M.O.）等により、ジヤーナル・
オブ・オルガノメタリツク・ケミストリイ（J.Organome
t.Chem.），272,C62−C66（1984）に記載の方法に従っ
て、公知の物質に対する方法と同様にして容易に製造す
ることができる。
式IXのルテニウム錯体と式VIIまたはVIIIのキラルジ
ホスフインリガンドとの反応をそれ自体既知の方法にお
いて行うことができる。この反応を不活性有機溶媒中で
有利に行うことができる。かかる溶媒の例はエーテル、
例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ケトン、
例えばアセトン、低級アルコール、例えばメタノール、
エタノール等、ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化
メチレン、クロロホルム等、或いはまたかかる溶媒の混
合物である。この反応を約０℃乃至100℃間、好ましく
は約15℃〜60℃の温度で、但し、完全に酸素を排除して
行うことができる。
式Ｘのルテニウム錯体とアニオンＺを含む塩との反応
はそれ自体公知の方法に従って行うことができる。「ア
ニオンＺを含む塩」なる用語は例えばアルカリ金属塩、
アンモニウム塩または他の適当な金属塩を意味する。溶
解性を増加させるために、ある場合にはクラウンエーテ
ルを加えることができる。
上記の非対称性水素添加を行うために、まず式VIの錯
体を製造し、次に水素添加する化合物の溶液に加える。
別法として、またこれらのものを水素添加する化合物の
存在下においてその場で生成させることもできる。
非対称性水素添加を反応条件下で不活性である適当な
有機溶媒中で行うことができる。かかる溶媒として、殊
に、低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタ
ノール、またはかかるアルコールとハロゲン化された炭
化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム等との混合
物、或いは環式エーテル、例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサン等との混合物を挙げることができる。ル
テニウム及びリガンドL2間の比は有利には約0.5乃至約
２モル間、好ましくはリガンド１モル当りルテニウム約
１モルである。式VIの錯体におけるルテニウム及び水素
添加する化合物間の比は有利には約0.001乃至約５モル
％間、好ましくは約0.01乃至約1.0モル％間である。
式VIの錯体による非対称性水素添加を有利には約50℃
〜約200℃、好ましくは約80℃〜約160℃の温度で行うこ
とができる。この水素添加は有利には加圧下で、特に、
約５〜約200バール、好ましくは20〜100バール下で行わ
れる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、決して
本発明の範囲を限定するものではない。
これらの実施例に略号は次の意味を有する： TCLは薄層クロマトグラフイーを表わす・TLC系：ベン
ゼン−酢酸エチル3:2 GCはガスクロマトグラフイーを表わす・25cmキヤピラ
リイカラムPVMS54［パーキン・エルマー（Perkin Elme
r）］ TFAはトリフルオロアセチルを表わす e.e.の測定のために、生成物をエチレングリコール及
び40％水性水酸化カリウムの混合物中にて170℃で18時
間加水分解した。生じたアミンをピリジン/4−ジメチル
アミノピリジン中にて（−）−カンフアノイルクロライ
ドでジアステレオマーアミンの混合物に転化し、このも
のをGCによって分析した。
BIPHEMP＝（Ｓ）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエ
ニリレン）ビス（ジフエニルホスフイン） CYBIPHEMP＝（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレ
ン）ビス（ジシクロヘキシルホスフイン） 実施例１ ２−メトキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン トルエン（500ml）中の１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン（29.8
g、0.117モル）の攪拌された溶液に窒素下にて０〜３℃
で、クロロギ酸メチル（13.3g、0.14モル）、次にトリ
エチルアミン（13.0g、0.129モル）を滴下した。この懸
濁液を８〜10℃で一夜攪拌した後、このものを順次、氷
水、2N塩酸、氷水、2N水酸化ナトリウム、氷水及び飽和
塩水で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして濃縮した。残渣（31.2g、黄色油）をGCに
かけ、所望の生成物55.9％を含有することがわかった。
クロマトグラフイーにかけ、メタノールから結晶させ、
白色結晶として純粋な２−メトキシカルボニル−１−
（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,4,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロイソキノリン15.0gを得た；融点75.5〜80℃。
