JP2000044552A

JP2000044552A - キラルラクトンの製造方法

Info

Publication number: JP2000044552A
Application number: JP11197078A
Authority: JP
Inventors: Michelangelo Scalone; ミケランジェロ・スカローン; Ulrich Zutter; ウルリッヒ・ツッター
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-07-13
Filing date: 1999-07-12
Publication date: 2000-02-15
Also published as: CN1495164A; CN1243126A; KR20000011595A; US6222039B1; CN1160350C; CA2277443A1; US6277997B1

Abstract

(57)【要約】【課題】薬理学的に活性な化合物の合成において有用
な中間体の新規な製造方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）の化合物を光学活性金属ジホスフィン錯体の存
在下で不斉水素化することを含む方法。【化２５】〔式中、Ｒ¹は、低級アルキルなど；Ｒ²は、５−又は６
員Ｎ−複素環を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、薬理学的に活性な化合物の合成
において有用な中間体の新規な製造方法に関する。本発
明はまた、該方法において得られる、薬理学的に活性な
化合物の合成において有用な新規な中間体に関する。

【０００２】１つの側面において、本発明は、一般式
（Ｉ）：

【０００３】

【化１２】

【０００４】〔式中、Ｒ¹は、低級アルキル又は低級シ
クロアルキルを意味し、そしてＲ²は、（ａ）Ｎ原子を
介して結合しており、（ｂ）追加の環構成員として場合
によりＮ、Ｏ及び／又はＳ、ＳＯもしくはＳＯ₂を含有
し、（ｃ）結合Ｎ原子に隣接する一方又は両方のＣ原子
においてオキソにより置換されており、そして（ｄ）場
合によりベンゾ縮合しているか、あるいは１つ以上の他
のＣ原子において低級アルキルもしくはオキソにより、
かつ／又は任意の追加のＮ原子において低級アルキルに
より場合により置換されている、５−又は６員Ｎ−複素
環を表す〕を有するラクトンの製造方法に関する。

【０００５】本発明により一般式（Ｉ）の化合物は、式
（II）：

【０００６】

【化１３】

【０００７】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を光学活性金属ジホスフィン錯体
の存在下で不斉水素化することにより製造することがで
きる。

【０００８】本明細書において使用される「低級アルキ
ル」という用語は、単独又は組合せて、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシルなどのような、最大６個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。

【０００９】「低級シクロアルキル」という用語は、３
〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、すなわ
ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルを意味する。

【００１０】Ｒ²により表示されるＮ−複素環の例は、
式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び
（ｆ）：

【００１１】

【化１４】

【００１２】〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ水素を表
すか、又は一緒になって追加の結合もしくは縮合ベンゼ
ン環を形成し；Ｒ⁶は、水素又は低級アルキルを表し；
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）
−、−Ｃ（低級アルキル)₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級ア
ルキル）−又は−Ｏ−を表し；そしてＲ⁷及びＲ⁸は、そ
れぞれ水素又は低級アルキルを表す〕で示される環であ
る。

【００１３】このような環の例は、２−オキソ−１−ピ
ロリジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロリジノ、フタ
ルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，
２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−４−イル、３−メチル−２，４，５−ト
リオキソ−１−イミダゾリジニル及び２，６−ジオキソ
ピペリジノである。

【００１４】好ましい環は、式（ａ）、（ｂ）又は
（ｃ）の環であり、式（ｂ）が特に好ましく、ここで更
に好ましくは、Ｒ⁶は低級アルキルであり、そしてＸは
−Ｃ（低級アルキル)₂−である。式（ｂ）で好ましい基
は、３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−１−イルである。

【００１５】Ｒ¹内の好ましい基は、低級シクロアルキ
ルであり、シクロペンチルが特に好ましい。

【００１６】本明細書に示される式は、それらの絶対立
体化学のそれぞれの化合物を示しているが、本発明は、
式（Ｉ）の化合物の記述された立体異性体だけでなく、
対応するエナンチオマーも包含する。これらの化合物か
ら製造することができる生成物にも同じことが当てはま
る。

【００１７】１つの実施態様において、不斉水素化は、
光学活性な、好ましくはアトロプ異性体の、ジホスフィ
ン配位子と周期系の第VIII族の金属（特にロジウム）と
の錯体を触媒として使用して行うことができる。本発明
の方法において触媒として使用することができる錯体
は、式（III）：〔Ｒｈ（Ｙ）（Ｌｎ）〕^＋Ａ^- （III）〔式中、Ｌは、中性配位子を意味し、Ａは、酸素酸又は
複合酸（complex acid）のアニオンを意味し、ｎは、
０、１又は２を意味し、Ｙは、光学活性な、好ましくは
アトロプ異性体の、ジホスフィン配位子を意味する〕で
示される。

【００１８】「中性配位子」という用語は、本発明の範
囲においてオレフィン（例えば、エチレン、プロピレ
ン、シクロオクテン、１，５−ヘキサジエン、１，５−
シクロオクタジエンなど）、アセトニトリルやベンゾニ
トリルのようなニトリルのような容易に交換可能な配位
子、又は使用される溶媒をも意味する。２つ以上のこの
ような配位子が存在するとき、これらは相互に同一であ
っても異なっていてもよい。

【００１９】「酸素酸又は複合酸（complex acid）」と
いう用語は、本発明の範囲においてＨ₂ＳＯ₄、ＨＣｌＯ
₄、ＨＢｒＯ₄、ＨＩＯ₄、ＨＮＯ₃、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＦ₃Ｓ
Ｏ₃Ｈ又はＣ₆Ｈ₅ＳＯ₃Ｈの群からの酸、並びにホウ素、
リン、ヒ素、アンチモン又はビスマスの元素とのハロゲ
ン複合体を意味する。ＨＣｌＯ₄、ＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ、ＨＰ
Ｆ₆、ＨＢＦ₄、ＨＢ（Ｐｈ)₄、ＨＢ（３，５−（ＣＦ₃)
₂−Ｃ₆Ｈ₃)₄、ＨＳｂＦ₆及びＨＡｓＦ₆は、好ましい代
表であり、ＨＳｂＦ₆及びＨＢＦ₄が、特に好ましい。

