JP2011037886A - キラルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、低級アルキルであり、
R3は、低級アルキルである
方法に言及する。
ここで、
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、低級アルキルであり、
R3は、低級アルキルである
方法に言及する。
R4は、低級アルキルであり;
R5は、低級アルキルであり;
R6は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は低級アルキルであり;
R7は、N(低級アルキル)2又はピペリジニルであり;
R8は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−C(O)O−であり;
R9及びR10は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ(低級アルキル)アミノであるか;或いは
同じフェニル基に結合しているR8及びR9、又は同じフェニル基に結合しているR9及びR10、又は両方のR8は、一緒になって、−X−(CH2)n−Y−であり、ここで、Xは、−O−又は−C(O)−O−であり、Yは、−O−又は−N(低級アルキル)−であり、そしてnは、1〜6の整数であるか;或いは
R8及びR9、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し;
R11は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ(低級アルキル)アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ(低級アルキル)シリルからなる群より独立して選択される0〜7個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチルであり;
R12は、独立して低級アルキルである〕
によって特徴付けられる。
(S)−MeOBIPHEP、(S)−BIPHEMP、(S)−TMBTP、(S)−(2−ナフチル)−MeOBIPHEP、(S)−(6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEP、(S)−トリMeOBIPHEP、(R,R,S,S)−マンジホス(Mandyphos)、(S)−BnOBIPHEP、(S)−ベンゾイルBIPHEP、(S)−pTol−BIPHEMP、(S)−tブチルCOOBIPHEP、(S)−iPrOBIPHEP、(S)−pフェニル−MeOBIPHEP、(S)−pAn−MeOBIPHEP、pTol−MeOBIPHEP、(S)−3,5−キシル−MeOBIPHEP、(S)−3,5−キシル−BIPHEMP、(S)−BINAP及び(S)−2−フリル−MeOBIPHEPからなる群より選択される。より好ましくは、キラルジホスフィンは、(S)−TMBTP、(S)−(2−ナフチル)−MeOBIPHEP又は(S)−(6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEPである。これらのキラルジホスフィンは、それぞれ個別に本発明の好ましい実施態様を構成する。
a)4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒドをメトキシ酢酸メチルエステルと反応させて、3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸メチルエステルを得ること;
b)3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸を、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステルに変換すること;
c)(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステルを、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸に変換すること;
d)(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸を、上記で定義された手順を用いて水素化して、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸を得ること
を含む、上記で定義された方法に関する。
略語
DMF=ジメチルホルムアミド、LDA=リチルムジイソプロピルアミド、rt.=室温、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
DMF 40ml中のメチル2−メトキシ−2−(トリフェニルホスホニウム)−アセテートクロリド(P. Seneci, I. Leger, M. Souchet, G. Nadler, Tetrahedron 1997,53, 17097-17114と同様にして、メチル2−クロロ−2−メトキシアセテート及びトリフェニルホスフィンから調製)6.39g(15.9mmol)、リチウムメチラート0.68g(17.0mmol)及び4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド3.89g(10.6mmol)の懸濁液を75℃で23時間加熱した。明褐色の反応溶液を0℃に冷却し、形成された白色の結晶を濾取し、メタノール40mlで洗浄し、恒量に乾燥して(20℃/1mbar/16時間)、純度97.5%(GC領域;方法:カラム:DB−1(15m*0.32mm);注入器:270℃;検出器:320℃;オーブン150〜310℃(4℃/分);キャリアガス:H2(60KPa)。保持時間:出発物質(アルデヒド1)、23.8分間;E−エステル5、28.8分間;Z−エステル5、30.8分間)の標記化合物3.54g(73%)を得た。融点:165℃。MS:450.3(M+H)+。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