実施例２ ２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,
4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン 塩化メチレン（120ml）中の（Ｅ）−２−アセチル−
1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシ
ベンジリデン）イソキノリン（2.1g）の溶液をアルゴン
下で２時間還流させた。溶媒を30℃/20ミリバールで蒸
留除去した。残渣の無色油2.3gはGCによれば所望の生成
物61％を含有していた。カラムクロマトグラフイーにか
け、イソプロピルエーテルから結晶させ、白色結晶とし
て純粋な（TLC、GO）２−アセチル−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）−2,3,4,6,8−ヘキサヒドロイソキノリン7
00mgを得た；融点48〜50℃。
出発物質として用いた（Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,
4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジ
リデン）イソキノリンは次の如くして製造した： トルエン２中の粗製の１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン［シユ
ナイダー（O.Schnider）及びヘレルバツハ（J.Hellerba
ch）、ヘルベテイカ・ヒミカ・アクタ（Helv.Chim.Act
a）、33、1437（1950）に記載された如くして製造した
もの］0.80モルの攪拌された溶液にアルゴン下にて０〜
３℃で20分以内に、無水酢酸164g（1.61モル）、次に30
分以内にトリエチルアミン204g（2.01モル）を加えた。
混合物を一夜攪拌し、温度を徐々に15〜20℃にした。５
℃に冷却後、反応混合物を順次、氷水、2N塩酸、氷水、
2N水酸化ナトリウム、氷水及び飽和塩水で抽出した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、赤褐色油20
5gを得た。カラムクロマトグラフイーにかけ、メタノー
ルから結晶させ、純粋な（TLC、GC）（Ｅ）−２−アセ
チル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシベンジリデン）イソキノリン41.3gを得た；融点7
4.5〜76℃。
実施例３ グローブボツクス中で（＜1ppm酸素）、容量500mlの
スチール製オートクレーブに２−アセチル−１−（ｐ−
メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソ
キノリン（2.43g、8.17ミリモル）（実施例２に従って
製造したもの）、メタノール40ml、塩化メチレン28ml及
び触媒としてRu（TFA）２（BIPHEMP）0.082ミリモルを
含メタノール溶液を充填した。水素添加を100℃及び60
バールで20時間行った。溶液を濃縮し、油が得られ、こ
のものをジエチルエーテル300mlに溶解した。触媒を除
去するために、エーテル溶液をシリカゲルの短いパツド
に通した。濾液を濃縮し、無色の油として、（Ｓ）−２
−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−1,2,3,4,
5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン2.4gを得た;e.e.9
4.3％。
実施例４ グローブボツクス中で、容量500mlのスチール製オー
トクレーブに２−メトキシカルボニル−１−（ｐ−メト
キシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノ
リン（2.1g、6.68ミリモル）（実施例１に従って製造し
たもの）、メタノール140ml、塩化メチレン28ml及び触
媒としてRu（TFA）２（BIPHEMP）0.067ミリモルを充填
した。水素添加を140℃及び60バールで行った。３時間
後、転化率は99.3％であった。実施例３に述べた如くし
て処理し、黄色結晶1.98gを得た;93.8％e.e.。イソプロ
ピルエーテルから結晶させ、灰色がかった白色結晶とし
て純粋な（TLC、GC）（Ｓ）−２−メトキカルボニル−
１−（ｐ−メトキシベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オ
クタヒドロキソキノリン0.45gを得た；融点67〜68℃、9
9.3％e.e.。
実施例５ グローブボツクス中で、容量500mlのスチール製オー
トクレーブに（Ｅ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキ
シベンジリデン）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイ
ソキノリン（2.1g、7.06ミリモル）（実施例２に従って
製造したもの）、メタノール130ml、塩化メチレン30ml