【００２０】（Ｒ）又は（Ｓ）型で存在することができ
る、キラルジホスフィン−錯体中の適切なキラル配位子
Ｙは、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェ
ニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィ
ン）ＢＩＰＨＥＭＰ：（６，６′−ジメチルビフェニル−
２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）ＢＩＮＡＰ：〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′
−ジイル〕ビス（ジフェニルホスフィン）２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメ
トキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジ−２−
フリルホスフィン）２−ナフチル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジ−２
−ナフチルホスフィン）トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシ−フ
ェニル）ホスフィン〕Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ：１，２−ビス（２，５−ジメチ
ルホスホラノ）ベンゾール３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−
ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス
（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）₂：１−〔２−（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−tert−ブチル−
ホスフィンｐＣＦ₃−ＰＰＦ−ＰＰｈ₂：１−〔２−（ジ−（４−
トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）フェロセ
ニル〕エチル−ジ−フェニル−ホスフィン３，５−ｔＢｕ₂−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：Ｐ，Ｐ−ビ
ス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−Ｐ′，
Ｐ′−ジフェニル−（６，６′−ジメトキシビフェニル
−２，２′−ジイル）ジホスフィン（３，４，５−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス（ジ−３，４，５−トリメトキシフェニルホス
フィン）よりなる群から選択することができる。

【００２１】これらの配位子は、既知であるか、かつ／
又は実施例もしくはＥＰ０３９８１３２Ａ２及び
ＷＯ−９２／１６５３５（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ；トリＭ
ｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
Ｐ、３，５−ｔＢｕ₂−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（３，
４，５−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（３，５−Ｍ
ｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、２−ナフチル
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、ＥＰ０１０４３７５Ａ
１（ＢＩＰＨＥＭＰ）、ＥＰ０５８０３３１Ａ１
（ＢＩＮＡＰ）、ＷＯ９２／１６５３６（２−フリル
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、ＵＳＰ５，１７１，８９２
（Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ）、ＥＰ０５６４406 Ａ１
（ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ)₂）、及びＥＰ０６４６５９
０Ａ１（ｐＣＦ₃−ＰＰＦ−ＰＰｈ₂）に記載される方
法により調製することができる。

【００２２】好ましい光学活性なロジウム錯体（III）
は、水素化すべき式（II）の化合物の非存在下又は存在
下で、成分からインサイチューで合成又は調製すること
ができる。光学活性なロジウムジホスフィン錯体は、既
知であるか、又はそれ自体既知の方法で（例えば、上述
の光学活性なアトロプ異性体のジホスフィン配位子Ｙ
を、適切な不活性な有機もしくは水性溶媒中でロジウム
を生成することができる化合物と反応させることによ
り）製造することができる。ロジウムを生成する適切な
化合物として、例えば、エチレン、プロピレンなど、及
びジエン（例えば、（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタ
ジエン、１，５−ヘキサジエン及びビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタ−２，５−ジエン）（ロジウムと易溶性錯体
を形成する）との有機ロジウム錯体を言及することがで
きる。ロジウムを生成する好ましい化合物は、例えば、
ジ−μ−クロロ−ビス〔η⁴−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シ
クロオクタジエン〕二ロジウム（Ｉ）、ジ−μ−クロロ
−ビス〔η⁴−ノルボルナジエン〕二ロジウム（Ｉ）、
ジ−μ−トリフルオロアセタト−ビス〔η⁴−（Ｚ，
Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン〕二ロジウム
（Ｉ）、ビス〔η⁴−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオク
タジエン〕ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩、ビ
ス〔η⁴−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン〕
ロジウム（Ｉ）過塩素酸塩及びビス〔η⁴−（Ｚ，Ｚ）
−１，５−シクロオクタジエン〕ロジウム（Ｉ）ヘキサ
フルオロアンチモン酸塩である。例えばイリジウムと
の、他の金属触媒は、同じ方法で調製することができ
る。

【００２３】式（III）の錯体中のロジウム対配位子Ｙ
の比は、好都合には配位子１mol当たり、ロジウム約
０．５〜約２molの間、好ましくは約１molにある。基質
／触媒比（Ｓ／Ｃ；mol/mol）は、好都合には約２０〜
約２０，０００の間、好ましくは約１００〜約５，００
０の間にある。

【００２４】本発明の方法において、〔Ｒｈ（１，５−
シクロオクタジエン）（（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰ）〕（ＳｂＦ₆）が、特に好ましい触媒
である。式（Ｉ）に示される絶対立体化学を有する化合
物（すなわち、（Ｒ，Ｒ））を得るには、（Ｒ）型を有
するアトロプ異性体型の配位子Ｙを使用する。式（Ｉ）
の化合物のエナンチオマーを得るには、反対の（Ｓ）の
立体化学を有するアトロプ異性体の配位子との錯体を使
用する。したがって、このようなエナンチオマーの調製
もまた、本発明の方法に包含される。

【００２５】好都合には水素化は、エステル（例えば酢
酸エチル）、エーテル（例えばＴＨＦ）又はハロゲン化
炭化水素（例えばＣＨ₂Ｃｌ₂）のような適切な溶媒中で
酸素を排除して行われる。超臨界又は液体ＣＯ₂もま
た、単独又は溶媒と混合して使用することができる。好
ましい溶媒は、高圧（例えば、１〜３００bar、好まし
くは４０〜１００barの圧力）下で、４０〜１８０℃、
好ましくは６０〜１００℃の温度で酢酸エチルである。