DMF 40ml中のメチル2−メトキシ−2−(トリフェニルホスホニウム)アセテートクロリド6.57g(16.4mmol)、カリウムtert−ブチラート2.00g(17.5mmol)及び4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド4.00g(10.9mmol)の懸濁液を75℃で23時間加熱した。懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾取し、メタノール40mlで洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタン150mlと水150mlの混合物中で溶解し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、純度97.9%(GC領域)の標記化合物3.86g(78%)を白色の結晶として得た。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
実施例2と同様にして、純度95%(GC領域)の標記化合物2.87g(58%)を、メチル2−メトキシ−2−(トリフェニルホスホニウム)アセテートクロリド6.57g(16.4mmol)、ナトリウムメチラート0.97g(17.5mmol)及び4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド4.00g(10.9mmol)から単離した。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
DMF 500ml中のメチル2−メトキシ−2−(トリフェニルホスホニウム)アセテートクロリド81.5g(202.2mmol)、リチウムメチラート8.62g(215.7mmol)及び4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド50.00g(134.8mmol)の懸濁液を75℃で24時間加熱した。明褐色の反応溶液を0℃に冷却し、形成された結晶を濾取し、実施例1で記載されたように精製して、純度97.7%(GC領域)の標記化合物46.76g(76%)を得た。GC5.6領域−%E−エステル5、1.3領域−%Z−エステル5及び87.5領域−%トリフェニルホスフィンに従って含有する母液を、2−メチル−5−tert-ブチルチオフェノール3.04g(16.8mmol)及びα,α′−アゾ−イソブチロニトリル2.76g(16.8mmol)で処理した。得られた暗褐色の溶液を90℃で16時間撹拌した。追加の2−メチル−5−tert−ブチルチオフェノール6.08g(33.6mmol)及びα,α′−アゾ−イソブチロニトリル5.42(33.6mmol)を加え、反応溶液を90℃で更に6時間撹拌し、次に室温に冷却した。撹拌下で水200mlを加え、形成された懸濁液を0℃に冷却した。固体を濾取し、メタノール100ml中、r.t.で15分間溶解し、濾取し、2分割したメタノール100mlで洗浄した。明褐色のフィルターケーキを乾燥して、恒量の7.72gとした。DMF 30mlから結晶化して、純度99%(GC領域)の標記化合物5.62g(9.3%)を明褐色の結晶として得た。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
DMF 50ml中の(ジエトキシホスホリル)−メトキシ酢酸メチルエステル(H. Gross, Justus Liebigs Ann. Chem. 1967, 707, 35-43)6.07g(20.0mmol)、リチウムメチラート0.86g(21.6mmol)及び4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド5.00g(13.5mmol)を75℃で21時間加熱した。懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾取し、冷(−15℃)エタノール30mlで洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタン100mlと水60mlの混合物中で溶解し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。それにより、純度91%(GC領域)の標記化合物3.45g(55%)を白色の結晶として得た。
a〕3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸メチルエステル(シン/アンチ混合物)
THF 30ml中のメトキシ酢酸メチルエステル3.17ml(31.4mmol)の溶液に、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、34.2mmol)17mlを−78℃で15分以内に滴加した。更に15分間撹拌した後、ジクロロメタン70ml中の4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド5.00g(13.7mmol)の溶液を20分以内に滴加した。暗褐色の反応溶液を更に60分間撹拌し、次に150分以内に室温まで温め、再び0℃に冷却し、氷水50ml及び濃塩酸(pH3)6mlで処理した。有機層を分離し、水25mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物8.81gを褐色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/AcOEt=9/1)により、1:4のシン/アンチ混合物として、純度98.3%(GC領域;方法;カラム:DB−1(15m*0.32mm);注入器:270℃;検出器:320℃;オーブン150〜310℃(4℃/分);キャリアガス:H2(60KPa);試料をBSTFA/ピリジンでシリル化。保持時間:出発物質(アルデヒド1)、23.8分間;シン−アルコール6、28.1分間;アンチ−アルコール6、28.5分間)の標記化合物5.89g(91%)を黄色を帯びた結晶質固体として得た。