中の（＋）−CYBIPHEMP（8.2mg、0.0142ミリモル）及び
［Ru（TFA）２（COD）］２・（H2O）（6.3mg、0.007ミ
リモル）の溶液並びにメタノール中のRu（TFA）２（BIP
HEMP）0.0035ミリモルの溶液5mlを充填した。水素添加
を100℃及び60バールで５時間行った。実施例３に述べ
た如くして処理し、（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−
メトキシベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ
イソキノリン2.0gを得た、 （ｃ＝１、メタノール）、光学純度86％:e.e.88.3％。
実施例６ 塩化メチレン（120ml）中の（Ｅ）−２−アセチル−
1,2,3,4,5,67,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベ
ンジリデン）イソキノリン（2.1g）の溶液をアルゴン下
で２時間還流させた。反応混合物を25℃/20ミリバール
で最終容量30mlに濃縮し、容量500mlのオートクレーブ
に移し、メタノール90ml、次にRu（TFA）２（BIPHEMP）
0.0035ミリモルを含むメタノール溶液50mlを加えた。10
0℃、60バールで水素添加し、実施例３に述べた如くし
て処理し、（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシ
ベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノ
リン2.08gを得た： （ｃ＝１、メタノール）、光学純度97.3％、e.e.,97.6
％。
試料800mgをジイソプロピルエーテル3.0mlから再結晶
させ、白色結晶420mgを得た；融点80〜81.5℃、 （ｃ＝１、メタノール）、光学純度99.3％。
実施例７ 塩化メチレン100ml中の（Ｅ）−２−アセチル−1,2,
3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベン
ジリデン）イソキノリン0.5gの溶液に塩化メチレン10ml
中の無水塩化水素溶液（アセチルクロライド13.2mg及び
メタノール5.4mgから製造したもの）を室温で加えた。
溶液を0.5時間攪拌した。GC分析:2−アセチル−１−
（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒド
ロイソキノリン57.1％。
実施例８ テトラヒドロフラン5ml中の（Ｅ）−２−アセチル−
1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシ
ベンジリデン）イソキノリン0.1gの溶液にテトラヒドロ
フラン5ml中のジクロロビス（アセトニトリル）パラジ
ウム（II）4.3mgの溶液を室温で加えた。黄色溶液を0.5
時間攪拌し、実施例３に述べた如くして処理した。GC分
析:2−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,
4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン50％。
実施例９ ベンゼン100ml中の（Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,
5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリ
デン）イソキノリン0.5gの溶液にベンゼン10ml中のヨウ
素8.5mgの溶液を室温で加えた。溶液を室温で0.5時間攪
拌した。褐色溶液を順次、0.1Nチオ硫酸ナトリウム、水
及び塩水で抽出した。GC分析:2−アセチル−１−（ｐ−
メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソ
キノリン74％。
実施例10 上記実施例に用いたルテニウム触媒は次の如くして製
造した： グローブボツクス中で（＜1ppm酸素）、メタノール80
ml中のBIPHEMP（38.5mg、0.070ミリモル）の溶液をメタ
ノール20ml中の［Ru（TFA）２（COD）］２（H2O）［31.
1mg、0.0350ミリモル：エリツク・シングレトン（Eric
Singleton）等、J.Organomet.Chem.272（1984）C62−C6
6］の溶液に室温で加えた。溶液を４時間攪拌し、次に
触媒の所望量を含む部分標本を基質の溶液に加えた。
上記同様の方法において、エリツク・シングレトン等
によって記載された如くして、但し完全に無水条件下で
製造した［Ru（TFA）２（COD）］２の溶液から、また触
媒を製造した。
実施例11 （＋）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレ
ン）ビス（ジシクロヘキシルホスフイン）、（＋）−CY
BIPHEMP 乾燥テトラヒドロフラン25ml中のヨウ素30mg及び1,2
−ジブロモエタン0.3ml中のマグネシウム細片4.0gに、
アルゴン下にて60℃で１時間以内に、乾燥トルエン250m
l中の2,2′−ジブロモ−6,6′−ジメチルビフエニル10.