【００２６】式（II）〔式中、Ｒ²は、５−又は６員Ｎ
−複素環である〕の化合物は、下記の反応スキームＡに
より調製することができる。

【００２７】

【化１５】

【００２８】反応スキームＡに関して、第１工程におい
て式（VII）のエステルは、最初にエステル（VII）を塩
基（好ましくはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤ
Ａ））によりエーテル（例えばＴＨＦ）のような溶媒中
で０°〜−８０℃（好ましくは−７５°）の温度で脱プ
ロトン化し、次にケトン（VIII）を（VII）のエステル
エノラートと同じ溶媒中で反応させることにより、式
（VIII）の化合物と反応させる。鉱酸（好ましくはＨ₂
ＳＯ₄）による酸性化後、反応混合物を加熱して、脱保
護及び環化後ラクトン（IX）を得る。

【００２９】次の工程において、式（IX）の化合物は、
濃Ｈ₂ＳＯ₄のような強酸又は酸塩化物（例えば、塩化ア
セチル）もしくは無水物（例えば無水酢酸）、及び第三
級アミン（例えばトリエチルアミン）のような立体障害
された塩基により、０°〜１００℃（好ましくは約９０
℃）の温度で脱水して、式（II）の化合物を得る。

【００３０】式（VII）のエステルは、既知化合物であ
る。これらは、購入することができるか、又は対応する
既知の酸のエステル化により既知の方法で調製すること
ができる。Ｒ¹が、メチル、エチル又はプロピルである
式（VII）の化合物は、フルカ（fluka）から購入するこ
とができる。Ｒ¹が、イソプロピル又はシクロヘキシル
である式（VII）の化合物は、アルドリッチ（Aldrich）
から購入することができる。３−シクロペンチル−プロ
ピオン酸メチルエステルは、ケミシェ・ファブリク・ケ
ー・ブッヒャー（Chemische Fabrick K. Bucher）から
購入した。替わりに、対応する酸から式（VII）の化合
物を生成するためには、任意の通例のエステル化反応、
例えばメタノール／濃Ｈ₂ＳＯ₄で処理するなどを行うこ
とができる。

【００３１】式：ＨＲ²のアミン化合物は、市販されて
おり、また有機化学の分野において通例の反応を用いて
合成することができる。市販されている式：ＨＲ²の化
合物の例としては、フタルイミド（アルドリッチ（Aldr
ich）Ｐ３、９７０−２）；１，１，５−トリメチルヒ
ダントイン（アルドリッチ（Aldrich）４７、９４０−
３）：１−メチルヒダントイン（アルドリッチ（Aldric
h）Ｍ４、９８８−７）；２−ピロリドン（アルドリッ
チ（Aldrich）Ｐ７、４３７−０）；スクシンイミド
（アルドリッチ（Aldrich）Ｓ５５５−３）；グルタル
イミド（アルドリッチ（Aldrich）１７、８０９−
８）；マレイミド（アルドリッチ（Aldrich）１２、９
５８−５）；５，６−ジヒドロウラシル（アルドリッチ
（Aldrich）２１、９６４−９）；５，６−ジヒドロ−
１−エチルウラシル（サロー（Salor）５９３、２６９
−９）；５，６−ジヒドロ−１−メチルウラシル（サロ
ー（Salor）Ｓ１０、８５１−０）；５，５−ジメチル
−２，４−オキサゾリジン（アルドリッチ（Aldrich）
２１、９００−２）；２，４−チアゾリジンジオン（ア
ルドリッチ（Aldrich）３７、５００−４）；及びサッ
カリン（アルドリッチ（Aldrich）１０、９１８−５）
を挙げることができる。

【００３２】式（VIII）〔式中、Ｒ²は、５−又は６員
Ｎ−複素環である〕の化合物は、（ＲＳ）−２−tert−
ブトキシメチル−オキシランを遊離アミンＨＲ²と既知
の方法で反応させることにより調製することができる。
このアミンを、ＤＭＦ又はＨ₂Ｏのような溶媒に溶解し
て、ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＮａＨのような触媒量の塩基
の存在下で、０°〜９０℃の温度でオキシランで処理す
る。次にこのアルコール中間体は、ＮａＯＣｌのような
既知の酸化剤、ＫＢｒ及び触媒量の２，２，６，６−テ
トラメチル−ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）
を使用して、対応するケトンに酸化する。

【００３３】式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）〔式中、
対応するＲ¹及びＲ²置換基は、trans配向している〕の
化合物に変換することができる。

【００３４】

【化１６】

【００３５】このエピマー化は、式（Ｉ）の化合物をエ
ーテル（例えばＴＨＦ）又はエステル（例えば酢酸エチ
ル）のような適切な溶媒中で、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（Ｄ
ＢＵ）のような塩基で高温で処理することにより行うこ
とができる。式（Ｉａ）の化合物のエナンチオマーは、
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーから出発して調製す
ることができる。

【００３６】本発明の別の目的は、式（IV）：

【００３７】

【化１７】

【００３８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は、前記と同義であり、
そしてＲ³は、Ｎ原子を介して結合しており、かつ場合
により環構成員としてＮＲ^a又はＯを更に含有する、飽
和５〜７員単環式Ｎ−複素環を表し、そしてＲ^aは、水
素、低級アルキル、アリール、アラルキル又は保護基を
表す〕で示される化合物の合成である。

【００３９】これに関連して、「アリール」という用語
は、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフ
ェニルなどのような、例えば、低級アルキル、低級アル
コキシ及び／又はハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、
臭素又はヨウ素）によって場合により置換されているフ
ェニルを意味する。「アラルキル」という用語は、ベン
ジルなどのような、１つ以上の水素原子が、前記と同義
のアリール基により置換されている、前記と同義の低級
アルキル基を意味する。

【００４０】Ｒ^aにより表示される保護基は、例えば、
ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、アセチルなどのような、ペプチド化学において知ら
れている、任意の従来の保護基であってよい。

【００４１】Ｒ³により表示される単環式Ｎ−複素環の
例は、前述のように置換されていてもよい、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−アリール
−１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１−ピリダジニ
ル、モルホリノ及びヘキサヒドロアゼピノである。置換
された環の例は、４−メチル−１−ピペラジニル又は４
−フェニル−１−ピペラジニルである。好ましくはＲ³
は、ピペリジノである。