3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸メチルエステル(5.25mmol、1:4のシン/アンチ混合物)2.50gをDMF 25mlに室温で溶解した。濃硫酸0.59ml(10.5mmol)の添加の後、褐色の溶液を100℃で15時間撹拌した。反応溶液をr.t.に冷却する間に、生成物が結晶化した。撹拌下でメタノール15mlをr.t.で加え、懸濁液を0℃で1時間撹拌した。白色の結晶を濾取し、2分割した冷(−15℃)メタノール25mlで洗浄し、恒量に乾燥して(20℃/5mbar/16時間)、純度99.5%(GC領域)の標記化合物2.13g(90%)を得た。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
実施例6と同様にして、粗3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸メチルエステル(シン/アンチ=1:4)8.6×gを、4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド5.00g(13.66mmol)及びメトキシ酢酸メチルエステル3.17ml(31.4mmol)から、褐色の油状物として単離した。この粗中間体をDMF 50mlに室温で溶解した。次に、濃硫酸1.20ml(10.5mmol)を加え、得られた暗褐色の溶液を100℃で15時間撹拌した。反応溶液をr.t.に冷却すると、生成物が結晶化した。エタノール50mlを加え、懸濁液を0℃で1時間撹拌した。白色の結晶を濾取し、2分割した冷(−15℃)エタノール75mlで洗浄し、恒量に乾燥して(20℃/5mbar/16時間)、純度98.3%(GC領域)の標記化合物4.812g(77%)を得た。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
THF 30ml中のメトキシ酢酸メチルエステル3.17ml(31.4mmol)の溶液に、四塩化チタン3.5ml(31.4mmol)を0℃で15分以内に滴加した。黄色の溶液を同じ温度で更に15分間撹拌した後、N−エチルジイソプロピルアミン6.0ml(34.1mmol)を5分以内で加え、黄色/橙色の溶液を更に15分間撹拌した。ジクロロメタン70ml中の4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド5.00g(13.66mmol)の溶液を20分以内に滴加し、反応混合物を更に60分間撹拌した。反応溶液をr.t.まで温め、同じ温度で90分間撹拌し、0℃に冷却し、氷水50mlで処理した。有機層を分離し、水25mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸メチルエステル(シン/アンチ=6:4)8.15gを橙色の油状物として得た。この中間体をDMF 50mlにr.t.で溶解した後、濃硫酸1.20ml(10.5mmol)を加え、得られた暗褐色の溶液を100℃で17時間撹拌した。反応溶液をr.t.に冷却すると、生成物が結晶化した。エタノール50mlを加え、懸濁液を0℃で1時間撹拌した。白色の結晶を濾取し、2分割した冷(−15℃)メタノール75mlで洗浄し、恒量に乾燥して(20℃/5mbar/16時間)、純度98.6%(GC領域)の標記化合物3.82g(61%)を得た。
(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸
メタノール920ml中の(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル45.81g(100.9mmol)の懸濁液に、水92ml中の水酸化カリウム40.15g(615.3mmol)の溶液を5分以内に加えた。白色の懸濁液を100℃で90分間撹拌した。形成された黄色を帯びた溶液を60℃に冷却し、濃塩酸(pH3〜4)54mlを5分以内に滴加し、得られた濃厚懸濁液を0℃に冷却した。固体を濾取し、4分割した水1000mlで洗浄した。フィルターケーキをエタノール920ml中に80℃で1時間、その後0℃で2時間懸濁した。白色の結晶を濾取し、2分割した冷(−15℃)エタノール300mlで洗浄し、恒量に乾燥して(20℃/5mbar/16時間)、HPLC(実施例10で記載される方法)により純度>99.9%の標記化合物41.66g(95%)を得た。
(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}プロピオン酸
不斉水素化:グローブボックス(O2含有量≦2ppm)において、〔Ru(OAc)2((S)−TMBTP)〕6.51mg(0.00804mmol)を5mlのフラスコ中でメタノール2mlに溶解した。得られた溶液を15分間撹拌した。TMBTPは、4,4′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−2,2′,5,5′−テトラメチル−3,3′−ジチオフェンであり、(R)又は(S)鏡像異性体としてのその合成は、Italfarmaco Sud 出願WO96/01831及びT. Benincori et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 2043 で記載されている。錯体〔Ru(OAc)2((+)−TMBTP)〕は、N. Feiken et al, Organometallics 1997, 16, 537, 31P-NMR (CDCl3): 61.4 ppm (s) で報告されている一般的手順と同様に合成した。