8gの溶液を滴下した。反応混合物を60℃で2.5時間攪拌
し、室温で冷却し、トルエン100ml中のジシクロヘキシ
ルホスフイニルクロライド21.6gの溶液で滴下処理し
た。添加終了後、反応混合物を60℃で3.5時間攪拌し、
室温に冷却した。飽和塩水20mlを徐々に加えた後、塩水
180mlを一度に加えた。２相混合物を60℃で0.5時間攪拌
した。過剰量のマグネシウムを濾過によって除去した。
トルエン650mlを加えた後、有機相を分離し、水300mlで
２回抽出した。有機相を塩化メチレン400mlで洗浄し
た。有機溶液を合液し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、50
℃/20ミリバールで濃縮乾固させた。結晶性残渣（27.5
g）を塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物から再結晶
させ、ラセミ性CYBIPHEMPジオキシド10.8gを得た。クロ
マトグラフイーにかけ（シリカ、塩化メチレン／メタノ
ール99:1）、トルエン／メタノール／酢酸エチルから再
結晶させ、融点＞300℃のラセミ−CYBIPHEMPジオキシド
の分析試料を得た。
塩化メチレン80ml及び酢酸エチル120ml中のラセミ−C
YBIPHEMPジオキシド10.6g及び（Ｌ）−ジベンゾイル酒
石酸7.3gの溶液を結晶化するまで減圧下で濃縮した。こ
の懸濁液を室温で５時間攪拌した後、結晶を濾過し、塩
化メチレン400mlに溶解した。この溶液を順次、炭酸カ
リウム水溶液（pH10〜11）及び水で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発乾固させ、白色結晶として（＋）
−CYBIPHEMPジオキシド5.1gを得た。分析試料を酢酸エ
チルから再結晶させて製造した： （ｃ＝１、クロロホルム）。
還元：ガラス−内張りしたオートクレーブにアルゴン
下にて０〜３℃で該ジオキシド4.6g、トリクロロシラン
15g及びトルエン300mlを充填した。この反応混合物を16
0℃及びアルゴン圧30バールで16時間攪拌し、０℃に冷
却し、空気を注意して排除しながら反応フラスコに移し
た。アルゴン下にて冷却し且つ攪拌しながら、水相がpH
14になるまで、3N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ト
ルエン相を脱気した水で２回抽出し、減圧下で濃縮し、
（＋）−CYBIPHEMP4.8gを得た。脱気したトルエン−エ
タノールから再結晶させることによって分析試料を製造
した：白色結晶が得られた；融点179.5〜180.5℃、 （ｃ＝0.5、クロロホルム）。

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
    ール、アリールオキシ、アリール−低級アルキルまたは
    アリール−低級アルコキシであり、そしてR2はフエニル
    または置換されたフエニルである、 のイソキノリン誘導体。
  2. 【請求項２】R1が水素、低級アルキルまたは低級アルコ
    キシである特許請求の範囲第１項記載のイソキノリン誘
    導体。
  3. 【請求項３】R2がｐ−メトキシフエニルである特許請求
    の範囲第１項または第２項記載のイソキノリン誘導体。
  4. 【請求項４】ａ） 式 式中、R2は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 のイソキノリン誘導体を式 式中、R1は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、そ
    してＸはハロゲンまたは式 の基であり、ここで、Ｙは低級アルキルである、 のアシル化剤と反応させるか、或いは ｂ） Ｅ−型における式 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のイソキノリン誘導体を異性化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式Ｉのイ
    ソキノリン誘導体の製造方法。
  5. 【請求項５】異性化を塩素化された炭化水素を含む溶媒
    中にて式IVの化合物を加熱することによって行う特許請
    求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】式IVの化合物の異性化を触媒的に行う特許
    請求の範囲第４項または第５項記載の方法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項記載の式Ｉのイソキ
    ノリン誘導体を式 Ru（Ｚ）2L2 VI 式中、Ｚはハロゲンまたは基Ａ−COO-であり、Ａは低級
    アルキル、アリール、ハロゲン化された低級アルキルま
    たはハロゲン化されたアリールであり、そしてL2は式 ここで、R4はフエニルを表わし、R5及びR6は、同一もし
    くは相異なるものであることができ、水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノまたは保
    護されたヒドロキシメチルを表わすか、またはR5及びR6
    は一緒になって基 （−CH2−）m,−CH2−Ｏ−CH2−， を表わし、ここで、ｍは数３〜５を表わし、R8は低級ア
    ルキルフエニルまたはベンジルを表わし、そしてR9は低
    級アルキルを表わすか、または双方のR9は一緒になっ
    て、ジメチレンまたはトリメチレンを表わし、R7はメチ
    ル、低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノまたはフ
    ツ素を表わし、そしてｎは数0,1,2または３を表わす、 のリガンド或いは式 ここで、R4は上記の意味を有し、そしてナフタレン環は
    ｏ−位置においてメチル、エチル、ハロゲン、ジ−低級
    アルキルアミノまたは低級アルコキシで随時置換されて
    いてもよい、 のリガンドである、 のルテニウム触媒の存在下において非対称的に水素添加
    することを特徴とする式 式中、R1及びR2は特許請求の範囲第１項記載の意味を有
    する、 のイソキノリン誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】非対称的水素添加を約50℃〜約200℃、好
    ましくは約80℃〜約160℃の温度で行う特許請求の範囲
    第７項記載の方法。
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