【００４２】式（IV）の化合物は、ヨーロッパ特許出願
公開第０６８４２４０Ａ１に記載されている。これ
らの化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼのイ
ンヒビターであり、疾患の制御又は予防、特に慢性関節
リウマチや変形性関節症のような変性関節疾患の制御も
しくは予防、又は侵襲性腫瘍、アテローム性動脈硬化症
もしくは多発性硬化症の治療において使用することがで
きる。

【００４３】式（IV）の化合物は、上述のようにして調
製した式（Ｉ）の化合物を使用して調製することができ
る。本方法は、ａ）式（Ｉ）：

【００４４】

【化１８】

【００４５】で示される化合物を環状アミンＨＲ³と反
応させて、式（Ｖ）：

【００４６】

【化１９】

【００４７】で示される化合物を生成させ、ｂ）式（Ｖ）の化合物中のヒドロキシル基を酸化して、
式（VI）：

【００４８】

【化２０】

【００４９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、式（IV）の
化合物に関して前記されたものと同義である〕で示され
る化合物を得て、ｃ）ヒドロキシルアミン基を導入することにより、式
（VI）の化合物を式（IV）の化合物に変換することを特
徴とする。

【００５０】式（IV）の化合物がＲ³中にＮＲ^a基（ここ
で、Ｒ^aは、保護基である）を含む場合、本方法は、保
護基Ｒ^aを場合により開裂させることを更に特徴とす
る。

【００５１】式（Ｖ）の化合物を得るための、工程ａ）
における環状アミンＨＲ³との式（Ｉ）のラクトンから
のアミド形成は、例えば、炭化水素（例えばトルエン）
中で２５°〜１２０°で、又はハロゲン化炭化水素（例
えば、塩化メチレン）中でＡｌＣｌ₃のようなルイス酸
の存在下で０°〜５０°、好ましくは０°〜２５°で、
過剰のアミンを式（Ｉ）の化合物と反応させるような、
それ自体既知の方法により行うことができる。

【００５２】工程ｂ）において記述される式（Ｖ）の化
合物中のヒドロキシ基を酸化することにより式（VI）の
化合物とすることは、例えば、ＮａＯＣｌ、ＫＢｒ及び
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキ
シルを使用する、既知の穏やかな酸化法により行う。

【００５３】工程ｃ）におけるヒドロキシルアミン基の
導入は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド）又はイソシアン化物（例えばイソシアン化
ｔ−ブチル、好ましくはイソシアン化２−モルホリノ−
エチル）のような、それ自体既知の活性化剤と共に、Ｏ
−トリメチルシリルヒドロキシルアミンにより、例え
ば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール又は好ましくはＮ−ヒドロキシ−２−
ピリドンのような、活性エステルを形成する化学量論量
又は触媒量のアルコールの存在下で、エーテル（例えば
ｔ−ブチルメチルエーテル）又は炭化水素（例えばトル
エン）又はハロゲン化炭化水素又はエステル、好ましく
はそれぞれ塩化メチレン又は酢酸エチルのような溶媒中
で、０〜８０°、好ましくは１０〜２５°の温度で行う
ことができる。

【００５４】任意の保護基Ｒ^aの脱離は、それ自体既知
の方法により行うことができる。式（IV）の塩基性化合
物は、酸での処理により薬学的に許容しうる塩に変換す
ることができる。このような処理は、従来法で行うこと
ができる。

【００５５】式（IV）の化合物としては、特にＲ¹がシ
クロペンチルであり、Ｒ²が３，４，４−トリメチル−
２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルであり、
そしてＲ³がピペリジンである式（IV）の化合物が調製
される。

【００５６】式（IV）の化合物への式（Ｉ）の化合物の
変換について記載された方法と同じ方法で、式（Ｉａ）
の化合物は、式（IVａ）：

【００５７】

【化２１】

【００５８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義
である〕で示される化合物に変換することができる。

【００５９】式（Ｉａ）の化合物のエナンチオマーで同
じ変換を行って、式（IVａ）の化合物のエナンチオマー
を得ることができる。

【００６０】本発明の別の目的は、得られる新規な中間
体である。詳細にはこれらは、式（Ｉ）：

【００６１】

【化２２】

【００６２】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であ
る〕で示される化合物、特に（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４
−シクロペンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフ
ラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イ
ミダゾリジン−２，４−ジオン；式（II）：

【００６３】

【化２３】

【００６４】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であ
る〕で示される化合物、特に３−（４−シクロペンチル
メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−
イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン；式（Ｖ）：

【００６５】

【化２４】

【００６６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義
である〕で示される化合物、特に（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（３−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシメチル−
４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）−１，
５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
である。

【００６７】これらの化合物は、式（IV）の化合物、特
に（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−２
−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−１−イルメチル）−ブチルアミドの調製に
おいて特に適している。これは、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹
は、シクロペンチルであり、そしてＲ²は、３，４，４
−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
−イルである）の化合物を、工程ａ）においてピペリジ
ンと反応させ、次に工程ｂ）において酸化して、工程
ｃ）においてヒドロキシルアミン基を導入することを意
味する。

【００６８】以降本発明を、いくつかの例により説明す
るが、これらは本発明を限定するものではない。実施例
において下記の略語を使用した：ｅｅエナンチオマー過剰率（記載されるようにＨＰＬ
Ｃにより測定）ＧＣ得られた生成物の量を測定するためのガスクロマ
トグラフィー（融解シリカ）ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィーＭＳ（ＩＳＰ、ＥＩ）質量分析（ＩＳＰ：イオンスプ
レーポジティブ；ＥＩ：電子イオン化）ＴＨＦテトラヒドロフランＣＯＤ１，５−シクロオクタジエン全ての温度は摂氏度で記載する。