実施例10の粗生成物を下記のように処理し、酸として単離することにより改良した:
処理手順a):
テトラヒドロフラン56ml中の粗生成物7.27g(16.1mmol)の溶液を、1N NaOH水溶液40.2ml(40.2mmol)により約2℃で処理した。得られた橙色の懸濁液を22℃で1時間撹拌し、次に脱イオン水90mlを含有する分液漏斗に移した。二相混合物をt−ブチルメチルエーテル(合計116ml)で抽出し、水相を25%塩酸8.41mlで酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタン250mlで抽出した。この溶液を脱色炭で処理し、濾過し、40℃で濃縮し、次に温度をゆっくりと−10℃に下げ、種晶を加えた。得られた懸濁液を−10℃で一晩撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキを冷ジクロロメタン15mlで洗浄し、高真空下で恒量に乾燥して、98.2%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸4.98g(70.8%)を得た。母液を蒸発乾固し、上記のジクロロメタンから再び結晶化して、76.2%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸1.356gを得た。2つの結晶質画分を合わせ、還流しながら酢酸エチルで溶解した。6時間以内に室温にゆっくりと冷却し、種晶の添加により潤沢な沈殿が生じ、それは冷蔵庫中で一晩で完了した。最後に沈殿物を濾過し、上記のように恒量に乾燥して、99.0%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸5.684g(80.8%)を得た。
テトラヒドロフラン56ml中の粗生成物7.74g(16.1mmol)の溶液を、1N NaOH水溶液40.2ml(40.2mmol)により約2℃で処理した。得られた橙色の懸濁液を22℃で1時間撹拌し、次に脱イオン水90mlを含有する分液漏斗に移した。二相混合物をt−ブチルメチルエーテル(合計116ml)で抽出し、水相を25%塩酸8.41mlで酸性化し、得られた懸濁液を酢酸エチル252mlで抽出した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、脱色炭で処理し、濾過し、52℃で濃縮した。次に、撹拌しながら温度を2時間以内に室温にゆっくりと下げて、種晶を加えた。懸濁液を8時間以内に−10℃に冷却し、濾過し、上記のように恒量に乾燥して、97.9%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸5.643g(80.2%)を得た(画分K1)。母液を蒸発し、残渣を上記の酢酸エチルから再び結晶化して、91.6%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸0.702g(10%)を得た(画分K2)。画分K1を手順a)で記載されたように酢酸エチルから再結晶して、99.6%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸5.095g(72.5%)からなる第1の産出物を得た。画分K2も手順a)で記載されたように再結晶して、98.4%eeの(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸0.513g(7.3%)を得た。
実施例10の粗物質を下記のように処理し、ジアステレオマー塩として単離することにより改良した:
手順a):
テトラヒドロフラン60ml中の粗生成物11.75g(26.8mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン7ml中の(S)−フェニルエチルアミン(Fulukaより市販されている)3.452g(28.2mmol)の溶液を、撹拌下で還流しながら(63〜65%℃)滴加した。種晶の添加により、直ぐに潤沢な結晶化が始まった。浴加熱のスイッチを切り、結晶化は、室温で一晩で完了した。白色の結晶を濾取し、冷(−20℃)テトラヒドロフラン30mlで洗浄し、恒量に乾燥して(50℃/10mbar、次に60℃/0.5mbar/8.5時間)、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸13.4g(88.9%)を、99.4%ee、純度99.6%(HPLC領域)、融点157〜158℃の(S)−フェニルエチルアミン塩として得た。
テトラヒドロフラン6ml中の粗生成物(92%ee、HPLCによる純度約96%)1.0g(2.29mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン3ml中のL−ノルエフェドリン346mg(2.29mmol)の溶液を、撹拌下、50℃で滴下した。1時間以内に、大量の結晶が形成し、結晶化は、室温で一晩で完了した。濾過の後、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸0.91g(67.6%)を、99.6%ee、純度99.0%(HPLC領域)、融点143〜144℃のL−ノルエフェドリン塩として単離した。
手順b)と同様にして、テトラヒドロフラン6ml中の粗生成物(92%ee、HPLCによる純度約96%)1.0g(2.29mmol)の溶液を、等モル量のキニンで処理して、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸0.90g(51.7%)を、98.6%ee、純度98.5%(HPLC領域)、融点129〜131℃のキニン塩として得た。