【００６９】

【実施例】実施例１３−（３−tert−ブトキシ−２−オキソ−プロピル）−
１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジ
オン脱イオン水５００mlに、水酸化カリウム５．６ｇ（０．
１mol）、１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−
２，４−ジオン（H. Heimgartnerら, Helv. Chem. Acta
(1992) 75, 1251）７１．１ｇ及び（ＲＳ）−２−tert
−ブトキシメチル−オキシラン（フルカ（Fluka）１９
９４１番）７８．１ｇを加えて、反応混合物を７０°に
加熱した。４時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し
た。次いで、重炭酸カリウム２０．０ｇ、４８％臭化水
素酸１１．２ml（約０．１mol）及びジクロロメタン５
００mlを加えて、反応混合物を０°に冷却した。２，
２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル
（ＴＥＭＰＯ、アルドリッチ（Aldrich）２１４００
番）０．４ｇの添加後、１０．５％次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液４７２ｇを、激しく撹拌しながら０°で２時間
かけて加えた。更に０°で０．５時間撹拌後、３８％重
亜硫酸ナトリウム水溶液約１０mlの添加により過剰のＮ
ａＯＣｌを分解し、反応混合物を室温まで加温した。水
層を分離して、ジクロロメタンで抽出した。両方の有機
層を１０％ブラインで洗浄し、合わせて硫酸ナトリウム
で乾燥した。

【００７０】濾過及び溶媒の留去後、油状残渣（１４３
ｇ）をメチルシクロヘキサン５００mlに６０°で溶解
し、純粋な３−（３−tert−ブトキシ−２−オキソ−プ
ロピル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−
２，４−ジオンを種結晶として接種し、２時間かけて０
°に冷却して−１０°で４時間撹拌した。結晶懸濁液を
濾過し、冷メチルシクロヘキサンで洗浄して一晩減圧下
で乾燥し、白色の３−（３−tert−ブトキシ−２−オキ
ソ−プロピル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン（融点６１〜６３℃）１２２．８
ｇ（９０．９％）を得た。Ｃ₁ ₃Ｈ₂ ₂Ｎ₂Ｏ₄ (270.329) 計算値：Ｃ 57.76 Ｈ 8.20 Ｎ 10.36 実測値：Ｃ 57.73 Ｈ 8.18 Ｎ 10.46

【００７１】実施例２３−（４−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−５
−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−
１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジ
オンヘキサン中の１．６Mブチルリチウム２０３mlをＴＨＦ
１２０ml中のジイソプロピルアミン４６．０mlの溶液に
０°で１時間かけて加えた。生じたＬＤＡ−溶液を０°
で１時間撹拌し、次いで−７５°に冷却した。ＴＨＦ６
５mlに溶解した３−シクロペンチル−プロピオン酸メチ
ルエステル５０．８ｇを−７５°で１時間かけて加え、
この温度での撹拌を１時間続けた。ＴＨＦ６５mlに溶解
した３−（３−tert−ブトキシ−２−オキソ−プロピ
ル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，
４−ジオン６７．６ｇを−７５°で１時間かけて加え、
更に−７５°で１時間撹拌後、濃Ｈ₂ＳＯ₄ ５０mlを１
５分かけて加えた。反応混合物を３時間還流し、室温に
冷却して、脱イオン水３００mlで加水分解した。有機層
を分離し、１０％ブラインで洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
した。濾過及び溶媒の留去により、粗３−（４−シクロ
ペンチルメチル−３−ヒドロキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリ
メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン９６．５ｇを
黄色の油状物として得たが、これは精製することなく次
の工程に使用した。３−シクロペンチル−プロピオン酸
メチルエステルは、対応する酸（アクロス（ACROS）１
１１６１番）から調製した。このメチルエステルはま
た、ケミシェ・ファブリク・ケー・ブッヒャー（Chemis
cheFabrik K. Bucher）でも利用可能である。

【００７２】実施例３３−（４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−２，５
−ジヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１，５，５−
トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン無水酢酸２５０ml中の実施例２で得られた粗生成物９
６．５ｇの溶液に、トリエチルアミン１７５mlを全部一
度に加えて、反応混合物を９０°で１４時間撹拌した。
油浴を取り去り、最初にエタノール１５０mlを０．５時
間かけて加え、次に３７％ＨＣｌ１００mlを１５分か
けて加えた。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル
２５０mlで希釈して、脱イオン水で３回洗浄した。全部
の水層を順に酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた
有機層をＮａ₂ＳＯ₄ ２５ｇ及び木炭（ダーコ（Darco）
Ｇ６０フルカ（Fluka）５１００番）８ｇと共に０．５
時間撹拌した。ハイフロ・スーパー・セル（Hyflo Supe
r Cel）（登録商標）（フルカ（Fluka）５６６７８番）
での濾過及び溶媒の留去により、粘性の粗３−（４−シ
クロペンチルメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−
イミダゾリジン−２，４−ジオン９６．５ｇを得て、こ
れをジイソプロピルエーテル４００mlに５０°で溶解
し、２時間かけて−２０°に冷却して一晩撹拌した。こ
の結晶懸濁液を濾過し、冷ジイソプロピルエーテルで洗
浄して、減圧下で乾燥し、淡黄褐色の３−（４−シクロ
ペンチルメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラ
ン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン（融点７７〜７９°）７
１．２ｇを得た。この生成物は、２回目の結晶化工程に
より更に精製することができる（融点７８．５〜７９．
５°）。Ｃ₁ ₇Ｈ₂ ₄Ｎ₂Ｏ₄ (320.389) 計算値：Ｃ 63.63 Ｈ 7.55 Ｎ 8.74 実測値：Ｃ 63.76 Ｈ 7.45 Ｎ 8.75

【００７３】実施例４ａ（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−シクロペンチルメチル
−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）
−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−
ジオン酢酸エチル１２０mlに溶解した実施例３で得られた生成
物１９．２ｇを室温で５％Ｒｈ−Ａｌ₂Ｏ₃ ７．７ｇで
１８時間水素化した。ハイフロ・スーパー・セル（Hyfl
o Super Cel）（登録商標）（フルカ（Fluka）５６６７
８番）約３ｇで濾過して触媒を除去し、次に溶媒を留去
して、粘性油状物１９．２ｇを得たが、これをジイソプ
ロピルエーテル１２０mlに６５°で溶解した。結晶化に
より、白色の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−シクロペ
ンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−
イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン（融点７１〜７４°）１７．７ｇ
（９１．９％）を得たが、これはtrans−異性体〜８％
を含有していた。