手順b)と同様にして、酢酸エチル10ml中の粗生成物(92%ee、HPLCによる純度約96%)1.0g(2.29mmol)の溶液を、等モル量のシンコニジン(cinconidine)で処理して、冷蔵庫で結晶化した後、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸1.17g(70%)を、93%ee、純度96.4%(HPLC領域)、融点121〜123℃のシンコニジン塩として得た。
実施例10と同様の方法ではあるが、塩基としてNaOHの代わりに(S)−フェニルエチルアミン(2.29mmol)の存在下で、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸5g(11.48mmol)を、メタノール/ジクロロメタン(3:2)37ml中、〔Ru(OAc)2((S)−TMBTP)〕(S/Cモル比10,000)0.93mgの存在下で、30barの水素下、40℃で4時間、次に60℃で2時間不斉水素化して、99.9%の変換を達成した。反応混合物のロータリー蒸発により、91.8%ee、純度99.4%(HPLC領域)の(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸を定量的に得た。実施例13と同様に、表1で記載されている実験を、異なる基質対触媒比で実施した。
実施例10と同様の方法において、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸2.5g(5.74mmol)を、〔Ru(OAc)2((S)−6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEP)〕(S/Cモル比2000)3.22mgの存在下、15barの水素下で40℃で24時間不斉水素化して、99.6%の変換を達成した。反応混合物のロータリー蒸発により、75.8%ee、純度98.5%(HPLC領域)の(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸を定量的に得た。
グローブボックスにおいて(O2含有量≦2ppm)、3mlのガラスインサート及び電磁撹拌棒を備えた35mlのオートクレーブに、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸50mg(0.11mmol)、〔Ru(OAc)2((S)−6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEP)〕2.6mg及びエタノール1mlを装填した。不斉水素化を60barの水素下で60℃で3時間実施して、97.5%の変換を達成した。HPLC分析は、得られた(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}プロピオン酸が純度97.5%及び71%eeを有することを示した。
実施例15と同様の方法において、下記の水素化は、基質として(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸を、触媒として一般式:〔Ru(OAc)2(ジホスフィン)〕のルテニウム錯体の存在下で用いて実施した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで溶解し、得られた溶液をシリカゲルで濾過し、実施例10で記載されたように分析して、変換及び得られた(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸のeeを決定した。得られた結果を表1で報告する。
実施例15と同様の方法において、下記の水素化は、基質として(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸を、触媒として一般式:〔Ru(OAc)2(ジホスフィン)〕のルテニウム錯体の存在下、種々の溶媒中で用いて実施した。反応混合物を実施例16で記載されているように処理及び分析した。存在する場合は、単一のジホスフィンによる第2列の結果は、1モル当量(0.11mmol)のトリエチルアミンの添加により得た。全ての場合において、変換は≧95%であった。得られたee値を表2で報告する。
グローブボックスにおいて(O2含有量≦2ppm)、電磁撹拌棒を備えた35mlのオートクレーブに、エタノール中(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸300〜436mg及び必要量の〔Ru(OAc)2((S)−TMBTP)〕を装填して、報告されているS/C比率を達成した。不斉水素化を表3で報告されている温度及び圧力で6時間実施した。反応混合物を実施例16で記載されているように処理及び分析した。
グローブボックスにおいて(O2含有量≦2ppm)、機械式撹拌機を備えた185mlのオートクレーブに、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸、溶媒、塩基及び必要量の〔Ru(OAc)2((S)−TMBTP)〕を装填して、報告されているS/C比率を達成した。ナトリウムメチラート(NaOMe)をメタノール溶液(Fluka prakt.カタログ番号71748)として加え、NaOH、KOH及びNa2HPO4を1M水溶液として加えた。不斉水素化を表4で報告されている温度及び圧力で実施した。反応混合物を実施例16で記載されているように処理及び分析した。
グローブボックスにおいて(O2含有量≦2ppm)、機械式撹拌機を備えた185mlのオートクレーブに、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸1g、溶媒としてMeOH 15ml/CH2Cl2 10ml(c=3.8%w/w)、塩基及び必要量の〔Ru(OAc)2((S)−TMBTP)〕を装填して、報告されているS/C比率を達成した。NaOHを1M水溶液として加えた。不斉水素化を表5で報告されている温度及び圧力で実施した。