【００７４】シリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：
２）でのクロマトグラフィー精製、及びこれに続くジイ
ソプロピルエーテルからの結晶化により、純粋なcis
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−シクロペンチルメチル
−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）
−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−
ジオンを得た（融点＝７５〜７６°）。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ／ｚ３４０．２（Ｍ＋Ｎ
Ｈ₄ ^＋），３２３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）；¹ H-NMR (CDCl₃) δ 2.90 (m, 1H, C(4)-H), 2.70 (m,
1H, C(3)-H)

【００７５】実施例４ｂ（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−シクロペンチルメチル
−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）
−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−
ジオン trans化合物は、下記のとおりcis化合物から調製した：
不活性アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ１５ml中の（３Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−３−（４−シクロペンチルメチル−５−
オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，
５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１．６１ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）０．７７
ｇを１９時間還流した。反応混合物を酢酸エチル４０ml
で希釈して、１N ＨＣｌ１０ml及び１０％ブライン１
０mlで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
て溶媒を留去した。生じた黄色の油状物１．５４ｇをヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）１０００mlによりシリカ
１００ｇのクロマトグラフィーに付した。無色の油状tr
ans−エピマー（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−シクロ
ペンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３
−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン０．７０ｇ（４３％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ^＋）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 2.70 (m, 1H, C(4)-H), 2.40 (m,
1H, C(3)-H)

【００７６】実施例４ｃ（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−シクロペンチルメチル−５
−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−
１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジ
オングローブボックス（Ｏ₂含量≦２ppm）内で、１０mlメス
フラスコに〔Ｒｈ（（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰ）（ＣＯＤ）〕ＳｂＦ₆ ６８．３mg（０．０
５０mmol）を充填して、目盛線まで酢酸エチル１０mlを
注いだ。懸濁液をマグネティックスターラーで室温で１
５分間撹拌した。清澄な橙色の溶液が生成した。Ｒｈ−
触媒は、既知の方法（J. Am. Chem. Soc., 93, 3089-91
(1971)、J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1990, 869-71）
で、室温で２時間、ＴＨＦ中で（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰと〔Ｒｈ（ＣＯＤ)₂〕ＳｂＦ₆と
を反応させることにより調製した。グローブボックス内
で、１８５ml撹拌ステンレス鋼オートクレーブに３−
（４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリ
メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１６．０２
ｇ、酢酸エチル２０ml及び上記触媒溶液を充填した。メ
スフラスコを酢酸エチル全部で１１．５mlですすいだ。
次にオートクレーブを密閉して、水素化管路につない
だ。水素化は、８０℃で撹拌しながら１００barの全圧
で行った。７１時間後、褐色の水素化混合物からロータ
リーエバポレーターで溶媒を留去して、５０℃／１０mb
arで２時間乾燥し、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−シク
ロペンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−
３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾ
リジン−２，４−ジオン１６．８０ｇを褐色の油状物と
して得たが、これは室温で静置するとゆっくり凝固し
た。ｅｅ：９８．２％（３Ｒ，４Ｒ）。ＧＣ：９８．４
面積％。この粗生成物を次の工程において直接使用し
た。

【００７７】分析的に純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４
−シクロペンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフ
ラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イ
ミダゾリジン−２，４−ジオンは、下記のように得た：
ジイソプロピルエーテル１７０ml中の粗（３Ｒ，４Ｒ）
−３−（４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリ
メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン６．４１ｇの
溶液を、撹拌下で加熱還流した。部分的に不溶性の触媒
を濾過後、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−シクロペ
ンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−
イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオンの種結晶を、撹拌下５０°で溶液に
加えた。加熱浴を取り外して、結晶化は室温で一晩で終
了した。結晶を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
して、真空下で乾燥し、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−
（４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル
−イミダゾリジン−２，４−ジオン３．８４ｇ（６０
％）を白色の結晶として得た。融点：８７．５〜８８．
５℃、ｅｅ：１００％；ＧＣ：９９．８面積％；〔α〕
_D ² ⁰ −２１．３°（５８９nm），−２４．８°（５４
６nm）（ＣＨＣｌ₃，ｃ＝１）

【００７８】実施例４ａ、４ｂ及び４ｃで得られた化合
物の試料を溶解して、下記のようにＨＰＬＣにより分離
し、これらの光学純度を求めた：ＨＰＬＣ分析のため
に、純粋な生成物又は粗反応混合物の試料を蒸発乾固
し、残渣を短いシリカパッドにより濾過してジエチルエ
ーテルで溶出した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチル１
mlに溶解してＨＰＬＣにより分析した。カラム：２×キ
ラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ、（２５０×４mm）、
ダイセル化学工業会社（Daicel Chemicals Industries,
LTD.）、カタログ７４８２−００番；移動相：ｎ−ヘ
キサン中の１５％（v/v）エタノール；流量１．０ml/
分；圧力８０bar。下記保持時間を観察した：１８．３
９分。trans（３Ｓ，４Ｒ）；１９．２９分。cis（３
Ｓ，４Ｓ）；２１．０７分。cis（３Ｒ，４Ｒ）；２
２．００分。trans（３Ｒ，４Ｓ）。

【００７９】実施例４ｄｄ）実施例４ｃと同様の方法で、３−（４−シクロペン
チルメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−
３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾ
リジン−２，４−ジオン０．３２ｇを、３５ml撹拌ステ
ンレス鋼オートクレーブ中で８０℃及び１００bar水素
圧で、酢酸エチル３．２ml中の〔Ｒｈ（ＣＯＤ)₂〕Ｓｂ
Ｆ₆ ５．５mg及び（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰ５．８mgの溶液により水素化した。褐色の水素
化混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去し
た。実施例４ｃに記載されたのと同じＨＰＬＣ分析によ
り、残渣は、９８％のｅｅを有する（３Ｒ，４Ｒ）−３
−（４−シクロペンチルメチル−５−オキソ−テトラヒ
ドロフラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチ
ル−イミダゾリジン−２，４−ジオン８５％を含有して
いた。