グローブボックス(O2含有量≦2ppm)において、メスフラスコ中で〔Rh(シクロオクタジエン)2〕BF4 9.3mg(0.023mmol)を、テトラヒドロフラン8ml及びメタノール2mlに溶解した。電磁撹拌機を備えた2.5mlのオートクレーブのガラスインサートにおいて、〔Rh(シクロオクタジエン)2〕BF4溶液1mlを、0.0023mmolに対応する量のキラルジホスフィン及びその場で形成された触媒溶液に加え、40℃で約1時間撹拌した。次に、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸50mg(0.11mmol)を加え、オートクレーブを密閉し、水素で加圧した。不斉水素化を60barの水素下で60℃で3時間実施した。反応混合物を実施例15で記載されているように処理及び分析した。結果を表6に報告する。
実施例21と同様の方法において、下記の水素化は、基質として(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸を、〔Ru(シクロオクタジエン)2〕BF4から調製されin situで形成される触媒溶液及びキラルジホスフィンの存在下、種々の溶媒中で用いて実施した。反応混合物を実施例16で記載されているように処理及び分析した。結果を表7にまとめ、そこでは各実験におけるee値が報告され、変換は括弧内に書かれている。
a)トリブチルアンモニウムヒドロキシ−(4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル)−アセテート
機械式撹拌機、温度計、滴加漏斗、pHメータに接続しているセンサ及びアルゴン入口を備えた2Lの反応器に、アルゴン下で4−ヒドロキシベンゾチオフェン76.2g(500mmol)及び10%KOH水溶液617.1g(1100mmol)を装填した。暗色の溶液に、水中の50%グリオキシル酸溶液約85.91g(580mmol)を30分以内に0〜5℃で加えた。必要であれば、添加の終了時に溶液のpHが11.5になるように、更なるグリオキシル酸を加えた。0〜5℃で3時間撹拌した後、tert-ブチルメチルエーテル200mlを反応混合物に加え、続いて、pHが約7.0になるように、水中の25%HCl溶液約70mlを加えた。二相混合物をSpeedexで濾過し、次に、pHが約2.0になるように、水中25%HCl溶液約70mlを水相に加えた。tert-ブチルメチルエーテル400mlの添加後、有機層を室温で分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相を約300mlの容量に濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテル50ml及びアセトニトリル100mlで希釈した。得られた明澄な溶液に、tert-ブチルメチルエーテル100ml中のトリブチルアミン93.6g(500mmol)の溶液を、生成物の結晶を播種しながら、20〜30℃で1時間以内に少量ずつ加えた。得られた懸濁液を20〜30℃で一晩撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキをtert-ブチルメチルエーテル/アセトニトリル3:1 160mlで洗浄し、結晶を60℃/10mbarで一晩乾燥して、トリブチルアンモニウムヒドロキシ−(4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル)−アセテート108.9g(53.1%)を、融点約200℃(分解)の白色の結晶として得た。
機械式撹拌機、温度計、滴加漏斗及びアルゴン入口を備えた750mlの四つ首ガラスフラスコに、アルゴン下でトリブチルアンモニウムヒドロキシ−(4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル)−アセテート41.0g(100mmol)、硫酸鉄(III)60.5g(115mmol)、及び無水エタノール60mlと0.4N硫酸水溶液300mlから調製された混合物を装填した。次に撹拌を始め、反応混合物を55〜60℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル300ml及び水100mlを撹拌下で加え、次に有機相を分離し、pHメータを備えた500mlのガラスフラスコに移した。水(pHは3.0であった)150mlの添加後、2N水酸化ナトリウム水溶液約58mlを、pH12〜12.5が達成されるまで20℃で滴加した。有機相を除去し、水相に、pH4〜4.5が達成されるまで、硫酸の2N水溶液約54mlを10〜15℃で滴加した。添加の間に生成物が沈殿した。懸濁液を室温で一晩、氷浴で1.2時間撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、60℃/15mbarで乾燥して、4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボキシアルデヒド17.23g(94%)を、融点204℃の白色の結晶として得た。