【００８０】実施例４ｅｅ）実施例４ｃ及び４ｄと同様の方法で、３−（４−シ
クロペンチルメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イルメチル）−１，５，５−トリメチル−
イミダゾリジン−２，４−ジオンにより下記の水素化を
行い、そして配位子Ｌ及び酸素酸又は複合酸Ａのアニオ
ンにより、下記の結果を得た（表１）。ｅｅを求めるた
めのＨＰＬＣ分析は、４ｃにおいて前述したように行っ
た。

【００８１】

【表１】

【００８２】¹ ^）溶媒：１０ｇＣＯ₂；² ^）溶媒：１２ｇ
ＣＯ₂；³ ^）溶媒：１０ｇＣＯ₂＋０．５mL ＥｔＯＡ
ｃ；⁴ ^）ＢＡＲＦ：Ｂ（３，５−（ＣＦ₃）₂−Ｃ
₆Ｈ₃)₄；⁵ ^）これらの配位子はアトロプ異性体の配位子
ではないが、これも（３Ｒ，４Ｒ）生成物を生成する。

【００８３】実施例５（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルメチル−２
−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１
−イルブチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリ
ジン−２，４−ジオンジクロロメタン７５ml中のＡｌＣｌ₃ ８．３ｇの懸濁液
に、室温で１５分かけてピペリジン１２．３mlを加え
た。生じた清澄な帯黄色の溶液に、ジクロロメタン２５
mlに溶解した（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−シクロペンチ
ルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−
２，４−ジオン１６．８ｇを室温で３０分かけて加え
た。室温で９０分間更に撹拌後、反応混合物を１N ＨＣ
ｌ２５mlで加水分解した。水層をジクロロメタンで抽
出して、両方の有機層を１０％ブラインで順に洗浄し
た。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、合わせた有機層から溶媒を留
去して、粘性油状物２１．８ｇを得た。この油状残渣を
ジイソプロピルエーテル１５０mlに５０°で溶解し、冷
却して一晩−２０°で撹拌した。濾過後、結晶を冷ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥し、淡黄
褐色の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルメチ
ル−２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４−ピペリジ
ン−１−イルブチル）−１，５，５−トリメチル−イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン１７．５ｇ（８５．７％）
を得た；融点９２〜９５℃；〔α〕₃ ₆ ₅＝−５．６°
（ＣＨＣｌ₃；ｃ＝１）Ｃ₂ ₂Ｈ₃ ₇Ｎ₃Ｏ₄ (407.555) 計算値：Ｃ 64.84 Ｈ 9.15 Ｎ 10.31 実測値：Ｃ 64.94 Ｈ 9.11 Ｎ 10.30

【００８４】実施例６（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−４−オキ
ソ−４−ピペリジン−１−イル−２−（３，４，４−ト
リメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ルメチル）−酪酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルメチル−２
−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１
−イルブチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン２０．４ｇ、ＮａＨＣＯ₃ ８．４
ｇ及びＫＢｒ５．９ｇをジクロロメタン１２５ml及び脱
イオン水１２５mlに溶解した。０°に冷却後、２，２，
６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（Ｔ
ＥＭＰＯ）７８mgを全部一度に加え、激しく撹拌しなが
ら０°で１時間かけて９．９０％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液１０７．４ｇを加えた。更に０°で３時間撹拌
後、反応混合物を６N ＨＣｌ３０mlで酸性にして、過
剰のＮａＯＣｌを３８％重亜硫酸ナトリウム水溶液１４
mlにより分解した。水層をジクロロメタンで抽出して、
両方の有機層を１０％ブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄
で乾燥後、合わせた有機層から溶媒を留去して、泡状物
２１．８ｇを得た。この泡状残渣を酢酸エチル４０mlに
５０°で溶解して、純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロ
ペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イ
ル−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ
−イミダゾリジン−１−イルメチル）−酪酸を接種し
た。次に室温に冷却しながら撹拌下１時間かけてヘキサ
ン４０mlを加えた。懸濁液を０°で１時間及び−２０°
で一晩撹拌した。濾過後、結晶をヘキサンで洗浄して、
真空下で乾燥し、帯白色の（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロ
ペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イ
ル−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ
−イミダゾリジン−１−イルメチル）−酪酸１７．６ｇ
（８３％）を得た；融点１１１〜１１４°。〔α〕_D＝
−４１．６°（ＣＨＣｌ₃；ｃ＝１）Ｃ₂ ₂Ｈ₃ ₅Ｎ₃Ｏ₅ (421.538) 計算値：Ｃ 62.69 Ｈ 8.37 Ｎ 9.97 実測値：Ｃ 62.35 Ｈ 8.59 Ｎ 9.93