温度計、撹拌機及びアルゴン入口を備えた750mlガラスフラスコに、アルゴン下で4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボキシアルデヒド9.32g(50mmol)、炭酸カリウム7.60g(55mmol)及びDMF 135mlを装填した。得られた懸濁液を撹拌しながら86℃に加熱し、次にDMF 75ml中の2−(5−メチル−2−フェニル)−4−オキサゾリル)エタノールメタンスルホニルエステル12.24g(50mmol)の溶液をこの温度で60分以内に加えた。反応混合物を同じ温度で6時間撹拌し、次にトルエン90ml、続いて水300mlを15分以内に滴加し、温度を75℃を超えるように保持した。水相を分離し、温トルエン30mlで抽出した。2つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、500mlのガラスフラスコに移し、最後にメタノール180mlで処理した。得られた懸濁液を室温で一晩、−13℃で2時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン、冷メタノールで洗浄し、最後に60℃/10mbarで乾燥して、4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボキシアルデヒド15.19g(83%)を、融点154℃の無色の結晶として得た。
機械式撹拌機、温度計、冷却器、滴加漏斗及びアルゴン入口を備えた2lの四つ首ガラスフラスコに、アルゴン下でトリブチルアンモニウムヒドロキシ−(4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル)−アセテート103.2g(250mmol)、硫酸鉄(III)151.3g(287mmol)、イソプロパノール150ml、水750mlと2N硫酸150mlの混合物を順番に装填した。反応混合物を撹拌下で63〜65℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル600mlを加え、混合物を濾過した。濾液を水100mlで洗浄し、次に有機相を濃縮した(約470mlを50℃/150〜50mbarで留去した)。DMF 625mlの添加後、残りのより揮発性のある溶媒を50℃/150〜50mbarで完全に除去した。この時点の含水量は、0.4%未満であった。中間体4−ヒドロキシ−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボキシアルデヒドを含有するこの懸濁液を、DMF 660mlの助けを借りて、炭酸カリウム38.0gが装填されている4l反応器(上記の2l反応器と同様に具備されている)に移した。暗色の懸濁液に、DMF 275ml中の2−(5−メチル−2−フェニル)−4−オキサゾリル)エタノールメタンスルホニルエステル70.4g(250mmol)の溶液を、86〜90℃で60分以内に加えた。反応混合物を同じ温度で6時間撹拌し、次にトルエン450ml、続いて水950mlを加え、温度を75℃を超えるように保持した。水相を分離し、温トルエン150mlで抽出した。2つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、最後に65〜40℃の温度でメタノール900mlにより処理した。得られた懸濁液を40℃で1時間撹拌し、−15℃に冷却し、−15℃で3時間撹拌した。最後に懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、冷(−15℃)トルエン/メタノール混合物100mlで洗浄し、60℃/10mbarで乾燥して、4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒド76.8g(84.5%)を、融点154℃の無色の結晶として得た。
Claims (24)
- キラルジホスフィンリガンドが、式(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII):
〔式中、
R4は、低級アルキルであり;
R5は、低級アルキルであり;
R6は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は低級アルキルであり;
R7は、N(低級アルキル)2又はピペリジニルであり;
R8は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−C(O)O−であり;
R9及びR10は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ(低級アルキル)アミノであるか;或いは
同じフェニル基に結合しているR8及びR9、又は同じフェニル基に結合しているR9及びR10、又は両方のR8は、一緒になって、−X−(CH2)n−Y−であり、ここで、Xは、−O−又は−C(O)−O−であり、Yは、−O−又は−N(低級アルキル)−であり、そしてnは、1〜6の整数であるか;或いは
R8及びR9、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し;
R11は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ(低級アルキル)アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ(低級アルキル)シリルからなる群より独立して選択される0〜7個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチルであり;
R12は、独立して低級アルキルである〕
によって特徴付けられる、請求項1に記載の方法。 - 触媒が、式:〔Ru(キラルジホスフィン)B2〕で示され、ここでキラルジホスフィンが、請求項2で定義された式(VI)又は(VII)により特徴付けられ、ここでBが、CH3COO-、CF3COO-又はハロゲン化物である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の方法。
- キラルジホスフィンが、
(S)−MeOBIPHEP、(S)−BIPHEMP、(S)−TMBTP、(S)−(2−ナフチル)−MeOBIPHEP、(S)−(6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEP、(S)−トリMeOBIPHEP、(R,R,S,S)−マンジホス、(S)−BnOBIPHEP、(S)−ベンゾイルBIPHEP、(S)−pTol−BIPHEMP、(S)−tブチルCOOBIPHEP、(S)−iPrOBIPHEP、(S)−pフェニル−MeOBIPHEP、(S)−pAn−MeOBIPHEP、pTol−MeOBIPHEP、(S)−3,5−キシル−MeOBIPHEP、(S)−3,5−キシル−BIPHEMP、(S)−BINAP及び(S)−2−フリル−MeOBIPHEPからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。 - キラルジホスフィンが、(S)−TMBTP、(S)−(2−ナフチル)−MeOBIPHEP又は(S)−(6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEPである、請求項4に記載の方法。
- Bが、CH3COO-又はCF3COO-である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 触媒が、〔Ru(CH3COO-)2((S)−TMBTP)〕、〔Ru(CF3COO-)2((S)−TMBTP)〕、〔Ru(CH3COO-)2((S)−(2−ナフチル)−MeOBIPHEP)〕、〔Ru(CF3COO-)2((S)−(2−ナフチル)−MeOBIPHEP)〕、〔Ru(CH3COO-)2((S)−(6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEP)〕及び〔Ru(CF3COO-)2((S)−(6−MeO−2−ナフチル)−MeOBIPHEP)〕からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 接触水素化を、20〜40barの圧力で実施する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 接触水素化を、20〜60℃の温度で実施する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 接触水素化を、塩基の存在下で実施する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 接触水素化を、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル若しくはトルエン又はこれらの組み合わせである溶媒中で実施する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 接触水素化を、メタノールとジクロロメタンの3:2混合物である溶媒中で実施する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物の結晶化を追加的に含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 第一級アミンとの塩としての式(I)の化合物の結晶化を追加的に含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 第一級アミンが(S)−フェニルエチルアミンである、請求項14に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物の薬学的に許容されうる塩への変換を追加的に含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- R1がフェニルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- R2がメチルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- R3がメチルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- (S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸の製造方法であって、
a)4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−カルボアルデヒドを、メトキシ酢酸メチルエステルと反応させて、3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸メチルエステルを得ること;
b)3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸を、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステルに変換すること;
c)(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステルを、(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸に変換すること;
d)(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸を、請求項1〜20のいずれか1項で定義された手順を用いて水素化して、(S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸を得ること
を含む方法。 - (S)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法の使用。
- 化合物(Z)−2−メトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−アクリル酸メチルエステル。
- 上記で定義された発明。
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