【００８５】実施例７（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒド
ロキシ−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−２−
（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イルメチル）−ブチルアミドイソシアン化２−モルホリノ−エチル０．７８ｇを２２
°で、塩化メチレン２１ml中の実施例６の生成物２．１
１ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン０．６１ｇの懸
濁液に加えて、この混合物を３時間撹拌した。この溶液
をＯ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン０．５８
ｇで処理して２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液及び水で洗浄して、溶媒を留去した。残渣を
ｔ−ブチルメチルエーテル２０ml及び水０．２３mlに溶
解し、２２°で１．５時間撹拌し、この懸濁液をヘキサ
ン１０mlで希釈し、濾過して、残渣を２２°／１１mbar
で乾燥し、純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロペンチル
メチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピペリジン
−１−イル−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−
ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ブチル
アミド１．８２ｇ（８３％）を得た；ＭＳ（ＥＩ）：４
３６（４０％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウルリッヒ・ツッタースイス国、ツェーハー−4051 バーゼル、ゾツィンシュトラーセ 33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹は、低級アルキル又は低級シクロアルキルを意味
し、Ｒ²は、（ａ）Ｎ原子を介して結合しており、（ｂ）追
加の環構成員として場合によりＮ、Ｏ及び／又はＳ、Ｓ
ＯもしくはＳＯ₂を含有し、（ｃ）結合Ｎ原子に隣接す
る一方又は両方のＣ原子においてオキソにより置換され
ており、そして（ｄ）場合によりベンゾ縮合している
か、あるいは１つ以上の他のＣ原子において低級アルキ
ルもしくはオキソにより、かつ／又は任意の追加のＮ原
子において低級アルキルにより場合により置換されてい
る、５−又は６員Ｎ−複素環を表す〕で示される化合物
の製造方法であって、式（II）：【化２】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である〕で示される
化合物を光学活性金属ジホスフィン錯体の存在下で不斉
水素化することを含む方法。
【請求項２】錯体が、式（III）：〔Ｒｈ（Ｙ）（Ｌｎ）〕^＋Ａ^- （III）〔式中、Ｌは、中性配位子を意味し、Ａは、酸素酸又は複合酸のアニオンを意味し、ｎは、０、１又は２を意味し、Ｙは、光学活性な、好ましくはアトロプ異性体の、ジホ
スフィン配位子を意味する〕で示される化合物である、
請求項１記載の方法。
【請求項３】Ｙが、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェ
ニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィ
ン）ＢＩＰＨＥＭＰ：（６，６′−ジメチルビフェニル−
２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）ＢＩＮＡＰ：〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′
−ジイル〕ビス（ジフェニルホスフィン）２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメ
トキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジ−２−
フリルホスフィン）２−ナフチル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジ−２
−ナフチルホスフィン）トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシ−フ
ェニル）ホスフィン〕Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ：１，２−ビス（２，５−ジメチ
ルホスホラノ）ベンゾール３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−
ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス
（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ)₂：１−〔２−（ジフェニルホス
フィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−tert−ブチル−ホ
スフィンｐＣＦ₃−ＰＰＦ−ＰＰｈ₂：１−〔２−（ジ−（４−
トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）フェロセ
ニル〕エチル−ジ−フェニル−ホスフィン３，５−ｔＢｕ₂−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：Ｐ，Ｐ−ビ
ス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−Ｐ′，
Ｐ′−ジフェニル−（６，６′−ジメトキシビフェニル
−２，２′−ジイル）ジホスフィン（３，４，５−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス（ジ−３，４，５−トリメトキシフェニルホス
フィン）よりなる群から選択される、請求項２記載の方
法。
【請求項４】触媒が、〔Ｒｈ（１，５−シクロオクタ
ジエン）（（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
Ｐ）〕（ＳｂＦ₆）である、請求項１〜３のいずれか１
項記載の方法。
【請求項５】Ｒ²が、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：【化３】〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ水素を表すか、又は一緒になっ
て追加の結合もしくは縮合ベンゼン環を形成し；Ｒ
⁶は、水素又は低級アルキルを表し；Ｘは、−ＣＯ−、
−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級ア
ルキル)₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−又は−
Ｏ−を表し；そしてＲ⁷及びＲ⁸は、それぞれ水素又は低
級アルキルを表す〕で示される基を表す、請求項１〜４
のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】Ｒ²が、式（ｂ）の基を表し、Ｒ⁶が、低
級アルキルを表し、そしてＸが、−Ｃ（低級アルキル)₂
−を表す、請求項５記載の方法。
【請求項７】Ｒ²が、３，４，４−トリメチル−２，
５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルを表す、請求
項６記載の方法。
【請求項８】Ｒ¹が、低級シクロアルキルを表す、請
求項１記載の方法。
【請求項９】Ｒ¹が、シクロペンチルを表す、請求項
８記載の方法。
【請求項１０】式（IV）：【化４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は、請求項１と同義であり、そしてＲ
³は、Ｎ原子を介して結合しており、かつ場合により環
構成員としてＮＲ^a又はＯを更に含有する、飽和５〜７
員単環式Ｎ−複素環を表し、そしてＲ^aは、水素、低級
アルキル、アリール、アラルキル又は保護基を表す〕で
示される化合物の製造方法であって、ａ）式（Ｉ）：【化５】で示される化合物を環状アミンＨＲ³と反応させて、式
（Ｖ）：【化６】で示される化合物を生成させ、ｂ）式（Ｖ）の化合物中のヒドロキシル基を酸化して、
式（VI）：【化７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である〕で示
される化合物を得て、ｃ）ヒドロキシルアミン基を導入することにより、式
（VI）の化合物を式（IV）の化合物に変換することを含
む方法。
【請求項１１】式（IV）の化合物がＲ³中にＮＲ^a基
（ここで、Ｒ^aは、保護基である）を含む場合、保護基
Ｒ^aを場合により開裂させる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】式（IV）〔式中、Ｒ¹は、シクロペン
チルであり、Ｒ²は、３，４，４−トリメチル−２，５
−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルであり、そして
Ｒ³は、ピペリジンである〕の化合物を調製する、請求
項１０記載の方法。
【請求項１３】式（Ｉ）：【化８】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義である〕で示さ
れる化合物。
【請求項１４】（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−シクロペ
ンチルメチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−
イルメチル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオンである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】式（II）：【化９】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１と同義である〕で示さ
れる化合物。
【請求項１６】３−（４−シクロペンチルメチル−５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イルメチ
ル）−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，
４−ジオンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】式（Ｖ）：【化１０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１０と同義であ
る〕で示される化合物。
【請求項１８】（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペ
ンチルメチル−２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４
−ピペリジン−１−イルブチル）−１，５，５−トリメ
チル−イミダゾリジン−２，４−ジオンである、請求項
１７記載の化合物。
【請求項１９】式（IV）：【化１１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１０と同義であ
る〕で示される化合物の調製における、請求項１３〜１
８のいずれか１項記載の化合物の使用。